JPS6112614A - 水性パップ剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、外用基材にインドメタシンを配合した外用剤
に関し、更に詳述すると、インドメタシンの経皮吸収率
が高く、優れた消炎鎮痛作用を有すると共に、皮膚に対
する安全性が高い外用剤に関する。

従来より、インドメタシンは整形外科領域で慢性関節リ
フマチ、変形性関節炎症筒の治療に使用され、優れた効
果が認められている。しかし、−方では内服投与した場
合に消化器障害等の副作用が生じるという点が問題視さ
れていた。

この点を解決する手段として、近年インドメタシンを配
合した液剤、軟膏剤、バッグ剤等の各種外用剤が開発さ
れ、インドメタクンを直接皮膚に適用することが可能に
なった。

しかしながら、インドメタシンは水不溶性である。ため
、単にその粉末を外用基材に配合したのみでは充分に経
皮吸収させることができず、従ってインドメタシンを溶
解した状態で基材に配合する必要があるが、溶媒として
従来インドメタシンの良溶媒として知られている低級ア
ルコール類を用いた場合、低級アルコール類は水と容易
に混和するため、基材中におけるインドメタシンの溶解
度が極端に低下するという問題がある。しかも、低級ア
ルコール類を溶媒として薬理効果が期待できる量のイン
ドメタシンを基材に配合しようとすると、低級アルコー
ル類を高濃度で基材に配合しなければならず、皮膚への
安全性の点で好ましくな本発明者らは、上記事情に鑑み
、外用剤にインドメタシンを溶解状態で安定に配合し、
インドメタシンの経皮吸収率を高めることにつき種々研
究を行なった結果、外用基材にインドメタシンと共にメ
ントールとカンフル七の固溶体及び／又はサリチル酸グ
リコールを配合することにょシ、上記目的が効果的に達
成されることを知見した。

即ち、本憚明者らは、インドメタシンと共にメントール
とカンフルとの固溶体及び／又はサリチル酸グリコール
を外用基材に配合した場合、これがインドメタシンの良
溶媒となシ、シかもメントールとカンフルとの固溶体や
サリチル酸グリコールは容易に水と混和しないため、イ
ンドメタシンが溶解した状態で配合され、インドメタシ
ンの経皮吸収性が高められると共に、インドメタシン並
びにメントールとカンフルとの固溶体及び／又はサリチ
ル酸グリコールの相乗作用によって高い消炎鎮痛作用を
有する外用剤が得られ、しかもメントールとカンフルと
の固溶体やサリチル酸グリコールを用いることによシ皮
膚に対する安全性に問題がない外用剤が得られること金
知見し、本発明をなすに至ったものである。

本発明によれば、外用剤に対し、従来は溶解状態で安定
に配合し難かったインドメタクンを安定に配合し得、従
りてインドメタシンの経皮吸収率が高く、その薬理作用
を最大限に引き出すことができるものである。しかも、
本発明によれば、内服投与した場合には消化器障害等の
副作用が生じるインドメタクンを直接患部に効率的に経
皮投与することができ、この点でも治療の安全性に寄与
するものである。

以下、本発明につき更に詳しく説明する。

本発明に係る外用剤は、外用基材にインドメタシンを配
合すると共に、メントールとカンフルとの固溶体及び／
又はサリチル酸グリコールを配合してなるもので、これ
によりインドメタシンが溶解状態で安定に配合されるも
のである。

この場合、外用剤としては例えば軟膏、液剤、ｒル軟膏
、クリーム１、貼付剤等が誉げられるが、特に水溶性高
分子物質を用いた水性ノ４　ツゾ基材を有するノやツブ
剤宰インドメタシンを経皮吸収させる手段として好適で
ある。即ち、一般に有効成分の皮膚深部への浸透を促進
するためには皮膚角質層を水和することが効果的である
が、水性・母ツノ基材を用いたバッグ剤を患部に貼着し
た場合、基材中の水分が皮膚角質層に浸透して皮膚角質
層が水和され、しかも長時間に亘ってこの水和状態が維
持されるため、基材中の有効成分が効率的に経皮吸収さ
れ、治癒が促進されるものであり、しかもこの水性ノク
ッグ基材は皮膚から蒸散する水分を患部に貯留しないた
め、安全性が高いという長所も有しているので、バッグ
剤として調製することが好ましい。

ここで、外用基材としては外用剤の種類に応じた通常の
組成のものが使用包れ得、油脂類、ロウ類、炭化水素、
各種乳化剤などを用いて調製し得る。例えば、外用剤を
水性バッグ基材を有するバッグ剤として調製する場合、
水性バッグ基材の組成には特に制限はなく、いずれの組
成のものも使用でき、Ｉリアクリル酸、ポリアクリル酸
塩、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポ
リビニルピロリドン・ビニルアセテート共重合体、カル
ボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシグロビ
ルセルロース、アルギン酸ソーダ、ゼラチン、ペクチン
、ポリエチレンオキサイド、メチルビニルエーテル・無
水マレイン酸共重合体、カルボキシメチルスターチ等の
１種又は２種以上の水溶性高分子物質（配合量通常基材
全体の１〜１５％（重量饅、以下同じ）。１％より少な
いと膏体ペーストとして十分な粘度が得られない場合が
あり、１５％よシ多いと粘度が高くなり作業性が低下す
ることがある。）、カオリン、ベントナイト、モンモリ
ロナイト、酸化チタン、酸化亜鉛、水酸化アルミニウム
、無水ケイ酸（例えばエアロジル■）等の１種又は２種
以上の無機粉体（配合量通常０−１０％。上限に特に制
限はなく、含水率とのバランスによって決定される。）
、グロピレンダリコール、グリセリン、ソルビトール、
ポリエチレングリコール、ピロリドンカルボン酸ンーダ
、乳酸す）　ＩＪウム等の１種又は２種以上の保湿剤（
配合量通常Ｏ〜２０％。上限に特に制限はなく、含水率
とのバランスによって決定される。）及び水を適宜割合
で混合したものなどを使用することができる。

この場合、このような水性バッグ基材としては金属イオ
ン架橋型含水ゲル基材、特にポリアクリル酸及びホリア
ク＋）　Ａ／酸塩を含有し、更にカルボキシメチルセル
ロースナトリウム及び／又はアルギン酸アルカリ金属塩
を含有する非ゼラチン系基材を好ましく使用し得る。即
ち、上記組成の含水ゲル基材は粘着力が強く、含水率が
高く、保型性に優れているため、この、含水ゲル基材を
用いることによシ、これに有効成分を配合した場合この
有効成分が皮膚に効率的に吸収されるものである。なお
、上記組成の含水ゲル基材は、’ｆ”）アクリル酸とポ
リアクリル酸塩との配合比率を変えることにより、任意
の声を有する基材を得ることができるものであるが、こ
の場合ポリアクリル酸とポリアクリル酸塩の配合比（重
量比）は１：９〜８：２とすることが好ましく、／リア
クリル酸重量がポリアクリル酸−ポリアクリル酸塩重量
の１／１０よシ少ないと肌への十分な粘着力が得られな
い場合があシ、またポリアクリル酸−ポリアクリル酸塩
重量の８／１０よシ多いと十分な増粘が行なわれず、膏
体がダレる場合が生じる。更に、上記成分からなる含水
ケ゛ル基材を多価金属塩により金属架橋する場合、多価
金属塩としては塩化カルシウム、塩化ｉグネシウム、塩
化アルミニウム、カリ明パン、アンモニウム明パン、鉄
門パン、硫酸アルミニウム、硫酸第２鉄、硫酸マグネシ
ウム、ＥＤＴＡ−カルシウム、ＥＤＴＡ−アルミニウム
、ＥＤＴＡ−マグネシウム、塩化第１錫等の可溶性塩、
水酸化カルシウム、水酸化第２鉄、水酸化アルミニウム
、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、リン酸カルシウ
ム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸アルミニ
ウム、クエン酸カルシウム、硫酸バリウム、水酸化バリ
ウム、アルミニウムアラントイネート、酢酸アルミニウ
ム、アルミニウムグリシナール、水酸化第１錫、α−錫
酸等の微溶性又は難溶性塩などから選ばれる１種又は２
種以上、更に架橋反応の速度調整剤としてＥＤＴＡ　−
２ナトリウム、クエン酸、酒石酸、尿素、゛アンモニア
等の金属イオンに対してキレートもしくは配位能を持つ
有機酸、有機酸塩、有機塩基などを配合し得る。

なお、本発明においては、インドメタシンのｐＫａが４
，５であることから、外用基材としてｐＨが４〜６，５
の弱酸性のものを用いることが好ましく、これにより非
解離型のインドメタシン分子の割合が増大するため、イ
ンドメタシンの経皮吸収率が高まると共に１保存安定性
が向上する。

本発明においては、上述した外用基材にインドメタシン
と共にメントールとカンフルとの固溶体及び／又はサリ
チル酸グリコールを配合するものである。

ここで、メントールとカンフルとの固溶体としては、メ
ントールとカンフルとの配合比が１０：１〜１：１０、
特に２：１〜１：２（重量比）であるものを好適に使用
し得る。

また、インドメタシンの配合量は基材全体の０．１〜５
％、特に０．３〜２チとすることが好ましく、メントー
ルとカンフルとの固溶体及び／又はサリチル酸グ°リコ
ールの配合量はインドメタシンの５重量倍以上とするこ
とが好ましく、通常０．５〜３０％の範囲における適宜
量とすることが好適である。

・なお、インドメタシンの基材への配合方法は限定され
ないが、予じめメントールとカンフルとの固溶体やサリ
チル酸グリコールに溶解させ、これを基材に動台する方
法が好適に採用し得る。

本発明外用剤には、上記インドメタシン、メントール、
カンフル、サリチル酸グリコールのほか、所望によりサ
リチル酸メチル、フルフェナム酸とその誘導体、メフェ
ナム酸とその誘導体、ジクロフェナックナトリウム、ア
スピリン、イブゾロフェン、スリンダク、ナゾロキセン
、ピロキシカム、塩酸チアラミド、フェンブフェン、ハ
ツカ油、ユーカリ油、ビタミンＥ１ジフエンヒドラミン
、マレイン酸クロルフェニラミン、チモール、唐辛子エ
キス、居辛千木、唐辛子チンキ、カブサイシン、ノニル
酸ワニルアミド等の有効成分の１種又は２種以上を配合
し得る（配合量通常Ｏ〜２０チ）。

更に、本発明においては、上記成分に加えて必要に応じ
膏体物性（柔軟性、粘着性、保型性等）の調整剤として
ポリブテン、ラテックス、酢酸ビニルエマルシ■ン、ア
クリル樹脂エマルシ璽ン等の高分子物質、架橋ダル化剤
として種々の多価金属塩、ジアルデヒドデングン等の有
機架橋化剤、有効成分の安定配合剤としてラノリン、流
動・母ラフイン、植物油、腺腫、牛脂、高級アルコール
、高級脂肪酸、活性剤等の適宜成分を配合することがで
きる。

本発明の外用剤は常法に従って製造し得、例えば水性／
ｅツゾ剤は、上記各成分をよく練合してペースト状に調
製し、これを紙、織布、不織布、グラスチックフィルム
等の支持体（バッキング着塗布し、必要によシポリエチ
レンフイルム等のフェイシングを被覆することによシ得
られるものである。

而して、本発明に係る外用剤は、外用基材にインドメタ
シンを配合すると共に、メントールとカンフルとの固溶
体及び／又はサリチル酸グリコールを配合したことによ
シ、インドメタシンが溶解状態で安定に配合され、イン
ドメタシンの経皮吸収率が高いと共に１インドメタシン
並びにメントールとカンフルとの固溶体及び／又はサリ
チル酸グリコールの相乗作用により優れた消炎鎮痛作用
を示し、しかも皮膚に対する安全性が高いものであり、
打撲、捻挫、腰痛、肩こり、筋肉痛、関節炎、リウマチ
等の治療用に好適に使用されるものである。

次に実施例及び比較例を示し、本発明を具体的に説明す
る。

〔実施例１〜９、比較例１〜１３〕 第１〜３表に示す組成の水性パッジ基材を常法に従って
調製し、これをリント布上に均一厚さに展延、塗布し、
更にその表面をポリエチレンフィルムでフェイシングし
て実施例１〜９、比較例１〜１３の・母イブ剤をそれぞ
れ得た。この場合、メントール及びカンフルはこれらの
固溶体として配合した。また、インドメタシンはサリチ
ル酸グリコール又はメントールとカンフルとの固溶体に
予め溶解してお°いた。なお、水性バッグ基材の−はい
ずれも４．６〜４．８の範囲内であった。

次に、上記実施例１〜９、比較例１〜１３の／４’ッグ
剤を用いて下記実験１．２を行なった。

実験１ 下記カラゲニン足浮腫抑制試験により実施例１〜９、比
較例１〜１３のバッグ剤が有する抗炎症作用を調べた。

カラゲニン足浮腫抑制試験 体重１４０〜１６０ｇのウィスター系雄性ラットを二群
１０匹として用い、各ラットの右後肢の定容積ｋ　ｙｆ
　ＩＪユームディファレンン“ヤルメーター（Ｖｇｏ　
Ｂａ５ｉｌｅ社製）で測定した後、１％カラゲニン懸濁
液（起炎剤）　０．１　ｍを同足鍍皮下にそれぞれ注射
する。ノセッゾ剤は起炎剤注射４時間前に右後肢に貼付
しておき、注射後の右後肢の定容積を上記メータで測定
し、注射前後の定容積の差から下記式により浮腫率と各
パップ剤の浮腫抑制率を求めた。なお、試験中に貼付し
たｉ！ツノ剤をラットが咬んだり舐めたりしないｉうに
ラットの頭部から前層にかけて黒布袋で覆った。まだ、
比較のため注射４時間前にバッグ剤を貼付しない対照群
についても同様の試験を行なった。結果を第４．〜６表
に示す。

ｖｎ：カラｙニン注射前の定容積 ｖｔ：カラグニシ注射４時間後の定容積Ｅｃ：対照群の
平均浮腫率 Ｅｔ：／４’ツノ剤貼付群の平均浮腫率第４〜６表の結
果よシ、水性パップ基材にインドメタシンと共にメント
ールとカンフルとの固溶体及び／又はサリチル酸グリコ
ールを配合した実施例１〜１３のバッグ剤（本発明バッ
グ剤）は、優れた消炎鎮痛作用を示すことが認められた
。また、メントールとカンフルとの固溶体及び／又はサ
リチル酸グリコールをインドメタシンの５重量倍以上配
合したものは特に消炎鎮痛作用が高いことが認められた
。これに対し、インドメタシンのみを配合した比較例２
．７のバッグ剤は消炎鎮痛作用が低く、本発明ノ４ツブ
剤においてはインドメタシンが溶解状態で安定に配合さ
れ、その経皮吸収率が高いことが認められた。

実験２ 健常男子２０名の上腕部に実施例１〜９、比較例１〜１
３のバッグ剤をそれぞれ貼付し、４８時間クローズドパ
ッチテストによりその皮膚刺激性を調べた。

結果は被験者２０名全員が全てのツクツブ剤について無
反応であり、実施例１〜９、比較例１〜１３の水性／ｆ
ツブ基材は皮膚に対する刺激性が低く、安全性が高いこ
とが認められた。

なお、上記バッグ剤はいずれも傾斜角３０度におけるが
一ルタック測定による粘着力の値が２０程度であり、粘
着力が強く、皮膚に対して安定に貼着するものでありた
。

出　願　人　ライオン株式会社

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、外用基材にインドメタシンを配合すると共に、メン
   トールとカンフルとの固溶体及び／又はサリチル酸グリ
   コールを配合してなることを特徴とする外用剤。 ２、外用基材が金属イオン架橋型含水ゲル基材である特
   許請求の範囲第１項記載の外用剤。 ３、金属イオン架橋型含水ゲル基材がポリアクリル酸及
   びポリアクリル酸塩を含有し、更にカルボキシメチルセ
   ルロースナトリウム及び／又はアルギン酸アルカリ金属
   塩を含有するものである特許請求の範囲第２項記載の外
   用剤。 ４、ポリアクリル酸とポリアクリル酸塩との配合比が重
   量比で８：２〜１：９である特許請求の範囲第３項記載
   の外用剤。 ５、外用基材のｐＨが４〜６．５である特許請求の範囲
   第１項乃至第４項いずれか記載の外用剤。 ６、メントールとカンフルとの固溶体及び／又はサリチ
   ル酸グリコールをインドメタシンの５重量倍以上配合し
   た特許請求の範囲第１項乃至第５項いずれか記載の外用
   剤。 ７、インドメタシンの配合量が基材全体の０．１〜５重
   量％である特許請求の範囲第１項乃至第６項いずれか記
   載の外用剤。 ８、メントールとカンフルとの固溶体及び／又はサリチ
   ル酸グリコールの配合量が基材全体の０．５〜３０重量
   ％である特許請求の範囲第１項乃至第７項いずれか記載
   の外用剤。