JP2022067658A - 皮膚外用クリーム剤 - Google Patents

Abstract

【課題】加温条件下での乳化安定性が向上し、患部に塗布しやすい適度な粘性を有する皮膚外用クリーム剤を提供する。【解決手段】抗真菌剤、抗ヒスタミン剤、クロタミトン及び増粘剤を含み、サリチル酸を含まない、皮膚外用クリーム剤において、前記クロタミトンが組成物全量当たり１～１０ｗｔ％、前記増粘剤が、アクリル酸系高分子、及びセルロース系高分子から選択された１種又は２種以上含有されている。【選択図】図１

Description

本発明は、抗真菌剤を主薬とする皮膚外用クリーム剤に関する。

真菌の生育を阻害する抗真菌剤を含有した皮膚外用クリーム剤は、真菌感染に起因する様々な疾患や症状を治療、予防、改善するために広く用いられている。中でも、抗真菌剤として知られるテルビナフィン塩酸塩を主薬とする皮膚外用クリーム剤は、局所麻酔剤、抗ヒスタミン剤、抗炎症剤などの有効成分と共に使用されている。この種の皮膚外用クリーム剤として、従来から市場では前記有効成分の数を増加することが求められており、最近では、７成分以上の配合製品が望まれている。

特に、有効成分の角質浸透性・貯留性を高めるクロタミトンを配合した皮膚外用クリーム剤は、抗真菌剤の角質浸透性・貯留性を高めることが可能となることから、７番目の有効成分として注目されている。クロタミトンは、有効成分の一つである抗真菌剤、特にテルビナフィン塩酸塩に対して高い溶解性を持ち、角質浸透性が良いことから、テルビナフィン塩酸塩の表皮角質層への浸透を促進し、さらに表皮角質層の構成成分との結合度を高めることが、期待されている。

特許６５９１１００号公報

医薬品は定められた期間、有効成分並びに性状の安定性を保つことが必要である。配合成分が製剤化された後、例えば、温度や湿度の変化、露光条件などで経時的に不安定となることは好ましくない。しかし、前記のように有効成分の角質浸透性・貯留性を高めるクロタミトンを配合した皮膚外用クリーム剤において、クロタミトン配合量が、例えば、１ｗｔ％以上とした場合、乳化安定性に懸念事項が生じる。特に、クリーム状に製剤化した場合に、４０℃以上の加温条件下では時間経過により一部乳化の偏りが生じてしまう。

また、クロタミトンを配合した皮膚外用クリーム剤においては、クロタミトンと他の有効成分の配合割合によっては、患部に塗布した場合にクリームとしての触感が低下し、使用者に違和感を与えることもある。

本発明は、上記のような従来技術の問題点を解消するために提案されたものである。本発明の目的は、加温条件下での乳化安定性が向上し、患部に塗布しやすい適度な粘性を有する皮膚外用クリーム剤を提供することにある。

本発明者は、鋭意検討したところ、抗真菌剤、抗ヒスタミン剤及びクロタミトンとともに、特定の増粘剤を含有させることで、乳化安定性が向上すると共に、患部に塗布しやすい適度な粘性を有する皮膚外用クリーム剤が得られることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、下記に掲げる皮膚外用クリーム剤を提供する。
（１）抗真菌剤、抗ヒスタミン剤、クロタミトン及び増粘剤を含み、サリチル酸を含まない、皮膚外用クリーム剤。
（２）前記クロタミトンが組成物全量当たり１～１０ｗｔ％含有されている。
（３）前記増粘剤が、アクリル酸系高分子、及びセルロース系高分子から選択された１種又は２種以上含有されている。

本発明は、次のような態様も包含する。
（１）前記抗ヒスタミン剤が、クロルフェニラミン、クロルフェニラミンマレイン酸塩、ジフェンヒドラミン、又はジフェンヒドラミン塩酸塩である。
（２）前記増粘剤が、組成物全量当たり０．０５～１０．０ｗｔ％含有されている。
（３）前記増粘剤が、カルボキシビニルポリマーであり、かつ、塩基からなるｐＨ調整剤が含有されている。
（４）前記増粘剤が、組成物全量当たり０．０５～５．０ｗｔ％、前記塩基からなるｐＨ調整剤が、組成物全量当たり０．０１～５．０ｗｔ％含有されている。
（５）前記抗真菌剤が、アリルアミン系抗真菌剤、又はイミダゾール系抗真菌剤である。
（６）前記抗真菌剤が、テルビナフィン、テルビナフィン塩酸塩、ミコナゾール、ミコナゾール硝酸塩、ラノコナゾール、ルリコナゾール、ケトコナゾール、クロトリマゾール、ビホナゾール、オキシコナゾール、又はオキシコナゾール硝酸塩である。
（７）前記抗真菌剤が、組成物全量当たり０．５～３．０ｗｔ％含有されている。
（８）殺菌剤、局所麻酔剤、抗炎症剤、モノテルペン類、及び尿素から選択される１種又は２種以上の成分が含有されている。

本発明によれば、加温条件下での乳化安定性が向上すると共に、患部に塗布しやすい適度な粘性を有する製剤が得られる。

本発明の実施例において、評価基準Ａとした皮膚外用クリーム剤の経時的変化の一例を示す写真。 本発明の比較例において、評価基準Ｄとした皮膚外用クリーム剤の経時的変化の一例を示す写真。

本発明の皮膚外用クリーム剤に配合する各主成分について説明する。なお、本明細書では各成分の分量についてはｗｔ％を使用し、以下に単にｗｔ％との記載がある場合でも組成物全量に対する分量を示す。
＜抗真菌剤＞
本発明に好ましい抗真菌剤としては、テルビナフィン、テルビナフィン塩酸塩等のアリルアミン系抗真菌剤、トルナフタート、リラナフタート等のチオカルバミン酸系抗真菌剤、ミコナゾール、ミコナゾール硝酸塩、ラノコナゾール、ルリコナゾール、イソコナゾール、イソコナゾール硝酸塩、ケトコナゾール、クロトリマゾール、ネチコナゾール、ネチコナゾール塩酸塩、スルコナゾール、スルコナゾール硝酸塩、ビホナゾール、オキシコナゾール、オキシコナゾール硝酸塩、エコナゾール、エコナゾール硝酸塩等のイミダゾール系抗真菌剤、エフィナコナゾール、フルコナゾール、ホスフルコナゾール、イトラコナゾール、ボリコナゾール、ポサコナゾール、ラブコナゾール、ホスラブコナゾール等のトリアゾール系抗真菌剤、アモロルフィン、アモロルフィン塩酸塩等のモルホリン系抗真菌剤が挙げられる。中でも、本発明の効果をより顕著に奏する観点から、アリルアミン系抗真菌剤、イミダゾール系抗真菌剤が好ましく用いられ、その中でも、テルビナフィン、テルビナフィン塩酸塩、ミコナゾール、ミコナゾール硝酸塩、ラノコナゾール、ルリコナゾール、ケトコナゾール、クロトリマゾール、ビホナゾール、オキシコナゾール、オキシコナゾール硝酸塩がより好ましく、テルビナフィン、テルビナフィン塩酸塩が特に好ましい。その配合量は、組成物全量当り０．５～３．０ｗｔ％、好ましくは１．０～２．０ｗｔ％である。

＜殺菌剤＞
殺菌剤として、抗真菌剤に対して、イソプロピルメチルフェノール、クロルヘキシジングルコン酸塩、クロルヘキシジン塩酸塩、ベンザルコニウム塩化物、ベンゼトニウム塩化物、又はセチルピリジニウム塩化物を添加することができる。本発明の効果をより顕著に奏する観点から、含有量は、組成物全量に対して、好ましくは０．０１～３ｗｔ％、より好ましくは０．０５～１ｗｔ％、特に好ましくは０．３～１ｗｔ％である。

＜局所麻酔剤＞
局所麻酔剤としては、プロカイン、テトラカイン、リドカイン、ジブカイン、ブピバカイン、メピバカイン、ロピバカイン、レボブピバカイン、及びそれらの薬学的に許容される塩、及びアミノ安息香酸エチルからなる群より選択される１種又は２種以上が使用できる。リドカインである場合、本発明の効果をより顕著に奏する観点から、リドカインの含有量は、組成物全量に対して、好ましくは０．２５～２．５ｗｔ％であり、より好ましくは０．５～２ｗｔ％である。

＜抗ヒスタミン剤＞
抗ヒスタミン剤としては、クロルフェニラミン、イソチペンジル、ケトチフェン、ベポタスチン、ジメンヒドリナート、シプロヘプタジン、ジフェニルピラリン、プロメタジン、イプロヘプチン、エメダスチン、クレマスチン、アゼラスチン、レボカバスチン、ヒドロキシジン、メキタジン、ロラタジン、フェキソフェナジン、セチリジン、オキサトミド、テルフェナジン、エピナスチン、アステミゾール、エバスチン、ジフェニルイミダゾール、ジフェンヒドラミン、又はこれらの化合物の塩が使用できる。

抗ヒスタミン剤としての好ましい例は、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、クロルフェニラミン、ジフェニルイミダゾール、又はそれらの塩であり、より好ましい例は、クロルフェニラミン、ジフェンヒドラミン又はそれらの塩であり、さらに好ましい例は、クロルフェニラミン、クロルフェニラミンマレイン酸塩、ジフェンヒドラミン、ジフェンヒドラミン塩酸塩である。これらの薬剤から１種又は２種以上を適宜組み合わせて使用することもできる。例えば、抗ヒスタミン剤が、ジフェンヒドラミン、及びそれらの塩である場合、本願発明の効果をより顕著に奏する観点から、ジフェンヒドラミン、及びそれらの塩の含有量は、組成物全量に対して、好ましくは０．１～２ｗｔ％であり、より好ましくは０．５～１ｗｔ％である。

＜抗炎症剤＞
抗炎症剤としては、非ステロイド性とステロイド性のいずれの抗炎症剤も使用可能であり、アラントイン、グリチルレチン酸及びその誘導体、グリチルリチン酸及びその誘導体、プレドニゾロン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、ウフェナマート、ブフェキサマク、イブプロフェンピコノール、インドメタシン、ジクロフェナク、ピロキシカム、ε－アミノカプロン酸、ベルベリン、リゾチーム、アズレン、ブロメライン、セラペプターゼ、セミアルカリプロティナーゼ、トラネキサム酸及びそれらの薬理学的に許容される塩からなる群より選択される１種又は２種以上が使用できる。グリチルレチン酸の誘導体としてはグリチルレチン酸ステアリル、グリチルレチン酸グリチルレチニル、３－サクシニルオキシグリチルレチン酸ジナトリウム等が挙げられ、グリチルリチン酸の誘導体としてはグリチルリチン酸ジカリウム、グリチルリチン酸モノカリウム、グリチルリチン酸モノアンモニウム等が挙げられる。
抗炎症剤が、グリチルレチン酸及びその誘導体、グリチルリチン酸及びその誘導体、アラントインである場合、本願発明の効果をより顕著に奏する観点から、含有量は、組成物全量に対して、好ましくは０．１～１ｗｔ％であり、より好ましくは０．２～０．８ｗｔ％、さらに好ましくは０．２～０．５ｗｔ％である。

＜角質浸透性・貯留性向上剤＞
クロタミトンを配合することで、外用剤として製剤化した場合、抗真菌剤の角質浸透性・貯留性を高めることが可能となる。また、クロタミトンは、鎮痒剤としても機能する。さらに、抗真菌剤を有効成分とする外用剤において、それら抗真菌剤に対して高い溶解性を持ち、角質浸透性のよいクロタミトン及びモノテルペン類を併用することにより抗真菌剤の表皮角質層への浸透を促進し、さらに表皮角質層の構成成分との結合、固定化を助ける。クロタミトンの含有量が組成物全量に対して１５ｗｔ％を超えると、後述する性状評価において良好なものもあれば分離してしまうものもあるため、好ましくは０．１～１５ｗｔ％以下であり、実用化の観点からより好ましくは０．１～１０ｗｔ％、さらに好ましくは１～１０ｗｔ％である。
＜モノテルペン類＞
本発明に用いるモノテルペン類は、通常、医薬品、医薬部外品、化粧品において用いられるモノテルペン類であれば特に制限されないが、例えば、メントール、カンフル、ボルネオール、オイゲノール、シネオール、チモール、ビサボロール、α－ピネン、又はリモネンを例示することができる。好ましくはメントール又はカンフル、より好ましくはメントールである。これらのモノテルペン類は、天然品、合成品のいずれも利用することができ、ｄ体、ｌ体又はｄｌ体のいずれでもよい。なかでも、ｌ－メントール又はｄｌ－カンフルが好ましく、ｌ－メントールがより好ましい。これらのモノテルペン類は、モノテルペン類を含有する精油として使用することもでき、例えば、ユーカリ油、ハッカ油、チョウジ油、ケイヒ油、ペパーミント油、ミント油、ティーツリー油、カモミール油、ローズマリー油、レモン油、オレンジ油、タイム油、セージ油、クローブ油等を例示することができる。好ましくはユーカリ油、ハッカ油又はティーツリー油であり、より好ましくはユーカリ油又はハッカ油等として、使用してもよい。これらのモノテルペン類は１種又は２種以上組み合わせて用いることもできる。モノテルペン類の含有量は、組成物全量に対して、通常０．００１～２０ｗｔ％、好ましくは０．００１～１０ｗｔ％、特に好ましくは０．０１～５ｗｔ％の範囲で用いることができる。これらのモノテルペン類は、清涼化剤としても機能する。
＜角質軟化剤＞
また、角質軟化剤を配合することにより、白癬菌による皮膚のかさかさやひび割れを改善するとともに、皮膚の角質を柔らかくし、抗真菌剤等の有効成分の浸透を助けることが可能となる。本発明に用いる角質軟化剤としては、尿素等が挙げられる。なお、サリチル酸は、皮膚への使用において刺激を与えることが報告されていることからも、それを含まないことが望ましい。角質軟化剤の含有量は、その有効性及び製剤の性状安定性の観点から、組成物全量に対して、通常０．１～２０ｗｔ％、好ましくは０．５～１０ｗｔ％、より好ましくは１～５ｗｔ％の範囲で用いることができる。

＜油性基剤など＞
本発明のクリーム剤は、油性基剤、多価アルコール、ゲル化剤、水等を含むことができる。油性基剤としては、高級アルコール、高級脂肪酸及びその誘導体、流動パラフィン、ワセリン、パラフィンワックス等が挙げられる。

高級アルコールは、炭素数１０～２０個のアルコールであり、好ましくは、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、セタノール、ステアリルアルコール、アラキルアルコール、ベヘニルアルコール、セトステアリルアルコール、オレイルアルコール、ヘキシルデカノール、イソステアリルアルコール、コレステロール、フィトステロールが好ましい。

高級脂肪酸は、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘン酸、ウンデシレン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、イソステアリン酸、パルミトレイン酸、エライジン酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、エルカ酸、ドコサヘキサエン酸があげられる。油性基剤の含有量は、好ましくは組成物全量に対し２０ｗｔ％以下であり、より好ましくは１５ｗｔ％以下であり、さらに好ましくは１０ｗｔ％以下であり、特に好ましくは７ｗｔ％以下である。

多価アルコールとしては、医薬品、医薬部外品又は化粧品分野において外用剤の成分として用いられるものであれば特に限定されない。多価アルコールは、具体的には、グリセリン、ジグリセリン、ジプロピレングリコール、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、３－メチル－１，３－ブタンジオール、ポリエチレングリコールなどが例示される。本発明の効果をより顕著に奏する観点から好ましいものは、グリセリン、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、ポリエチレングリコールである。

＜有機酸＞
有機酸として、例えば、クエン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、アジピン酸、酢酸、プロピオン酸、フマル酸、マレイン酸、安息香酸、フタル酸等が挙げられる。有機酸は、単独でも２種以上混合して使用してもよい。有機酸は、製剤として塗布しやすく、表面にべたつきが生じない範囲で含有させることができる。

＜界面活性剤＞
界面活性剤としては、例えば、ポリオキシエチレンアルキルエーテル（例えば、ポリオキシエチレン（２３）セチルエーテル等）、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテル（例えば、ポリオキシエチレン（２０）ポリオキシプロピレン（４）セチルエーテル等）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（例えば、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０等）、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えば、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０等）、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル（例えば、モノステアリン酸グリセリン等）、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンラノリン、ポリオキシエチレンラノリンアルコール、ポリオキシエチレンステロール、ポリオキシエチレン水素添加ステロール、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル（例えば、ステアリン酸ポリオキシル４０等）、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルアリールエーテル、ポリオキシエチレンスチリルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルエステル、ポリオキシエチレンフェニルエーテルポリマー、ポリオキシエチレンアルキレンアリールフェニルエーテル、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、ポリオキシエチレンセチルエーテル、リン脂質（例えば、レシチン等）、サーファクチン、サポニン、ステアリン酸ジエチルアミノエチルアミド、ステアリン酸ジエチルアミノプロピルアミド、トリラウリルアミン、ジメチルステアリルアミン、ジ－２－エチルヘキシルアミン、モノステアリン酸ソルビタン、ステアリン酸ジメチルアミノプロピルアミド、ラウリルヒドロキシスルホベタイン、ラウリル硫酸ナトリウム等が挙げられる。

＜増粘剤＞
増粘剤としては、カルボキシビニルポリマー等のアクリル酸系高分子、； ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース等のセルロース系高分子から選択された１種又は２種以上を用いることが好ましい。また、ヒアルロン酸・ヒアルロン酸誘導体・およびこれらの塩、コンドロイチン硫酸ナトリウム等のムコ多糖系高分子； カラギーナン、アルギン酸塩、アルギン酸プロピレングリコールエステル、寒天のような海藻類系高分子； キサンタンガム、ヒドロキシプロピルキサンタンガム、デキストラン、スクレロチウムガム、ジェランガム等の微生物由来高分子； ヒドロキシプロピルデンプンリン酸、コーンスターチ等のデンプン系高分子； コラーゲン等のアミノ酸系高分子； 及びポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコールなどのその他の水溶性高分子からなる群より選択される少なくとも１種も添加可能である。

増粘剤の総含有量は、本発明の効果をより顕著に奏する観点から、組成物全量当たり０．０５～１０．０ｗｔ％、好ましくは０．０５～５．０ｗｔ％、より好ましくは０．０５～３．０ｗｔ％、特に好ましくは、１．０～２．５ｗｔ％である。

＜キレート剤＞
キレート剤としては、エチレンジアミン４酢酸（エデト酸）、エチレンジアミン４酢酸塩（ナトリウム塩（エデト酸ナトリウム：日本薬局方、ＥＤＴＡ－２Ｎａなど）、カリウム塩など）、エデト酸ナトリウム水和物フィチン酸、グルコン酸、ポリリン酸、メタリン酸などが挙げられる。

＜ｐＨ調整剤＞
ｐＨ調整剤としては、ジイソプロパノールアミン、トリイソプロパノールアミン、トリエタノールアミン、イソプロパノールアミン、ジエタノールアミン、モノエタノールアミンなどのアルカノールアミン塩基、ジメチルアミン、ジエチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミンなどのアルキルアミン塩基、アンモニア、アンモニア水、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの無機塩基などが挙げられる。

特に、増粘剤としてカルボキシビニルポリマーを使用した場合には、乳化安定性及び適度な粘性の観点から、ｐＨ調整剤としてジイソプロパノールアミン、トリエタノールアミン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムから選択された１種又は２種以上を使用することが好ましい。ｐＨ調整剤としてジイソプロパノールアミン又はトリエタノールアミンを用いた場合の総含有量は、本発明の効果をより顕著に奏する観点から、組成物全量当たり０．０１～５．０ｗｔ％、好ましくは０．０１～３．０ｗｔ％、より好ましくは、前記各範囲内において増粘剤の含有量よりも少ない含有量である。また、ｐＨ調整剤として水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムを用いた場合の総含有量は、本発明の効果をより顕著に奏する観点から、組成物全量当たり０．０１～１．０ｗｔ％とすることが好ましく、より好ましくは、前記各範囲内において増粘剤の含有量よりも少ない含有量である。

以下に本発明の皮膚外用クリーム剤の効果を実施例及び比較例により説明する。なお、本発明は以下の実施例によって何ら制限されるものではない。

（１）実施例１～実施例２及び比較例１～比較例２
以下の表１（ｐＨ数値以外は、組成物全体を基準としたｗｔ％を表す。）に示す処方に従い、テルビナフィン塩酸塩又はケトコナゾール、リドカイン、ジフェンヒドラミン塩酸塩、グリチルレチン酸、イソプロピルメチルフェノール、ｌ－メントール及びクロタミトンを含有する皮膚外用クリーム剤を常法により製造した。このうち、比較例１，比較例２は、ｐＨ調整剤として無機酸であるリン酸を使用し、増粘剤（カルボキシビニルポリマー）と有機塩基からなるｐＨ調整剤（ジイソプロパノールアミン）は含有させないものである。

このようにして得られた製剤を、製造直後及び５０℃の加温状態で２週間保存した後、各製剤の性状を評価した。評価基準は、４段階評価とし、図１に示すように製剤全体に分離がなく安定性が良好かつ患部に塗布しやすい粘度を有するものをＡ、製剤に分離がなく安定性はあるがやや粘度が弱いものをＢ、製剤に分離がなく安定性はあるがやや粘度が強いものをＣ、図２に示すように製剤の大部分に分離があるもの又はそれに通じる物性変化があるものをＤとした。性状評価において、製造直後及び加温後のいずれかに評価基準Ｄがあるものは、皮膚外用クリーム剤として不適格である。

表１に示した結果からわかるように、実施例１，実施例２においては、製造直後の物性は添加前と同等であり、さらに加温後も分離せず安定していたことから、増粘剤（カルボキシビニルポリマー）の添加効果は顕著に現れることが分かった。また、抗真菌剤として、テルビナフィン塩酸塩又はケトコナゾールを使用した場合、増粘剤（カルボキシビニルポリマー）と有機塩基からなるｐＨ調整剤（ジイソプロパノールアミン）を組み合わせることにより、本発明の効果が得られることが確認された。

これに対し、比較例１，比較例２では、加温後分離が見られ、安定性の懸念が生じた。すなわち、本発明の効果は、増粘剤（カルボキシビニルポリマー）と有機塩基からなるｐＨ調整剤（ジイソプロパノールアミン）を組み合わせることにより顕著に表れることが分かる。

（２）実施例３～実施例１２及び比較例３～比較例８
以下の表２は、カルボキシビニルポリマー又はジイソプロパノールアミンの含有量を変化させた場合の実施例３～実施例１２の効果を示す。すなわち、以下の表２に示す処方に従い、テルビナフィン塩酸塩、リドカイン、ジフェンヒドラミン塩酸塩、グリチルレチン酸、イソプロピルメチルフェノール、ｌ－メントール及びクロタミトンを含有する皮膚外用クリーム剤を常法により製造した。
このようにして得られた製剤を、製造直後及び５０℃の加温状態で２週間保存した後、実施例１～実施例２と同様の評価基準を用いて各製剤の性状を評価した。

表２に示した結果からわかるように、実施例３～実施例１２では、クロタミトンを組成物全量当たり５．０ｗｔ％含有した場合において、カルボキシビニルポリマーを組成物全量当たり１．０～５．０ｗｔ％、かつ、ジイソプロパノールアミンを組成物全量当たり０．１～５．０ｗｔ％としたため、性状評価において、製造直後及び加温後のいずれについても評価基準Ｄを含まないことが確認された。特に、実施例３から実施例７では、カルボキシビニルポリマーを組成物全量当たり１．０～２．５ｗｔ％、ジイソプロパノールアミンを組成物全量当たり０．１～３．０ｗｔ％としたものは、さらに好ましい結果が得られたことから、製造直後に患部に塗布しやすい適度な触感を保ちつつ、加温条件下での乳化安定性が向上していることが確認された。

実施例８及び実施例１０と比較例６とから分かるように、ジイソプロパノールアミンの含有量が組成物全量当たり３ｗｔ％と多くなった場合には、ジイソプロパノールアミンの含有量がカルボキシビニルポリマーの含有量よりも少ない場合に適度な触感と乳化安定性が向上していることが確認された。実施例４、実施例９及び実施例１１から分かるように、ジイソプロパノールアミンの含有量がカルボキシビニルポリマーの含有量よりも多い場合であっても、カルボキシビニルポリマーの含有量が１．０～４．８ｗｔ％であれば、適度な触感と乳化安定性が向上する。実施例８～実施例１２と比較例７及び比較例８から分かるように、カルボキシビニルポリマーの含有量が３．５～５．０ｗｔ％と多くなった場合には、ジイソプロパノールアミンを０．１ｗｔ％以下のように少量ではなく、１．０～５．０ｗｔ％加えないとＤ評価となる。また、実施例８～実施例１２のように、カルボキシビニルポリマーとジイソプロパノールアミンの両方の含有量を多量にしても、Ｃ評価にとどまり、実施例３～７の方が好ましい結果となることが分かった。

（３）テルビナフィン塩酸塩又はクロタミトンの含有量の変化
以下の表３は、実施例１において、テルビナフィン塩酸塩又はクロタミトンの含有量を変化させた場合の実施例１３～実施例２０、実施例３５及び実施例３６の効果を示す。すなわち、実施例１３～実施例１５は、実施例１で１．０ｗｔ％であったテルビナフィン塩酸塩の量を０．５ｗｔ％、０．１ｗｔ％、２．０ｗｔ％に変更したものである。実施例１６～実施例２０、実施例３５及び実施例３６は、実施例１で５．０ｗｔ％であったクロタミトンの量を１．０ｗｔ％、２．０ｗｔ％、３．０ｗｔ％、８．０ｗｔ％、１０．０ｗｔ％、１２．５ｗｔ％、１５．０ｗｔ％に変更したものである。他の成分であるリドカイン、ジフェンヒドラミン塩酸塩、グリチルレチン酸、イソプロピルメチルフェノール、ｌ－メントール及びクロタミトンについては、前記実施例と同様として、皮膚外用クリーム剤を常法により製造した。このようにして得られた製剤を、製造直後及び５０℃の加温状態で２週間保存した後、実施例１～実施例２と同様の評価基準を用いて各製剤の性状を評価した。

表３から分かるように、実施例１３～実施例２０、実施例３５及び実施例３６の範囲内において、テルビナフィン塩酸塩又はクロタミトンの含有量を変化させた場合であっても、増粘剤（カルボキシビニルポリマー）とｐＨ調整剤（ジイソプロパノールアミン）の添加効果は顕著に現れることが分かった。

（４）クロタミトンの含有量を組成物全量当たり１．０ｗｔ％とした場合
以下の表４は、実施例３において、クロタミトンの含有量を組成物全量当たり１．０ｗｔ％とした場合の実施例２１～実施例２７の効果を示す。すなわち、実施例２１～実施例２７は、実施例３で５．０ｗｔ％であったクロタミトンの量を１．０ｗｔ％に変更した。そして、実施例２１～実施例２４は、実施例３で１．０ｗｔ％であったカルボキシビニルポリマーの量を０．５ｗｔ％、０．３ｗｔ％、０．１ｗｔ％、０．０５ｗｔ％に変更したものである。また、実施例２５～実施例２７は、実施例３で０．３ｗｔ％であったジイソプロパノールアミンの量を０．１ｗｔ％、０．０５ｗｔ％、０．０１ｗｔ％に変更したものである。他の成分であるリドカイン、ジフェンヒドラミン塩酸塩、グリチルレチン酸、イソプロピルメチルフェノール、ｌ－メントールについては、前記実施例と同様として、皮膚外用クリーム剤を常法により製造した。このようにして得られた製剤を、製造直後及び５０℃の加温状態で２週間保存した後、実施例１～実施例２と同様の評価基準を用いて各製剤の性状を評価した。

表４に示した結果からわかるように、実施例２１～実施例２４では、製造直後の物性は製剤に分離がなく安定性があり、加温後も同様であったことから、クロタミトンの含有量を組成物全量当たり１．０ｗｔ％と少量にした場合には、カルボキシビニルポリマーの分量も０．０５ｗｔ％まで少量にしても、本発明の効果が得られることが確認された。また、実施例２５～実施例２７では、製造直後の物性は良好であり、加温後も同様に良好な結果であったことから、クロタミトンの含有量を組成物全量当たり１．０ｗｔ％と少量にした場合には、ジイソプロパノールアミンの分量も０．０１ｗｔ％まで少量にしても、本発明の効果が得られることが確認された。

（５）他のｐＨ調整剤の使用
以下の表５に示す実施例２８～実施例３４は、ｐＨ調整剤として、前記の実施例に示した有機塩基であるジイソプロパノールアミンに代えて、無機塩基である水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム、有機塩基であるトリエタノールアミンを含有させたものである。すなわち、実施例２８～３１は、実施例５のジイソプロパノールアミンを水酸化ナトリウムに変え、その量を０．０１ｗｔ％、０．１ｗｔ％、０．５ｗｔ％、１．０ｗｔ％とした。また、実施例３２は、クロタミトンの量を１．０ｗｔ％に変え、水酸化ナトリウムの量を０．０１ｗｔ％とした。実施例３３は、実施例５のジイソプロパノールアミンを水酸化カリウムに変え、その量を０．１ｗｔ％とした。実施例３４は、実施例５のジイソプロパノールアミンをトリエタノールアミンに変え、その量を０．５ｗｔ％とした。他の成分であるテルビナフィン塩酸塩、リドカイン、ジフェンヒドラミン塩酸塩、グリチルレチン酸、イソプロピルメチルフェノール及びｌ－メントールについては、前記実施例と同様として、皮膚外用クリーム剤を常法により製造した。このようにして得られた製剤を、製造直後及び５０℃の加温状態で２週間保存した後、実施例１～実施例２と同様の評価基準を用いて各製剤の性状を評価した。

表５に示した結果からわかるように、実施例２８～実施例３４では、製造直後の物性は添加前と同等であり、さらに加温後も分離せず安定していたことから、ｐＨ調整剤が変わった場合においても、増粘剤（カルボキシビニルポリマー）とｐＨ調整剤（水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム）の添加効果は顕著に現れることが分かった。特に、実施例２８及び実施例３２によれば、クロタミトンの分量が５．０ｗｔ％、１．０ｗｔ％のいずれの場合でも、少量の水酸化ナトリウムを含有させることにより、良好な結果を得ることが分かった。以上のとおり、ｐＨ調整剤として、無機塩基である水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム、有機塩基であるトリエタノールアミンを使用した場合であっても、カルボキシビニルポリマーと組み合わせることにより、本発明の効果が得られることが確認された。

（６）他の抗真菌剤及び抗ヒスタミン剤の使用とクロタミトンの含有量の変化
以下の表６に示す実施例３７～実施例４４及び比較例９、１０は、抗真菌剤として、前記の実施例に示したテルビナフィン塩酸塩に代えて、ミコナゾール硝酸塩又はビホナゾールを含有させ、抗ヒスタミン剤であるジフェンヒドラミン塩酸塩に代えて、クロルフェニラミンマレイン酸塩を含有させたものである。すなわち、実施例３７～４０及び比較例１０は、実施例１６～実施例２０のテルビナフィン塩酸塩をミコナゾール硝酸塩に変え、ジフェンヒドラミン塩酸塩をクロルフェニラミンマレイン酸塩に代え、クロタミトンの含有量を１ｗｔ％、５．０ｗｔ％、１０．０ｗｔ％、１２．５ｗｔ％、１５．０ｗｔ％とした。また、実施例４１～４４及び比較例１０は、実施例１６～実施例２０のテルビナフィン塩酸塩をビホナゾールに変え、ジフェンヒドラミン塩酸塩をクロルフェニラミンマレイン酸塩に代え、クロタミトンの含有量を１ｗｔ％、５．０ｗｔ％、１０．０ｗｔ％、１２．５ｗｔ％、１５．０ｗｔ％とした。他の成分であるリドカイン、グリチルレチン酸、イソプロピルメチルフェノール及びｌ－メントールについては、前記実施例と同様として、皮膚外用クリーム剤を常法により製造した。このようにして得られた製剤を、製造直後及び５０℃の加温状態で２週間保存した後、実施例１～実施例２と同様の評価基準を用いて各製剤の性状を評価した。

表６に示した結果からわかるように、実施例３７～実施例４０においては、製造直後の物性は添加前とほぼ同等であり、さらに加温後も分離せず安定していた。よって、抗真菌剤として、ミコナゾール硝酸塩を用いた場合において、クロタミトンの添加量が変化したときでも、増粘剤（カルボキシビニルポリマー）と有機塩基からなるｐＨ調整剤（ジイソプロパノールアミン）を組み合わせることにより、本発明の効果が得られることが確認された。また、実施例４１～実施例４４においては、製造直後の物性はあまり良好な結果でないものも含まれるものの、加温後はほぼ分離せず安定していた。よって、抗真菌剤として、ビホナゾールを用いてクロタミトンの添加量を適宜調整し、さらに増粘剤（カルボキシビニルポリマー）と有機塩基からなるｐＨ調整剤（ジイソプロパノールアミン）を組み合わせることにより、本発明の効果が得られることが確認された。

これに対し、比較例９及び比較例１０では、製造直後及び加温後において分離が見られ、安定性の懸念が生じた。すなわち、クロタミトンの含有量が組成物全量に対して１５ｗｔ％を超えると、性状評価において良好なものもあれば分離してしまうものもあるため、クロタミトンの含有量は、組成物全量に対して好ましくは０．１～１５ｗｔ％以下であり、実用化の観点からより好ましくは０．１～１０ｗｔ％が良いことが確認された。

（７）他の抗真菌剤の使用とカルボキシビニルポリマーの添加の有無及び配合量
以下の表７に示す実施例４５～実施例５２及び比較例１１～比較例１５は、抗真菌剤として、前記の実施例に示したテルビナフィン塩酸塩に代えて、ケトコナゾール、ミコナゾール硝酸塩、ビホナゾール、ラノコナゾール、オキシコナゾール硝酸塩又はクロトリマゾールを含有させ、抗ヒスタミン剤としてジフェンヒドラミン塩酸塩又はクロルフェニラミンマレイン酸塩を含有させ、カルボキシビニルポリマーの添加の有無及び配合量を変化させたものである。すなわち、実施例４５は、実施例２のケトコナゾールの添加量を２．０ｗｔ％とした。比較例１１及び実施例４６、実施例４７は、実施例１のテルビナフィン塩酸塩をミコナゾール硝酸塩に変えた。また、比較例１１及び実施例４６は、ジフェンヒドラミン塩酸塩を添加し、実施例４７は、クロルフェニラミンマレイン酸塩を添加した。実施例４７は、カルボキシビニルポリマーを３．５ｗｔ％、ジイソプロパノールアミンを３．０ｗｔ％とした。なお、比較例１１は、ｐＨ調整剤として無機酸であるリン酸を使用し、増粘剤（カルボキシビニルポリマー）と有機塩基からなるｐＨ調整剤（ジイソプロパノールアミン）は含有させないものである。

比較例１２及び実施例４８、実施例４９は、実施例１のテルビナフィン塩酸塩をビホナゾールに変えた。また、比較例１２及び実施例４８は、ジフェンヒドラミン塩酸塩を添加し、実施例４９は、クロルフェニラミンマレイン酸塩を添加した。実施例４９は、カルボキシビニルポリマーを３．５ｗｔ％、ジイソプロパノールアミンを３．０ｗｔ％とした。なお、比較例１２は、ｐＨ調整剤として無機酸であるリン酸を使用し、増粘剤（カルボキシビニルポリマー）と有機塩基からなるｐＨ調整剤（ジイソプロパノールアミン）は含有させないものである。

比較例１３及び実施例５０は、実施例１のテルビナフィン塩酸塩をラノコナゾールに変え、ジフェンヒドラミン塩酸塩を添加した。比較例１４及び実施例５１は、実施例１のテルビナフィン塩酸塩をオキシコナゾール硝酸塩に変え、ジフェンヒドラミン塩酸塩を添加した。比較例１５及び実施例５２は、実施例１のテルビナフィン塩酸塩をクロトリマゾールに変え、ジフェンヒドラミン塩酸塩を添加した。なお、比較例１３～比較例１５は、ｐＨ調整剤として無機酸であるリン酸を使用し、増粘剤（カルボキシビニルポリマー）と有機塩基からなるｐＨ調整剤（ジイソプロパノールアミン）は含有させないものである。

他の成分であるリドカイン、グリチルレチン酸、イソプロピルメチルフェノール及びｌ－メントールについては、前記実施例と同様として、皮膚外用クリーム剤を常法により製造した。このようにして得られた製剤を、製造直後及び５０℃の加温状態で２週間保存した後、実施例１～実施例２と同様の評価基準を用いて各製剤の性状を評価した。

表７に示した結果からわかるように、実施例４５～実施例５２においては、製造直後の物性は添加前と同等であり、さらに加温後も分離せず安定していたことから、増粘剤（カルボキシビニルポリマー）の添加効果は顕著に現れることが分かった。また、抗真菌剤として、ケトコナゾール、ミコナゾール硝酸塩、ビホナゾール、ラノコナゾール、オキシコナゾール硝酸塩又はクロトリマゾールを使用した場合、増粘剤（カルボキシビニルポリマー）と有機塩基からなるｐＨ調整剤（ジイソプロパノールアミン）を組み合わせることにより、本発明の効果が得られることが確認された。

これに対し、比較例１１～比較例１５では、加温後分離が見られ、安定性の懸念が生じた。すなわち、本発明の効果は、増粘剤（カルボキシビニルポリマー）と有機塩基からなるｐＨ調整剤（ジイソプロパノールアミン）を組み合わせることにより顕著に表れることが分かる。

（８）増粘剤としてセルロース系高分子を含む場合
以下の表８に示す実施例５３～実施例５７は、増粘剤として、前記の実施例に示したアクリル酸系高分子であるカルボキシビニルポリマーに加えて、セルロース系高分子であるヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ－Ｈ）を添加した。具体的には、抗真菌剤、抗ヒスタミン剤、増粘剤、ｐＨ調整剤、その他の成分及び配合量を、以下の表８に示すとおりとし、前記の実施例と同様に製造し、同様の評価基準を用いて各製剤の性状を評価した。

表８の結果から、実施例５３～実施例５７においては、製造直後の物性は添加前と同等であり、さらに加温後も分離せず安定していた。よって、増粘剤として、アクリル酸系高分子に加えて、セルロース系高分子を含む場合において、増粘剤（カルボキシビニルポリマー及びヒドロキシプロピルセルロース）と有機塩基からなるｐＨ調整剤（ジイソプロパノールアミン）を組み合わせることにより、本発明の効果が得られることが確認された。

Claims (9)

1. 抗真菌剤、抗ヒスタミン剤、クロタミトン及び増粘剤を含み、サリチル酸を含まない、皮膚外用クリーム剤であって、
   前記クロタミトンが組成物全量当たり１～１０ｗｔ％、
   前記増粘剤が、アクリル酸系高分子、及びセルロース系高分子から選択された１種又は２種以上、
   含有されていることを特徴とする皮膚外用クリーム剤。
2. 前記抗ヒスタミン剤が、クロルフェニラミン、クロルフェニラミンマレイン酸塩、ジフェンヒドラミン、又はジフェンヒドラミン塩酸塩である請求項１に記載の皮膚外用クリーム剤。
3. 前記増粘剤が、組成物全量当たり０．０５～１０．０ｗｔ％含有されている請求項１又は請求項２に記載の皮膚外用クリーム剤。
4. 前記増粘剤が、カルボキシビニルポリマーであり、かつ、塩基からなるｐＨ調整剤が含有されている請求項１から請求項３のいずれかに記載の皮膚外用クリーム剤。
5. 前記増粘剤が、組成物全量当たり０．０５～５．０ｗｔ％、前記塩基からなるｐＨ調整剤が、組成物全量当たり０．０１～５．０ｗｔ％含有されている請求項４に記載の皮膚外用クリーム剤。
6. 前記抗真菌剤が、アリルアミン系抗真菌剤、又はイミダゾール系抗真菌剤である請求項１から請求項５のいずれかに記載の皮膚外用クリーム剤。
7. 前記抗真菌剤が、テルビナフィン、テルビナフィン塩酸塩、ミコナゾール、ミコナゾール硝酸塩、ラノコナゾール、ルリコナゾール、ケトコナゾール、クロトリマゾール、ビホナゾール、オキシコナゾール、又はオキシコナゾール硝酸塩である請求項６に記載の皮膚外用クリーム剤。
8. 前記抗真菌剤が、組成物全量当たり０．５～３．０ｗｔ％含有されている請求項７に記載の皮膚外用クリーム剤。
9. 殺菌剤、局所麻酔剤、抗炎症剤、モノテルペン類、及び尿素から選択される１種又は２種以上の成分が含有されている請求項１から請求項８のいずれかに記載の皮膚外用クリーム剤。
   
   

Images