JP2016000721A - 外用剤組成物及び抗炎症作用増強剤 - Google Patents

Abstract

【課題】安全性が高く、高い抗炎症作用を有する外用剤組成物、及び抗炎症作用増強剤を提供する。【解決手段】（Ａ）ウフェナマート、（Ｂ）クロタミトン、及び（Ｃ）抗ヒスタミン剤を含有する外用剤組成物。【選択図】なし

Description

本発明は、高い抗炎症作用と安全性に優れた外用剤組成物、及び抗炎症作用増強剤に関するものである。

ウフェナマートは非ステロイド系消炎鎮痛剤の１種で、皮膚の発赤・腫れ・痛み・かゆみ等の炎症症状を緩和する作用を有する薬剤である。ウフェナマートはステロイド抗炎症剤に比べるとその作用は緩和であるが、安全性に関しては、ステロイド抗炎症剤でみられるような重篤な副作用はほとんど認められていない。長期にわたる皮膚への連用塗布や顔面部、口唇部等の比較的敏感な部位への塗布に対しては非ステロイド系消炎鎮痛剤が適用されている。

しかしながら、ステロイド抗炎症剤と比較すると抗炎症作用は緩和であり、さらなる効果の向上が望まれていた。

特開２００１−１８１１６６号公報

本発明は上記事情に鑑みなされたもので、安全性が高く、高い抗炎症作用を有する外用剤組成物、及び抗炎症作用増強剤を提供することを目的とする。

本発明者らは、上記目的を達成するため鋭意検討した結果、（Ａ）ウフェナマート及び（Ｂ）クロタミトンを含有する外用剤組成物に、抗炎症作用を有することが知られていない（Ｃ）抗ヒスタミン剤を配合することで、抗炎症作用が格段に増強することを知見し、本発明をなすに至ったものである。

従って、本発明は外用剤組成物及び抗炎症作用増強剤を提供する。
[１]．（Ａ）ウフェナマート、（Ｂ）クロタミトン、及び（Ｃ）抗ヒスタミン剤を含有する外用剤組成物。
[２]．（Ｃ）成分が、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、メキタジン、アゼラスチン、プロメタジン、エメダスチン、ケトチフェン、イソチペンジル及びそれらの塩よりなる群から選ばれる１種以上である[１]記載の外用剤組成物。
[３]．抗炎症剤である[１]又は[２]記載の外用剤組成物。
[４]．（Ａ）成分の配合量が０．２〜１０質量％、（Ｂ）成分の配合量が０．１〜２０質量％、（Ｃ）成分の配合量が０．１〜５質量％である[１]〜[３]のいずれかに記載の外用剤組成物。
[５]．（Ａ）ウフェナマート及び（Ｂ）クロタミトンを含有する外用剤組成物に配合する、（Ｃ）抗ヒスタミン剤を有効成分とする抗炎症作用増強剤。

本発明によれば、安全性が高く、高い抗炎症作用を有する外用剤組成物、及び抗炎症作用増強剤を提供することができる。

以下、本発明について詳細に説明する。
（Ａ）ウフェナマート
ウフェナマートは非ステロイド系消炎鎮痛剤の１種で、炎症症状を緩和する作用を有する薬剤である。

（Ａ）成分の配合量は、外用剤組成物中０．２〜１０質量％が好ましく、より好ましくは１〜８質量％であり、４〜６質量％がさらに好ましい。０．２質量％以上を配合することで、抗炎症作用をより発揮することができ、１０質量％を超えて配合しても、それ以上の効果を期待できないおそれがある。

（Ｂ）クロタミトン
クロタミトンは経皮吸収促進効果を有し、（Ａ）ウフェナマートの抗炎症効果をより発揮することができる。

（Ｂ）成分の配合量は、外用剤組成物中０．１〜２０質量％が好ましく、より好ましくは０．２〜１０質量％である。さらに好ましくは２〜１０質量％である。０．１質量％以上を配合することで、抗炎症作用をより発揮することができ、２０質量％を超えて配合すると刺激を生じるおそれがあり、それ以上の効果を期待できないおそれがある。

（Ｃ）抗ヒスタミン剤
抗ヒスタミン剤としてはその種類は特に限定されず、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。具体的には、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、メキタジン、アゼラスチン、プロメタジン、エメダスチン、ケトチフェン、イソチペンジル及びそれらの塩等が挙げられる。中でも、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、メキタジン、イソチペンジル及びそれらの塩が好ましく、ジフェンヒドラミン及びその塩がより好ましい。後述する実施例の結果からも明らかであるように、（Ｃ）ジフェンヒドラミンには、ほとんど抗炎症作用は示されていない。にもかかわらず、（Ａ）ウフェナマート及び（Ｂ）クロタミトンを配合した場合に比べ、（Ａ）ウフェナマート、（Ｂ）クロタミトン及び（Ｃ）ジフェンヒドラミンを配合すると、抗炎症の相乗効果が確認された。つまり、（Ａ）ウフェナマート及び（Ｂ）クロタミトンの抗炎症効果を、（Ｃ）抗ヒスタミン剤が著しく増強させることが確認された。本発明の効果は、ステロイド抗炎症剤と同等、それ以上の効果が期待される。

（Ｃ）成分の配合量は、外用剤組成物中０．１〜５質量％が好ましく、より好ましくは０．２〜５質量％である。０．１質量％以上を配合することで、抗炎症作用をより発揮することができ、５質量％を超えて配合しても、それ以上の効果を期待できないおそれがある。

（Ｃ）／（Ａ）で表わされる（Ａ）成分と（Ｃ）成分との配合比率は、０．０４〜１が好ましく、０．１〜１がより好ましい。さらに、（Ｃ）／（Ｂ）で表わされる（Ｂ）成分と（Ｃ）成分との配合比率は、０．０５〜２．５が好ましく、０．１〜２．５がより好ましく、０．２５〜２．５がさらに好ましい。

本発明の外用剤組成物には、本発明の効果を損なわない範囲で任意成分を、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて、適量配合することができる。任意成分としては、その他の薬剤、界面活性剤、油分、保湿剤、増粘剤、キレート剤、防腐剤、アミノ酸、有機アミン、香料等が挙げられる。

その他の薬剤としては、サリチル酸エチル、サリチル酸メチル、サリチル酸グリコール、グリチルレチン酸、グリチルリチン酸ジカリウム、アラントイン、イソプロピルメチルフェノール、ベンザルコニウム塩化物、ベンゼトニウム、カラミン、酸化亜鉛、アミノ安息香酸エチル、オキシポリエトキシドデカン、ジブカイン、ジブカイン塩酸塩、リドカイン、リドカイン塩酸塩、ｌ−メントール、ｄｌ−カンフル、トウガラシエキス、ノニル酸ワニリルアミド、バニリルブチルエーテル、アルニカチンキ、セイヨウトチノキ（種子）エキス、サンシシ末、サンショウ末、ヨウバイヒ末、オオバクチンキ、アロエエキス、ベラドンナエキス、チモール、ハッカ油、トコフェロール酢酸エステル、パンテノール、ビタミンＡ油、レチノールパルミチン酸エステル、吉草酸酢酸プレドニゾロン、ヘパリン類似物質、尿素等が挙げられる。

界面活性剤としては、モノステアリン酸グリセリル、モノステアリン酸ポリグリセリル、２−エチルヘキサン酸グリセリル、ミリスチン酸デカグリセリル、モノステアリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、モノステアリン酸ポリエチレングリコール、モノステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビット、テトラオレイン酸ポリオキシエチレンソルビット、ポリオレイン酸ポリグリセリル、ポリステアリン酸ポリグリセリル、縮合リシノレイン酸ポリグリセリル、ポリオキシエチレンセチルエーテル、ポリオキシエチレン化ステロール、ポリオキシエチレン化ラノリン、ポリオキシエチレン化ミツロウ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等のノニオン界面活性剤、ステアリン酸ナトリウム、パルミチン酸カリウム、セチル硫酸ナトリウム、ラウリルリン酸ナトリウム、パルミチン酸トリエタノールアミン、ポリオキシエチレンラウリルリン酸ナトリウム、Ｎ−アシルグルタミン酸ナトリウム等のアニオン界面活性剤、塩化ステアリルジメチルベンジルアンモニウム、塩化ステアリルトリメチルアンモニウム等のカチオン界面活性剤、ベタイン、塩酸アルキルアミノエチルグリシン液、レシチン等の両性界面活性剤等が挙げられる。

油分としては、ヒマシ油、オリーブ油、カカオ油、椿油、ヤシ油、木ロウ、ホホバ油、グレープシード油、アボガド油等の植物油脂類、ミンク油、卵黄油等の動物油脂類、ミツロウ、鯨ロウ、ラノリン、カルナウバロウ、キャンデリラロウ等のロウ類、流動パラフィン、スクワラン、マイクロクリスタリンワックス、セレシンワックス、パラフィンワックス、ワセリン等の炭化水素類、ラウリン酸、ミリスチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、イソステアリン酸、ベヘニン酸等の天然及び合成脂肪酸類、セタノール、セトステアリルアルコール、ステアリルアルコール、ヘキシルデカノール、オクチルドデカノール、ラウリルアルコール等の天然及び合成高級アルコール類、ミリスチン酸セチル、パルミチン酸セチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ミリスチン酸オクチルドデシル、オレイン酸オクチルドデシル、コレステロールオレート等のエステル類、ジメチルポリシロキサン、変性シリコーン等のシリコーン類、コレステロール等が挙げられる。

保湿剤としては、グリセリン、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ソルビトール、ポリグリセリン、ポリエチレングリコール、ジプロピレングリコール等の多価アルコール類、アミノ酸、ピロリドンカルボン酸ナトリウム等のＮＭＦ成分、ヒアルロン酸、コラーゲン、ムコ多糖類、コンドロイチン硫酸等の水溶性高分子物質等が挙げられる。

増粘剤としては、例えば、カルボキシビニルポリマー、アクリル酸・メタクリル酸アルキル共重合体、アラビアガム、カラギーナン、カゼイン、デキストリン、ゼラチン、ペクチン酸ナトリウム、アラギン酸ナトリウム、メチルセルロース、エチルセルロース、ＣＭＣ（カルボキシメチルセルロース）、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ＰＶＡ（ポリビニルアルコール）、ＰＶＭ（ポリビニルメチルエーテル）、ＰＶＰ（ポリビニルピロリドン）、ポリアクリル酸ナトリウム、キサンタンガム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ベントナイト、ヘクトライト、ケイ酸Ａ１Ｍｇ（ビーガム）、ラポナイト、無水ケイ酸等が挙げられる。

キレート剤としては、例えば、１−ヒドロキシエタン−１、１−ジフォスホン酸、１−ヒドロキシエタン−１、１−ジフォスホン酸四ナトリウム塩、エデト酸二ナトリウム、エデト酸三ナトリウム、エデト酸四ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ポリリン酸ナトリウム、メタリン酸ナトリウム、グルコン酸、リン酸、クエン酸、アスコルビン酸、コハク酸、エデト酸、エチレンジアミンヒドロキシエチル三酢酸三ナトリウム等が挙げられる。

防腐剤としては、例えば、メチルパラベン、エチルパラベン、ブチルパラベン、フェノキシエタノール等が挙げられる。

アミノ酸としては、例えば、中性アミノ酸（例えば、スレオニン、システイン等）；塩基性アミノ酸（例えば、ヒドロキシリジン等）等が挙げられる。また、アミノ酸誘導体として、例えば、アシルサルコシンナトリウム（ラウロイルサルコシンナトリウム）、アシルグルタミン酸塩、アシルβ−アラニンナトリウム、グルタチオン、ピロリドンカルボン酸等が挙げられる。

有機アミンとしては、例えば、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、モルホリン、トリイソプロパノールアミン、２−アミノ−２−メチル−１，３−プロパンジオール、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール等が挙げられる。

本発明の外用剤組成物の剤型としては特に限定されず、液剤、ゲル剤、クリーム剤、軟膏、貼付剤等、特に限定されない。

本発明の外用剤組成物は、優れた抗炎症作用を有するため、抗炎症剤として好適である。炎症は、一般には肩こりや筋肉痛、関節痛、頭痛や皮膚炎症等多くの炎症が知られているが、本発明における炎症作用としては、皮膚炎、かぶれ、じんましん、虫さされ、しっしん、ただれ、あせも、しもやけ、かゆみ等が挙げられる。

本発明の抗炎症作用増強剤は、（Ｃ）抗ヒスタミン剤の用途を規定したもので、（Ａ）ウフェナマート及び（Ｂ）クロタミトンを含有する外用剤組成物に配合する、（Ｃ）抗ヒスタミン剤を有効成分とする抗炎症作用増強剤である。好適な成分、配合量等は上記外用剤組成物と同様である。

以下、実施例、比較例及び処方例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明は下記の実施例に制限されるものではない。なお、下記の例において特に明記のない場合は、組成の「％」は質量％、比率は質量比を示す。

［実施例１〜５、比較例１，２］
（Ａ）〜（Ｃ）成分をエタノールに溶解し、１００ｇの溶液とし、下記表１，２に示す組成の外用剤組成物を調製した。得られた外用剤組成物について下記評価を行った。結果を表１，２に併記する。

［カラゲニン誘発足蹠浮腫抑制試験］
試料（外用剤組成物）を、ラット足蹠に塗布し、起炎４時間後の足蹠容積を測定した。
（１）ＳＤ系雄性ラットの４週齢を１週間予備飼育後、試験に供した（各群：５匹）
（２）試料（外用剤組成物）
（３）起炎剤の調製：カラゲニン０．１５ｇを秤量し、マグネチックスターラーで撹拌しながら生理食塩水を加え、１０ｍＬとした。なお、撹拌操作は、室温にて１２時間以上行った。
（４）試料の投与
起炎２時間及び１時間前に、試料を１００μＬ／回、ポリプロピレン製ディスポーザブル注射筒を用いて右側後肢足蹠に塗布した。コントロール群は試料の塗布は行わない。
（５）起炎剤の投与（起炎）
右側後肢足蹠皮下に、１．５ｗ／ｖ％カラゲニン（起炎剤）を０．１ｍＬ／ｓｉｔｅで投与し、炎症を惹起させた。
（６）足蹠容積の測定
起炎４時間後、足蹠容積測定装置を用いて右側後肢足蹠容積（ｍＬ）を測定した。得られた結果から、下記式にて浮腫率、抑制率（コントロール群に対する浮腫の減少率）を算出した。
式１：浮腫率（％）＝（［起炎４時間後の足蹠容積（ｍＬ）］−［初期の足蹠容積（ｍＬ）］）／［初期の足蹠容積（ｍＬ）］×１００
＊初期：試料及び起炎剤の投与前
式２：抑制率（％）＝（［コントロール群の平均浮腫率（％）］−［各試験群の平均浮腫率（％）］）／［コントロール群平均浮腫率（％）］×１００

［浮腫抑制効果］
上記で得られた抑制率から、下記判定基準で浮腫抑制効果を示す。
◎：３０％以上
○：２５％以上３０％未満
△：２０％以上２５％未満
×：２０％未満

［実施例６，７、比較例３］
（Ａ）〜（Ｃ）成分をエタノールに溶解し、１００ｇの溶液とし、下記表３に示す組成の外用剤組成物を調製した。得られた外用剤組成物について、上記と同様の評価を行った。結果を表３に併記する。

下記組成のクリーム剤を常法に基づいて作製した。
［処方例１］
下記組成のクリーム剤を得た。
組成 ％
（Ａ）ウフェナマート ５．０
（Ｂ）クロタミトン ２．０
（Ｃ）ジフェンヒドラミン １．０
ペンタオレイン酸デカグリセリル ２．０
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（１０Ｅ．Ｏ．） ８．０
オレイルアルコール ２．０
スクワラン １０．０
ＤＬ−リンゴ酸 ０．４
精製水 ６９．６
合計 １００．０

［処方例２］
下記組成のクリーム剤を得た。
組成 ％
（Ａ）ウフェナマート ５．０
（Ｂ）クロタミトン ２．０
（Ｃ）ジフェンヒドラミン １．０
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（１０Ｅ．Ｏ．） １０．０
オレイルアルコール ２．０
マクロゴール（ポリエチレングリコール）２００００ ２．０
セレシン １．０
スクワラン １０．０
精製水 ６７．０
合計 １００．０

［処方例３］
下記組成のクリーム剤を得た。
組成 ％
（Ａ）ウフェナマート ４．０
（Ｂ）クロタミトン ２．０
（Ｃ）ジフェンヒドラミン １．０
ペンタオレイン酸デカグリセリル ２．０
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（１０Ｅ．Ｏ．） ８．０
オレイルアルコール ２．０
スクワラン １０．０
ＤＬ−リンゴ酸 ０．４
精製水 ７０．６
合計 １００．０

［処方例４］
下記組成のクリーム剤を得た。
組成 ％
（Ａ）ウフェナマート ６．０
（Ｂ）クロタミトン ２．０
（Ｃ）ジフェンヒドラミン １．０
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（１０Ｅ．Ｏ．） １０．０
オレイルアルコール ２．０
マクロゴール（ポリエチレングリコール）２００００ ２．０
セレシン １．０
スクワラン １０．０
精製水 ６６．０
合計 １００．０

上記例で使用した原料を下記に示す。なお、特に明記がない限り、表中の各成分の量は純分換算量である。
・ウフェナマート：塩野フィネス （株）ウフェナマート
・クロタミトン：住友化学（株） クロタミトン
・ジフェンヒドラミン：金剛化学（株） 日局ジフェンヒドラミン

Claims (5)

1. （Ａ）ウフェナマート、（Ｂ）クロタミトン、及び（Ｃ）抗ヒスタミン剤を含有する外用剤組成物。
2. （Ｃ）成分が、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、メキタジン、アゼラスチン、プロメタジン、エメダスチン、ケトチフェン、イソチペンジル及びそれらの塩よりなる群から選ばれる１種以上である請求項１記載の外用剤組成物。
3. 抗炎症剤である請求項１又は２記載の外用剤組成物。
4. （Ａ）成分の配合量が０．２〜１０質量％、（Ｂ）成分の配合量が０．１〜２０質量％、（Ｃ）成分の配合量が０．１〜５質量％である請求項１〜３のいずれか１項記載の外用剤組成物。
5. （Ａ）ウフェナマート及び（Ｂ）クロタミトンを含有する外用剤組成物に配合する、（Ｃ）抗ヒスタミン剤を有効成分とする抗炎症作用増強剤。