JP7156825B2 - 外用医薬組成物 - Google Patents

Description

本発明は、ロキソプロフェン及び／又はその塩とトコフェロール酢酸エステルとが共存しながらも、トコフェロール酢酸エステルの減量が抑制され、優れた安定性を有する外用医薬組成物に関する。

トコフェロール酢酸エステルは、血行促進成分として公知の成分であり、抗炎症成分を主薬とする消炎鎮痛用の外用医薬組成物において佐薬として配合されることが知られている。例えば特許文献１には、主薬有効成分として強い抗炎症作用をもつウフェナマートに、血行促進作用を有するトコフェロール酢酸エステルをアラントインと共に配合したウフェナマート含有皮膚外用剤が、炎症治療に有効なだけでなく、患部の治癒を早める組織修復効果をも発揮し、かつ、分離、離漿、沈殿等に対する優れた製剤安定性と優れた使用性を有することが記載されている。

特開２０１２－２２４５５０号公報

本発明者は、外用医薬組成物に抗炎症成分としてロキソプロフェン及び／又はその塩を含む場合に、血行促進成分としてトコフェロール酢酸エステルが共存すると、トコフェロール酢酸エステルがその安定性悪化により減量する課題を見出した。当該外用医薬組成物中でトコフェロール酢酸エステルが減量すると、血行促進作用の減弱、ひいては外用医薬組成物全体として奏すべき効果の減弱を招来する。

そこで本発明は、ロキソプロフェン及び／又はその塩とトコフェロール酢酸エステルとが共存しながらも、トコフェロール酢酸エステルの減量が抑制され、優れた安定性を有する外用医薬組成物を提供することを目的とする。

本発明者は鋭意検討の結果、ロキソプロフェン及び／又はその塩とトコフェロール酢酸エステルとを含む外用医薬組成物において、乳酸を共存させることによって、トコフェロール酢酸エステルの減量が抑制され、優れた安定性を備えさせ得ることを見出した。本発明は、この知見に基づいてさらに検討を重ねることにより完成したものである。

即ち、本発明は、下記に掲げる態様の発明を提供する。
項１． （Ａ）ロキソプロフェン及び／又はその塩、（Ｂ）トコフェロール酢酸エステル、及び（Ｃ）乳酸を含む、外用医薬組成物。
項２． 更に（Ｄ）Ｎ－メチル－２－ピロリドンを含む、項１に記載の外用医薬組成物。
項３． 更に（Ｅ）一価低級アルコールを含む、項１又は２に記載の外用医薬組成物。
項４． 前記（Ｃ）成分が、０．０１～１０重量％含まれる、項１～３のいずれかに記載の外用組成物。
項５． 前記（Ｃ）成分が、前記（Ｂ）成分１重量部当たり０．１～１００重量部含まれる、項１～４のいずれかに記載の外用医薬組成物。
項６． 液剤である、項１～５のいずれかに記載の外用医薬組成物。
項７． 外用医薬組成物中で、（Ａ）ロキソプロフェン及び／又はその塩と、（Ｂ）トコフェロール酢酸エステルとともに、（Ｃ）乳酸を共存させる、外用医薬組成物においてトコフェロール酢酸エステルの安定性を向上する方法。

本発明によれば、ロキソプロフェン及び／又はその塩とトコフェロール酢酸エステルとが共存しながらも、トコフェロール酢酸エステルの減量が抑制され、優れた安定性を有する外用医薬組成物が提供される。

１．外用医薬組成物
本発明の外用医薬組成物は、（Ａ）ロキソプロフェン及び／又はその塩（以下、「（Ａ）成分」と表記することもある）、（Ｂ）トコフェロール酢酸エステル（以下、「（Ｂ）成分」と表記することもある）、及び（Ｃ）乳酸（以下、「（Ｃ）成分」と表記することもある）を含有することを特徴とする。以下、本発明の外用医薬組成物について詳述する。

（Ａ）ロキソプロフェン及び／又はその塩
本発明の外用医薬組成物は、（Ａ）成分としてロキソプロフェン及び／又はその塩を含有する。ロキソプロフェン及び／又はその塩は、非ステロイド性消炎鎮痛剤（ＮＳＡＩＤ）の一種として公知の成分である。ロキソプロフェンは、２－［パラ－（２－オキソシクロペンチルメチル）フェニル］プロピオン酸である。ロキソプロフェンの塩としては、ロキソプロフェンの薬学上許容される塩であれば特に制限されず、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩等が挙げられる。また、ロキソプロフェンの塩は、水和物であってもよい。

本発明の外用医薬組成物において、（Ａ）成分として、ロキソプロフェン及び／又はその塩の中から１種を選択して単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。（Ａ）成分の中でも、好ましくはロキソプロフェンの塩、より好ましくはロキソプロフェンナトリウム、さらに好ましくはロキソプロフェンナトリウム水和物が挙げられる。

本発明の外用医薬組成物における（Ａ）成分の含有量は、外用医薬組成物に備えさせるべき薬効等に応じて適宜設定すればよいが、例えば０．１～１０重量％、好ましくは０．５～３重量％が挙げられる。

（Ｂ）トコフェロール酢酸エステル
本発明の外用医薬組成物は、（Ｂ）成分としてトコフェロール酢酸エステルを含有する。トコフェロール酢酸エステルは、血行促進成分として公知の成分であり、具体的には酢酸ｄ－α－トコフェロール、酢酸ｌ－α－トコフェロール、酢酸ｄｌ－α－トコフェロールが挙げられる。

本発明の外用医薬組成物における（Ｂ）成分の含有量は、外用医薬組成物に備えさせるべき薬効等に応じて適宜設定すればよいが、例えば０．０１～１重量％、好ましくは０．０３～０．５重量％、更に好ましくは０．０５～０．３重量％が挙げられる。ロキソプロフェン及び／又はその塩とともにトコフェロール酢酸エステルを含む外用医薬組成物は、本来トコフェロール酢酸エステルがその安定性悪化により減量し、血行促進作用の減弱を招来するが、本発明の外用医薬組成物ではトコフェロール酢酸エステルの安定性が向上しているため、外用医薬組成物中のトコフェロール酢酸エステルの含有量が従来と同様の量であっても、また、比較的低含有量であっても、血行促進効果の減弱を効果的に抑制することができる。

また、本発明の医薬組成物において、（Ａ）成分と（Ｂ）成分との比率については、前述する各含有量に応じて定まるが、（Ａ）成分１重量部当たり（Ｂ）成分の含有量が０．０１～１重量部、好ましくは０．０３～０．５重量部、より好ましくは０．０５～０．３重量部が挙げられる。ロキソプロフェン及び／又はその塩とともにトコフェロール酢酸エステルを含む外用医薬組成物は、本来トコフェロール酢酸エステルがその安定性悪化により減量し、血行促進作用の減弱を招来するが、本発明の外用医薬組成物ではトコフェロール酢酸エステルの安定性が向上しているため、ロキソプロフェン及び／又はその塩に対するトコフェロール酢酸エステルの含有量が従来と同様の量であっても、また、比較的低含有量であっても、血行促進効果の減弱を効果的に抑制することができる。

（Ｃ）乳酸
本発明の外用医薬組成物は、（Ｃ）成分として乳酸を含有する。ロキソプロフェン及び／又はその塩とともにトコフェロール酢酸エステルを含む外用医薬組成物は本来トコフェロール酢酸エステルがその安定性悪化により減量し、血行促進作用の減弱を招来するが、本発明の外用医薬組成物では（Ｃ）成分を共存させることによって、トコフェロール酢酸エステルの減量を抑制し、優れた安定性を備えさせることができる。

乳酸は、ｄ体、ｌ体、ｄｌ体のいずれであってもよいが、好ましくはｄｌ体が挙げられる。

本発明の外用医薬組成物における（Ｃ）成分の含有量については、使用する（Ｂ）成分の含有量等に応じて適宜設定すればよいが、例えば０．０１～１０重量％が挙げられる。トコフェロール酢酸エステルの減量をより良好に抑制する観点から、本発明の外用医薬組成物における（Ｃ）成分の含有量としては、好ましくは０．０５～５重量％、更に好ましくは０．１～１重量％が挙げられる。

また、本発明の医薬組成物において、（Ｂ）成分と（Ｃ）成分との比率については、前述する各含有量に応じて定まるが、トコフェロール酢酸エステルの減量をより良好に抑制する観点から、（Ｂ）成分１重量部当たり（Ｃ）成分の含有量が０．１～１００重量部、好ましくは０．５～３０重量部、より好ましくは１～１０重量部が挙げられる。

（Ｄ）Ｎ－メチル－２－ピロリドン
本発明の外用医薬組成物は、更に（Ｄ）成分としてＮ－メチル－２－ピロリドンを含有することができる。（Ｄ）成分にも、ロキソプロフェン及び／又はその塩とともにトコフェロール酢酸エステルを含む外用医薬組成物においてトコフェロール酢酸エステルの減量を抑制する効果があるが、（Ｃ）成分に（Ｄ）成分を組み合わせることによって、トコフェロール酢酸エステルの減量を抑制する効果を相乗的に向上させることができる。

本発明の外用医薬組成物に（Ｄ）成分を含有させる場合、その含有量については、使用する（Ｂ）成分の含有量等に応じて適宜設定すればよいが、例えば０．０１～５重量％が挙げられる。トコフェロール酢酸エステルの減量をより一層良好に抑制する観点から、本発明の外用医薬組成物における（Ｄ）成分の含有量としては、好ましくは０．０５～３重量％、更に好ましくは０．１～２重量％が挙げられる。

また、本発明の医薬組成物に（Ｄ）成分を含有させる場合、（Ｂ）成分と（Ｄ）成分との比率については、前述する各含有量に応じて定まるが、トコフェロール酢酸エステルの減量をより一層良好に抑制する観点から、（Ｂ）成分１重量部当たり（Ｄ）成分の含有量が０．１～５０重量部、好ましくは０．５～３０重量部、より好ましくは１～１０重量部が挙げられる。

さらに、また、本発明の医薬組成物に（Ｄ）成分を含有させる場合、（Ｃ）成分と（Ｄ）成分との比率については、前述する各含有量に応じて定まるが、トコフェロール酢酸エステルの減量をより相乗的に抑制する観点から、（Ｃ）成分１重量部当たり（Ｄ）成分の含有量が０．０５～２０重量部、好ましくは０．１～１０重量部、より好ましくは０．２～５重量部が挙げられる。

（Ｅ）一価低級アルコール
本発明の外用医薬組成物は、トコフェロール酢酸エステルの減量をより良好に抑制するために、（Ｅ）成分として一価低級アルコールをさらに含んでよい。

一価低級アルコールとしては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、ｓｅｃ－ブタノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、ペンタノール等の炭素数１～５の一価アルコールが挙げられる。これらの一価低級アルコールは１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。これらの一価低級アルコールの中でも、好ましくはエタノール、イソプロパノールが挙げられ、特に好ましくはエタノールが挙げられる。

本発明の外用医薬組成物において、一価低級アルコールを含有させる場合、その含有量については、トコフェロール酢酸エステルの減量をより良好に抑制する観点から、好ましくは４０～９０重量％、より好ましくは６０～９０重量％が挙げられる。

水
本発明の外用医薬組成物は、更に、水を含有することができる。水としては特に制限されず、精製水、蒸留水、イオン交換水、超純水、滅菌水などが挙げられ、好ましくは精製水が挙げられる。本発明の外用医薬組成物に水を含有させる場合、その含有量については、製剤形態に応じて適宜設定すればよいが、例えば５～５０重量％が挙げられる。ロキソプロフェン及び／又はその塩とともにトコフェロール酢酸エステルを含む外用医薬組成物は、水を含有する場合に特にトコフェロール酢酸エステルの安定性が悪化して減量しやすいが、本発明の外用医薬組成物ではトコフェロール酢酸エステルの安定性が向上しているため、水を含有しても、血行促進効果の減弱を効果的に抑制することができる。このような本発明の効果を鑑みれば、本発明の外用医薬組成物における水の含有量として、好ましくは１０～４０重量％、より好ましくは１５～３０重量％が挙げられる。

その他の成分
本発明の外用医薬組成物には、本発明の効果を妨げない限り、前述する成分の他に、必要に応じて、他の薬理成分を含んでいてもよい。本発明の外用医薬組成物に配合可能な他の薬理成分については、特に制限されないが、例えば、グリチルレチン酸、グリチルリチン酸二カリウム、グリチルリチン酸アンモニウム、グリチルリチン酸ステアリル等の抗炎症剤；ジフェニルイミダゾール、ジフェンヒドラミン及びその薬学的に許容される塩、マレイン酸クロルフェニラミン等の抗ヒスタミン剤；リドカイン及びその薬学的に許容される塩、ジブカイン及びその薬学的に許容される塩、アミノ安息香酸エチル等の局所麻酔剤；ニコチン酸ベンジルエステル、ノナン酸バニリルアミド、トウガラシチンキ等の血行促進剤（上記（Ｂ）成分以外）；アルニカチンキ、オウバクエキス、サンシシエキス、セイヨウトチノキエキス、ロートエキス、ベラドンナエキス、トウキエキス、シコンエキス、サンショウエキス等の生薬等が挙げられる。

更に、本発明の外用医薬組成物は、前述する成分の他に、必要に応じて、外用医薬組成物に通常使用される他の添加剤が含まれていてもよい。このような添加剤としては、例えば、ｐＨ調節剤（上記（Ｃ）成分以外）、界面活性剤、乳化剤、可溶化剤、防腐剤、保存剤、酸化防止剤、安定化剤、キレート剤、増粘剤、香料、着色料等が挙げられる。本発明の外用医薬組成物に配合可能な増粘剤については、特に制限されないが、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシビニルポリマー、ヒアルロン酸、キサンタンガム等が挙げられる。

製剤形態
本発明の外用医薬組成物の製剤形態については、経皮適用可能であることを限度として特に制限されず、例えば、液剤（ローション剤、スプレー剤、エアゾール剤、及び乳液剤を含む）、フォーム剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、貼付剤等が挙げられる。これらの中でも、好ましくは液剤又はゲル剤が挙げられ、特に好ましくは液剤が挙げられる。これらの製剤形態への調製は、第十七改正日本薬局方 製剤総則等に記載の公知の方法に従って、製剤形態に応じた添加剤を用いて製剤化することにより行うことができる。

使用態様
発明の外用医薬組成物は、消炎鎮痛が求められる局所（皮膚）に外用投与することにより使用される。本発明の外用医薬組成物は、外用消炎鎮痛剤として、肩こりに伴う肩の痛み、関節痛、腰痛、筋肉痛、腱鞘炎（手・手首の痛み）、肘の痛み（テニス肘等）、打撲痛、ねんざ痛、骨折痛、神経痛、変形性関節症、関節炎等に対する治療目的で使用することができる。

２．ロキソプロフェン及び／又はその薬学的に許容される塩の経皮浸透性を向上する方法
本発明は、（Ａ）ロキソプロフェン及び／又はその塩と（Ｂ）トコフェロール酢酸エステルとを含む外用医薬組成物の、トコフェロール酢酸エステルの減量を抑制する方法を提供する。具体的には、本発明のトコフェロール酢酸エステルの減量を抑制する方法は、外用医薬組成物中で、（Ａ）ロキソプロフェン及び／又はその塩と、（Ｂ）トコフェロール酢酸エステルととともに、（Ｃ）乳酸を共存させる。本発明のトコフェロール酢酸エステルの減量を抑制する方法において、使用される成分の種類や配合量、外用医薬組成物の製剤形態等については、前記「１．外用医薬組成物」の欄に記載の通りである。

以下に実施例を示して本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

試験例１
［外用医薬組成物の調製］
表１に示す組成の外用医薬組成物を調製した。具体的には、以下の手順で調製した。まず、エタノールにロキソプロフェンＮａ（ロキソプロフェンナトリウム水和物）を混合し、均一になるまで撹拌した。得られた溶液に、トコフェロール酢酸エステル（酢酸ｄｌ－α－トコフェロール）、乳酸（ｄｌ－乳酸）及び／又はＮ－メチル－２－ピロリドンを混合し、均一になるまで攪拌した。最後に、合計量が１００ｇとなるように精製水を添加し、均一になるまで撹拌した。なお、表１において各成分の量を示す数値の単位は、重量％である。

［トコフェロール酢酸エステルの減量抑制の評価］
調製した外用医薬組成物を、５０℃に設定したインキュベータで１か月保存した。保存前の外用医薬組成物と保存後の外用医薬組成物とを、それぞれ下記ＨＰＬＣ条件で示す移動相で１０倍に希釈し、内標準液と１：１で混和し、下記ＨＰＬＣ条件下で、トコフェロール酢酸エステルの量を測定した。測定したトコフェロール酢酸エステルの差分から、トコフェロール酢酸エステルの減量値を求めた。減量抑制効果の程度は、得られた減量値を、乳酸もＮ－メチル－２－ピロリドンも含まない比較例１における減量値を１００％とした場合の相対値（％）として評価した。
（ＨＰＬＣ条件）
装置：紫外吸光光度計（（株）島津製作所製）
カラム：Ｗａｋｏｓｉｌ－II ５Ｃ１８ ＲＳ（４．６ｍｍ×１５０ｍｍ，５μｍ）（和光純薬工業（株）製）
移動相：メタノール／リン酸（水で１０００倍希釈）＝９３／７（体積比）
流速：１．１ｍｌ／分
検出：ＵＶ２８４ｎｍ

得られた結果を表１に示す。表１から明らかなように、ロキソプロフェンナトリウム及びトコフェロール酢酸エステルに加えて乳酸を含む場合（実施例１、２）には、乳酸を含まない場合（比較例１）に比べて、トコフェロール酢酸エステルの減量が飛躍的に抑制されていた。特に、ロキソプロフェンナトリウム及びトコフェロール酢酸エステルに加えて乳酸とＮ－メチル－２－ピロリドンとを含む場合（実施例２）におけるトコフェロール酢酸エステルの減量抑制効果は、ロキソプロフェンナトリウム及びトコフェロール酢酸エステルに加えて乳酸のみを含む場合（実施例１）及びＮ－メチル－２－ピロリドンのみを含む場合（参考例１）それぞれにおける減量抑制効果の相乗効果として得られた。なお、乳酸の量を０．５重量％及び１重量％に変更した外用医薬組成物についても、同様のトコフェロール酢酸エステルの減量抑制効果を確認した。

Claims (6)

1. （Ａ）ロキソプロフェン及び／又はその塩、（Ｂ）トコフェロール酢酸エステル、（Ｃ）乳酸、及び（Ｄ）Ｎ－メチル－２－ピロリドンを含む、外用医薬組成物。
2. 更に（Ｅ）一価低級アルコールを含む、請求項１に記載の外用医薬組成物。
3. 前記（Ｃ）成分が、０．０１～１０重量％含まれる、請求項１又は２に記載の外用組成物。
4. 前記（Ｃ）成分が、前記（Ｂ）成分１重量部当たり０．１～１００重量部含まれる、請求項１～３のいずれか一項に記載の外用医薬組成物。
5. 液剤である、請求項１～４のいずれか一項に記載の外用医薬組成物。
6. 外用医薬組成物中で、（Ａ）ロキソプロフェン及び／又はその塩と、（Ｂ）トコフェロール酢酸エステルとともに、（Ｃ）乳酸及び（Ｄ）Ｎ－メチル－２－ピロリドンを共存させる、外用医薬組成物においてトコフェロール酢酸エステルの減量を抑制する方法。