TW202114661A - 以抗真菌藥為有效成分之醫藥組合物 - Google Patents

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Abstract

本發明提供一種技術，該技術使含有盧立康唑等之較佳為外用之醫藥組合物中含有高濃度之盧立康唑等，並且經時性地抑制其等之析出。 本發明之技術係將式HOCH2 (CH2 OCH2 )n CH2 OH(式中，n為整數)所表示之平均分子量380～420之聚乙二醇與乙醇、苄醇、乳酸、碳酸丙烯酯及丙酮併用。

Description

以抗真菌藥為有效成分之醫藥組合物
本發明係關於一種以治療或預防甲黴菌病為目的、以抗真菌藥為有效成分之醫藥組合物。
甲黴菌病係由皮癬菌引起之指(趾)甲疾病，為伴有指(趾)甲之混濁、肥厚、破壞、變形等症狀之頑固性疾病，在浴場等處感染人，不會自然痊癒。推斷約有半數之甲黴菌病患者未接受治療。又，即便接受了治療，亦會有如下情形：由於甲板密度較高且堅硬，尤其是腳趾甲較手指甲厚很多，故難以將醫藥組合物傳遞至甲床，完全治癒需要半年以上或一年以上之時間。
目前，對於甲黴菌病之治療亦開發有口服藥，但存在副作用，且即便暫時治癒，亦會經常復發，因此，主要使用以抗真菌藥為有效成分之外用醫藥組合物。
已知有一種外用醫藥組合物，其溶解有以治療或預防甲黴菌病為目的之抗真菌藥、例如盧立康唑(luliconazole)或其藥學上容許之鹽(以下，亦稱為盧立康唑等)(專利文獻1)，且濃度為1%之製劑或濃度為0.5%～5%之製劑已實用化。
並且，關於溶解有以治療或預防甲黴菌病為目的之抗真菌藥之外用醫藥組合物之成分，已對被膜形成劑、吸收促進劑、增溶劑、溶劑等進行了研究，且有較多專利(專利文獻2～13)。
作為上述被膜形成劑，有醇酸樹脂、丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸共聚物等(專利文獻14)、或共聚物AMP(Aminomethyl Propanol，胺甲基丙醇)與乙醇之混合物、例如丙烯酸系(丙烯酸烷基酯/二丙酮丙烯醯胺)共聚物AMP與乙醇之混合物等。
作為上述吸收促進劑，有尿素、水楊酸、肉豆蔻酸二異丙酯、N-甲基-2-吡咯啶酮、己二酸二異丙酯(專利文獻15)、二甲基甲醯胺、二甲基亞碸(專利文獻3)、丙二醇等。
作為上述增溶劑，有丙酮、碳酸丙烯酯、苄醇、甘油三乙酸酯、乳酸、克羅米通(專利文獻15)等。
作為上述溶劑，有乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙醇、異丙醇、癸二酸二異丙酯(專利文獻14、專利文獻16)、二乙二醇二丁醚(專利文獻17)、二甲苯、二甲基乙醯胺等。 [先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]日本專利第3278738號說明書 [專利文獻2]日本專利第5160409號說明書 [專利文獻3]日本專利第5184341號說明書 [專利文獻4]日本專利第5184342號說明書 [專利文獻5]日本專利第5688405號說明書 [專利文獻6]日本專利第5635075號說明書 [專利文獻7]日本專利第5529539號說明書 [專利文獻8]日本專利第5345937號說明書 [專利文獻9]日本專利第5453093號說明書 [專利文獻10]日本專利第5688406號說明書 [專利文獻11]日本專利第5832451號說明書 [專利文獻12]日本專利第5938497號說明書 [專利文獻13]日本專利第5654497號說明書 [專利文獻14]日本專利3803393號公報 [專利文獻15]國際公開第96/11710號公報 [專利文獻16]日本專利特開平6-211651號公報 [專利文獻17]日本專利特表2004-529923號公報
[發明所欲解決之問題]
如上所述，關於溶解有以治療或預防甲黴菌病為目的之盧立康唑等之外用醫藥組合物，已實用化至5%濃度，但希望進一步提高治療效果，期待更高濃度化、穩定化。然而，已知含有超過5%之盧立康唑等之組合物不穩定，於保存期間或塗抹至指(趾)甲後，盧立康唑等會自溶液中析出。
本發明提供一種技術，該技術使含有盧立康唑等之較佳為外用之醫藥組合物中含有高濃度之盧立康唑等，並且經時性地抑制其等之析出。 [解決問題之技術手段]
鑒於此種情況，本發明人等對使盧立康唑等以高濃度經時穩定地溶解之溶劑之組合進行了研究，結果，發現式HOCH2 (CH2 OCH2 )n CH2 OH(式中，n為整數)所表示之平均分子量380～420之聚乙二醇可將盧立康唑等以高濃度穩定地溶解，並且發現藉由併用乙醇、苄醇、乳酸、碳酸丙烯酯、及丙酮，可提高盧立康唑等之溶解性，且可經時性地抑制其等之析出，從而完成了發明。
即，本發明如下所示。 [1]一種醫藥組合物，其特徵在於：其以盧立康唑或其藥學上容許之鹽為有效成分，且含有：相對於醫藥組合物之總質量為5～12質量%之盧立康唑或其藥學上容許之鹽、式HOCH2 (CH2 OCH2 )n CH2 OH(式中，n為整數)所表示之平均分子量380～420之聚乙二醇、乙醇、苄醇、乳酸、碳酸丙烯酯、及丙酮。 [2]如上述[1]所記載之醫藥組合物，其含有相對於醫藥組合物之總質量為7～10質量%之盧立康唑或其藥學上容許之鹽。 [3]如上述[1]或[2]所記載之醫藥組合物，其含有相對於醫藥組合物之總質量為5～40質量%之式HOCH2 (CH2 OCH2 )n CH2 OH(式中，n為整數)所表示之平均分子量380～420之聚乙二醇。 [4]如上述[1]至[3]中任一項所記載之醫藥組合物，其含有相對於醫藥組合物之總質量為20～70質量%之乙醇。 [5]如上述[4]所記載之醫藥組合物，其含有相對於醫藥組合物之總質量為30質量%以上且未達50質量%之乙醇。 [6]如上述[1]至[5]中任一項所記載之醫藥組合物，其含有相對於醫藥組合物之總質量為0.01～10質量%之苄醇。 [7]如上述[1]至[6]中任一項所記載之醫藥組合物，其含有相對於醫藥組合物之總質量為1～10質量%之乳酸。 [8]如上述[1]至[7]中任一項所記載之醫藥組合物，其含有相對於醫藥組合物之總質量為1～15質量%之碳酸丙烯酯。 [9]如上述[1]至[8]中任一項所記載之醫藥組合物，其含有相對於醫藥組合物之總質量為1～25質量%之丙酮。 [10]如上述[1]至[9]中任一項所記載之醫藥組合物，其進而含有肉豆蔻酸異丙酯。 [11]如上述[10]所記載之醫藥組合物，其含有相對於醫藥組合物之總質量為1～10質量%之肉豆蔻酸異丙酯。 [12]如上述[1]至[11]中任一項所記載之醫藥組合物，其進而含有被膜形成劑。 [13]如上述[12]所記載之醫藥組合物，其中上述被膜形成劑含有丙烯酸樹脂烷醇胺與乙醇之混合物、或(丙烯酸烷基酯/二丙酮丙烯醯胺)共聚物AMP與乙醇之混合物。 [14]如上述[12]或[13]所記載之醫藥組合物，其含有相對於醫藥組合物之總質量為0.01～4質量%之被膜形成劑。 [15]如上述[1]至[14]中任一項所記載之醫藥組合物，其進而含有N-甲基-2-吡咯啶酮。 [16]如上述[1]至[14]中任一項所記載之醫藥組合物，其不含N-甲基-2-吡咯啶酮。 [17]如上述[1]至[16]中任一項所記載之醫藥組合物，其用於治療或預防甲黴菌病。 [18]如上述[17]所記載之醫藥組合物，其中上述甲黴菌病為遠端甲下型甲黴菌病。 [19]如上述[17]或[18]所記載之醫藥組合物，其中上述甲黴菌病為腳趾甲之感染病。 [20]如上述[17]或[18]所記載之醫藥組合物，其中上述甲黴菌病為手指甲之感染病。 [21]如上述[1]至[20]中任一項所記載之醫藥組合物，其為外用藥。 [22]如上述[21]所記載之醫藥組合物，其係每日一次用於患處。 [23]一種方法，其特徵在於：其係用以製備如上述[1]至[22]中任一項所記載之醫藥品組合物，且包括如下步驟，即，將盧立康唑或其藥學上容許之鹽與式HOCH2 (CH2 OCH2 )n CH2 OH(式中，n為整數)所表示之平均分子量380～420之聚乙二醇、乙醇、苄醇、乳酸、碳酸丙烯酯及丙酮進行混合。 [發明之效果]
根據本發明，可提供一種可長期保存之較佳為外用之醫藥組合物，其溶解有高濃度之盧立康唑等，且經時穩定，不會析出盧立康唑等。本發明之醫藥組合物可含有較佳為5質量%以上、更佳為10質量%之盧立康唑等。
本發明係關於一種醫藥組合物，其以盧立康唑或其藥學上容許之鹽為有效成分，且含有：相對於醫藥組合物之總質量為5～12質量%之盧立康唑或其藥學上容許之鹽、式HOCH2 (CH2 OCH2 )n CH2 OH(式中，n為整數)所表示之平均分子量380～420之聚乙二醇、乙醇、苄醇、乳酸、碳酸丙烯酯、及丙酮。
本發明之醫藥組合物含有盧立康唑等作為有效成分。
盧立康唑係化學名(R)-(-)-(E)-[4-(2,4-二氯苯基)-1,3-二硫戊環-2-亞基]-1-咪唑基乙腈所表示之已知化合物，且已知其製法及抗真菌特性。又，作為上述「藥學上容許之鹽」，只要為生理上容許者，則無特別限定，例如可較佳地例示：鹽酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等無機酸鹽；檸檬酸鹽、草酸鹽、乳酸鹽、乙酸鹽等有機酸鹽；甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽等含硫酸鹽。就安全性、溶解性之方面而言，更佳為鹽酸鹽。
於本發明之醫藥組合物中，盧立康唑等之含量相對於醫藥組合物之總質量為5～12質量%，較佳為超過5質量%，更佳為6～11質量%，亦可為7～10質量%、8～10質量%或9～10質量%，尤佳為10質量%。盧立康唑等之含量越高，則越可期待較高之治療效果。若盧立康唑等之含量為12質量%以下，則藉由本發明可經時性地抑制其等之析出。盧立康唑等之含量可根據其於所用溶劑中之溶解性在上述範圍內適當地決定。
已知式HOCH2 (CH2 OCH2 )n CH2 OH(式中，n為整數)所表示之化合物為聚乙二醇(或macrogol，亦稱為PEG)，為可容易獲取之化合物。例如，可藉由環氧乙烷與水之加成聚合進行製備。亦廣泛地使用平均分子量190～25000之化合物作為醫藥品添加物。其中，平均分子量190～210之聚乙二醇200、平均分子量285～315之聚乙二醇300、平均分子量380～420之聚乙二醇400、及平均分子量570～630之聚乙二醇600於標準溫度下以液體之形式存在，適合製造液劑。平均分子量大於630之化合物於標準溫度下以固體之形式存在，因此，於調配至液劑中時有渾濁或沈澱之顧慮而欠佳。本發明之醫藥組合物含有於溶解盧立康唑等方面最為優異之平均分子量380～420之聚乙二醇。平均分子量380～420之聚乙二醇之含量相對於醫藥組合物之總質量，較佳為5～40質量%，更佳為6～30質量%，進而較佳為8～20質量%。本案發明中之平均分子量意指數量平均分子量，可基於依據JIS K 1557-1所測得之羥值而算出。
本發明之醫藥組合物含有乙醇作為溶劑。除乙醇以外，醫藥組合物亦可任意地含有先前公知之溶劑、例如乙酸乙酯、乙酸丁酯、異丙醇、癸二酸二異丙酯、二乙二醇二丁醚、二甲苯、二甲基乙醯胺等。乙醇之調配量相對於醫藥組合物之總質量例如為20～70質量%，較佳為30～68質量%，更佳為40～65質量%。或者，乙醇之調配量相對於醫藥組合物之總質量亦可未達50質量%，例如為30質量%以上且未達50質量%。於溶劑以外之成分(例如被膜形成劑)含有乙醇之情形時，乙醇之調配量意指溶劑及溶劑以外之成分中所含之乙醇之合計量。
增溶劑係與盧立康唑等形成複合體而增加溶解度者，可例舉：苄醇、丙酮、甘油、乳酸、克羅米通、碳酸丙烯酯、尿素、丙二醇等多種。本發明之醫藥組合物含有苄醇、乳酸、碳酸丙烯酯、及丙酮。藉由含有上述特定組合之增溶劑，盧立康唑等之溶解性及醫藥組合物之穩定性增加，且有效成分之吸收性(對指(趾)甲之滲透性)亦提高。於本發明之醫藥組合物中，增溶劑之調配量較理想為根據盧立康唑之溶解性及其製劑特性(例如揮發性或對指(趾)甲之滲透性)而決定。例如，相對於醫藥組合物之總質量，可含有0.01～10質量%、0.5～8質量%或1～6質量%之苄醇，可含有1～10質量%、2～8質量%或3～6質量%之乳酸，可含有1～15質量%、2～10質量%或3～7.5質量%之碳酸丙烯酯，可含有1～25質量%、2～15質量%或3～10質量%之丙酮。於本發明之醫藥組合物中，除了苄醇、乳酸、碳酸丙烯酯及丙酮以外，亦可調配公知之增溶劑(例如甘油、克羅米通、尿素、丙二醇等)。
例如，本發明之醫藥組合物相對於醫藥組合物之總質量含有5～12質量%之盧立康唑或其藥學上容許之鹽、5～40質量%之式HOCH2 (CH2 OCH2 )n CH2 OH(式中，n為整數)所表示之平均分子量380～420之聚乙二醇、20～70質量%之乙醇、0.01～10質量%之苄醇、1～10質量%之乳酸、1～15質量%之碳酸丙烯酯、及1～25質量%之丙酮。
本發明之醫藥組合物亦可含有被膜形成劑作為任意成分。被膜形成劑係於醫藥組合物被塗抹至患處並乾燥後具有被膜形成能力者，且含有溶劑及添加劑。作為添加劑，例如可例舉：共聚維酮、聚維酮、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯醇聚合物、丙烯酸樹脂烷醇胺、聚乙烯醇縮醛二乙胺基乙酸酯、(丙烯酸烷基酯/二丙酮丙烯醯胺)共聚物AMP等。作為溶劑，可例舉：甲醇、乙醇、異丙醇等低級醇、乙酸乙酯、乙酸丁酯等。作為被膜形成劑，可較佳地使用丙烯酸樹脂烷醇胺與乙醇之混合物(丙烯酸樹脂烷醇胺液)或(丙烯酸烷基酯/二丙酮丙烯醯胺)共聚物AMP(丙烯酸烷基酯及二丙酮丙烯醯胺之共聚物與2-胺基-2-甲基-1丙醇之鹽)與乙醇之混合物。於本發明之醫藥組合物中，被膜形成劑之調配量相對於醫藥組合物總量，以總量計例如為0.01～10質量%，較佳為0.01～6質量%，更佳為0.01～4質量%。若被膜形成劑之調配量為0.01質量%以上，則會形成充分之被膜，若為10質量%以下，則被膜中之抗真菌劑之濃度相對變高而較佳。
於本發明之醫藥組合物中，例如亦可調配肉豆蔻酸異丙酯、N-甲基-2-吡咯啶酮等吸收促進劑作為任意成分，但就安全性之觀點而言，較佳為不含N-甲基-2-吡咯啶酮。藉由吸收促進劑與有效成分共存，可提高有效成分之吸收性。於本發明之醫藥組合物中，吸收促進劑之調配量較理想為考慮充分之吸收促進效果及對皮膚之刺激性而決定。例如，吸收促進劑之調配量相對於醫藥組合物之質量可為1～10質量%。
於本發明之醫藥組合物中，除上述成分以外，亦可於無損本發明之效果之範圍內調配醫藥組合物中通常使用之任意成分。作為此種任意成分，例如可例舉：己二酸二異丙酯、1,3-丁二醇、中鏈脂肪酸三酸甘油酯等通常可用於外用藥之成分。
本發明之醫藥組合物較佳為外用藥。作為醫藥組合物之劑型，只要為先前外用醫藥組合物所使用者即可，並無特別限制，例如可製成洗劑、乳霜、凝膠等。
本發明之醫藥組合物可藉由公知之外用藥之製法、例如將調配成分加以混合而製備。混合之方法、順序等並無特別限制，例如，可藉由將盧立康唑等與式HOCH2 (CH2 OCH2 )n CH2 OH(式中，n為整數)所表示之平均分子量380～420之聚乙二醇、乙醇、苄醇、乳酸、碳酸丙烯酯、丙酮、以及任意之追加成分進行混合，而製備本發明之醫藥組合物。
本發明之醫藥組合物可用於治療或預防髮癬菌病、念珠菌型甲黴菌病等甲黴菌病。甲黴菌病包括遠端側緣甲下型甲黴菌病等遠端甲下型甲黴菌病、白色淺表型甲黴菌病、近端甲下型甲黴菌病等，本發明之醫藥組合物對遠端側緣甲下型甲黴菌病之治療或預防尤其有用。作為引起甲黴菌病之真菌，可例舉：紅色髮癬菌(Trichophyton rubrum)、鬚毛癬菌(Trichophyton mentagrophytes)等。甲黴菌病可為腳趾甲之感染病，亦可為手指甲之感染病。
本發明之醫藥組合物之用法及用量可根據症狀適當調節，但較佳為每日一次適量地、例如以10～12 mg/cm2 塗抹至患處。又，較佳為每日塗抹直至患處之指(趾)甲正常生長。 [實施例]
以下，例舉實施例而更詳細地對本發明進行說明，但本發明不限定於該等實施例。
＜對聚乙二醇之溶解性試驗＞ 為了查明式HOCH2 (CH2 OCH2 )n CH2 OH(式中，n為整數)所表示之平均分子量190～210之聚乙二醇200、平均分子量285～315之聚乙二醇300、平均分子量380～420之聚乙二醇400、及平均分子量570～630之聚乙二醇600如何溶解盧立康唑，將上述聚乙二醇(日油股份有限公司製造)按照以下所示之表1之配方與盧立康唑進行混合，以目視對溶液之性狀(有無不溶物(盧立康唑))進行評估。將結果示於表1(表中之值為g)。
[表1]
成分 配方
1 2 3 4 5 6 7 8 9
聚乙二醇200 10 10                     
聚乙二醇300       10 10 10            
聚乙二醇400                10 10      
聚乙二醇600                      10 10
盧立康唑 0.5 0.7 0.5 0.7 0.9 0.5 1 0.1 0.2
溶液之性狀 〇 × 〇 〇 × 〇 〇 〇 ×
溶液性狀之表示：〇：未發現不溶物，×：發現有不溶物。
如表1所示，聚乙二醇200、300、400、及600具有較高之溶解盧立康唑之能力。進而可知，與聚乙二醇200、聚乙二醇300、及聚乙二醇600相比，聚乙二醇400具有最高之溶解盧立康唑之能力。
＜盧立康唑之溶解性及保存穩定性＞ 按照以下所示之表2之配方，製造針對式HOCH2 (CH2 OCH2 )n CH2 OH(式中，n為整數)所表示之平均分子量380～420之聚乙二醇400含有苄醇、乳酸、碳酸丙烯酯、及丙酮中之1至3種之醫藥組合物(製劑1～14)、以及含有全部4種之本發明之醫藥組合物(製劑15～22)。即，將盧立康唑以外之成分於室溫下進行攪拌，添加盧立康唑而使之溶解，獲得洗劑。再者，表中之數值表示質量%。針對溶液之性狀(有無不溶物(盧立康唑))及風乾後有無盧立康唑結晶析出，於剛製成後、以及在25℃、5℃及60℃之條件下保存規定時間後進行評估。以肉眼確認溶液之性狀，並且，針對風乾後之結晶析出，向載玻片上滴加洗劑並使其自然乾燥，利用顯微鏡進行確認。關於製劑1～14，由於剛製成後發現有不溶物或風乾後確認有結晶析出，故未對保存穩定性進行確認。將結果示於表3。
[表2]
成分 製劑
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22
盧立康唑 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10
聚乙二醇400 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 20 10 10
苄醇 20          10 10 10          6.67 6.67 6.67    5 4 4 4 6 6 6 6
乳酸    20       10       10 10    6.67 6.67    6.67 5 4 5 6 4 6 6 6
碳酸丙烯酯       20       10    10    10 6.67    6.67 6.67 5 5 6 5 5 6 6 6
丙酮          20       10    10 10    6.67 6.67 6.67 5 6 4 4 4 6 6 6
肉豆蔻酸異丙酯                                                             8   
丙烯酸樹脂烷醇胺液                                                                1
無水乙醇 60 60 60 60 60 60 60 60 60 60 60 60 60 60 60 61 61 61 61 46 48 55
[表3]
   製劑
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22
剛製成後之溶液之性狀 × × 〇 〇 × 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇
風乾後有無結晶析出 × × × × × × × × × × × × × × 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇
於保存期間有無不溶物                                                                  
25℃ 1週 - - - - - - - - - - - - - - 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇
2週 - - - - - - - - - - - - - - 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇
3週 - - - - - - - - - - - - - - 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇
5℃ 5日 - - - - - - - - - - - - - - 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇
1週 - - - - - - - - - - - - - - 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇
2週 - - - - - - - - - - - - - - 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇
3週 - - - - - - - - - - - - - - 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇
60℃ 3週 - - - - - - - - - - - - - - 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇
風乾後有無結晶析出                                                                     
25℃ 1週 - - - - - - - - - - - - - - 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇
2週 - - - - - - - - - - - - - - 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇
3週 - - - - - - - - - - - - - - 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇
5℃ 5日 - - - - - - - - - - - - - - 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇
1週 - - - - - - - - - - - - - - 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇
2週 - - - - - - - - - - - - - - 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇
3週 - - - - - - - - - - - - - - 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇
60℃ 3週 - - - - - - - - - - - - - - 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇
溶液性狀之表示：〇：未發現不溶物，×：發現有不溶物，-：未實施。 風乾後有無結晶析出之表示：〇：未發現結晶析出，×：發現有結晶析出，-：未實施。
亦以同樣之方式按照表4製作不含聚乙二醇之比較製劑1～6以及比較製劑7～27，該等比較製劑7～27使用式HOCH2 (CH2 OCH2 )n CH2 OH(式中，n為整數)所表示之平均分子量190～210之聚乙二醇200、平均分子量285～315之聚乙二醇300、平均分子量570～630之聚乙二醇600、平均分子量950～1050之聚乙二醇1000、作為聚乙二醇300與聚乙二醇1540之等量混合物之聚乙二醇1500、平均分子量1300～1600之聚乙二醇1540、平均分子量2600～3800之聚乙二醇4000、平均分子量7300～9300之聚乙二醇6000或平均分子量15000～25000之聚乙二醇20000。針對溶液之性狀(有無不溶物(盧立康唑))及風乾後有無盧立康唑結晶析出，於剛製成後、以及在25℃、5℃及60℃之條件下保存規定時間後，以與製劑1～22相同之方式於肉眼及顯微鏡下進行確認。再者，關於比較製劑1～4，由於剛製成後發現有不溶物，故未對保存穩定性進行確認。將結果示於表5。
[表4]
成分 比較製劑
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27
盧立康唑 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10
苄醇    2 4 4 2 2 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4
聚乙二醇200                                                       10       10       10      
聚乙二醇300                                                          10       10       10   
聚乙二醇600                                                             10       10       10
聚乙二醇1000                   1 10                                                         
聚乙二醇1500                         1 10                                                   
聚乙二醇1540                               1 10                                             
聚乙二醇4000                                     1 10                                       
聚乙二醇6000                                           1 10                                 
聚乙二醇20000                                                 1 10                           
乳酸 8 4 4 4 6 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4
碳酸丙烯酯             5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5
丙二醇             10                                                                  
丙酮    6 6 6 10 10 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6
己二酸二異丙酯       12 12                                                                     
肉豆蔻酸異丙酯                   8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8          8 8 8 8 8 8
N-甲基-2-吡咯啶酮          8       4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4          4 4 4 4 4 4
聚維酮          0.5                                                                     
丙烯酸樹脂烷醇胺液                   1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1                   1 1 1
無水乙醇 82 78 64 55.5 57 69 57 48 57 48 57 48 57 48 57 48 57 48 61 61 61 49 49 49 48 48 48
[表5]
   比較製劑
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27
剛製成後之溶液之性狀 × × × × 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇
風乾後有無結晶析出 × × × × 〇 〇 〇 〇 × 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇
於保存期間有無不溶物                                                                                    
25℃ 1週 - - - - 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇
2週 - - - - 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇
3週 - - - - 〇 × 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇
5℃ 5日 - - - - 〇 〇 〇 〇 〇 × 〇 × × × × × × × 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇
1週 - - - - 〇 〇 〇 〇 〇 × 〇 × × × × × × × 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇
2週 - - - - × × 〇 〇 〇 × 〇 × × × × × × × 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇
3週 - - - - × × 〇 〇 〇 × 〇 × × × × × × × 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇
60℃ 3週 - - - - 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇
風乾後有無結晶析出                                                                                    
25℃ 1週 - - - - 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇
2週 - - - - 〇 〇 × × × × × × × × × × × × × × × × × × × × ×
3週 - - - - 〇 × × × × × × × × × × × × × × × × × × × × × ×
5℃ 5日 - - - - 〇 〇 × × × × × × × × × × × × 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇
1週 - - - - 〇 〇 × × × × × × × × × × × × 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇
2週 - - - - × × × × × × × × × × × × × × × × × × × × × × ×
3週 - - - - × × × × × × × × × × × × × × × × × × × × × × ×
60℃ 3週 - - - - 〇 〇 × × × × × × × × × × × × × × × × × × × × ×
溶液性狀之表示：〇：未發現不溶物，×：發現有不溶物，-：未實施。 風乾後有無結晶析出之表示：〇：未發現結晶析出，×：發現有結晶析出，-：未實施。
如表3所示，向聚乙二醇400中添加苄醇、乳酸、碳酸丙烯酯、及丙酮中之全部4種而獲得之製劑15～22於剛製成後無不溶物，且風乾後無結晶之析出。又，於在25℃、5℃及60℃之條件下保存了規定時間之情形時，亦顯示出較高之溶解性，無不溶物及風乾後之結晶析出。另一方面，比較製劑5～27於任一種保存條件下均發現有不溶物及/或風乾後之結晶析出。尤其，比較製劑7～27雖然含有苄醇、乳酸、碳酸丙烯酯、及丙酮中之全部4種作為增溶劑，但使用平均分子量不為380～420者作為式HOCH2 (CH2 OCH2 )n CH2 OH(式中，n為整數)所表示之聚乙二醇，藉由保存後之風乾而觀察到結晶之析出。由此可知，本發明之醫藥組合物能夠經時穩定地保存。 [產業上之可利用性]
根據本發明，可提供一種溶解有高濃度之盧立康唑且能夠經時穩定地保存之外用醫藥組合物。

Claims (23)

  1. 一種醫藥組合物，其特徵在於：其以盧立康唑或其藥學上容許之鹽為有效成分，且含有：相對於醫藥組合物之總質量為5～12質量%之盧立康唑或其藥學上容許之鹽、式HOCH2 (CH2 OCH2 )n CH2 OH(式中，n為整數)所表示之平均分子量380～420之聚乙二醇、乙醇、苄醇、乳酸、碳酸丙烯酯、及丙酮。
  2. 如請求項1之醫藥組合物，其含有相對於醫藥組合物之總質量為7～10質量%之盧立康唑或其藥學上容許之鹽。
  3. 如請求項1或2之醫藥組合物，其含有相對於醫藥組合物之總質量為5～40質量%之式HOCH2 (CH2 OCH2 )n CH2 OH(式中，n為整數)所表示之平均分子量380～420之聚乙二醇。
  4. 如請求項1至3中任一項之醫藥組合物，其含有相對於醫藥組合物之總質量為20～70質量%之乙醇。
  5. 如請求項4之醫藥組合物，其含有相對於醫藥組合物之總質量為30質量%以上且未達50質量%之乙醇。
  6. 如請求項1至5中任一項之醫藥組合物，其含有相對於醫藥組合物之總質量為0.01～10質量%之苄醇。
  7. 如請求項1至6中任一項之醫藥組合物，其含有相對於醫藥組合物之總質量為1～10質量%之乳酸。
  8. 如請求項1至7中任一項之醫藥組合物，其含有相對於醫藥組合物之總質量為1～15質量%之碳酸丙烯酯。
  9. 如請求項1至8中任一項之醫藥組合物，其含有相對於醫藥組合物之總質量為1～25質量%之丙酮。
  10. 如請求項1至9中任一項之醫藥組合物，其進而含有肉豆蔻酸異丙酯。
  11. 如請求項10之醫藥組合物，其含有相對於醫藥組合物之總質量為1～10質量%之肉豆蔻酸異丙酯。
  12. 如請求項1至11中任一項之醫藥組合物，其進而含有被膜形成劑。
  13. 如請求項12之醫藥組合物，其中上述被膜形成劑含有丙烯酸樹脂烷醇胺與乙醇之混合物、或(丙烯酸烷基酯/二丙酮丙烯醯胺)共聚物AMP與乙醇之混合物。
  14. 如請求項12或13之醫藥組合物，其含有相對於醫藥組合物之總質量為0.01～4質量%之被膜形成劑。
  15. 如請求項1至14中任一項之醫藥組合物，其進而含有N-甲基-2-吡咯啶酮。
  16. 如請求項1至14中任一項之醫藥組合物，其不含N-甲基-2-吡咯啶酮。
  17. 如請求項1至16中任一項之醫藥組合物，其用於治療或預防甲黴菌病。
  18. 如請求項17之醫藥組合物，其中上述甲黴菌病為遠端甲下型甲黴菌病。
  19. 如請求項17或18之醫藥組合物，其中上述甲黴菌病為腳趾甲之感染病。
  20. 如請求項17或18之醫藥組合物，其中上述甲黴菌病為手指甲之感染病。
  21. 如請求項1至20中任一項之醫藥組合物，其為外用藥。
  22. 如請求項21之醫藥組合物，其係每日一次用於患處。
  23. 一種方法，其特徵在於：其係用以製備如請求項1至22中任一項之醫藥品組合物，且包括如下步驟，即，將盧立康唑或其藥學上容許之鹽與式HOCH2 (CH2 OCH2 )n CH2 OH(式中，n為整數)所表示之平均分子量380～420之聚乙二醇、乙醇、苄醇、乳酸、碳酸丙烯酯及丙酮進行混合。
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