JP4972895B2

JP4972895B2 - 尿素配合外用製剤

Info

Publication number: JP4972895B2
Application number: JP2005247009A
Authority: JP
Inventors: 太郎堀江; 智子中島; 有子塩見; 厚裕植竹
Original assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2005-08-29
Filing date: 2005-08-29
Publication date: 2012-07-11
Anticipated expiration: 2025-08-29
Also published as: JP2007063136A

Description

本発明は、尿素を配合した外用製剤にクロロブタノールを加えることにより、製剤中の経時的なｐＨ上昇が抑制され、アンモニア臭の発生が抑制された尿素配合外用製剤に関する。

尿素製剤は乾皮症治療薬として広く使用されている保湿剤であるが、単に水溶性基剤に配合した場合、尿素の加水分解によって経時的にｐＨが上昇し、アンモニア臭が発生するという欠点があった。

このような尿素製剤の問題点を解決するために、様々な試みがなされている。特許文献１には、尿素水溶液に中性アミノ酸、酸性アミノ酸および酸性アミノ酸のアルカリ塩を配合することによる尿素の安定化方法が記載され、特許文献２には、ニコチン酸等を添加することによる、尿素を主有効成分とする皮膚処理用組成物の安定化方法が記載されている。

また、特許文献３〜６には、それぞれ、タウリンを配合し、尿素の経日安定性を向上させた皮膚外用剤、塩基性アミノ酸を配合することにより、尿素の経日安定性を向上させた皮膚外用剤、モノアルキルリン酸ジエタノールアミンを含有することで、尿素の分解を防いだ皮膚化粧料、尿素の安定化剤として無機アンモニウム塩を配合することが記載されている。

しかしながら、いまだ尿素の安定化は充分とは言い難く、より効果的な尿素製剤の安定化、特に分解による経時的なｐＨ上昇の抑制が望まれていた。

特公平2-56347号公報特公平1-42922号公報特公平4-81567号公報特開昭61-30509号公報特公昭62-20166号公報特開平1-40411号公報

本発明は、尿素を配合した外用製剤において生じる、経時的なｐＨ上昇を抑制し、かつ、アンモニア臭を抑制した外用製剤を提供することを目的とする。

本発明者らは、かかる課題を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、尿素を配合した外用製剤中にクロロブタノールを配合することにより、尿素製剤の経時的なｐＨ上昇が抑制され、アンモニア臭が抑制されることを見出した。更に、アミノ酸や緩衝剤を配合することにより、製剤中のｐＨ値がより長期間安定に保持され、アンモニア臭の抑制された優れた外用製剤が得られることを見出した。

すなわち、本発明は、
（１）尿素およびクロロブタノールを配合することを特徴とする外用製剤。
（２）更に、緩衝剤を配合することを特徴とする上記（１）に記載の外用製剤。
（３）更に、アミノ酸を配合することを特徴とする上記（１）又は（２）に記載の外用製剤。
（４）上記アミノ酸がアラニン及びグリシンの少なくとも１種である上記（３）に記載の外用製剤。
（５）上記外用製剤が、液剤、ゲル剤、クリーム剤、ローション剤、ミスト剤、エアゾール剤又はフォーム剤である上記（１）〜（４）のいずれかに記載の外用製剤。

本発明により、尿素を配合した外用製剤の経時的なｐＨ上昇が抑制され、不快なアンモニア臭の生じない外用製剤を提供することが可能となった。

特に、本発明の尿素を配合した外用製剤は、水の存在下でもｐＨの上昇が抑制され、不快なアンモニア臭を生じないため、従来製剤化することが困難であった、液剤、ゲル剤、クリーム剤、ローション剤、ミスト剤、エアゾール剤、フォーム剤等に製剤化することができる。

更に、本発明の外用製剤は、経時的なｐＨの上昇を抑制し、長期間ｐＨ値を安定に保持することができるため、ｐＨ値によって不安定となる成分を配合することも可能である。

本発明において使用される尿素及びクロロブタノールは、一般に市販されているものを用いることができる。

本発明における尿素の配合量は、その剤型や配合目的等により適宜調整することが可能であるが、その薬効の面から、製剤全体の５〜３０質量％が好ましく、特に１０〜２０質量％が好ましい。

本発明において配合されるクロロブタノールは、製剤全体の０．１〜５．０質量％配合されていれば、所望のｐＨの上昇を抑制する効果を得ることができるが、特に０．３〜１．０質量％配合した場合に優れた抑制効果を得ることができる。

更に、本発明に緩衝剤を配合することによっても、より優れたｐＨ安定性を得ることができる。

本発明において使用することができる緩衝剤としては、例えば、リン酸或いはその塩、ポリリン酸或いはその塩、クエン酸或いはその塩、グルコン酸或いはその塩、酒石酸或いはその塩、リンゴ酸或いはその塩、炭酸或いはその塩、酢酸或いはその塩、トリフルオロ酢酸或いはその塩、コハク酸或いはその塩、ホウ酸或いはその塩、フマル酸或いはその塩、マレイン酸或いはその塩、メタンスルホン酸或いはその塩、トルエンスルホン酸或いはその塩、シュウ酸或いはその塩、塩酸或いはその塩、臭化水素酸或いはその塩、安息香酸或いはその塩、チオグリコール酸或いはその塩、イプシロン-アミノカプロン酸、硫酸或いはその塩、亜硫酸或いはその塩、ピロ亜硫酸或いはその塩、乳酸或いはその塩、アスコルビン酸或いはその塩、ピロリドンカルボン酸或いはその塩、ヒアルロン酸或いはその塩等の酸或いはその塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機水酸化物、モノイソプロパノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トリイソプロパノールアミン等のイソプロパノールアミン類、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン等のエタノールアミン類等の塩基性物質、塩化アンモニウム、塩化カリウム、塩化ナトリウムなどの無機塩などを挙げられる。

特に、酸或いはその塩としてリン酸或いはその塩、クエン酸或いはその塩、リンゴ酸或いはその塩、乳酸或いはその塩、塩基性物質として水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、イソプロパノールアミン類、エタノールアミン類を配合した場合に、長期間、優れたｐＨ安定性を得ることが可能である。

更に、本発明は、アミノ酸を配合することにより、より優れたｐＨ安定性を得ることができる。

本発明で使用されるアミノ酸としては、アスパラギン酸、グルタミン酸、アミノエチルスルホン酸等の酸性アミノ酸およびその塩あるいは誘導体、アラニン、グリシン、セリン、システイン、トレオニン、メチオニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、プロリン、ヒドロキシプロリン等の中性アミノ酸およびその塩あるいは誘導体、アルギニン、リジン、ヒスチジン等の塩基性アミノ酸およびその塩あるいは誘導体を配合することができるが、特にアラニンやグリシン等の中性アミノ酸およびその塩あるいは誘導体を配合することが好ましい。

これらのアミノ酸およびその塩あるいは誘導体を配合した場合には、より長期間、安定にｐＨを保持することが可能である。

また、本発明の外用製剤のｐＨ値は、ｐＨ７．７を超えると徐々にアンモニア臭が強くなることから、ｐＨ７．７以下であれば、その使用目的、適用部位等によって適宜調整することが可能である。

例えば、皮膚外用剤とする場合には、皮膚への刺激性、使用感、尿素の物理的安定性等からｐＨ５．５〜７．５に調整することが好ましく、特にｐＨ６．０〜７．０が好ましい。

本発明の外用製剤は、水の存在下で分解する尿素によるｐＨ上昇を抑え、不快なアンモニア臭を抑制することができるため、液剤，ゲル剤、クリーム剤（Ｏ／Ｗエマルション、Ｗ／Ｏエマルション、Ｏ／Ｗ／Ｏエマルション、Ｗ／Ｏ／Ｗエマルション）、ローション剤、ミスト剤、エアゾール剤，フォーム剤などの水を配合した外用製剤とすることができる。

特に、全身に塗布しやすく、鎮痒に効果的な冷却感を与えることができる点から液剤、ローション剤、ゲル剤が好ましい。これらは通常の方法で製造することができる。

本発明の外用製剤を液剤又はローション剤とする場合には、主に水、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール、プロピレングリコール、１，3−ブチレングリコール、ジプロピレングリコール、グリセリン、エチレングリコール、ポリエチレングリコール等の多価アルコールからなる水溶性製剤とすることが好ましい。

低級アルコールの配合量は皮膚刺激性の面から５〜７０質量％が好ましく、特に１０〜４０質量％が好ましい。多価アルコールは、それ自身保湿能を持つがベタツキ等の使用感の面から５〜４０質量％が好ましく、特に１０〜３０質量％が好ましい。

また、これら液剤、ローション剤に適宜ゲル化剤を配合することで、ゲル剤を得ることができる。

本発明で用いることができるゲル化剤は、医薬品、医薬部外品、化粧品分野にいて用いられる天然高分子、合成高分子等であれば特に限定されない。

具体的には、アルギン酸、アルギン酸プロピレングリコールエステル、エチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシビニルポリマー、アクリル酸・メタクリル酸アルキル共重合体、ポリアクリル酸、カーボマー、カルボキシメチルセルロース、キサンタンガム、アラビアゴム、ジェランガム、カラギーナン、寒天、デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、疎水化ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、デキストラン脂肪酸エステル、それらの塩や誘導体等を用いることができるが、それらの中でもアルギン酸あるいはその塩、カルボキシビニルポリマー、キサンタンガム、ジェランガム、カラギーナン、寒天、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースから選ばれる1種または2種以上を用いることが最も好ましい。

また、本発明の尿素を配合した外用製剤は、ｐＨ値が長期間一定の値に保持されているため、ｐＨの変化によって不安定となる成分、またｐＨによって溶解型や分子型に変化し、皮膚への浸透性が変わる成分等を配合することができる。

例えば、リドカイン、ジフェンヒドラミン、グリチルレチン酸類等を配合した外用製剤は、酸性領域でリドカインやジフェンヒドラミンの皮膚への浸透性が悪くなり、塩基性領域ではアンモニア臭が強くなるため、従来の尿素製剤ではｐＨの制御が困難であった。

しかし、本発明の外用製剤であれば、ｐＨを長期間一定の値に保持することが可能であるため、目的の外用製剤を容易に作製することができる。

また、本発明の尿素を配合した外用製剤には、本発明の効果を損なわない範囲内で、通常外用剤として用いられる各種成分を配合することができる。

薬物としては、例えば局所麻酔剤、抗炎症剤、抗ヒスタミン剤，ビタミン類、鎮痒剤、保湿剤、殺菌剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、香料を配合することができる。

局所麻酔剤としては、リドカインまたはその塩、ジブカインまたはその塩、テトラカインまたはその塩、ベンゾカインまたはその塩、プロカインまたはその塩等、抗炎症剤としては、クロベタゾール、ジクラゾン、ジフルプレドナード、デキサメタゾン、ベタメタゾン、ジフルコルトロン、フルオシニド、アムシノニド、ハルシノニド、ベクロメタゾン、プレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、フルメタゾン等のステロイドおよびそれらの誘導体あるいは塩、インドメタシン、ピロキシカム及びその誘導体、メロキシカム、ロルノキシカム、スプロフェン、ブフェキサマク、ベンダザック、ウフェナマート、ケトプロフェン、イブプロフェン及びその誘導体、フルルビプロフェン、ナプロキセン、ロキソプロフェン、アルミノプロフェン、フェルビナク、ジクロフェナクナトリウム、スリンダック、フルフェナム酸、メフェナム酸、トルフェナム酸、グリチルレチン酸及びその塩、グリチルリチン酸及びその塩、サリチル酸グリコール、サリチル酸メチル等の非ステロイド、抗ヒスタミン剤としては、ジフェンヒドラミンまたはその塩、マレイン酸クロルフェニラミン、フマル酸ケトチフェン等、ビタミン類としては、酢酸トコフェロールまたはその誘導体、アスコルビン酸、ビタミンＢ_１、ビタミンＢ_２、ビタミンＢ_６、ビタミンＢ_１２、葉酸、ナイアシン、ビオチン、パントテン酸、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＫおよびそれらの誘導体等、鎮痒剤としては、クロタミトン等、保湿剤としてはグリセリン等の多価アルコール及び糖類、ヘパリン類似物質、乳酸ナトリウム、セラミド類、ヒアルロン酸ナトリウム、コラーゲン類、ローヤルゼリー等、殺菌剤としては塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化デカリニウム、フェノール類、次亜塩素酸ナトリウム、イソプロピルメチルフェノール、ヨードチンキ、ポピドンヨード、グルコン酸クロルヘキシジン、アクリノール、過酸化水素水、ホウ酸等、抗真菌剤として、クロトリマゾール、硝酸ミコナゾール、硝酸スルコナゾール、硝酸オキシコナゾール、ケトコナゾール、ビホナゾール、硝酸エコナゾール、硝酸イソコナゾール、塩酸クロコナゾール、塩酸ネチコナゾール、ラノコナゾール、塩酸テルビナフィン、塩酸ブテナフィン、塩酸アモロルフィン等、抗ウイルス薬として、アシクロビル、ビダラビン、バラシクロビル、ペンシクロビル、ガンシクロビル等、香料としては、メントール、カンフル、ベルガモット、ラベンダー、パイン、ペパーミント、レモン類、ローズマリーカンファー、オレンジ・スイート、クラベンダー類、カモミール類、グレープフルーツ、ジャスミン、スペアミント、カミツレ油、ケイヒ油、チョウジ油、ハッカ油、ユーカリ油、オレンジ油、テレピン油等を挙げることができる。

さらに、本発明の尿素製剤には溶解剤、防腐剤、油脂類、界面活性剤、抗酸化剤、キレート化剤等を発明を損なわない範囲で配合することができる。

溶解剤としては、精製水、エタノール、イソプロパノール、プロピレングリコール、１，3−ブチレングリコール、ジプロピレングリコール、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、果糖、ブドウ糖、ショ糖、乳糖、キシリトール、マンニトール、ソルビトール、トレハロース、シクロデキストリンおよびそれらの誘導体等が挙げられる。

防腐剤としては、パラベン類、フェノキシエタノール、安息香酸ナトリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、ヒノキチオール、ベンジルアルコール等が挙げられる。

油脂類としては、ミツロウ、サラシミツロウ、中鎖脂肪酸トリグリセリド、トリ(カプリル・カプリン酸)グリセリン、トリイソクタン酸グリセリン、ハードファット、ラノリン、スクワラン、スクワレン、流動パラフィン，パラフィン、ゲル化炭化水素、マイクロクリスタリンワックス、ワセリン，白色ワセリン、ミリスチルアルコール、コレステロール、ミリスチン酸、ステアリン酸，パルミチン酸、ベヘン酸，イソステアリン酸、イソステアリルパルミテート、オレイン酸、オレイルアルコール，ステアリルアルコール，ベヘニルアルコール、オクチルドデカノール、イソステアリルアルコール、セタノール、セトステアリルアルコール、ラウリルアルコール、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸オクチルドデシル、ミリスチン酸セチル、ミリスチン酸ミリスチル、パルミチン酸イソプロピル、パルミチン酸セチル、パルミチン酸デキストリン、オレイン酸デシル、アジピン酸ジイソプロピル、アジピン酸ジイソブチル、アジピン酸ジオクチル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジイソプロピル、リノール酸エチル、リノール酸イソプロピル、オクタン酸セチル、イソステアリン酸ヘキサデシル、セチルアルコール脂肪酸エステル、モノステアリン酸バチル、ラウリン酸ヘキシル、乳酸セチル、ラノリン脂肪酸イソプロピル、ジメチルポリシロキサン、メチルフェニルポリシロキサン、シリコン油等が挙げられる。

界面活性剤としては，グリセリン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸ポリオキシル等の脂肪酸ポリオキシル、ヤシ油脂肪酸，ヤシ油脂肪酸ジエタノールアミド、脂肪酸ジエタノールアミド、レシチン、セスキオレイン酸ソルビタン等のソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリオキシエチレンやし油脂肪酸グリセリル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（ポリソルベート）、ポリオキシエチレンアルキルエーテル（セトマクロゴール）、ポリオキシエチレンソルビッドミツロウ、ポリオキシエチレンラノリン、アクリル酸メチル・アクリル酸-2-エチルヘキシル共重合樹脂エマルジョン、シリコーン樹脂エマルジョン、ペンタエリスチルクエン酸高級脂肪酸エステル・ミツロウ・ノニオン乳化剤混合物等が挙げられる。

抗酸化剤としては、亜硝酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸および塩あるいはその誘導体、アルファチオグリセリン、エリソルビン酸、塩酸システイン、クエン酸、トコフェロールおよび塩あるいはその誘導体、ジクロイソシヌール酸カリウム、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、チオグリコールサン酸ナトリウム、チオリンゴ酸ナトリウム、ベンゾトリアゾール、ペンタエリスリチル-テトラキス[3-（3,5-ジ-t-ブチル-4-ヒドロキシフェニル）プロピオネート]、没食子酸プロピル、2-メルカプトベンズイミダゾール等が挙げられる。

キレート剤としては、エデト酸および塩あるいはその誘導体、クエン酸および塩あるいはその誘導体等が挙げられる。

なお、これまでに記載した成分については何ら限定されるものではない。

以下に、比較例1〜3および実施例1〜3を表にまとめた。比較例1〜3はクロロブタノールを含んでいない尿素配合液剤、実施例1〜3はクロロブタノールを0.1〜0.5％まで含んだ尿素配合液剤である。

これらの液剤は、通常の製法で調製できる。具体的には、尿素、ＤＬ−アラニン、塩化アンモニウム、リン酸二水素ナトリウム、トリエタノールアミンを溶解させた水溶液、クロロブタノールと防腐剤（パラベン類を）を溶解させたエタノール液および１，３-ブチレングリコールを混合・溶解することで得られる。

以下の実施例は、別段の記載がない限り、室温で調製され、直後のｐＨは6.5〜7.5であった。

実施例４：ゲル剤
尿素 10ｇ
グリシン 1ｇ
カルボキシビニルポリマー 0.5ｇ
アルギン酸ナトリウム 0.5ｇ
塩化アンモニウム 1ｇ
クロロブタノール 0.3ｇ
リン酸二水素ナトリウム 0.6ｇ
トリエタノールアミン 0.5ｇ
ジイソプロパノールアミン 0.5ｇ
防腐剤（パラベン類） 0.15ｇ
エタノール 5ｇ
１，３-ブチレングリコール 5ｇ
精製水全100ｇ

カルボキシビニルポリマーを精製水に溶解させた粘稠液に、１，３-ブチレングリコールに分散させたアルギン酸ナトリウムを添加・膨潤させ、尿素、グリシン、塩化アンモニウム、リン酸二水素ナトリウムを溶解させた水溶液を加え混合した。最後に、トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、クロロブタノール、防腐剤を溶解させたエタノール液を加えて、カルボキシビニルポリマーを膨潤させて、ゲル剤を得た。

実施例５：ゲル剤
実施例5のアルギン酸ナトリウムをキサンタンガム0.3％に変えて，上記ゲル剤の調製法に従ってゲル剤を得た。

実施例６：液剤
尿素 10ｇ
Ｌ-メントール 0.05ｇ
ＤＬ-アラニン 1ｇ
塩化アンモニウム 1ｇ
クロロブタノール 0.3ｇ
リン酸二水素ナトリウム 0.6ｇ
トリエタノールアミン 0.5ｇ
防腐剤（パラベン類） 0.15ｇ
エタノール 5ｇ
１，３-ブチレングリコール 5ｇ
精製水全100ｇ

尿素、ＤＬ−アラニン、塩化アンモニウム、リン酸二水素ナトリウム、トリエタノールアミンを溶解させた水溶液、クロロブタノール、Ｌ-メントールと防腐剤（パラベン類を）を溶解させたエタノール液および１，３-ブチレングリコールを混合・溶解することで得られる。

実施例７：ゲル剤
実施例６にカルボキシビニルポリマー0.5％、アルギン酸ナトリウム0.5％およびジイソプロパノールアミン0.5％を加え、上記ゲル剤の調製法に従ってゲル剤を得た。

実施例８：ゲル剤
実施例６にカルボキシビニルポリマー0.5％、キサンタンガム0.3％およびジイソプロパノールアミン0.5％を加え、上記ゲル剤の調製法に従ってゲル剤を得た。

実施例９：液剤
尿素 10ｇ
リドカイン 1ｇ
塩酸ジフェンヒドラミン 2ｇ
ＤＬ-アラニン 1ｇ
クロロブタノール 0.5ｇ
リン酸 0.6ｇ
リン酸二水素ナトリウム 0.6ｇ
水酸化ナトリウム 0.15ｇ
防腐剤（パラベン類） 0.15ｇ
エタノール 10ｇ
１，３-ブチレングリコール 15ｇ
濃グリセリン 10ｇ
精製水全100ｇ

尿素、リドカイン、塩酸ジフェンヒドラミン、ＤＬ−アラニン、リン酸、リン酸二水素ナトリウムを溶解させた水溶液に、クロロブタノールと防腐剤（パラベン類を）を溶解させたエタノール液、水酸化ナトリウム溶液、１，３-ブチレングリコール、濃グリセリンを添加・溶解して液剤を得た。

実施例１０：ゲル剤
実施例９にカルボキシビニルポリマー0.5％、アルギン酸ナトリウム0.5％および水酸化ナトリウム0.15％を加え、上記ゲル剤の調製法に従ってゲル剤を得た。

実施例１１：ゲル剤
実施例９にカルボキシビニルポリマー0.5％、キサンタンガム0.3％および水酸化ナトリウム0.15％を加え、上記ゲル剤の調製法に従ってゲル剤を得た。

実施例１２：ゲル剤
実施例９にカルボキシビニルポリマー0.5％、ヒドロキシプロピルメチルセルロース0.5％および水酸化ナトリウム0.15％を加え、上記ゲル剤の調製法に従ってゲル剤を得た。

実施例１３：ローション剤
尿素 10ｇ
リドカイン 1ｇ
塩酸ジフェンヒドラミン 2ｇ
ＤＬ-アラニン 1ｇ
クロロブタノール 0.5ｇ
リン酸 0.6ｇ
水酸化ナトリウム 0.15ｇ
防腐剤（パラベン類） 0.15ｇ
エタノール 40ｇ
１，３-ブチレングリコール 15ｇ
濃グリセリン 10ｇ
精製水全100ｇ

尿素、リドカイン、塩酸ジフェンヒドラミン、ＤＬ−アラニン、リン酸を溶解させた水溶液に、クロロブタノールと防腐剤（パラベン類を）を溶解させたエタノール液、水酸化ナトリウム溶液、１，３-ブチレングリコール、濃グリセリンを添加・溶解して液剤を得た。

実施例１４：ゲル剤
実施例１３にヒドロキシエチルセルロース1.0％を加え、上記ゲル剤の調製法に従ってゲル剤を得た。

実施例１５：クリーム剤
尿素 10.0ｇ
リドカイン 2.0ｇ
塩酸ジフェンヒドラミン 1.0ｇ
グリチルリチン酸ジカリウム 0.5ｇ
酢酸トコフェロール 1.0ｇ
クロロブタノール 0.5ｇ
ＤＬ-アラニン 1.0ｇ
プロピレングリコール 5.0ｇ
濃グリセリン 10.0ｇ
スクワレン 5.0ｇ
ミリスチン酸オクチルドデシル 5.0ｇ
セトステアリルアルコール 5.0ｇ
ポリソルベート60 3.0ｇ
ステアリン酸モノグリセリド 1.5ｇ
ジメチルポリシロキサン 1.0ｇ
リン酸ニ水素ナトリウム 0.6ｇ
ｐＨ調整剤適量
パラベン適量
ジブチルヒドロキシトルエン適量
エデト酸ナトリウム塩適量
精製水全100ｇ

精製水に水性成分を添加し、溶解させ、卓上ホモミキサー（T.K.アヂホモミクサー2M-05型、特殊機化工業社製）用容器に入れ、脱気後、掻き取りミキサーで攪拌しながら80℃に加温した。これに予め加温し融解させておいた油性成分をホッパーから添加し、50℃まで冷却した。8000rpmで３分間ホモジナイズし、均一化した。掻き取りミキサーで攪拌しながら室温まで冷却し、その他の有効成分を溶解させた水溶液を添加した。最後にｐＨ調整剤を添加しｐＨを7.0に調整し、クリーム剤を調製した。

実施例１６：クリーム剤
尿素 10.0ｇ
リドカイン 2.0ｇ
塩酸ジフェンヒドラミン 1.0ｇ
グリチルリチン酸ジカリウム 0.5ｇ
酢酸トコフェロール 1.0ｇ
ｄ-カンフル 0.5ｇ
クロロブタノール 0.5ｇ
グリシン 1.0ｇ
濃グリセリン 5.0ｇ
1，3-ブチレングリコール 10.0ｇ
スクワラン 10.0ｇ
セタノール 3.0ｇ
パルミチン酸イソプロピル 5.0ｇ
ステアリン酸ポリオキシル 2.0ｇ
キサンタンガム 0.3ｇ
ジメチルポリシロキサン 1.0ｇ
リン酸ニ水素ナトリウム 0.6ｇ
ｐＨ調整剤適量
パラベン適量
ジブチルヒドロキシトルエン適量
エデト酸ナトリウム塩適量
精製水全100ｇ

キサンタンガムを精製水に溶解させ、水性成分を添加し、卓上ホモミキサー（T.K.アヂホモミクサー2M-05型、特殊機化工業社製）用容器に入れ、脱気後、掻き取りミキサーで攪拌しながら80℃に加温した。これに予め加温し融解させておいた油性成分をホッパーから添加し、50℃まで冷却した。8000rpmで３分間ホモジナイズし、均一化した。掻き取りミキサーで攪拌しながら室温まで冷却し、その他の有効成分を溶解させた水溶液を添加した。最後にｐＨ調整剤を添加しｐＨを6.5に調整し、クリーム剤を調製した。

実施例１７：クリーム剤
尿素 10.0ｇ
リドカイン 2.0ｇ
塩酸ジフェンヒドラミン 1.0ｇ
クロロブタノール 0.5ｇ
ＤＬ-アラニン 1.0ｇ
1，3-ブチレングリコール 5.0ｇ
濃グリセリン 5.0ｇ
流動パラフィン 7.0ｇ
ミリスチン酸イソプロピル 3.0ｇ
セトステアリルアルコール 5.0ｇ
モノステアリン酸ＰＥＧ（40） 2.5ｇ
ステアリン酸モノグリセリド 2.5ｇ
カルボキシルビニルポリマー 1.0ｇ
ジメチルポリシロキサン 2.0ｇ
リン酸ニ水素ナトリウム 0.6ｇ
ｐＨ調整剤適量
パラベン適量
ジブチルヒドロキシトルエン適量
エデト酸ナトリウム塩適量
精製水全100ｇ

カルボキシビニルポリマーを精製水に溶解させ、水性成分を添加し、卓上ホモミキサー（T.K.アヂホモミクサー2M-05型、特殊機化工業社製）用容器に入れ、脱気後、掻き取りミキサーで攪拌しながら80℃に加温した。これに予め加温し融解させておいた油性成分をホッパーから添加し、50℃まで冷却した。8000rpmで３分間ホモジナイズし、均一化した。掻き取りミキサーで攪拌しながら室温まで冷却し、その他の有効成分を溶解させた水溶液を添加した。最後にｐＨ調整剤を添加しｐＨを7.0に調整し、ゲル化させクリーム剤を調製した。

実施例１８：クリーム剤
尿素 10.0ｇ
リドカイン 2.0ｇ
塩酸ジフェンヒドラミン 1.0ｇ
グリチルリチン酸ジカリウム 0.5ｇ
酢酸トコフェロール 1.0ｇ
ｄ-カンフル 0.5ｇ
クロロブタノール 0.5ｇ
ＤＬ-アラニン 1.0ｇ
プロピレングリコール 5.0ｇ
濃グリセリン 5.0ｇ
スクワラン 5.0ｇ
中鎖脂肪酸トリグリセリド 5.0ｇ
セタノール 0.5ｇ
モノステアリン酸ソルビタン 1.0ｇ
ＰＯＥ（10）硬化ヒマシ油 1.0ｇ
カルボキシルビニルポリマー 0.5ｇ
ジメチルポリシロキサン 0.3ｇ
リン酸ニ水素ナトリウム 0.6ｇ
ｐＨ調整剤適量
パラベン適量
ジブチルヒドロキシトルエン適量
エデト酸ナトリウム塩適量
精製水全100ｇ

（試験例１）経変試験（ｐＨ測定）
（方法）
表1に示した比較例１〜３および実施例１〜３を加速試験（40℃75％ＲＨ）に供した。3ヶ月後および6ヶ月後にサンプリングし、それぞれのｐＨを測定した。その結果を図１に示した。

（結果）
クロロブタノールを含んでいない比較例１〜３のｐＨは経時的に上昇した。6ヵ月後にはｐＨ7.7を超え、アンモニア臭が確認された。一方、クロロブタノールを配合した実施例１〜３は経時的なｐＨの上昇が充分に抑制され、6ヶ月後もアンモニア臭は全く感じられなかった。特にクロロブタノールの配合量が0.3質量％以上である実施例２及び３のｐＨは、6ヵ月後でも直後値（ｐＨ6.9）から殆ど変化がなかった。

以上の結果より、尿素配合外用製剤の経時的なｐＨ上昇は、クロロブタノール濃度に依存して抑制されることがわかった。特にクロロブタノールの配合量が0.1質量％以上の場合に、充分なアンモニア臭抑制効果を得ることができ、中でも0.3質量％以上の場合に、長期間ｐＨ値が安定で、アンモニア臭のない優れた尿素配合外用製剤が得られることがわかった。

図１は、クロロブタノールを含有した尿素製剤とクロロブタノールを含有していない尿素製剤を加速試験（40℃75％ＲＨ）に供した際に、ｐＨの値がどのように変化するかを3ヶ月後および6ヶ月後に測定した結果である。

Claims

尿素、緩衝剤、アミノ酸およびクロロブタノールを配合することを特徴とする外用製剤。
上記アミノ酸がアラニン及びグリシンの少なくとも１種である請求項１に記載の外用製剤。
上記外用製剤が、液剤、ゲル剤、クリーム剤、ローション剤、ミスト剤、エアゾール剤又はフォーム剤である請求項1又は２に記載の外用製剤。