RU2799329C1 - Фармацевтическая композиция, содержащая противогрибковое средство в качестве активного ингредиента - Google Patents
Фармацевтическая композиция, содержащая противогрибковое средство в качестве активного ингредиента Download PDFInfo
- Publication number
- RU2799329C1 RU2799329C1 RU2022106334A RU2022106334A RU2799329C1 RU 2799329 C1 RU2799329 C1 RU 2799329C1 RU 2022106334 A RU2022106334 A RU 2022106334A RU 2022106334 A RU2022106334 A RU 2022106334A RU 2799329 C1 RU2799329 C1 RU 2799329C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- weight
- composition according
- luliconazole
- amount
- Prior art date
Links
Abstract
Группа изобретений относится к области фармацевтики и медицины. Первый объект представляет собой фармацевтическую композицию для лечения или предупреждения онихомикоза, содержащую луликоназол или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента, причем фармацевтическая композиция содержит относительно общей массы фармацевтической композиции: от 5 до 12% по массе луликоназола или его фармацевтически приемлемой соли; от 5 до 40% по массе полиэтиленгликоля, имеющего среднюю молекулярную массу от 380 до 420, соответствующего формуле HOCH2(CH2OCH2)nCH2OH, где n представляет собой целое число; от 20% до 70% по массе этанола; от 0,01 до 10% по массе бензилового спирта; от 1 до 10% по массе молочной кислоты; от 1 до 15% по массе пропиленкарбоната и от 3 до 10% по массе ацетона. Второй объект – способ получения фармацевтической композиции. Третий объект – применение фармацевтической композиции для лечения или предупреждения онихомикоза. Технический результат заключается в стабильности фармацевтической композиции для наружного применения, содержащей луликоназол. 3 н. и 20 з.п. ф-лы, 5 табл., 2 пр.
Description
[ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ]
[0001]
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей противогрибковое средство в качестве активного ингредиента, для лечения или предупреждения онихомикоза.
[УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ]
[0002]
Онихомикоз представляет собой стойкое заболевание ногтей, которое вызывается дерматофитами, и он вовлекает такие симптомы, как помутнение, утолщение, разрушение и деформация ногтевой пластины. Люди инфицируются онихомикозом в общественных банях и других местах, и он не излечивается естественным образом. Согласно оценке, приблизительно половина пациентов с онихомикозом не лечатся. Кроме того, даже в случае лечения трудно доставить фармацевтическую композицию в ногтевое ложе, поскольку ногтевая пластина является плотной и твердой, и, в частности, ноготь на ноге значительно толще ногтя на руке. Таким образом, полное излечение может занять полгода или более, или год или более.
[0003]
В настоящее время также разрабатываются пероральные лекарственные средства для лечения онихомикоза. Однако поскольку встречаются побочные эффекты и симптомы часто вновь возникают даже после излечения, в основном используются фармацевтические композиции для наружного применения, содержащие противогрибковые средства в качестве активных ингредиентов.
[0004]
Известна фармацевтическая композиция для наружного применения, полученная путем растворения противогрибкового средства для лечения или предупреждения онихомикоза, такого как луликоназол или его фармацевтически приемлемая соль (далее также называемые луликоназолом или сходными с ним) (патентный документ 1), и составы с концентрацией 1% и составы с концентрацией от 0,5 до 5% применяются на практике.
[0005]
В качестве ингредиентов фармацевтических композиций для наружного применения, полученных путем растворения противогрибковых средств для лечения или предупреждения онихомикоза, исследовались пленкообразующие вещества, усилители впитывания, солюбилизаторы, растворители и т.п., и существует множество патентов (патентные документы 2-13).
[0006]
Пленкообразующие вещества включают алкидные смолы, сополимеры бутилакрилат-метакриловая кислота и т.п. (патентный документ 14), или смесь сополимера AMP и этанола, такую как смесь акрилового (алкилакрилат/диацетон акриламид) сополимера AMP и этанола.
[0007]
Усилители впитывания включают мочевину, салициловую кислоту, диизопропилмиристат, N-метил-2-пирролидон, диизопропиладипат (патентный документ 15), диметилформамид, диметилсульфоксид (патентный документ 3), пропиленгликоль и т.п.
[0008]
Солюбилизаторы включают ацетон, пропиленкарбонат, бензиловый спирт, триацетин, молочную кислоту, кротамитон (патентный документ 15) и т.п.
[0009]
Растворители включают этилацетат, бутилацетат, этанол, изопропанол, диизопропилсебакат (патентные документы 14 и 16), дибутиловый эфир диэтиленгликоля (патентный документ 17), ксилол, диметилацетамид и т.п.
[Список литературы]
[Патентный документ]
[0010]
[Патентный документ 1] Патент Японии № 3278738
[Патентный документ 2] Патент Японии № 5160409
[Патентный документ 3] Патент Японии № 5184341
[Патентный документ 4] Патент Японии № 5184342
[Патентный документ 5] Патент Японии № 5688405
[Патентный документ 6] Патент Японии № 5635075
[Патентный документ 7] Патент Японии № 5529539
[Патентный документ 8] Патент Японии № 5345937
[Патентный документ 9] Патент Японии № 5453093
[Патентный документ 10] Патент Японии № 5688406
[Патентный документ 11] Патент Японии № 5832451
[Патентный документ 12] Патент Японии № 5938497
[Патентный документ 13] Патент Японии № 5654497
[Патентный документ 14] Патент Японии № 3803393
[Патентный документ 15] Международная публикация № 1996/11710
[Патентный документ 16] Публикация патентной заявки Японии № Hei 6-211651
[Патентный документ 17] Опубликованный японский перевод международной заявки PCT № 2004-529923
[Сущность изобретения]
[Технические проблемы]
[0011]
Как описано выше, применяемые на практике фармацевтические композиции для наружного применения, полученные путем растворения луликоназола или сходных с ним, для лечения или предупреждения онихомикоза имеют концентрацию вплоть до 5%. Для дальнейшего улучшения терапевтических эффектов является желательной более высокая концентрация и стабилизация. Однако известно, что композиции, содержащие более 5% луликоназола или сходных с ним, являются нестабильными, и луликоназол или сходные с ним выпадает в осадок из раствора в ходе хранения и после нанесения на ноготь.
[0012]
Настоящее изобретение относится способу, который позволяет фармацевтической композиции, предпочтительно для наружного применения, содержащей луликоназол или сходные с ним, содержать луликоназол или сходные с ним в более высокой концентрации, и подавляет их выпадение в осадок с течением времени.
[Решение проблем]
[0013]
Ввиду указанных выше обстоятельств, авторы настоящего изобретения исследовали комбинации растворителей, которые стабильно растворяют луликоназол или сходные с ним в высокой концентрации с течением времени и в результате обнаружили, что полиэтиленгликоль, имеющий среднюю молекулярную массу от 380 до 420, соответствующий формуле HOCH2(CH2OCH2)nCH2OH (где n представляет собой целое число), может стабильно растворять луликоназол или сходные с ним в высокой концентрации, и что применение этанола, бензилового спирта, молочной кислоты, пропиленкарбоната и ацетона в комбинации с луликоназолом или сходными с ним дает возможность повысить растворимость луликоназола или сходных с ним и подавить его выпадение в осадок с течением времени. Эти данные привели к осуществлению настоящего изобретения.
[0014]
В частности, настоящее изобретение является следующим.
[1] Фармацевтическая композиция, содержащая луликоназол или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента, причем фармацевтическая композиция содержит:
от 5 до 12% по массе луликоназола или его фармацевтически приемлемой соли относительно общей массы фармацевтической композиции;
полиэтиленгликоль, имеющий среднюю молекулярную массу от 380 до 420, соответствующий формуле HOCH2(CH2OCH2)nCH2OH, где n представляет собой целое число;
этанол;
бензиловый спирт;
молочную кислоту;
пропиленкарбонат; и
ацетон.
[2] Фармацевтическая композиция согласно [1], описанному выше, где луликоназол или его фармацевтически приемлемая соль содержится в количестве от 7 до 10% по массе относительно общей массы фармацевтической композиции.
[3] Фармацевтическая композиция согласно [1] или [2], описанным выше, где полиэтиленгликоль, имеющий среднюю молекулярную массу от 380 до 420, соответствующий формуле HOCH2(CH2OCH2)nCH2OH, где n представляет собой целое число, содержится в количестве от 5 до 40% по массе относительно общей массы фармацевтической композиции.
[4] Фармацевтическая композиция согласно любому из [1]-[3], описанных выше, где этанол содержится в количестве от 20 до 70% по массе относительно общей массы фармацевтической композиции.
[5] Фармацевтическая композиция согласно [4], описанному выше, где этанол содержится в количестве 30% по массе или более и менее 50% по массе относительно общей массы фармацевтической композиции.
[6] Фармацевтическая композиция согласно любому из [1]-[5], описанных выше, где бензиловый спирт содержится в количестве от 0,01 до 10% по массе относительно общей массы фармацевтической композиции.
[7] Фармацевтическая композиция согласно любому из [1]-[6], описанных выше, где молочная кислота содержится в количестве от 1 до 10% по массе относительно общей массы фармацевтической композиции.
[8] Фармацевтическая композиция согласно любому из [1]-[7], описанных выше, где пропиленкарбонат содержится в количестве от 1 до 15% по массе относительно общей массы фармацевтической композиции.
[9] Фармацевтическая композиция согласно любому из [1]-[8], описанных выше, где ацетон содержится в количестве от 1 до 25% по массе относительно общей массы фармацевтической композиции.
[10] Фармацевтическая композиция согласно любому из [1]-[9], описанных выше, дополнительно содержащая изопропилмиристат.
[11] Фармацевтическая композиция согласно [10], описанному выше, где изопропилмиристат содержится в количестве от 1 до 10% по массе относительно общей массы фармацевтической композиции.
[12] Фармацевтическая композиция согласно любому из [1]-[11], описанных выше, дополнительно содержащая пленкообразующее вещество.
[13] Фармацевтическая композиция согласно [12], описанному выше, где пленкообразующее вещество содержит смесь акриловой смолы с алканоламином и этанола, или смесь сополимера (алкилакрилат/диацетон акриламид) AMP и этанола.
[14] Фармацевтическая композиция согласно [12] или [13], описанным выше, где пленкообразующее вещество содержится в количестве от 0,01 до 4% по массе относительно общей массы фармацевтической композиции.
[15] Фармацевтическая композиция согласно любому из [1]-[14], описанных выше, дополнительно содержащая N-метил-2-пирролидон.
[16] Фармацевтическая композиция согласно любому из [1]-[14], описанных выше, которая свободна от N-метил-2-пирролидона.
[17] Фармацевтическая композиция согласно любому из [1]-[16], описанных выше, для лечения или предупреждения онихомикоза.
[18] Фармацевтическая композиция согласно [17], описанному выше, где онихомикоз представляет собой дистальный подногтевой онихомикоз.
[19] Фармацевтическая композиция согласно [17] или [18], описанным выше, где онихомикоз представляет собой инфекцию ногтей пальцев ног.
[20] Фармацевтическая композиция согласно [17] или [18], описанным выше, где онихомикоз представляет собой инфекцию ногтей пальцев рук.
[21] Фармацевтическая композиция согласно любому из [1]-[20], описанная выше, которая представляет собой лекарственное средство для наружного применения.
[22] Фармацевтическая композиция согласно [21], описанная выше, которую наносят на пораженную область один раз в сутки.
[23] Способ получения фармацевтической композиции согласно любому из [1]-[22], описанных выше, причем способ включает смешение луликоназола или его фармацевтически приемлемой соли с полиэтиленгликолем, имеющим среднюю молекулярную массу от 380 до 420, соответствующим формуле HOCH2(CH2OCH2)nCH2OH, где n представляет собой целое число, этанолом, бензиловым спиртом, молочной кислотой, пропиленкарбонатом и ацетоном.
[Эффекты изобретения]
[0015]
Настоящее изобретение дает возможность предоставить фармацевтическую композицию, предпочтительно для наружного применения, в который присутствует луликоназол или сходные с ним, растворенные в ней, в высокой концентрации и которая может храниться в течение длительного периода времени благодаря продолжительной стабильности и отсутствия выпадения луликоназола или сходных с ним в осадок. Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению предпочтительно может содержать 5% по массе или более, и более предпочтительно 10% по массе луликоназола или сходных с ним
[Описание вариантов осуществления]
[0016]
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей луликоназол или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента, причем фармацевтическая композиция содержит: от 5 до 12% по массе луликоназола или его фармацевтически приемлемой соли относительно общей массы фармацевтической композиции; полиэтиленгликоль, имеющий среднюю молекулярную массу от 380 до 420, соответствующий формуле HOCH2(CH2OCH2)nCH2OH (где n представляет собой целое число); этанол; бензиловый спирт; молочную кислоту; пропиленкарбонат и ацетон.
[0017]
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит луликоназол или сходные с ним в качестве активного ингредиента.
[0018]
Луликоназол представляет собой известное соединение, соответствующее химическому наименованию (R)-(-)-(E)-[4-(2,4-дихлорфенил)-1,3-дитиолан-2-илиден]-1-имидазолилацетонитрил, и способ его получения и противогрибковые свойства уже известны. Кроме того, "фармацевтически приемлемая соль" конкретно не ограничена при условии, что она является физиологически приемлемой, и ее предпочтительные примеры могут включать соли минеральных кислот, такие как гидрохлориды, нитраты, сульфаты и фосфаты, соли органических кислот, такие как цитраты, оксалаты, лактаты и ацетаты, и сульфатсодержащие соли, такие как мезилаты и тозилаты. С точки зрения безопасности и растворимости, более предпочтительными являются гидрохлориды.
[0019]
В фармацевтической композиции по настоящему изобретению содержание луликоназола или сходных с ним составляет от 5 до 12% по массе, предпочтительно может составлять более 5% по массе, более предпочтительно от 6 до 11% по массе, от 7 до 10% по массе, от 8 до 10% по массе, или от 9 до 10% по массе, и особенно предпочтительно 10% по массе относительно общей массы фармацевтической композиции. Чем более высоким является содержание луликоназола или сходных с ним, тем более высоких терапевтических эффектов можно ожидать. Когда содержание луликоназола или сходных с ним составляет 12% по массе или менее, в соответствии с настоящим изобретением может подавляться его выпадение в осадок с течением времени. Содержание луликоназола или сходных с ним может быть соответствующим образом определено в пределах указанных выше диапазонов в зависимости от растворимости в используемом растворителе.
[0020]
Соединение, соответствующее формуле HOCH2(CH2OCH2)nCH2OH (где n представляет собой целое число) известно как полиэтиленгликоль (или также называется макроголом или ПЭГ) и является свободно доступным соединением. Соединение может быть получено, например, путем аддитивной полимеризации этиленоксида и воды. Соединения, имеющие среднюю молекулярную массу от 190 до 25000, также широко используются в качестве фармацевтических добавок. Среди них, полиэтиленгликоль 200, имеющий среднюю молекулярную массу от 190 до 210, полиэтиленгликоль 300, имеющий среднюю молекулярную массу от 285 до 315, полиэтиленгликоль 400, имеющий среднюю молекулярную массу от 380 до 420, и полиэтиленгликоль 600, имеющий среднюю молекулярную массу от 570 до 630, имеют жидкую форму при стандартной температуре и пригодны для получения жидкого средства. Соединения, имеющие среднюю молекулярную массу более 630, не являются предпочтительными, поскольку они имеют форму твердого вещества при стандартной температуре и, таким образом, могут привести к мутности или выпадению в осадок при смешении с жидким веществом. Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит полиэтиленгликоль, имеющий среднюю молекулярную массу от 380 до 420, который наилучшим образом растворяет луликоназол или сходные с ним. Содержание полиэтиленгликоля, имеющего среднюю молекулярную массу от 380 до 420, предпочтительно составляет от 5 до 40% по массе, более предпочтительно от 6 до 30% по массе, и более предпочтительно от 8 до 20% по массе относительно общей массы фармацевтической композиции. Средняя молекулярная масса в рамках настоящего изобретения означает среднечисленную молекулярную массу, и она может быть вычислена на основе гидроксильного показателя, определенного в соответствии с JIS K1557-1.
[0021]
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит этанол в качестве растворителя. Фармацевтическая композиция необязательно может содержать, в дополнение к этанолу, общеизвестный растворитель, такой как этилацетат, бутилацетат, изопропанол, диизопропилсебакат, дибутиловый эфир диэтиленгликоля, ксилол и диметилацетамид. Количество добавляемого этанола составляет, например, от 20 до 70% по массе, предпочтительно от 30 до 68% по массе, и более предпочтительно от 40 до 65% по массе относительно общей массы фармацевтической композиции. Альтернативно количество добавляемого этанола может составлять менее 50% по массе, например, 30% по массе или более и менее 50% по массе относительно общей массы фармацевтической композиции. Когда ингредиенты, отличные от растворителя (например, пленкообразующее вещество), содержат этанол, количество добавляемого этанола означает общее количество этанола, содержащееся в растворителе и ингредиентах, отличных от растворителя.
[0022]
Солюбилизатор образует комплекс с луликоназолом или сходными с ним, повышая растворимость, и существует множество типов, таких как бензиловый спирт, ацетон, глицерин, молочная кислота, кротамитон, пропиленкарбонат, мочевина и пропиленгликоль. Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит бензиловый спирт, молочную кислоту, пропиленкарбонат и ацетон. Описанная выше конкретная комбинация присутствующих солюбилизаторов повышает растворимость луликоназола или сходных с ним и стабильность фармацевтической композиции, а также повышает способность активных ингредиентов к впитыванию (проницаемость в ноготь). Желательно, чтобы в фармацевтической композиции по настоящему изобретению количество добавляемых солюбилизаторов определялось растворимостью луликоназола и свойствами его состава (например, летучесть и проницаемость в гогость). Например, относительно общей массы фармацевтической композиции, бензиловый спирт может содержаться в количестве от 0,01 до 10% по массе, от 0,5 до 8% по массе, или от 1 до 6% по массе, молочная кислота может содержаться в количестве от 1 до 10% по массе, от 2 до 8% по массе, или от 3 до 6% по массе, пропиленкарбонат может содержаться в количестве от 1 до 15% по массе, от 2 до 10% по массе, или от 3 до 7,5% по массе, и ацетон может содержаться в количестве от 1 до 25% по массе, от 2 до 15% по массе, или от 3 до 10% по массе. В дополнение к бензиловому спирту, молочной кислоте, пропиленкарбонату и ацетону, в фармацевтическую композицию по настоящему изобретению может быть добавлен известный солюбилизатор (такой как глицерин, кротамитон, мочевина и пропиленгликоль).
[0023]
Например, фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит от 5 до 12% по массе луликоназола или его фармацевтически приемлемой соли, от 5 до 40% по массе полиэтиленгликоля, имеющего среднюю молекулярную массу от 380 до 420, соответствующего формуле HOCH2(CH2OCH2)nCH2OH (где n представляет собой целое число), от 20 до 70% по массе этанола, от 0,01 до 10% по массе бензилового спирта, от 1 до 10% по массе молочной кислоты, от 1 до 15% по массе пропиленкарбоната, и от 1 до 25% по массе ацетона относительно общей массы фармацевтической композиции.
[0024]
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может содержать пленкообразующее вещество в качестве необязательного ингредиента. Пленкообразующее вещество обладает способностью к образованию пленки после нанесения фармацевтической композиции на пораженную область и высыхания, и оно содержит растворитель и добавку. Добавка включает, например, кополивидон, повидон, гидроксипропилцеллюлозу, гипромеллозу, полимер поливинилового спирта, акриловую смолу с алканоламином, поливинилацеталь диэтиламиноацетат, сополимер (алкилакрилат/диацетон акриламид) AMP и т.п. Растворитель включает низшие спирты, такие как метанол, этанол и изопропанол, этилацетат, бутилацетат и т.п. В качестве пленкообразующего вещества предпочтительно является возможным применение смеси акриловой смолы с алканоламином и этанола (раствор акриловой смолы с алканоламином), или смеси сополимера (алкилакрилат/диацетон акриламид) AMP (соль 2-амино-2-метил-1-пропанола с сополимером алкилакрилата и диацетон акриламида) и этанола. В фармацевтической композиции по настоящему изобретению общее количество добавляемого пленкообразующего вещества составляет, например, от 0,01 до 10% по массе, предпочтительно от 0,01 до 6% по массе, и более предпочтительно от 0,01 до 4% по массе относительно общего количества фармацевтической композиции. Приведенные выше диапазоны являются предпочтительными, поскольку, когда количество добавляемого пленкообразующего вещества составляет 0,01% по массе или более, достигается достаточное образование пленки, и, когда количество добавленного пленкообразующего вещества составляет 10% по массе или менее, концентрация противогрибкового средства в пленке является относительно высокой.
[0025]
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может содержать, например, усилитель впитывания, такой как изопропилмиристат или N-метил-2-пирролидон, в качестве необязательного ингредиента, однако она предпочтительно свободна от N-метил-2-пирролидона с точки зрения безопасности. Усилитель впитывания может повышать способность активных ингредиентов к впитыванию путем сосуществования с активными ингредиентами. В фармацевтической композиции по настоящему изобретению количество добавляемого усилителя впитывания желательно определяют, учитывая достаточные эффекты усиления впитывания и раздражение кожи. Например, количество добавляемого усилителя впитывания может составлять от 1 до 10% по массе относительно массы фармацевтической композиции.
[0026]
В дополнение к указанным выше ингредиентам, в фармацевтическую композицию по настоящему изобретению может быть добавлен необязательный ингредиент, который обычно используется в фармацевтической композиции, при условии, что не происходит ухудшение эффектов настоящего изобретения. Примеры такого необязательного ингредиента включают ингредиенты, которые обычно могут использоваться для лекарственных средств для наружного применения, такие как диизопропиладипат, 1,3-бутиленгликоль и триглицериды жирных кислот средней цепи.
[0027]
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению предпочтительно представляет собой лекарственное средство для наружного применения. Дозированная форма фармацевтической композиции конкретно не ограничена при условии, что она обычно используется в качестве фармацевтической композиции для наружного применения. Например, является возможным составление в качестве лосьона, крема, геля и т.п.
[0028]
Фармацевтическую композицию по настоящему изобретению можно получать известным способом получения лекарственного средства для наружного применения, например, путем смешения ингредиентов, подлежащих объединению. Отсутствует ограничение, например, способов и порядка смешения, и является возможным получение фармацевтической композиции по настоящему изобретению путем, например, смешения луликоназола или сходных с ним с полиэтиленгликолем, имеющим среднюю молекулярную массу от 380 до 420, соответствующим формуле HOCH2(CH2OCH2)nCH2OH (где n представляет собой целое число), этанолом, бензиловым спиртом, молочной кислотой, пропиленкарбонатом и ацетоном, а также необязательного дополнительного ингредиента.
[0029]
Фармацевтическую композицию по настоящему изобретению можно использовать для лечения или предупреждения онихомикоза, такого как кандидозный онихомикоз и лишай. Онихомикоз включает дистальный подногтевой онихомикоз, такой как дистальный и латеральный подногтевой онихомикоз, поверхностный белый онихомикоз и проксимальный подногтевой онихомикоз, и фармацевтическая композиция по настоящему изобретению является особенно пригодной для лечения или предупреждения дистального и латерального подногтевого онихомикоза. Примеры грибов, которые вызывают онихомикоз, включают Trichophyton rubrum и Trichophyton mentagrophytes. Онихомикоз может представлять собой инфекцию ногтя пальца ноги или инфекцию ногтя пальца руки.
[0030]
Дозировку и введение фармацевтической композиции по настоящему изобретению можно соответствующим образом корректировать в зависимости от симптомов, однако предпочтительным является нанесение композиции в подходящем количестве, например, от 10 до 12 мг/см2 на пораженную область один раз в сутки. Кроме того, является предпочтительным нанесение композиции каждые сутки до тех пор, пока пораженная область ногтя не вырастет вновь полностью.
[Примеры]
[0031]
Далее настоящее изобретение более подробно описано с помощью примеров, однако настоящее изобретение не ограничивается этими примерами.
[0032]
<Тест растворимости полиэтиленгликоля>
Проводили исследование того, как луликоназол растворяется полиэтиленгликолем 200, имеющим среднюю молекулярную массу от 190 до 210, полиэтиленгликолем 300, имеющим среднюю молекулярную массу от 285 до 315, полиэтиленгликолем 400, имеющим среднюю молекулярную массу от 380 до 420, и полиэтиленгликолем 600, имеющим среднюю молекулярную массу от 570 до 630, все из которых соответствуют формуле HOCH2(CH2OCH2)nCH2OH (где n представляет собой целое число). Для этого указанные выше полиэтиленгликоли (произведенные NOF Corporation) смешивали с луликоназолом в соответствии с составом, приведенным в таблице 1 ниже, и визуально оценивали свойства раствора (присутствие нерастворимого вещества (луликоназола)). В таблице 1 представлены результаты (величины в таблице приведены в г).
[0033]
[Таблица 1]
| Ингредиент | Предписания | ||||||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | |
| Полиэтиленгликоль 200 | 10 | 10 | |||||||
| Полиэтиленгликоль 300 | 10 | 10 | 10 | ||||||
| Полиэтиленгликоль 400 | 10 | 10 | |||||||
| Полиэтиленгликоль 600 | 10 | 10 | |||||||
| Луликоназол | 0,5 | 0,7 | 0,5 | 0,7 | 0,9 | 0,5 | 1 | 0,1 | 0,2 |
| Свойства раствора |
 |
 |
 |
|
|
|
|
|
|
Обозначения для свойств раствора; : отсутствие наблюдаемого нерастворимого вещества, 
: наблюдается нерастворимое вещество.
[0034]
Как проиллюстрировано в таблице 1, полиэтиленгликоли 200, 300, 400 и 600 имеют высокую растворимость для луликоназола. Более того, понятно, что полиэтиленгликоль 400 имеет наиболее высокую растворимость для луликоназола по сравнению с полиэтиленгликолем 200, полиэтиленгликолем 300 и полиэтиленгликолем 600.
[0035]
<Растворимость и стабильность при хранении луликоназола>
Для полиэтиленгликоля 400, имеющего среднюю молекулярную массу от 380 до 420, соответствующего формуле HOCH2(CH2OCH2)nCH2OH (где n представляет собой целое число), получали фармацевтические композиции, содержавшие от одного до трех из бензилового спирта, молочной кислоты, пропиленкарбоната и ацетона (составы 1-14), и фармацевтические композиции по настоящему изобретению, содержавшие все четыре из них (составы 15-22) в соответствии с предписаниями в таблице 2 ниже. В частности, ингредиенты, кроме луликоназола, перемешивали при комнатной температуре, и добавляли и растворяли луликоназол с получением лосьона. Следует отметить, что численные величины в таблице приведены в % по массе. Свойства раствора (присутствие или отсутствие нерастворимого вещества (луликоназол)) и наличие или отсутствие выпадения в осадок кристаллов луликоназола после сушки воздухом оценивали непосредственно после получения и после хранения в течение заданного периода времени при 25°C, 5°C и 60°C. Свойства раствора проверяли невооруженным глазам и для выпадения в осадок кристаллов после высушивания воздухом лосьон наносили каплями на предметное стекло, сушили естественным образом и наблюдали под микроскопом. В составах 1-14 наблюдали нерастворимое вещество непосредственно против получения или выпадение кристаллов в осадок подтверждали после сушки воздухом, так что стабильность при хранении не была подтверждена. Результаты представлены в таблице 3.
[0036]
[Таблица 2]
| Ингредиент | Состав | |||||||||||||||||||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | 20 | 21 | 22 | |
| Луликоназол | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 |
| Полиэтиленгликоль 400 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 20 | 10 | 10 |
| Бензиловый спирт | 20 | 10 | 10 | 10 | 6,67 | 6,67 | 6,67 | 5 | 4 | 4 | 4 | 6 | 6 | 6 | 6 | |||||||
| Молочная кислота | 20 | 10 | 10 | 10 | 6,67 | 6,67 | 6,67 | 5 | 4 | 5 | 6 | 4 | 6 | 6 | 6 | |||||||
| Пропиленкарбонат | 20 | 10 | 10 | 10 | 6,67 | 6,67 | 6,67 | 5 | 5 | 6 | 5 | 5 | 6 | 6 | 6 | |||||||
| Ацетон | 20 | 10 | 10 | 10 | 6,67 | 6,67 | 6,67 | 5 | 6 | 4 | 4 | 4 | 6 | 6 | 6 | |||||||
| Изопропилмиристат | 8 | |||||||||||||||||||||
| Раствор акриловой смолы с алканоламином | 1 | |||||||||||||||||||||
| Абсолютный этанол | 60 | 60 | 60 | 60 | 60 | 60 | 60 | 60 | 60 | 60 | 60 | 60 | 60 | 60 | 60 | 61 | 61 | 61 | 61 | 46 | 48 | 55 |
[0037]
[Таблица 3]
| Состав | |||||||||||||||||||||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | 20 | 21 | 22 | ||
| Свойства раствора сразу после получения |
 |
|
 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| Наличие или отсутствие преципитации кристаллов после сушки воздухом |
 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| Наличие или отсутствие нерастворимого вещества при хранении | |||||||||||||||||||||||
| 25°C | 1 неделя | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - |
|
|
|
|
|
|
|
|
| 2 недели | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| 3 недели | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| 5°C | 5 суток | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - |
|
|
|
|
|
|
|
|
| 1 неделя | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| 2 недели | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| 3 недели | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| 60°C | 3 недели | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - |
|
|
|
|
|
|
|
|
| Наличие или отсутствие выпадения кристаллов в осадок после сушки воздухом | |||||||||||||||||||||||
| 25°C | 1 неделя | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - |
|
|
|
|
|
|
|
|
| 2 недели | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| 3 недели | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| 5°C | 5 суток | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - |
|
|
|
|
|
|
|
|
| 1 неделя | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| 2 недели | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| 3 недели | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| 60°C | 3 недели | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - |
|
|
|
|
|
|
|
|
Обозначения для свойств раствора; : отсутствие наблюдаемого нерастворимого вещества, : наблюдается нерастворимое вещество, -: тест не проводили.
Обозначения для наличия или отсутствия выпадения кристаллов в осадок после сушки воздухом; : отсутствие наблюдаемого выпадения кристаллов в осадок, : наблюдается выпадение кристаллов в осадок, -: тест не проводили.
[0038]
Аналогичным образом, в таблице 4 описано получение сравнительных составов 1-6, не содержавших полиэтиленгликоля, а также сравнительных составов 7-27 с использованием полиэтиленгликоля 200, имеющего среднюю молекулярную массу от 190 до 210, полиэтиленгликоля 300, имеющего среднюю молекулярную массу от 285 до 315, полиэтиленгликоля 600, имеющего среднюю молекулярную массу от 570 до 630, полиэтиленгликоля 1000, имеющего среднюю молекулярную массу от 950 до 1050, каждый из которых соответствует формуле HOCH2(CH2OCH2)nCH2OH (где n представляет собой целое число), полиэтиленгликоля 1500, который представляет собой смесь равных количеств полиэтиленгликоля 300 и полиэтиленгликоля 1540, полиэтиленгликоля 1540, имеющего среднюю молекулярную массу от 1300 до 1600, полиэтиленгликоля 4000, имеющего среднюю молекулярную массу от 2600 до 3800, полиэтиленгликоля 6000, имеющего среднюю молекулярную массу от 7300 до 9300, и полиэтиленгликоля 20000, имеющего среднюю молекулярную массу от 15000 до 25000. Свойства раствора (наличие или отсутствие нерастворимого вещества (луликоназол)) и наличие или отсутствие выпадения кристаллов луликоназола в осадок после сушки воздухом проверяли невооруженным глазом и под микроскопом аналогично тому, как и для составов 1-22, непосредственно после получения и после хранения в течение заданного периода времени при 25°C, 5°C и 60°C. Следует отметить, что в сравнительных составах 1-4 сразу после получения наблюдали нерастворимые вещества, так что стабильность при хранении не была подтверждена. Результаты представлены в таблице 5.
[0039]
[Таблица 4]
| Ингредиент | Сравнительный состав | ||||||||||||||||||||||||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | 20 | 21 | 22 | 23 | 24 | 25 | 26 | 27 | |
| Луликоназол | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 |
| Бензиловый спирт | 2 | 4 | 4 | 2 | 2 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | |
| Полиэтиленгликоль 200 | 10 | 10 | 10 | ||||||||||||||||||||||||
| Полиэтиленгликоль 300 | 10 | 10 | 10 | ||||||||||||||||||||||||
| Полиэтиленгликоль 600 | 10 | 10 | 10 | ||||||||||||||||||||||||
| Полиэтиленгликоль 1000 | 1 | 10 | |||||||||||||||||||||||||
| Полиэтиленгликоль 1500 | 1 | 10 | |||||||||||||||||||||||||
| Полиэтиленгликоль 1540 | 1 | 10 | |||||||||||||||||||||||||
| Полиэтиленгликоль 4000 | 1 | 10 | |||||||||||||||||||||||||
| Полиэтиленгликоль 6000 | 1 | 10 | |||||||||||||||||||||||||
| Полиэтиленгликоль 20000 | 1 | 10 | |||||||||||||||||||||||||
| Молочная кислота | 8 | 4 | 4 | 4 | 6 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 |
| Пропиленкарбонат | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | ||||
| Пропиленгликоль | 10 | ||||||||||||||||||||||||||
| Ацетон | 6 | 6 | 6 | 10 | 10 | 6 | 6 | 6 | 6 | 6 | 6 | 6 | 6 | 6 | 6 | 6 | 6 | 6 | 6 | 6 | 6 | 6 | 6 | 6 | 6 | 6 | |
| Диизопропиладипат | 12 | 12 | |||||||||||||||||||||||||
| Изопропилмиристат | 8 | 8 | 8 | 8 | 8 | 8 | 8 | 8 | 8 | 8 | 8 | 8 | 8 | 8 | 8 | 8 | 8 | 8 | |||||||||
| N-метил-2-пирролидон | 8 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | ||||||||
| Повидон | 0,5 | ||||||||||||||||||||||||||
| Раствор акриловой смолы с алканоламином | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | ||||||||||||
| Абсолютный этанол | 82 | 78 | 64 | 55,5 | 57 | 69 | 57 | 48 | 57 | 48 | 57 | 48 | 57 | 48 | 57 | 48 | 57 | 48 | 61 | 61 | 61 | 49 | 49 | 49 | 48 | 48 | 48 |
[0040]
[Таблица 5]
Обозначения для свойств раствора; : отсутствие наблюдаемого нерастворимого вещества, : наблюдается нерастворимое вещество, -: тест не проводили.
Обозначения для наличия или отсутствия выпадения кристаллов в осадок после сушки воздухом; : отсутствие наблюдаемого выпадения кристаллов в осадок, : наблюдается выпадение кристаллов в осадок, -: тест не проводили.
Как представлено в таблице 3, в составах 15-22, в которых были добавлены все четыре типа компонентов из бензилового спирта, молочной кислоты, пропиленкарбоната и ацетона к полиэтиленгликолю 400, нерастворимые вещества и кристаллы после сушки воздухом не выпадали в осадок непосредственно после получения. Кроме того, также в случае хранения в течение заданного периода времени в условиях 25°C, 5°C и 60°C, растворимость была высокой и также отсутствовало нерастворимое вещество или выпадение кристаллов в осадок после сушки воздухом. Между тем, сравнительные составы 5-27 продемонстрировали нерастворимые вещества и/или выпадение кристаллов в осадок после сушки воздухом в любых из условий хранения. В частности, в сравнительных составах 7-27, в которых не использовался полиэтиленгликоль, имеющий среднюю молекулярную массу от 380 до 420 в качестве полиэтиленгликоля, соответствующего формуле HOCH2(CH2OCH2)nCH2OH (где n представляет собой целое число), наблюдалось выпадение кристаллов в осадок при сушке воздухом после хранения даже в случае присутствия всех четырех типов компонентов из бензилового спирта, молочной кислоты, пропиленкарбоната и ацетона в качестве солюбилизатора. Это показывает, что фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может стабильно храниться в течение некоторого периода времени.
[Промышленная применимость]
[0042]
Настоящее изобретение дает возможность предоставить фармацевтическую композицию для наружного применения, которая растворяет луликоназол в высокой концентрации и может стабильно храниться на протяжении некоторого периода времени.
Claims (30)
1. Фармацевтическая композиция для лечения или предупреждения онихомикоза, содержащая луликоназол или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента, причем фармацевтическая композиция содержит, относительно общей массы фармацевтической композиции:
от 5 до 12% по массе луликоназола или его фармацевтически приемлемой соли;
от 5 до 40% по массе полиэтиленгликоля, имеющего среднюю молекулярную массу от 380 до 420, соответствующего формуле HOCH2(CH2OCH2)nCH2OH, где n представляет собой целое число;
от 20% до 70% по массе этанола;
от 0,01 до 10% по массе бензилового спирта;
от 1 до 10% по массе молочной кислоты;
от 1 до 15% по массе пропиленкарбоната и
от 3 до 10% по массе ацетона.
2. Фармацевтическая композиция по п.1, где луликоназол или его фармацевтически приемлемая соль содержится в количестве от 7 до 10% по массе относительно общей массы фармацевтической композиции.
3. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, где полиэтиленгликоль, имеющий среднюю молекулярную массу от 380 до 420, соответствующий формуле HOCH2(CH2OCH2)nCH2OH, где n представляет собой целое число, содержится в количестве от 6 до 30% по массе относительно общей массы фармацевтической композиции.
4. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-3, где этанол содержится в количестве от 30 до 68% по массе относительно общей массы фармацевтической композиции.
5. Фармацевтическая композиция по п.4, где этанол содержится в количестве 30% по массе или более и менее 50% по массе относительно общей массы фармацевтической композиции.
6. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-5, где бензиловый спирт содержится в количестве от 0,5 до 8% по массе относительно общей массы фармацевтической композиции.
7. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-6, где молочная кислота содержится в количестве от 2 до 8% по массе относительно общей массы фармацевтической композиции.
8. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-7, где пропиленкарбонат содержится в количестве от 2 до 10% по массе относительно общей массы фармацевтической композиции.
9. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-8, дополнительно содержащая изопропилмиристат.
10. Фармацевтическая композиция по п.9, где изопропилмиристат содержится в количестве от 1 до 10% по массе относительно общей массы фармацевтической композиции.
11. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-10, дополнительно содержащая пленкообразующее вещество.
12. Фармацевтическая композиция п.11, где пленкообразующее вещество содержит смесь акриловой смолы с алканоламином и этанола или смесь сополимера (алкилакрилат/диацетон акриламид) AMP и этанола.
13. Фармацевтическая композиция по п.11 или 12, где пленкообразующее вещество содержится в количестве от 0,01 до 4% по массе относительно общей массы фармацевтической композиции.
14. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-13, дополнительно содержащая N-метил-2-пирролидон.
15. Фармацевтическая композиция по любому из 1-13, которая свободна от N-метил-2-пирролидона.
16. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-15, где онихомикоз представляет собой дистальный подногтевой онихомикоз.
17. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-16, где онихомикоз представляет собой инфекцию ногтей пальцев ног.
18. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-16, где онихомикоз представляет собой инфекцию ногтей пальцев рук.
19. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-18, которая представляет собой лекарственное средство для наружного применения.
20. Способ получения фармацевтической композиции по любому из пп.1-19, причем способ включает смешение луликоназола или его фармацевтически приемлемой соли с полиэтиленгликолем, имеющим среднюю молекулярную массу от 380 до 420, соответствующим формуле HOCH2(CH2OCH2)nCH2OH, где n представляет собой целое число, этанолом, бензиловым спиртом, молочной кислотой, пропиленкарбонатом и ацетоном.
21. Применение фармацевтической композиции по любому из пп.1-19 для лечения или предупреждения онихомикоза.
22. Применение по п.21, где фармацевтическая композиция представляет собой лекарственное средство для наружного применения.
23. Применение по п.22, где фармацевтическую композицию наносят на пораженную область один раз в сутки.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2019-148620 | 2019-08-13 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2799329C1 true RU2799329C1 (ru) | 2023-07-04 |
Family
ID=
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2419429C2 (ru) * | 2006-03-08 | 2011-05-27 | Нихон Нохияку Ко.,Лтд. | Фармацевтическая композиция для наружного применения |
| EP2910254B1 (en) * | 2012-12-11 | 2017-05-17 | Kanae Technos Co., Ltd. | Base and external preparation for skin |
| RU2621615C2 (ru) * | 2012-09-14 | 2017-06-06 | Пола Фарма Инк. | Фармацевтическая композиция, содержащая луликоназол |
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2419429C2 (ru) * | 2006-03-08 | 2011-05-27 | Нихон Нохияку Ко.,Лтд. | Фармацевтическая композиция для наружного применения |
| RU2621615C2 (ru) * | 2012-09-14 | 2017-06-06 | Пола Фарма Инк. | Фармацевтическая композиция, содержащая луликоназол |
| EP2910254B1 (en) * | 2012-12-11 | 2017-05-17 | Kanae Technos Co., Ltd. | Base and external preparation for skin |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI78235B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en topisk anti-inflammatorisk komposition i gelsalvaform. | |
| AU2013323766B2 (en) | Topical ketoprofen composition | |
| JP7440591B2 (ja) | ロキソプロフェン配合皮膚用外用剤 | |
| US11413283B2 (en) | Topical formulations for delivery of hedgehog inhibitor compounds and use thereof | |
| HU196706B (en) | Process for producing aqueous dispersion suitable for preparing plaster | |
| EA018536B1 (ru) | Фармацевтический препарат, содержащий толперизон | |
| US11738006B2 (en) | Pharmaceutical composition containing antifungal agent as active ingredient | |
| JP2021152080A (ja) | 医薬組成物 | |
| BG63031B1 (bg) | Противовъзпалителни състави,съдържащи пироксикам,за локално приложение | |
| RU2799329C1 (ru) | Фармацевтическая композиция, содержащая противогрибковое средство в качестве активного ингредиента | |
| CN110693860A (zh) | 一种含酮洛芬的凝胶贴膏及其制备方法 | |
| JPS6218526B2 (ru) | ||
| JP2022109483A (ja) | 抗真菌薬を有効成分とする医薬組成物 | |
| WO2016116909A2 (en) | Non-staining topical gel compositions of nimesulide | |
| WO2014017411A1 (ja) | 爪白癬治療用外用剤 | |
| EA018384B1 (ru) | Композиция дигидрата 3-(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионата для наружного местного применения | |
| TWI810168B (zh) | 醫藥組成物 | |
| JP2019006738A (ja) | 医薬組成物 | |
| JP7156825B2 (ja) | 外用医薬組成物 | |
| RU2660353C2 (ru) | Способ и улучшенная фармацевтическая композиция для ускорения трансдермальной доставки ингибитора pde-5 | |
| JP2023001391A (ja) | 医薬組成物 |