JP5217136B2

JP5217136B2 - 直腸、尿道および膣適用用半固形状製剤。

Info

Publication number: JP5217136B2
Application number: JP2006255115A
Authority: JP
Inventors: 太郎堀江; 剛内山; 典子椿; 晃也阿部
Original assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2005-10-18
Filing date: 2006-09-21
Publication date: 2013-06-19
Anticipated expiration: 2026-09-21
Also published as: JP2007137869A

Description

本発明は、水又は水性成分に溶解し、かつゲル化していないジェランガムを配合することを特徴とする直腸，尿道および膣適用用半固形状製剤に関する。

直腸、尿道および膣における疾患には、炎症、感染症、癌などがあるが、薬物の投与が難しく、特に、患部に製剤および／又は薬物を滞留させることが難しいため、充分な薬効を得るためには、薬剤を頻繁に投与する必要があった。そのため、薬剤の投与が煩わしく、また、治療に時間を要する場合が多かった。

このような、直腸、尿道や膣等に適用するための製剤が有する問題点を克服するために、様々な工夫が行われている。例えば、特許文献１には、従来の水性ゲル剤やクリーム剤の滞留性を改善するために、カラゲナン類やアルギン酸塩等の多糖類と、水和剤、非イオン系界面活性剤、キレート剤等を含有させ、粘膜付着性を向上させた水性ゲルが記載されている。

一方、ジェランガムは、Shpingomonas elodea が菌体外に産出する多糖類であり、一般的に、増粘剤、ゲル化剤、安定化剤としてゼリー等の食品や医薬品等の分野において幅広く利用されている。例えば、特許文献２には、口腔、膣、直腸に適用して容易に投与することができるインタクトな潤滑性ゲルとしてジェランガムを配合した製剤が記載されている。

しかしながら、患部に注入しやすく、滞留性に優れた直腸、尿道および膣適用用の製剤は未だ得られていない。

特表平０８−５００５７８号特表２００１−５０８４１１号

本発明は、直腸、尿道および膣に塗布および／又は注入しやすく、且つ、注入した後、患部において粘性が上昇し、優れた滞留性を得ることができる半固形状製剤を提供することを目的とする。

本発明者らは、かかる課題を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、ジェランガムが、製剤中に溶解し、且つ、ゲル化していない状態となるように含有されることによって、患部に塗布および／又は注入する前には、塗布および／又は注入に適した粘度であるにも拘わらず、患部に塗布および／又は注入されることにより、粘度が上昇し、患部に対する滞留性が増大する製剤が得られることを見出し、本発明を完成した。

すなわち、本発明は以下の通りである。
（１）製剤中に溶解し、且つ、ゲル化していないジェランガムを含有することを特徴とする、半固形状製剤。
（２）ｐＨが４〜８であることを特徴とする、上記（１）に記載の半固形状製剤。
（３）更に増粘安定剤を含有する上記（１）又は（２）に記載の半固形状製剤。
（４）上記増粘安定剤がカルボキシビニルポリマー、アルギン酸、キサンタンガム、トラガントガム、アラビアゴム、寒天、カラギーナン、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドンおよびそれらの塩又は誘導体からなる群から選ばれる1種または2種以上である上記（３）に記載の半固形状製剤。
（５）更にキレート化剤を含有する上記（１）〜（４）のいずれかに記載の半固形状製剤。
（６）上記半固形状製剤が、水性ゲル剤あるいはクリーム剤である上記（１）〜（５）のいずれかに記載の半固形状製剤。
（７）上記半固形状製剤が、直腸、尿道及び／又は膣適用用である上記（１）〜（６）のいずれかに記載の半固形状製剤。
（８）上記半固形状製剤の粘度が１０〜５０００ｍＰａ・ｓの範囲である上記（１）〜（７）のいずれかに記載の半固形状製剤。

本発明により、患部に塗布および／又は注入しやすく、且つ、塗布および／又は注入した後、滞留性が増大する直腸、尿道および膣適用半固形状製剤を提供することが可能となった。

本発明で用いられるジェランガムは、一般に医薬品用に市販されているものであれば、脱アシル型であってもネイティブ型であっても特に制限することなく使用することができる。

本発明において、ジェランガムは、製剤中に溶解し、且つ、ゲル化していない状態となるように配合されていればよく、製剤全体の０．０５〜２質量％配合されていれば所望の効果を得ることができる。特に０．２〜１．０質量％配合した場合に優れた滞留性を得ることができる。
ここで、ジェランガムが、製剤中に溶解し、且つ、ゲル化していない状態を維持するためには、ジェランガムのゲル化を促進する成分を配合しないことが好ましい。そのような成分としては、例えばカルシウムイオン、マグネシウムイオン、アルミニウムイオン、鉄イオン、銅イオン、ナトリウムイオン、カリウムイオン、アンモニウムイオン等のカチオン性イオン等が挙げられる。

本発明においては、更に増粘安定剤を配合することにより、更に優れた滞留性を得ることができる。ここで増粘安定剤とは、水に溶解又は分散して粘稠性を生じる高分子物質を意味し、例えば、アルギン酸、エチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシビニルポリマー、アクリル酸・メタクリル酸アルキル共重合体、カーボマー、カルボキシメチルセルロース、キサンタンガム、カラギーナン、寒天、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸アルミニウム、デキストラン脂肪酸エステル、それらの塩（ナトリウム塩，カルシウム塩など）や誘導体（疎水化物，多価アルコールエステルなど）などを挙げることができる。

特に、得られる製剤の性状からカルボキシビニルポリマー、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸、キサンタンガム、寒天及びカラギーナンから選ばれる1種または2種以上を用いることが好ましく、中でもカルボキシビニルポリマー、アルギン酸、キサンタンガム、トラガントガム、アラビアゴム、寒天、カラギーナン、ゼラチン，ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、およびそれらの塩又は誘導体からなる群から選ばれる１種または２種以上が好ましい。

本発明の滞留性の効果を更に向上させるためにキレート化剤を配合することができる。本発明で用いることができるキレート化剤としては、クエン酸およびそれらの塩、エデト酸およびその塩等をあげることができる。配合量は、製剤全体の０．００５〜１質量％が好ましく、０．０２〜０．５質量％がさらに好ましい。

本発明のジェランガムを配合した直腸、尿道および膣適用用半固形状製剤は、ジェランガムが製剤中において、水又は水性成分に溶解しており、且つ、ゲル化していない状態が維持されているのであれば、使用目的や適用部位によって適宜剤型を調製することが可能であるが、粘稠液剤、ゲル剤、クリーム剤などのような水性製剤であることが望ましい。その中でも、塗布および／又は注入のし易さからゲル剤、クリーム剤が最も好ましい。これらは通常の方法で製造することができる。

本発明の直腸、尿道および膣適用用半固形状製剤を注入型製剤とする場合には、注入のしやすさ、塗りやすさ、使用感等から、円すい-平板形回転粘度計で測定した際の粘度が１０〜５０００ｍＰａ・ｓとなるように調整することが好ましく、１００〜３０００ｍＰａ・ｓが最も好ましい。

本発明の直腸、尿道および膣適用用半固形状の製剤のｐＨは４〜８が好ましく、５〜７が最も好ましい。ｐＨが４未満であると、患部に塗布或いは注入後の充分な粘度上昇が得られず、また、８を超えると粘膜刺激が生じる。

ｐＨ調節剤は、特に制限されないが、通常の医薬品や化粧品に配合される酸性又は塩基性の化合物を使用することができる。

ｐＨ調節剤としては、例えば、リン酸又はその塩、ポリリン酸又はその塩、クエン酸又はその塩、グルコン酸又はその塩、酒石酸又はその塩、リンゴ酸又はその塩、炭酸又はその塩、酢酸又はその塩、トリフルオロ酢酸又はその塩、コハク酸又はその塩、ホウ酸又はその塩、フマル酸又はその塩、マレイン酸又はその塩、メタンスルホン酸又はその塩、トルエンスルホン酸又はその塩、シュウ酸又はその塩、塩酸又はその塩、臭化水素酸又はその塩、安息香酸又はその塩、チオグリコール酸又はその塩、イプシロン-アミノカプロン酸、硫酸又はその塩、亜硫酸又はその塩、ピロ亜硫酸又はその塩、乳酸又はその塩、アスコルビン酸又はその塩、ピロリドンカルボン酸又はその塩、ヒアルロン酸又はその塩等の酸或いはその塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機水酸化物、モノイソプロパノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トリイソプロパノールアミン等のイソプロパノールアミン類、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン等のエタノールアミン類等の塩基性物質、塩化アンモニウム、塩化カリウム、塩化ナトリウムなどの無機塩などを挙げられる。

ｐＨ調節の際には、これらのｐＨ調節剤を１種又は２種以上組み合わせて使用することができる。

本発明の直腸，尿道および膣適用半固形の製剤には、使用目的に応じて適宜、炎症、腫瘍、感染症、発熱、痛み、痒みに対して薬理作用をもつ薬物といった症状を改善しうる薬物を配合することができる。その様な薬物としては、ステロイド剤又は非ステロイド剤からなる抗炎症剤、抗がん剤、抗菌剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、局所麻酔剤、血行促進剤、血管収縮剤、清涼化剤、ビタミン類、保湿剤等を挙げることができる。

ステロイド剤として、プロピオン酸クロベタゾール、酢酸ジクラゾン、ジフルプレドナード、プロピオン酸デキサメタゾン、プロピオン酸ベタメタゾン、吉草酸ジフルコルトロン、フルオシニド、アムシノニド、ハルシノニド、吉草酸デキサメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、プロピオン酸ベクロメタゾン、吉草酸酢酸プレドニゾロン、フルオシノロンアセトニド、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、トリアムシノロンアセトニド、ビバル酸フルメタゾン、酢酸メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、ヒドロコルチゾン等、非ステロイド剤として、インドメタシン、ピロキシカム、アンピロキシカム、メロキシカム、ロルノキシカム、スプロフェン、ブフェキサマク、ベンダザック、ウフェナマート、ケトプロフェン、イブプロフェン、イブプロフェンピコノール、フルルビプロフェン、ナプロキセン、ロキソプロフェン、アルミノプロフェン、フェルビナク、ジクロフェナクナトリウム、スリンダック、フルフェナム酸、メフェナム酸、トルフェナム酸、グリチルレチン酸及びその塩、グリチルリチン酸及びその塩、サリチル酸グリコール、サリチル酸メチル等、抗がん剤として、フルオロウラシル、塩酸ドキソルビシン、シクロフォスファミド、塩酸イリノテカン、ドキシフルリジン、テガフール・ウラシル配合剤等の大腸がん用抗がん剤、シスプラチン、パクリタキセル、ゲムシタビン、ヒドロキシカルバミド、イフォスファミド等の子宮ガン用抗がん剤等、抗菌剤として、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化デカリニウム、フェノール類、次亜塩素酸ナトリウム、イソプロピルメチルフェノール、ヨードチンキ、ポピドンヨード、グルコン酸クロルヘキシジン、アクリノール、過酸化水素水、ホウ酸、エタノール等、抗真菌剤として、クロトリマゾール、硝酸ミコナゾール、硝酸スルコナゾール、硝酸オキシコナゾール、ケトコナゾール、ビホナゾール、硝酸エコナゾール、硝酸イソコナゾール、塩酸クロコナゾール、塩酸ネチコナゾール、ラノコナゾール、塩酸テルビナフィン、塩酸ブテナフィン、塩酸アモロルフィン、シクロピロクスオラミン、トルナフタート、リラナフタート等、抗ウイルス薬として、アシクロビル、ビダラビン、バラシクロビル、ペンシクロビル、ガンシクロビル等、局所麻酔剤として、リドカインまたはその塩、ジブカインまたはその塩、テトラカインまたはその塩、ベンゾカインまたはその塩、プロカインまたはその塩等、血行促進剤として、酢酸トコフェロールまたはその誘導体、ヘパリン類似物質、ニコチン酸ベンジル、センブリ抽出エキス等、血管収縮剤として、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸ナファゾリン、硝酸ナファゾリン等、清涼化剤として、メントール、カンフル、ビタミン類として、酢酸トコフェロールまたはその誘導体、アスコルビン酸、ビタミンＢ_１、ビタミンＢ_２、ビタミンＢ_６、ビタミンＢ_１２、葉酸、ナイアシン、ビオチン、パントテン酸、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＫおよびそれらの誘導体等、保湿剤として、グリセリン、ヘパリン類似物質、乳酸ナトリウム、セラミド類、ヒアルロン酸ナトリウム、コラーゲン、加水分解コラーゲン、ローヤルゼリー、キシリトール、キトサン、システイン、ソルビトール、トレハロース、マルチトール、マンニトール等を挙げることができるが、これに限定される物ではない。

また、本発明の半固形状製剤は、患部に塗布および／又は注入する前は、塗布および／又は注入に適した粘度を維持しているが、塗布および／又は注入した後、体表面あるいは体内に存在するカチオン類によって、ジェランガムがゲル化し、製剤の粘度が上昇することができることができる半固形状の剤型であれば良く、例えば、粘稠液剤、ゲル剤、クリーム剤等を挙げることができる。特に、水性クリーム剤は、本発明の、塗布および／又は注入する前は塗布および／又は注入に適した粘度を維持しているが、塗布および／又は注入した後に患部への高い滞留性を得ることができることからより好ましい。

また、本発明の半固形状製剤には、ジェランガムのゲル化を促進しない成分であれば、通常の粘稠液剤、ゲル剤、クリーム剤などのような水性製剤として用いられる各種成分を配合することができる。

そのような成分としては、例えば溶解剤、防腐剤、油脂類、界面活性剤、抗酸化剤、香料を挙げることができる。

溶解剤としては、精製水、エタノール、ブタノール、プロパノール、イソプロパノール、イソブタノール、プロピレングリコール、１，3−ブチレングリコール、ジプロピレングリコール、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、果糖、ブドウ糖、ショ糖、乳糖、キシリトール、マンニトール、ソルビトール、トレハロース、シクロデキストリンおよびそれらの誘導体などが挙げられる。

防腐剤としては、パラベン類、フェノキシエタノール、安息香酸ナトリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、ヒノキチオール、ベンジルアルコールなどが挙げられる。

油脂類としては、ダイズ油、ダイズ硬化油、カカオ脂、硬化油、ごま油、ヒマシ油、綿実油、小麦胚芽油、ナタネ油、ラッカセイ油、オリーブ油、サフラワー油、ひまわり油、フィトステロール、カウナウバロウ、ミツロウ、サラシミツロウ、モクロウ、中鎖脂肪酸トリグリセリド、トリ(カプリル・カプリン酸)グリセリン、トリイソクタン酸グリセリン、ハードファット、ラノリン、ポリエキシエチレンラノリン、スクワラン、スクワレン、流動パラフィン，パラフィン、ゲル化炭化水素、マイクロクリスタリンワックス、ワセリン，白色ワセリン、セタノール・ポリオキシエチレンセチルエーテル混合ワックス、セタノール・ポリオキシエチレンセチルエーテル・ラウリル硫酸ナトリウム混合ワックス、セタノール・ポッリソルベート混合ワックス、ミリスチルアルコール、セタノール・ポリエチレングリコール脂肪酸エステル混合ワックス、セタノール・ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル混合ワックス、コレステロール、ミリスチン酸、ステアリン酸，パルミチン酸、ベヘン酸，イソステアリン酸、イソステアリルパルミテート、オレイン酸、オレイルアルコール，ステアリルアルコール，ベヘニルアルコール、オクチルドデカノール、イソステアリルアルコール、セタノール、セトステアリルアルコール、オクタンジオール、ヘキシルデカノール、ラウリルアルコール、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸オクチルドデシル、ミリスチン酸セチル、ミリスチン酸ミリスチル、パルミチン酸イソプロピル、パルミチン酸セチル、パルミチン酸デキストリン、オレイン酸デシル、アジピン酸ジイソプロピル、アジピン酸ジイソブチル、アジピン酸ジオクチル、アジピン酸ジグリセリル混合脂肪酸エステル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジイソプロピル、リノール酸エチル、リノール酸イソプロピル、オクタン酸セチル、イソステアリン酸ヘキサデシル、セチルアルコール脂肪酸エステル、モノステアリン酸バチル、ラウリン酸ヘキシル、乳酸セチル、ラノリン脂肪酸イソプロピル、ジメチルポリシロキサン、メチルフェニルポリシロキサン、ジメチルポリシロキサン・メチル（ポリオキシエチレン）シロキサン共重合体、ジメチルポリシロキサン・二酸化ケイ素混合物、シリコン油、クロタミトン等が挙げられる。

界面活性剤としては，グリセリン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸ポリオキシル等の脂肪酸ポリオキシル、ヤシ油脂肪酸，ヤシ油脂肪酸ジエタノールアミド、脂肪酸ジエタノールアミド、レシチン、セスキオレイン酸ソルビタン等のソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン脂肪酸エーテル、ポリオキシエチレンベヘニルエーテル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンやし油脂肪酸グリセリル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（ポリソルベート）、ポリオキシエチレンアルキルエーテル（セトマクロゴール）、ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸ナトリウム、ポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンオレイルアミン、ポリオキシエチレンソルビッドミツロウ、ポリオキシエチレンラノリン、ポリオキシエチレンアラキルエーテル・ステアリルアルコール混合物、ポリオキシエチレン多環フェニルエーテル硫酸アンモニウム塩、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリン酸ジエタノールアミド、ラウロイルサルコシンナトリウム、リン酸ポリオコシエチレンオレイルエーテル、リン酸ナトリウムポリオキシエチレンラウリルエーテル、アルキルアリルポリエーテルアルコール、高級アルコール硫酸化物、Ｎ-ココイル-Ｌ-アルギニンエチルエステルＤＬ-ピロリドンカルボン酸塩、Ｎ-ココイル-Ｎ-メチルアミノエチルスルホン酸ナトリウム、Ｎ-メチル-2-ピロリドンモノステアリン酸ポリエチレングリコール、Ｎ-アシル-Ｌ-グルタミン酸ナトリウム、アリルグリシジルエーテル、塩酸アルキルジアミノエチルグリシン液、アルキルベンゼンスルホン酸塩、アルキルベンゼンスルホン酸塩・アルキルナフタレンスルホン酸塩混合乳化剤、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、ノニルフェノキシポリオキシエチレンエタン硫酸エステルアンモニウム、リン脂質、エチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、ジオクチルソジウムスルホサクシネート、ジブナートナトリウム、アクリル酸メチル・アクリル酸-2-エチルヘキシル共重合樹脂エマルジョン、シリコーン樹脂エマルジョン、ペンタエリスチルクエン酸高級脂肪酸エステル・ミツロウ・ノニオン乳化剤混合物等が挙げられる。

抗酸化剤としては、亜硝酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸および塩あるいはその誘導体、アルファチオグリセリン、エリソルビン酸、塩酸システイン、クエン酸、トコフェロールおよび塩あるいはその誘導体、ジクロイソシヌール酸カリウム、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、大豆レシチン、チオグリコールサン酸ナトリウム、チオリンゴ酸ナトリウム、１，３−ブチレングリコール、ベンゾトリアゾール、ペンタエリスリチル-テトラキス[3-（3,5-ジ-t-ブチル-4-ヒドロキシフェニル）プロピオネート]、没食子酸プロピル、2-メルカプトベンズイミダゾール等が挙げられる。

香料としては、メントール、カンフル、ベルガモット、ラベンダー、パイン、ローズオットー、ウィンターグリーン、シトロネラ、ティートリー、ペパーミント、レモン、レモングラス、レモンユーカリ、ローズマリーカンファー、クローブ、ゼラニウム・ブルボン、マジョラム・スイート、ラバンジン、ローズウッド、パルマローザ、プチゴレン、サイプレス、シナモン、ジュニパー、オレンジ・スイート、スパイクラベンダー、タイムチモール、タイムリナロール、バジル、ヒソップ、ヘリクリサム、マンダリン、ユーカリデイビス、ヨーロッパアカマツ、ラバンサラアロマティカ、レモンバーベナ、レモンバーム、ローマンカモミール、イランイラン、カモミールジャーマン、カモミールローマン、カユプテ、クラリセージ、グレープフルーツ、サンダルウッド、シダーウッドアトラス、シダーウッドバージニア、ジャスミン・アブソリュート、スペアミント、タイムツヤノール、ニアウリ・シネオール、ネロリ、バジル・スイート、パチュリー、パルマローザ、フェンネルスイート、プチグレン、フランキンセンス、ユーカリ・グロブルス、ユーカリ・ラジアタ、ラバンサラ、カミツレ油、ケイヒ油、シンナムアルデヒド、チョウジ油、ハッカ油、ピペロナール、ユーカリ油、ロジン、ローズ水、ローマカミツレ油、オレンジ油、テレピン油等を挙げることができる。
なお、これまでに記載した成分については何ら限定されるものではない。

以下に示す実施例は、断りが無い限りｐＨ５〜７に調整されたものである。
実施例１：粘稠ゲル剤
塩酸リドカイン 2.0ｇ
ジェランガム 0.5ｇ
クエン酸 0.2ｇ
クエン酸ナトリウム 0.05ｇ
エデト酸ニナトリウム 0.05ｇ
ジイソプロパノールアミン適量
防腐剤（パラベン類） 0.1ｇ
１，３-ブチレングリコール 5ｇ
精製水全100ｇ

精製水にクエン酸、クエン酸ナトリウム、エデト酸ニナトリウムを溶解させた溶液に、ジェランガムを分散させ、80〜90℃に加温し、ジェランガムを溶解した。室温まで冷却した粘稠液に、クエン酸、リドカイン、１，３-ブチレングリコール、ジイソプロパノールアミン、防腐剤を溶解させた溶液を加え、均一に混合し、粘稠ゲル剤を得た。

実施例２：ゲル剤
実施例１にさらにアルギン酸ナトリウムを1.0％加えてゲル剤を得た。

実施例３：ゲル剤
酢酸ヒドロコルチゾン 0.5ｇ
リドカイン 1ｇ
塩酸ジフェンヒドラミン 2ｇ
ｌ-メントール 0.1ｇ
クエン酸 0.6ｇ
クエン酸ナトリウム 0.6ｇ
ジェランガム 0.3ｇ
カルボキシビニルポリマー 0.5ｇ
アルギン酸ナトリウム 0.5％
水酸化ナトリウム適量
防腐剤（パラベン類） 0.15ｇ
エタノール 5ｇ
１，３-ブチレングリコール 5ｇ
精製水全100ｇ

カルボキシビニルポリマーを精製水に溶解させた粘稠液、アルギン酸ナトリウムを溶解した粘稠液及び実施例４で記載した方法で得られるジェランガム溶液を混合し、リドカイン、塩酸ジフェンヒドラミンを溶解させた水溶液と-メントールと防腐剤（パラベン類を）を溶解させたエタノール液を添加・均一混合し、１，３−ブチレングリコールに分散させた酢酸ヒドロコルチゾンを加え、最後に水酸化ナトリウム溶液を添加してゲル剤を得た。

実施例４：ゲル剤
酢酸ヒドロコルチゾン 0.5ｇ
塩酸テトラヒドロゾリン 0.05ｇ
塩酸リドカイン 3.0ｇ
マレイン酸クロルフェニラミン 0.2ｇ
ｌ-メントール 0.05ｇ
塩酸クロルヘキシジン 0.25ｇ
アラントイン 1ｇ
防腐剤（パラベン類） 0.15ｇ
ジェランガム 0.2ｇ
アルギン酸ナトリウム 0.5ｇ
ヒドロキシエチルセルロース 0.5ｇ
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油(60) 2.0ｇ
クエン酸 0.225ｇ
クエン酸ナトリウム 0.05ｇ
ジイソプロパノールアミン適量
エタノール 5ｇ
１，３-ブチレングリコール 10ｇ
精製水全100ｇ

アルギン酸ナトリウムとヒドロキシエチルセルロースを１，３−ブチレングリコールに分散させた後、精製水に溶解して得られたゲル剤に、実施例４で記載した方法で得られるジェランガム溶液を混合し，これに塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸リドカイン、マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸クロルヘキシジン、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油(60)を溶解させた水溶液、ｌ-メントール、ジイソプロパノールアミン及び防腐剤（パラベン類を）を溶解させたエタノール液及び酢酸ヒドロコルチゾンとアラントインを分散させた１，３-ブチレングリコールを混合・均一化してゲル剤を得た。

実施例５：クリーム剤
酢酸ヒドロコルチゾン 0.5ｇ
グリチルレチン酸 1.5ｇ
塩酸テトラヒドロゾリン 0.05ｇ
塩酸リドカイン 3.202ｇ
マレイン酸クロルフェニラミン 0.2ｇ
ｌ-メントール 0.1
ビタミンE-アセテート 3.0
アラントイン 1ｇ
プロピレングリコール 5.0ｇ
グリセリン 5.0ｇ
スクワレン 5.0ｇ
ミリスチン酸オクチルドデシル 5.0ｇ
セトステアリルアルコール 5.0ｇ
ポリソルベート60 3.0ｇ
ステアリン酸モノグリセリド 1.5ｇ
ジメチルポリシロキサン 1.0ｇ
ジェランガム 0.5ｇ
クエン酸 0.2ｇ
クエン酸ナトリウム 0.05ｇ
エデト酸ナトリウム塩 0.05ｇ
ジイソプロパノールアミン適量
防腐剤（パラベン類）適量
ジブチルヒドロキシトルエン適量
精製水全100ｇ

精製水にクエン酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム及びジェランガムを添加し、80〜90℃に加温し、溶解させた。これに塩酸リドカイン、塩酸テトラヒドロゾリン、マレイン酸クロルフェニラミン、アラントイン、クエン酸、界面活性剤を添加し、溶解させて均一な水相を得た。これを卓上ホモミキサー（T.K.アヂホモミクサー2M-05型、特殊機化工業社製）用容器に入れ、脱気後、掻き取りミキサーで攪拌した。別途、ｌ-メントール、ビタミンE-アセテート、油剤、界面活性剤、ジブチルヒドロキシトルエン、防腐剤を約80℃で均一に溶解して得られた油相に酢酸ヒドロコルチゾンとグリチルレチン酸を分散させたプロピレングリコールとグリセリン混液を添加した混合液をホッパーから添加し、約50℃まで冷却した後、8000rpmで３分間ホモジナイズし、均一化した。掻き取りミキサーで攪拌しながら室温まで冷却し、最後にジイソプロパノールアミンを添加しｐＨを7.0に調整し、クリーム剤を調製した。

実施例６：クリーム剤
酢酸プレドニゾロン 0.05ｇ
グリチルレチン酸 1.5ｇ
塩酸テトラヒドロゾリン 0.05ｇ
塩酸リドカイン 3.202ｇ
マレイン酸クロルフェニラミン 0.2ｇ
塩化ベンザルコニウム 0.05
ｌ-メントール 0.2
グリセリン 5.0ｇ
1，3-ブチレングリコール 10.0ｇ
スクワラン 10.0ｇ
セタノール 3.0ｇ
パルミチン酸イソプロピル 5.0ｇ
ステアリン酸ポリオキシル 2.0ｇ
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油(60) 2.0ｇ
キサンタンガム 0.3ｇ
ジェランガム 0.3ｇ
ジメチルポリシロキサン 1.0ｇ
クエン酸 0.2ｇ
クエン酸ナトリウム 0.05ｇ
エデト酸ナトリウム塩 0.05ｇ
ジイソプロパノールアミン適量
防腐剤（パラベン類）適量
ジブチルヒドロキシトルエン適量
精製水全100ｇ

精製水にクエン酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム及びジェランガムを添加し、80〜90℃に加温し、溶解させた。これに塩酸リドカイン、塩酸テトラヒドロゾリン、マレイン酸クロルフェニラミン、アラントイン、塩化ベンザルコニウム、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油(60)等の界面活性剤、クエン酸を添加し、溶解させて均一な水相を得た。これを卓上ホモミキサー（T.K.アヂホモミクサー2M-05型、特殊機化工業社製）用容器に入れ、脱気後、掻き取りミキサーで攪拌した。別途、ｌ-メントール、ビタミンE-アセテート、油剤、界面活性剤、ジブチルヒドロキシトルエン、防腐剤を約80℃で均一に溶解して得られた油相に酢酸プレドニゾロンとグリチルレチン酸を分散させた1，3-ブチレングリコールとグリセリン混液を添加した混合液をホッパーから添加し、約50℃まで冷却した後、8000rpmで３分間ホモジナイズし、均一化した。掻き取りミキサーで攪拌しながら室温まで冷却し、最後にジイソプロパノールアミンを添加しｐＨを7.0に調整し、クリーム剤を調製した。

実施例７：クリーム剤
硝酸ミコナゾール 1.0ｇ
リドカイン 2.0ｇ
グリチルリチン酸ニカリウム 0.5ｇ
1，3-ブチレングリコール 5.0ｇ
グリセリン 5.0ｇ
流動パラフィン 7.0ｇ
ミリスチン酸イソプロピル 3.0ｇ
セトステアリルアルコール 5.0ｇ
モノステアリン酸ＰＥＧ（40） 2.5ｇ
ステアリン酸モノグリセリド 2.5ｇ
カルボキシルビニルポリマー 1.0ｇ
ジェランガム 0.3ｇ
ジメチルポリシロキサン 1.0ｇ
クエン酸 0.2ｇ
クエン酸ナトリウム 0.05ｇ
エデト酸ナトリウム塩 0.05ｇ
ジイソプロパノールアミン適量
防腐剤（パラベン類）適量
ジブチルヒドロキシトルエン適量
精製水全100ｇ

精製水にクエン酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム及びジェランガムを添加し、80〜90℃に加温し、溶解させた。これにカルボキシビニルポリマー水溶液と、グリチルリチン酸ニカリウムと水性成分を添加した水相を卓上ホモミキサー（T.K.アヂホモミクサー2M-03型、特殊機化工業社製）用容器に入れ、脱気後、掻き取りミキサーで攪拌しながら80℃に加温した。これに予め加温し融解或いは分散させておいた油性成分をホッパーから添加し、50℃まで冷却した。8000rpmで３分間ホモジナイズし、均一化した。掻き取りミキサーで攪拌しながら室温まで冷却した。最後にｐＨ調整剤を添加しｐＨを7.0に調整し、ゲル化させクリーム剤を調製した。

実施例８：クリーム剤
硝酸ミコナゾール 1.0ｇ
リドカイン 2.0ｇ
グリチルリチン酸ニカリウム 0.5ｇ
酢酸トコフェロール 1.0ｇ
ｌ-メントール 0.1ｇ
塩化デカリニウム 0.1ｇ
プロピレングリコール 5.0ｇ
グリセリン 5.0ｇ
スクワラン 5.0ｇ
中鎖脂肪酸トリグリセリド 5.0ｇ
セタノール 0.5ｇ
モノステアリン酸ソルビタン 1.0ｇ
ＰＯＥ（10）硬化ヒマシ油 1.0ｇ
カルボキシルビニルポリマー 0.5ｇ
ジェランガム 0.3ｇ
ジメチルポリシロキサン 1.0ｇ
クエン酸 0.2ｇ
クエン酸ナトリウム 0.05ｇ
エデト酸ナトリウム塩 0.05ｇ
ジイソプロパノールアミン適量
防腐剤（パラベン類）適量
ジブチルヒドロキシトルエン適量
精製水全100ｇ

精製水にクエン酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム及びジェランガムを添加し、80〜90℃に加温し、溶解させた。これにカルボキシビニルポリマー水溶液と、グリチルリチン酸ニカリウムと水性成分を添加した水相を卓上ホモミキサー（T.K.アヂホモミクサー2M-03型、特殊機化工業社製）用容器に入れ、脱気後、掻き取りミキサーで攪拌しながら80℃に加温した。これに予め加温し融解或いは分散させておいた油性成分をホッパーから添加し、50℃まで冷却した。8000rpmで３分間ホモジナイズし、均一化した。掻き取りミキサーで攪拌しながら室温まで冷却した。最後にｐＨ調節剤を添加しｐＨを6.0に調整し、ゲル化させクリーム剤を調製した。

以下の表１〜３に示した実施例および比較例の水性ゲル剤、クリーム剤および油性軟膏を、通常の方法によりを製造した。

試験例１ in vitro滞留性試験
（方法）
in vitro滞留性試験は直腸での製剤滞留性を動物を用いることなく評価できる方法で、坐剤の静止性を評価するのに用いられており、セルロース膜（ダイアライシスメンブラン36、長さ約30cm、和光純薬製）の周りに一定温度の水を還流させることで直腸圧を再現できる（ポンプ回転数：50rpm、圧：2.0kPa）。セルロース膜の最下部に製剤約２ｇを充填し、圧をかけると、経時的に製剤が上部へと移動していくので、一定時間後の製剤の移動距離や画分の重量から製剤の滞留性を評価できる。本試験では竹田理化製の薬剤溶解モデル試験用温・冷水供給装置を用いた。各製剤で、評価しやすい温度と時間を設定した。水性ゲル剤での試験は還流温度が37℃、試験時間は3分、クリーム剤では還流温度が50℃、試験時間は10分、油性軟膏剤では還流温度が37℃、試験時間は30分で実施した。なお、還流水には、体液モデルとして公知である人工鼻汁（5.35gNaCl、1.91gKCl、0.59gCaCl₂・2H₂O、0.13gMgCl₂・6H₂O、及び4.76gNa₂B₄O₇・10H₂Oを精製水に溶解し、全量を1000mlに調製）を用いた。

（結果）
水性ゲル剤の滞留性について測定した結果を表４に示した。カルボキシビニルポリマーにジェランガムを配合（実施例９）することで、カルボキシビニルポリマー単独（比較例１）より移動距離が減少し、滞留性が飛躍的に増大していることが確認された。更にアルギン酸ナトリウムを加える（実施例１０）ことで滞留性が増大された。なお、本例において、ジェランガムは溶解し、且つ、ゲル化していない状態で配合されている。

クリーム剤の滞留性について測定した結果を図１に示した。水性ゲル剤と同様に滞留性が増大することが確認された。なお、本例においても、ジェランガムは溶解し、且つ、ゲル化していない状態で配合されている。

また、油性軟膏剤の滞留性について測定した結果を図２に示した。ジェランガムの有無によって滞留性に差は見られなかった。なお、本例において、ジェランガムは分散状態で配合されている。

これらの結果より、ジェランガムを水又は水性成分に溶解し、且つ、ゲル化していない状態で配合することで優れた滞留性を有する製剤が得られることが示された。

図１は、ジェランガムが溶解した状態で配合されているクリーム剤の滞留性をin vitro滞留性試験で測定した結果である。図２は、ジェランガムが分散状態で配合されている油性軟膏剤の滞留性をin vitro滞留性試験で測定した結果である。

Claims

製剤中に溶解し、且つ、ゲル化していないジェランガムを製剤全体の０．０５〜２質量％含有し、ｐＨが４〜８であり、粘度が１０〜５０００ｍＰａ・ｓであることを特徴とする、直腸、尿道及び／又は膣適用用半固形状製剤。
更に増粘安定剤を含有することを特徴とする請求項１に記載の半固形状製剤。
上記増粘安定剤がカルボキシビニルポリマー、アルギン酸、キサンタンガム、トラガントガム、アラビアゴム、寒天、カラギーナン、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドンおよびそれらの塩又は誘導体からなる群から選ばれる１種または２種以上である請求項２に記載の半固形状製剤。
更にキレート化剤を含有する請求項１〜３のいずれか１項に記載の半固形状製剤。
上記半固形状製剤が、水性ゲル剤あるいはクリーム剤である請求項１〜４のいずれか１項に記載の半固形状製剤。
上記半固形状製剤が、アルギン酸ナトリウム、カルボキシビニルポリマー、ヒドロキシエチルセルロースからなる群から選ばれる１種または２種以上によりゲル化されている水性ゲル剤である請求項１〜５のいずれか１項に記載の半固形状製剤。