JP5513827B2

JP5513827B2 - 外用医薬組成物

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Publication number: JP5513827B2
Application number: JP2009229029A
Authority: JP
Inventors: 茂樹澤村
Original assignee: Kobayashi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Kobayashi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2009-09-30
Filing date: 2009-09-30
Publication date: 2014-06-04
Anticipated expiration: 2029-09-30
Also published as: JP2011074033A

Description

本発明は外用医薬組成物、具体的には外用消炎鎮痛剤に関する。より詳細には、サリチル酸系の抗炎症剤を有効成分とする半固形状の外用医薬組成物であって、製剤の経時的安定性に優れた医薬組成物に関する。

肩こりは、タイピングや読書といった静的な筋肉作業または加齢による衝撃吸収力の低下などによる筋肉疲労、筋緊張および血行障害を原因とする症状であり、こわばり、疲労感および痛みといった不快感を生じる。

従来、こうした肩こりの症状に対しては、患部で発生している炎症に着目し、その炎症を抑えるべく、種々の抗炎症剤を塗布するという対処が行なわれてきた。しかしながら、肩こりは筋肉のこわばりや硬さを実感する症状であり、単なる抗炎症剤を塗布するだけで症状が緩和されにくく、その効果も十分に実感できないという問題があった。このため、患部に揉み込むように塗布できる半固形状の製剤が検討されている。

半固形製剤としては、軟膏剤、クリーム剤およびゲル剤などがあげられるが、このうちクリーム剤やゲル剤は、通常、水などの基剤に水溶性の高分子化合物を加えて増粘させて製造される。かかる水溶性高分子化合物としては、水への分散性に優れることや、ｐＨ６〜１０の条件下で増粘効果を発揮することからカルボキシビニルポリマーが好適に使用されている。

またカルボキシビニルポリマーには、サリチル酸グリコールやサリチル酸メチルなどのサリチル酸エステル誘導体の水存在下での加水分解、並びにエタノール存在下でのエステル交換反応を抑制する作用があることから、サリチル酸エステル誘導体を有効成分とする消炎鎮痛剤に安定剤として好適に使用される（特許文献１参照）。

特開平１−２９４６２５号公報

本発明者は、サリチル酸系抗炎症剤を有効成分とする外用医薬組成物を提供すべく検討していたところ、サリチル酸系抗炎症剤にカルボキシビニルポリマーを配合して、ｐＨを増粘効果を発揮するｐＨ６〜１０に調整して半固形状の製剤を製造したところ、経時的に保型性の低下および離水の発生が認められ、製剤安定性に欠けるという問題があることを見出した。

そこで本発明は、サリチル酸系抗炎症剤にカルボキシビニルポリマーを配合しながらも製剤安定性に欠けるという上記問題を解消することを目的とする。

すなわち、本発明は、保型性の低下や離水の発生といった問題を解消し、経時的な製剤安定性に優れた、サリチル酸系抗炎症剤およびカルボキシビニルポリマーを含有する外用医薬組成物及びその製造方法を提供することを目的とする。また、本発明は、サリチル酸系抗炎症剤およびカルボキシビニルポリマーを含有する半固形状の外用医薬組成物について、保型性の低下および離水の発生を抑制する方法を提供することを目的とする。

本発明者は、上記課題を解決すべく、鋭意検討を行ったところ、サリチル酸系抗炎症剤およびカルボキシビニルポリマーに加えて、尿素を配合し、さらに製剤のｐＨを４〜７に調整することにより、保型性の低下や離水の発生が有意に抑制された、すなわち製剤安定性に優れた半固形製剤が得られることを見出し、本発明を完成するに至った。

本発明はかかる知見に基づいて完成したものであり、下記の態様を有する。

（Ｉ）外用医薬組成物
（I-1）サリチル酸系抗炎症剤、カルボキシビニルポリマーおよび尿素を含有し、ｐＨが４〜７である外用医薬組成物。
（I-2）さらにセルロース系水溶性高分子化合物を含有する（I-1）に記載する外用医薬組成物。
（I-3）上記セルロース系水溶性高分子化合物がヒドロキシプロピルセルロースである（I-2）に記載する外用医薬組成物。
（I-4）半固形状製剤である（I-1）乃至（I-3）のいずれかに記載する外用医薬組成物。
（I-5）ゲル剤である（I-1）乃至（I-4）のいずれかに記載する外用医薬組成物。
（I-6）外用消炎鎮痛剤である（I-1）乃至（I-5）のいずれかに記載する外用医薬組成物。

（II）外用医薬組成物の製造方法
（II-1）サリチル酸系抗炎症剤およびカルボキシビニルポリマーを含有する外用医薬組成物の製造方法であって、他成分として尿素を配合し、ｐＨ４〜７に調整することを特徴とする、製剤安定性に優れた外用医薬組成物の製造方法。
（II-2）上記他成分としてさらにセルロース系水溶性高分子化合物を配合することを特徴とする、（II-1）に記載する製造方法。
（II-3）上記セルロース系水溶性高分子化合物がヒドロキシプロピルセルロースである（II-2）に記載する製造方法。
（II-4）外用医薬組成物が半固形状製剤である、（II-1）乃至（II-3）のいずれかに記載する製造方法。
（II-5）外用医薬組成物がゲル剤である、（II-1）乃至（II-4）のいずれかに記載する製造方法。
（II-6）上記外用医薬組成物が外用消炎鎮痛剤である（II-1）乃至（II-5）のいずれかに記載する製造方法。

（III）外用医薬組成物の製剤安定化方法
（III-1）サリチル酸系抗炎症剤およびカルボキシビニルポリマーを含有する外用医薬組成物の製剤安定化方法であって、他成分として尿素を配合し、ｐＨ４〜７に調整することを特徴とする方法。
（III-2）上記他成分としてさらにセルロース系水溶性高分子化合物を配合することを特徴とする、（III-1）に記載する方法。
（III-3）上記セルロース系水溶性高分子化合物がヒドロキシプロピルセルロースである（III-2）に記載する製造方法。
（III-4）外用医薬組成物が半固形状製剤である、（III-1）乃至（III-3）のいずれかに記載する方法。
（III-5）外用医薬組成物がゲル剤である、（III-1）乃至（III-4）のいずれかに記載する方法。
（III-6）上記製剤安定化方法が、製剤の保型性低下を抑制する方法である（III-1）乃至（III-5）のいずれかに記載する方法。
（III-7）上記製剤安定化方法が、製剤の離水を抑制する方法である（III-1）乃至（III-5）のいずれかに記載する方法。
（III-8）上記外用医薬組成物が外用消炎鎮痛剤である（III-1）乃至（III-7）のいずれかに記載する方法。

本発明によれば、サリチル酸系抗炎症剤とカルボキシビニルポリマーに加えて尿素を配合し、これをｐＨ４〜７、好ましくは、例えばｐＨ４〜６．５になるように調整することで、サリチル酸系抗炎症剤とカルボキシビニルポリマーは含有するものの尿素を含有しない外用医薬組成物、またはｐＨが上記範囲から外れる外用医薬組成物に比して、保型性の低下および離水が有意に抑制され、経時的安定性に優れた半固形状製剤、特にゲル剤を提供することができる。かかる製剤の経時的安定性は、尿素に加えてさらにヒドロキシプロピルセルロース等のセルロース系の高分子化合物を配合することで、より一層向上させることができる。

すなわち、本発明は、サリチル酸系抗炎症剤とカルボキシビニルポリマーを併用して調製される外用医薬組成物において、製剤の経時的安定性（保型性、離水抑制）に優れた半固形状製剤、特にゲル剤を提供するうえで有用である。

Ｉ．外用医薬組成物およびその調製方法
本発明の外用医薬組成物は、（ａ）サリチル酸系抗炎症剤（以下、「（ａ）成分」ともいう）および（ｂ）カルボキシビニルポリマー（以下、「（ｂ）成分」ともいう）に加えて、（ｃ）尿素（以下、「（ｃ）成分」ともいう）を含有し、ｐＨが４〜７であることを特徴とする。

（ａ）サリチル酸系抗炎症剤
本発明においてサリチル酸系抗炎症剤（（ａ）成分）とは、外用（経皮投与）によって局所的に鎮痛消炎作用を発揮するサリチル酸系の薬物であり、具体的にはサリチル酸、およびサリチル酸メチルやサリチル酸グリコールなどのサリチル酸エステルを挙げることができ、好ましくはサリチル酸エステルであり、より好ましくはサリチル酸グリコールである。なお、サリチル酸は、薬学的に許容される塩の形態を有していても良く、かかる塩としてはサリチル酸ナトリウムなどのアルカリ金属塩を挙げることができる。これらは一種単独、または二種以上を任意に組み合わせて使用することができる。

本発明の外用医薬組成物１００重量％中に含まれる（ａ）成分の割合としては、制限はされないが、鎮痛消炎作用を発揮しつつ、経時的安定性（保型性、離水抑制）により優れた組成物とすることができる点から、通常１〜１０重量％の範囲から適宜調整することができ、好ましくは２．５〜８重量％、より好ましくは２．５〜６重量％である。

（ｂ）カルボキシビニルポリマー
カルボキシビニルポリマー（（ｂ）成分）は、アクリル酸系の親水性架橋ポリマーである。本発明で使用されるカルボキシビニルポリマーは、外用（経皮投与）製剤に例えば増粘剤などとして使用されるものであれば、この限りにおいて粘度や分子量などは特に制限されないが、例えば、０．２％水溶液の粘度（２０℃）は２５００〜２８０００ｍＰａ・ｓであり、好ましくは４０００〜２８０００ｍＰａ・ｓであり、より好ましくは１６０００〜２８０００ｍＰａ・ｓである。これらの粘度を有するものは、カーボポール（９８０、９８１、２９８４、５９８４、ＥＴＤ２０５０、Ｕｌｔｅｚ１０）（日光ケミカルズ株式会社）などとして、商業的に入手可能である。

本発明の外用医薬組成物１００重量％中に含まれる（ｂ）成分の割合としては、特に制限されないが、増粘性と経時的安定性（保型性、離水抑制）により優れた組成物とすることができる点から、通常０．４〜２重量％の範囲から適宜調整することができ、好ましくは０．５〜２重量％、より好ましくは０．７〜２重量％である。

（ｃ）尿素
本発明において尿素（（ｃ）成分）は、上記（ａ）成分と（ｂ）成分を併用して調製される外用医薬組成物に対して、その保型安定性を向上させる作用を有するものである。

本発明の外用医薬組成物１００重量％中に配合される（ｃ）成分の割合としては、上記作用を発揮する限りにおいて特に制限されないが、経時的安定性（保型性、離水抑制）により優れた組成物とすることができる点から、通常２〜２０重量％の範囲から適宜調整することができ、好ましくは３〜１５重量％、より好ましくは３〜１０重量％、さらに好ましくは３〜５重量％である。

また、（ｃ）成分を外用医薬組成物中に含まれるサリチル酸系抗炎症剤（（ａ）成分）１００重量部に対する割合に換算した場合、通常２０〜２０００重量部となるように調整することが好ましく、より好ましくは３０〜５００重量部、さらに好ましくは５０〜４００重量部である。また、外用医薬組成物中に含まれるカルボキシビニルポリマー（（ｂ）成分）１００重量部に対する割合に換算した場合、通常１００〜５０００重量部となるように調整することが好ましく、より好ましくは３００〜３０００重量部、さらに好ましくは３００〜１５００重量部である。

（ｄ）セルロース系高分子化合物
本発明の外用医薬組成物は、上記（ａ）成分、（ｂ）成分および（ｃ）成分に加えて、さらに（ｄ）セルロース系高分子化合物（以下、これを「（ｄ）成分」ともいう）を配合することもでき、斯くして、半固形状の外用医薬組成物の保型性の経時的安定性をより一層向上させることができる。

本発明で使用されるセルロース系高分子化合物（（ｄ）成分）としては、例えば、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースを挙げることができ、経時的安定性により優れた組成物とすることができる点から、好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、より好ましくはヒドロキシプロピルセルロースである。

ヒドロキシプロピルセルロースは、とくに限定されないが、例えば、２％水溶液の粘度（２０℃）が５〜５０００ｍＰａ・ｓ程度であり、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、中置換度ヒドロキシプロピルセルロースおよび高置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどがあげられる。これらは、ＮＩＳＳＯＨＰＣ（Ｌ、Ｍ、Ｈ）（日本曹達株式会社）などとして商業的に入手可能である。ヒドロキシプロピルセルロースのなかでも、保型性や離水抑制などの製剤の経時的安定性の点から中置換度ヒドロキシプロピルセルロースおよび高置換度ヒドロキシプロピルセルロースが好ましい。

ヒドロキシエチルメチルセルロースは、とくに限定されないが、例えば、０．２％水溶液の粘度（２０℃）が１０００〜５０００ｍＰａ・ｓ程度であり、メトローズＳＥＢ−４０００（信越化学工業株式会社）などとして商業的に入手可能である。

ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、とくに限定されないが、例えば、０．２％水溶液の粘度（２０℃）が４００〜５０００ｍＰａ・ｓ程度であり、メトローズ６５ＳＨ−４００、６５ＳＨ−１５００、６５ＳＨ−４０００、９０ＳＨ−４００、９０ＳＨ−４０００（信越化学工業株式会社）などとして商業的に入手可能である。

本発明の外用医薬組成物１００重量％中に配合される（ｄ）成分の割合としては、上記作用を発揮する限りにおいて特に制限されないが、経時的安定性により優れた組成物とすることができる点から、通常０．２〜２重量％の範囲から適宜調整することが好ましく、より好ましくは０．３〜２重量％、さらに好ましくは０．５〜１．５重量％である。

また、（ｄ）成分を外用医薬組成物中に含まれるサリチル酸系抗炎症剤（（ａ）成分）１００重量部に対する割合に換算した場合、通常２〜２００重量部となるように調整することが好ましく、より好ましくは３〜１００重量部、さらに好ましくは８〜６０重量部である。また、外用医薬組成物中に含まれるカルボキシビニルポリマー（（ｂ）成分）１００重量部に対する割合に換算した場合、通常１０〜５００重量部となるように調整することが好ましく、より好ましくは１５〜４００重量部、さらに好ましくは２５〜２１５重量部である。さらに、外用医薬組成物中に含まれる尿素（（ｃ）成分）１００重量部に対する割合に換算した場合、通常１〜１００重量部となるように調整することが好ましく、より好ましくは２〜７０重量部、さらに好ましくは５〜５０重量部である。

（ｅ）ｐＨ
本発明の外用医薬組成物は、上記（ａ）成分、（ｂ）成分および（ｃ）成分、好ましくはさらに（ｄ）成分を含有するとともに、そのｐＨが４〜７の範囲にあることを特徴とする。ｐＨが４より小さいと保型せず、半固形製剤になりにくい傾向があり、一方、ｐＨが７を超えると経時的に保型性が低下し、また離水が発生しやすい傾向がある。好ましくはｐＨ７未満であり、鎮痛消炎作用を発揮しつつ、経時的安定性により優れた組成物とすることができる点から、より好ましくはｐＨ４〜６．５、さらに好ましくはｐＨ４〜６、特に好ましくはｐＨ４．５〜６、より特に好ましくはｐＨ４．５〜５．５である。

なお、かかるｐＨ調整には、塩基性物質または酸性物質を用いて行うことが行うことができる。塩基性物質としては水酸化ナトリウムや水酸化カリウムなどの無機塩基；トリエタノールアミンやジイソプロパノールアミンなどの有機アミン類；アルギニン、リジン、オルニチンなどの塩基性アミノ酸などを挙げることができる。また、酸性物質としては、塩酸、硝酸、メタスルホン酸、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸、リン酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、コハク酸などを挙げることができる。

（ｆ）形態および製造方法
本発明の外用医薬組成物は、好ましくは半固形状の形態、具体的には、クリーム剤、またはゲル剤の形態を有する。好ましくはゲル剤である。

本発明の外用医薬組成物は、通常以下に説明する調製法によって製造することができる。まず、サリチル酸系抗炎症剤、カルボキシビニルポリマーおよび尿素、また必要に応じてセルロース系水溶性高分子化合物を用いて増粘させ、これに必要に応じて、下記で説明するような外用製剤に用いられる汎用の基剤を加えて、ｐＨ４〜７の範囲になるように調整する。

より具体的には、例えば、ゲル剤とする場合は、有効成分のサリチル酸系抗炎症剤に、カルボキシビニルポリマーと尿素を混合して増粘させ、その際、さらに炭素数１〜６の低級アルコール（例えば、メタノール、エタノール、プロピルアルコール、イソプロピルアルコールなどの脂肪族アルコール類を挙げることができ、好適にはエタノールである）、グリコール類（例えば、グリセリン、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、オクタンジオール、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、Ｄ‐ソルビトールを挙げることができ、好適には、グリセリン、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、または１，３−ブチレングリコールである）、水および所望によりセルロース系水溶性高分子化合物を配合し、ｐＨ４〜７の範囲になるように調整する。

また、クリーム剤とする場合は、有効成分のサリチル酸系抗炎症剤に、カルボキシビニルポリマーと尿素を混合して増粘させ、その際、更に液状油状物質（例えば流動パラフィン等の炭化水素、ミリスチン酸イソプロピル等の高級脂肪酸エステル、オクチルドデカノール等の高級アルコール）、グリコール類（上述したものと同意儀を示す）、乳化剤（ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ステアリン酸ポリオキシル、ラウロマクロゴール等の非イオン性界面活性剤が好ましい）及び水よりなるクリーム基剤を配合し、ｐＨ４〜７の範囲になるように調整する。

本発明の外用医薬組成物（好ましくはゲル剤またはクリーム剤）中のサリチル酸系抗炎症剤、カルボキシビニルポリマー、尿素およびセルロース系水溶性高分子化合物以外の他成分の配合量は、製剤化が可能であるかぎり特に限定はないが、例えば、低級アルコールの配合割合は、外用医薬組成物１００重量％中５〜４８重量％、好ましくは５〜３５重量％；グリコール類の配合割合は、外用医薬組成物１００重量％中３〜３０重量％、好ましくは４〜２０重量％；水の配合割合は、外用医薬組成物１００重量％中２５〜８５重量％、好ましくは４５〜８５重量％を挙げることができる。

本発明の外用医薬組成物は、特に制限されないが、通常、粘度５０，０００〜１，０００,０００ｍＰａ・ｓ、好ましくは８０，０００〜７００，０００ｍＰａ・ｓになるように調製することができる。

ここで、粘度は、プログラムデジタルＢ型粘度計（例えば、Ｂ型粘度計ヘリパススタンド付（ＢｒｏｏｋＦｉｅｌｄ社製ＤＶ−ＩＩ＋）、ヘリパススピンドル（Ｔ−Ｅ）を用いて、内径４．５ｃｍのポリプロピレン製容器に本発明の外用医薬組成物５０ｇを入れた状態で測定される（２０℃、０．３ｒｐｍ、１分間）。

また、本発明の外用医薬組成物は、他成分として薬効補助剤を配合することも可能である。かかる薬効補助剤としては、カンフル、テレピン油、ハッカ油、メントール及びその誘導体、ユーカリ油、乳酸メンチルなどの清涼化剤；ノナン酸バニリルアミド、カプサイシンなどの局所刺激剤；グリチルリチン酸などの抗炎症剤；ジフェニルイミダゾール、ジフェンヒドラミン及びその塩、マレイン酸クロルフェニラミンなどの抗ヒスタミン剤；酢酸トコフェロール、ニコチン酸ベンジルなどの血行促進剤；アルニカチンキ、オウバクエキス、サンシシエキス、セイヨウトチノキエキス、ロートエキス、ベラドンナエキス、トウキエキス、シコンエキス、サンショウエキス、トウガラシエキスなどの生薬などが挙げられる。本発明の外用医薬組成物には、上記の成分の他、適当な併用可能な活性成分、防腐剤、保存剤、酸化防止剤、安定化剤等の通常の皮膚外用剤に使用される添加剤を適宜用いることができる。

本発明の外用医薬組成物は、好ましくは前述する半固形状の外用剤（ゲル剤またはクリーム剤）として調製され、局所的に外用投与することができる。本発明の外用医薬組成物の投与量は、治療すべき症状の程度により左右されるが、１回あたりの塗布量が２００〜５００ｍｇ程度となる量であることが望ましい。

本発明の外用医薬組成物、特にサリチル酸系抗炎症剤を有効成分とする外用消炎鎮痛剤として、肩こり、筋肉痛、関節痛、腰痛、打撲痛、ねんざ痛、などの炎症の改善（消炎）を目的として好適に使用することができ、特に血流障害や筋緊張を伴う肩こりの改善に好適に使用される。

II．サリチル酸系抗炎症剤およびカルボキシビニルポリマーを含有する半固形状医薬組成物の製剤安定化方法
本発明の方法は、（ａ）サリチル酸系抗炎症剤および（ｂ）カルボキシビニルポリマーに、前述する（ｃ）尿素を組み合わせて、ｐＨを４〜７の範囲になるように調整することで実施することができる。

ここで対象とする（ａ）成分としては、前記（Ｉ）に記載する薬物を挙げることができる。好ましくは、サリチル酸グリコールおよびサリチル酸メチルであり、より好ましくはサリチル酸グリコールである。

当該（ａ）成分および（ｂ）成分と組み合わせて用いられる（ｃ）成分の割合としては、（ａ）成分の消炎作用に悪影響を与えることなく、（ａ）成分と（ｂ）成分によって形成された増粘物（半固形状物）の保型性を経時的に安定化させることができる範囲であれば、特に制限されない。

本発明の外用医薬組成物１００重量％中に配合される（ｃ）成分の割合としては、上記作用を発揮する限りにおいて特に制限されないが、通常２〜２０重量％の範囲から適宜調整することができ、好ましくは３〜１５重量％、より好ましくは３〜１０重量％、さらに好ましくは３〜５重量％である。

また本発明の方法は、前述する（ｃ）尿素に加えて（ｄ）セルロース系水溶性高分子化合物を組み合わせて使用することによっても実施することができる。

ここで（ｄ）成分としては、前記（Ｉ）に記載する各種の化合物を挙げることができ、好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、より好ましくはヒドロキシプロピルセルロースである。

本発明の外用医薬組成物１００重量％中に配合される（ｄ）成分の割合としては、上記作用を発揮する限りにおいて特に制限されないが、通常０．２〜２重量％の範囲から適宜調整することができ、好ましくは０．３〜２重量％、より好ましくは０．５〜１．５重量％である。

本発明の方法は、上記（ａ）成分、（ｂ）成分および（ｃ）成分、好ましくはさらに（ｄ）成分を配合し、ｐＨを４〜７の範囲になるように調整することを特徴とする。ｐＨが４より小さいと保型せず、半固形製剤になりにくい傾向があり、一方、ｐＨが７を超えると経時的に保型性が低下し、また離水が発生しやすい傾向がある。好ましくはｐＨ７未満であり、より好ましくはｐＨ４〜６．５、さらに好ましくはｐＨ４〜６、特に好ましくはｐＨ４．５〜６、より特に好ましくはｐＨ４．５〜５．５である。かかるｐＨ調整には、（Ｉ）に記載のとおり塩基性物質または酸性物質を用いて行うことができる。

本発明の方法によれば、（ａ）成分および（ｂ）成分に、前述する（ｃ）成分、または（ｃ）成分と（ｄ）成分とを組み合わせて使用し、ｐＨを４〜７の範囲になるように調整することにより、（ａ）成分および（ｂ）成分を含有する半固形状の医薬組成物、特にゲル剤の経時的安定性を向上させることができる。ゆえに本発明の方法は、製剤安定性に優れた半固形状の医薬組成物、特にゲル剤を提供するために有効に利用することができる。

以下、実験例および実施例を挙げて本発明を説明するが、本発明はこれらの実施例等に限定されるものではない。

実験例１
表１および表２に記載する成分を混合し、ｐＨが３.４〜７．４の範囲になるように調整して、半固形状の外用医薬組成物を調製した（実施例１〜２７、比較例１〜４）。具体的には、表１および表２にしたがって、水および尿素を秤取り、撹拌混合する。そこに、カルボキシビニルポリマーおよびヒドロキシプロピルセルロースを加え、撹拌混合して水相とする。一方、残りの成分を秤取り、撹拌混合して有機相とする。水相に有機相を加え、撹拌混合しながらｐＨ調整剤（トリエタノールアミン及び／又はリン酸）でｐＨを調整して半固形状（ゲル状）の外用医薬組成物を調製した。

得られた外用医薬組成物を、下記試験に供して、製剤の経時的安定性（保型性、離水性）を評価した。

（１）保型性および離水性の評価試験
調製した各組成物（実施例１〜２７、比較例１〜４）を、ポリプロピレン製容器に充填し、５０℃、６０％ＲＨ条件下に３０日間保存して、下記の方法に従って保型性と離水性を評価した。

＜保型性＞
保型性は３点比較法により評価した。４℃保存品（初期品）２つ、５０℃保存品１つを検体として用意し、保型性について、これらの検体を目視で同時に比較した（１０名）。

５０℃保存品を４℃保存品と比べて「保型性が低下している」と判別した者が、１０名中７名以上であれば、両者を判別可能（５０℃保存品の保型性の低下を認識できる）と判断し、１０名中６名以下であれば、判別不能（５０℃保存品の保型性の低下を認識できない）と判断した。判別不能と判断した検体については保型性について「◎」と評価した。

さらに、両者を判別可能（５０℃保存品の保型性の低下を認識できる）と判断した者について、「それは使用に際してどの程度問題であるか」との質問に５段階評価（問題ない、あまり問題ない、どちらでもない、やや問題がある、問題ある）で回答してもらい、以下の基準に従って評価した。

○：容器充填直後と比較して保型性がやや低下するが、使用に問題ない。
（「問題ない」、「あまり問題ない」と回答した者の合計が全体の７０％以上）
△：容器充填直後と比較して保型性がやや低下するが、使用可能である。
（「問題ない」、「あまり問題ない」と回答した者の合計が全体の５０％以上７０％未満）
×：容器充填直後と比較して保型性が低下し、使用不可能である。
（「問題ない」、「あまり問題ない」と回答した者の合計が全体の５０％未満）。

＜離水性＞
離水性は３点比較法により評価した。４℃保存品（初期品）２つ、５０℃保存品１つを検体として用意し、離水性について、これらの検体を目視で同時に比較した（１０名）。

５０℃保存品を４℃保存品と比べて「離水している」と判別した者が、１０名中７名以上であれば、両者を判別可能（５０℃保存品の離水を認識できる）と判断し、１０名中６名以下であれば、判別不能（５０℃保存品の離水を認識できない）と判断した。判別不能と判断した検体については、離水性について「○」と評価した。

両者を判別可能（５０℃保存品の離水を認識できる）と判断した者について、「それは使用に際してどの程度問題であるか」との質問に５段階評価（問題ない、あまり問題ない、どちらでもない、やや問題がある、問題ある）で回答してもらい、「問題ない」、「あまり問題ない」と回答したものが全体の７０％以上の場合、「○」、７０％未満の場合、「×」と評価した。

（２）試験結果
結果を表１および２に合わせて示す。

表１および表２の結果からわかるように、尿素を配合せずに、サリチル酸系抗炎症剤にカルボキシビニルポリマーを組み合わせて調製した組成物（ｐＨ６〜７）（比較例１および２）は、経時的に保型性が低下し、また離水することが確認された。

これに対して、サリチル酸系抗炎症剤とカルボキシビニルポリマーに加えて、尿素を配合して調製した組成物（ｐＨ４〜７）（実施例１〜１６）は、製剤安定性（保型性および離水性）が改善されており、特にｐＨを４〜６．５（実施例２、４〜１６）にすることで、製剤安定性により優れることが判明した。また、そのなかでも、ｐＨを４〜６、さらにはｐＨ４．５〜６（実施例５〜１６）の範囲内に調整した組成物は、とくに優れた製剤安定性を示した。

サリチル酸系抗炎症剤については、配合量に関係なく、いずれも製剤安定性に優れたが、なかでも、２．５〜１０重量％であれば製剤安定性に加えて消炎鎮痛効果に優れた。さらに、サリチル酸抗炎症剤を２．５〜８重量％、さらには２．５〜６重量％とした組成物は、とくに優れた製剤安定性を示した。

また、尿素の配合量についても、配合量に関係なく、いずれも製剤安定性に優れたが、なかでも、３〜１０重量％、さらには３〜５重量％の尿素を配合した組成物は、とくに優れた製剤安定性を示した。

さらにセルロース系の水溶性高分子化合物であるヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースを配合して調製された組成物（ｐＨ４.６〜６）（実施例１７〜２７）は、さらに優れた保型性を備えていることが判明した。また、なかでも、セルロース系の水溶性高分子化合物として、とくにヒドロキシプロピルセルロースを配合した場合に製剤安定性に優れていた。

なお、サリチル酸系抗炎症剤とカルボキシビニルポリマーに加えて、尿素を配合した組成物であってもｐＨが４未満であったり（比較例４）、ｐＨが７を超えたりすると（比較例３）、増粘せず液状となり、所望の半固形状の形態を有する医薬組成物を調製することができなかった。

以上のことから、サリチル酸系抗炎症剤とカルボキシビニルポリマーに加えて、尿素を配合して、ｐＨを４〜７に調整した組成物、特に尿素とセルロース系水溶性高分子化合物を配合して上記ｐＨに調整した組成物は、尿素を配合しないで、またはｐＨを４未満もしくはｐＨ７より高く調整した組成物に比して、保型性が改善され、また離水の発生もなく、長期にわたって安定な形状を維持することができることが判明した。

また、実施例において、カルボキシビニルポリマーを、カーボポール９８１、２９８４または５９８４とした場合も同様に製剤安定性に優れていた。

処方例１〜３０：外用医薬組成物
表３〜６に記載の処方例に従い、ゲル剤およびクリーム剤を調製した（処方例１〜３０）。これらにおいても実施例と同様に良好な製剤安定性を示した。

Claims

サリチル酸系抗炎症剤１〜１０重量％、カルボキシビニルポリマー０．４〜２重量％、セルロース系水溶性高分子化合物０．２〜２重量％および尿素３〜１５重量％を含有し、ｐＨが４〜６である半固形状外用医薬組成物。
セルロース系水溶性高分子化合物がヒドロキシプロピルセルロースである請求項１に記載する半固形状外用医薬組成物。
ゲル剤である請求項１または２に記載する半固形状外用医薬組成物。
外用消炎鎮痛剤である請求項１乃至３のいずれかに記載する半固形状外用医薬組成物。
サリチル酸系抗炎症剤１〜１０重量％およびカルボキシビニルポリマー０．４〜２重量％を含有する半固形状外用医薬組成物の製造方法であって、他成分として尿素を３〜１５重量％及びセルロース系水溶性高分子化合物を０．２〜２重量％配合し、ｐＨ４〜６の半固形状製剤に調整することを特徴とする、製剤の保型性及び離水抑制性に優れた半固形状外用医薬組成物の製造方法。