JP4559753B2

JP4559753B2 - 皮膚外用クリーム剤

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Publication number: JP4559753B2
Application number: JP2004054588A
Authority: JP
Inventors: 洋一河村; 正義槙
Original assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Current assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Priority date: 2004-02-27
Filing date: 2004-02-27
Publication date: 2010-10-13
Anticipated expiration: 2024-02-27
Also published as: JP2005239679A

Description

本発明は、皮膚外用クリーム剤に関する。

塩酸ブテナフィンはベンジルアミン系抗真菌薬であり、クリーム剤等の外用抗真菌剤として水虫の治療等に用いられている。そして、塩酸ブテナフィンの薬効を高める目的で、外用製剤の組成の改良が試みられている。

例えば、塩酸ブテナフィンの皮膚浸透性の改善を目的とした製剤として、塩酸ブテナフィンを有効成分とし、配合水分量が３％以下である抗真菌性液体外用組成物がある（特許文献１参照）。

また、塩酸ブテナフィンの角質浸透性の向上を目的とした製剤として、塩酸ブテナフィンを有効成分として含有し、サリチル酸メチル、サリチル酸グリコール、クロタミトン、ハッカ油またはメントールの１種もしくは２種以上を配合した角質貯留型抗真菌外用組成物がある（特許文献２参照）。
特開２００１−１８１１８２号公報特開平８−２０５２７号公報

しかしながら、本発明者らが鋭意検討を行った結果、上記製剤には、塩酸ブテナフィン及び／又は佐薬の安定性が悪いという問題点があることを見出した。

したがって、本発明の目的は、角質貯留性の改善及び佐薬の配合により治療効果を高めた塩酸ブテナフィン含有製剤であって、塩酸ブテナフィン及び佐薬の両者の保存安定性を向上させた製剤を提供することにある。

上記目的を達成するために、本発明は、塩酸ジブカイン、マレイン酸クロルフェニラミン、グリチルレチン酸及びｌ−メントールからなる群から選択される２種又は３種以上の薬物と、塩酸ブテナフィンと、を含有し、かつ、ｐＨが４．５〜５．５であることを特徴とする皮膚外用クリーム剤を提供する。

塩酸ブテナフィンは、発赤等の副作用が生じる場合がある。本発明の皮膚外用クリーム剤では、塩酸ブテナフィン含有製剤に、塩酸ジブカイン、マレイン酸クロルフェニラミン、グリチルレチン酸及びｌ−メントールからなる群から選択される２種又は３種以上の薬物を配合しているため、発赤等の副作用の発生頻度を低減することができる。また、製剤のｐＨが４．５〜５．５であることから、塩酸ブテナフィン及び佐薬（塩酸ジブカイン、マレイン酸クロルフェニラミン、グリチルレチン酸及びｌ−メントール）の両者の保存安定性を高めることができる。

本発明の皮膚外用クリーム剤は、製剤全量を基準として０．０５〜１．０質量％のジブチルヒドロキシトルエンをさらに含有していることが好ましい。ジブチルヒドロキシトルエンの配合により、塩酸ブテナフィン及び佐薬の両者の保存安定性がさらに高めることができる。

皮膚外用クリーム剤のｐＨは有機アミンにより調整されていることが好ましい。すなわち、本発明の皮膚外用クリーム剤は、好ましくは、ジエタノールアミン等の有機アミンにより製剤のｐＨが４．５〜５．５に調整される。

本発明により、角質貯留性の改善及び佐薬の配合により治療効果を高めた塩酸ブテナフィン含有製剤であって、塩酸ブテナフィン及び佐薬の両者の保存安定性を向上させた製剤を提供することが可能となる。

以下、本発明の好適な実施形態について詳細に説明する。

本発明の皮膚外用クリーム剤は、有効成分として塩酸ブテナフィンを含有する。塩酸ブテナフィンの配合量は、抗真菌薬としての効能の観点から、通常、製剤全体を基準として０．１〜１０質量％であり、好ましくは１〜５質量％である（以下、特に断らない限り、「質量％」は製剤全体を基準とした質量％を意味する）。

本発明の皮膚外用クリーム剤は、塩酸ブテナフィンの佐薬として、塩酸ジブカイン、マレイン酸クロルフェニラミン、グリチルレチン酸及びｌ−メントールからなる群から選択される２種又は３種以上の薬物を含有する。この佐薬を配合することにより、塩酸ブテナフィンの副作用の発生頻度を低下させ、その症状を緩和させることが可能である。以下に、各薬物について説明する。

塩酸ジブカインは局所麻酔薬であり、これを配合した製剤は、水虫によるかゆみを緩和させることが可能である。塩酸ジブカインの配合量は、局所麻酔薬としての効能の観点から、通常は０．０１〜５．０質量％であり、好ましくは０．０５〜２．０質量％である。なお、本発明の皮膚外用クリーム剤は、塩酸ジブカインの代わりに、ジブカイン又はその薬理学的に許容される塩、リドカイン又はその薬理学的に許容される塩等の局所麻酔薬を含有していてもよい。

マレイン酸クロルフェニラミンは抗ヒスタミン薬であり、これを配合した製剤は、水虫によるかゆみを緩和させたり、発赤の発現頻度を低下させたり、発赤の症状を緩和させたりすることが可能である。マレイン酸クロルフェニラミンの配合量は、抗ヒスタミン薬としての効能の観点から、通常は０．０５〜５．０質量％であり、好ましくは０．０５〜２．０質量％である。なお、本発明の皮膚外用クリーム剤は、マレイン酸クロルフェニラミンの代わりに、クロルフェニラミン又はその薬理学的に許容される塩、ジフェンヒドラミン又はその薬理学的に許容される塩等の抗ヒスタミン薬を含有していてもよい。

グリチルレチン酸は抗炎症薬であり、これを配合した製剤は、発赤の発現頻度を低下させたり、症状を緩和させたりすることが可能である。グリチルレチン酸の配合量は、抗炎症薬としての効能の観点から、通常は０．０５〜１０．０質量％であり、好ましくは０．０５〜２．０質量％である。なお、本発明の皮膚外用クリーム剤は、グリチルレチン酸の代わりに、グリチルレチン酸の薬理学的に許容される塩、アラントイン又はその薬理学的に許容される塩等の抗炎症薬を含有していてもよい。

ｌ−メントールはいろいろな薬理作用を有するが、その一つに黄色ブドウ球菌やカンジダ菌の増殖抑制作用がある。したがって、ｌ−メントールを配合した製剤は、水虫の悪化の原因となる皮膚常在菌（黄色ブドウ球菌やカンジダ菌）の増殖を抑制することが可能であり、より効果的な水虫の治療が可能となる。ｌ−メントールは、また、鎮痛作用や鎮掻痒作用もあり、これを配合した製剤は、発赤や水虫によるかゆみを緩和させることも可能である。ｌ−メントールの配合量は、薬理作用の観点から、通常は０．５〜５質量％であり、好ましくは１〜３質量％である。

このように、本発明の皮膚外用クリーム剤は上記佐薬を含有しているため、塩酸ブテナフィンの治療効果が高められている。

本発明の皮膚外用クリーム剤は、水虫等の皮膚疾患の患者に使用されるものである。皮膚疾患の患者は皮膚表面が損傷していることが多い。したがって、皮膚への刺激を緩和するためには、皮膚疾患の患者に適用する皮膚外用クリーム剤は、通常、ｐＨは６〜７であることが好ましい。すなわち、その範囲外のｐＨのクリーム剤では皮膚への刺激が強くなるため、患者の負担が増加し、コンプライアンスも低下することになる。しかしながら、塩酸ブテナフィン及び上記佐薬を含有する皮膚外用クリーム製剤は、ｐＨ６〜７で不安定であり、皮膚外用クリーム剤を長期保存した場合に、塩酸ブテナフィン及び上記佐薬が分解することを本発明者らは見出した。

そして、皮膚外用クリーム剤のｐＨを４．５〜５．５にすることで、塩酸ブテナフィン及び上記佐薬の安定性が増し、長期保存した場合にも分解し難くなることを本発明者らは見出した。しかも、この範囲のｐＨのクリーム剤は皮膚への刺激が強くなるとの予想に反し、塩酸ブテナフィン及び上記佐薬を含有するクリーム剤は、皮膚への刺激がほとんど認められない。

したがって、本発明の皮膚外用クリーム剤は、ｐＨを４．５〜５．５に調整する必要がある。ｐＨの調整は、ｐＨ調整剤を配合することで可能である。ｐＨ調整剤の配合量は製剤の処方により異なるが、当業者であれば、製剤のｐＨが４．５〜５．５となるようにｐＨ調整剤の配合量を決定することが可能である。

ｐＨ調整剤は、有機アミンであることが好ましく、中でも、ジエタノールアミンであることが特に好ましい。ジエタノールアミンなどの有機アミンは、ｐＨ調整剤として働くだけでなく、乳化の安定性を助ける役割をも果たすからである。

本発明の皮膚外用クリーム剤は、上記成分以外に０．０５〜１．０質量％のジブチルヒドロキシトルエンをさらに含有していることが好ましい。安定化剤であるジブチルヒドロキシトルエンを製剤に配合することにより、塩酸ブテナフィン及び佐薬の安定性をより向上させることが可能である。なお、製剤のｐＨを４．５〜５．５に調整することなく、単にジブチルヒドロキシトルエンを製剤に配合しただけでは、塩酸ブテナフィン及び／又は佐薬の安定性は改善されない。製剤のｐＨを４．５〜５．５に調整することで初めてジブチルヒドロキシトルエンが塩酸ブテナフィン及び佐薬の安定性を向上させることが可能となる。

本発明の皮膚外用クリーム剤は、上記成分以外に、油性基剤、界面活性剤、水を含有する。

油性基剤としては、例えば、流動パラフィン、ワセリン、パラフィンワックス、スクワラン等が挙げられる。

界面活性剤は、アニオン性界面活性剤、ノニオン系界面活性剤、カチオン性界面活性剤又は両性界面活性剤のいずれであってもよい。アニオン性界面活性剤としては、例えば、ポリオキシエチレンアルキルリン酸エステル、アルキル硫酸ナトリウムなどが挙げられる。ノニオン系界面活性剤としては、例えば、セスキオレイン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、モノラウリル酸ソルビタン、ポリオキシエチレンステアリン酸ソルビタンなどのソルビタン脂肪酸エステル、及び、ポリオキシエチレンノニルエーテル、モノオキシエチレンセチルエーテル、モノオキシエチレンラウリルエーテルなどのポリオキシエチレンエーテルが挙げられる。カチオン性界面活性剤としては、例えば、塩化ベンゼトニウム、塩化ベンザルコニウムなどが挙げられる。

本発明の皮膚外用クリーム剤は、上記成分以外に、高級アルコール、脂肪酸エステル、シリコーンオイル、多価アルコール又はその誘導体、ゲル化剤等を含有していてもよい。

高級アルコールとは炭素数１０〜２２のアルコールであり、好ましくは、セチルアルコール、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール、オレイルアルコール、ベヘニルアルコールである。

脂肪酸エステルとは高級脂肪酸のエステルであり、例えば、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、カプリル酸、カプリン酸などの高級脂肪酸と炭素数１〜１８のアルコールとのエステルが挙げられる。

多価アルコール又はその誘導体としては、例えば、グリセリン、エチレングリコール、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジプロピレングリコール、ポリエチレングリコール及びポリプロピレングリコール、並びにこれらのエステル又はエーテルなどが挙げられる。

ゲル化剤としては、例えば、カルボキシビニルポリマー、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロースなどがある。

本発明の皮膚外用クリーム剤は、経皮吸収促進剤を含有していてもよい。経皮吸収促進剤は、塩酸ブテナフィンの経皮吸収促進作用が認められる化合物であればいずれでもよい。そのような経皮吸収促進剤としては、例えば、炭素数６〜２０の脂肪酸、脂肪族アルコール、脂肪酸エステル又は脂肪酸エステル、芳香族有機酸、芳香族アルコール、芳香族有機酸エステル、芳香族エーテル、乳酸エステル、モノテルペン、セスキテルペン、エイゾン（Ａｚｏｎｅ）又はその誘導体、グリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリソルベート、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ショ糖脂肪酸エステルなどが挙げられる。これらの中でも、脂肪酸エステル及び脂肪族アルコールが好ましく、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、モノオレイン酸ソルビタン又はオレイルアルコールが特に好ましい。

本発明の皮膚外用クリーム剤は、皮膚外用クリーム剤に通常配合される酸化防止剤、防腐剤、保存剤、保湿剤、キレート剤、香料、その他の添加剤を含有していてもよい。

本発明の皮膚外用クリーム剤は、常法に従って、各成分を混合、乳化することにより製造することが可能である。

以下、実施例を挙げて本発明について更に詳しく説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。

（実施例１及び比較例１〜２）
塩酸ブテナフィン、塩酸ジブカイン、マレイン酸クロルフェニラミン、グリチルレチン酸及びメントールを含有する皮膚外用クリーム剤を表１（ｐＨの数値を除き、表１中の数値は、製剤全体を基準とした質量％を表す。）の処方に従い、常法により製造した。より具体的には、水相及び油相をそれぞれ８０℃に加熱し、十分に撹拌しながら両者を混合し、乳化させた。その後、撹拌しながら、室温になるまで冷却することで、皮膚外用クリーム剤が得られた。

ｐＨ調整剤であるジエタノールアミンを添加しなかった場合、得られた製剤のｐＨは３．７であった（比較例１）。また、ジエタノールアミンを添加することで、ｐＨ５．１の製剤（実施例１）及びｐＨ６．５の製剤（比較例２）が得られた。

このようにして得られた製剤を５０℃で１ヶ月間保存し、各薬物の安定性を調べた。製剤中の各薬物の含有量は常法により測定した（ＨＰＬＣ法）。１ヶ月保存後の薬物の含有量を製剤調製直後の薬物の含有量で除した値を残存率（％）として表し、各薬物の残存率（％）を表２にまとめた。

表２に示した結果から明らかなように、比較例１及び２では、塩酸ブテナフィン及び／又は佐薬の残存率が低いのに対して、実施例１では、塩酸ブテナフィン及び佐薬の残存率が高かった。以上から、本発明の皮膚外用クリーム剤は、塩酸ブテナフィン及び佐薬の両者の保存安定性が向上していることが確認された。

（実施例２〜３及び比較例３〜４）
塩酸ブテナフィン、塩酸ジブカイン、マレイン酸クロルフェニラミン、グリチルレチン酸及びメントールを含有する皮膚外用クリーム剤を表３（ｐＨの数値を除き、表３中の数値は、製剤全体を基準とした質量％を表す。）の処方に従い、常法により製造した。より具体的には、水相及び油相をそれぞれ８０℃に加熱し、十分に撹拌しながら両者を混合し、乳化させた。その後、撹拌しながら、室温になるまで冷却することで、皮膚外用クリーム剤が得られた。

ｐＨ調整剤であるジエタノールアミンを添加しなかった場合、得られた製剤のｐＨは３．７であった（比較例３及び４）。また、ジエタノールアミンを添加することで、ｐＨ５．０の製剤（実施例２及び３）が得られた。また、実施例３及び比較例４の皮膚外用クリーム剤には、安定剤としてジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）を添加している。

このようにして得られた製剤を４０℃で６ヶ月間保存し、各薬物の安定性を調べた。製剤中の各薬物の含有量は常法により測定した（ＨＰＬＣ法）。６ヶ月保存後の薬物の含有量を製剤調製直後の薬物の含有量で除した値を残存率（％）として表し、各薬物の残存率（％）を表４にまとめた。

表４に示した結果から明らかなように、比較例３及び４では、塩酸ブテナフィン及び／又は佐薬の残存率が低いのに対して、実施例２及び３では、塩酸ブテナフィン及び佐薬の残存率が高かった。ジブチルヒドロキシトルエンを添加した実施例３では、特に残存率が高く、分解物は検出されなかった。以上から、本発明の皮膚外用クリーム剤は、塩酸ブテナフィン及び佐薬の両者の保存安定性が向上していることが確認された。

Claims

塩酸ジブカイン、マレイン酸クロルフェニラミン、グリチルレチン酸及びｌ−メントールからなる群から選択される２種以上の薬物と、塩酸ブテナフィンと、を含有し、かつ、ｐＨが４．５〜５．５であることを特徴とする皮膚外用クリーム剤。
塩酸ジブカイン、マレイン酸クロルフェニラミン、グリチルレチン酸及びｌ−メントールからなる群から選択される３種以上の薬物と、塩酸ブテナフィンと、を含有し、かつ、ｐＨが４．５〜５．５であることを特徴とする皮膚外用クリーム剤。
請求項１又は２に記載の皮膚外用クリーム剤であって、製剤全量を基準として０．０５〜１．０質量％のジブチルヒドロキシトルエンをさらに含有することを特徴とする、皮膚外用クリーム剤。
請求項１〜３のいずれか一項に記載の皮膚外用クリーム剤であって、有機アミンにより製剤のｐＨが４．５〜５．５に調整されていることを特徴とする、皮膚外用クリーム剤。
請求項４に記載の皮膚外用クリーム剤であって、前記有機アミンがジエタノールアミンであることを特徴とする、皮膚外用クリーム剤。