JP2012031116A

JP2012031116A - ウフェナマート含有皮膚外用剤

Info

Publication number: JP2012031116A
Application number: JP2010173251A
Authority: JP
Inventors: Yumiko Shinozaki; 裕美子篠▲崎▼
Original assignee: Shiseido Co Ltd
Current assignee: Shiseido Co Ltd
Priority date: 2010-08-02
Filing date: 2010-08-02
Publication date: 2012-02-16

Abstract

【課題】水難溶性のウフェナマートを安定に配合した皮膚外用剤において、乳化粒子を微細化せずとも、製剤の安定性に極めて優れ、さらには優れた使用感をも有する、水中油型乳化組成物からなるウフェナマート含有皮膚外用剤を提供すること。
【解決手段】下記成分（ａ）〜（ｆ）を含有することを特徴とする、水中油型乳化組成物からなるウフェナマート含有皮膚外用剤である。
（ａ）ウフェナマート
（ｂ）高級アルコール
（ｃ）ポリオキシエチレンソルビタンモノ脂肪酸エステル
（ｄ）アニオン界面活性剤
（ｅ）グリセリン脂肪酸エステル
（ｆ）水
【選択図】なし

Description

本発明は、非ステロイド系抗炎症剤のウフェナマートを含有する皮膚外用剤に関する。さらに詳しくは、水難溶性のウフェナマートを安定に配合した水中油型乳化組成物からなる皮膚外用剤であって、乳化粒子を微細化せずとも、製剤の安定性に極めて優れ、さらには優れた使用感を有するウフェナマート含有皮膚外用剤に関する。

ウフェナマート（別名：フルフェナム酸ブチル）は、医薬品の非ステロイド系抗炎症剤として皮膚疾患の治療に用いられている。

しかしながら、ウフェナマートは水難溶性の薬剤のため、皮膚外用剤等の製剤中に安定に配合することは困難であった。

これに対して、特許文献１にはウフェナマート含有乳化製剤の発明が開示されている。特許文献１記載の発明は、ウフェナマート及びをＨＬＢが８〜１５である乳化剤を含む油相中に水を加えて乳化させ、そのエマルジョン（乳化粒子）の平均粒子径が０．５μｍ以下の微細エマルジョンからなるＯ／Ｗ型乳化製剤を提供することによって、ウフェナマートを含有する製剤の安定化を図り、さらに患部に負担をかけることなく塗擦可能な良好な使用感を発揮させることを目的とするものである。

また、特許文献１には、「乳化型製剤の安定性を向上させる方法として、エマルジョン粒子を微細化することが知られている。しかしながら、一般に知られている微細エマルジョン粒子の製造方法は、物理的圧力をかける工程や高速撹拌を行う工程を長時間継続する必要があった（特開平１−１４３８２６号公報、特開平１−２４９７１６号公報）。この様な製造方法においては、大規模な設備を必要とし、製剤に配合されている成分の変質を生じる可能性が高まる等の不都合があった。」との記載もなされている（段落番号０００３）。

一方、特許文献２には、乳化粒子を微細化して水難溶性薬剤を配合する技術として、「（ａ）水難溶性薬剤と、（ｂ）経皮吸収促進剤と、（ｃ）乳化剤とを含み、油滴の平均粒子径が０．１μｍ以下であることを特徴とする水難溶性薬剤含有水中油型エマルジョン。」なる発明が開示されている。この発明は、水難溶性薬剤の吸収性を向上させると共に、有機溶媒をほとんど使用しない低刺激性となる水難溶性薬剤含有水中油型エマルジョンを提供するものであり、（ａ）水難溶性薬剤の一例としてウフェナマートが例示されている（段落番号０００９）。

しかしながら、乳化粒子の微細化に伴う上記の不都合を克服しつつ、水中油型乳化組成物（すなわちＯ／Ｗ型乳化製剤や水中油型エマルジョン）の乳化粒子を微細化することによって、ウフェナマートを配合する製剤の安定化が達成できたとしても、微細化された乳化粒子では皮膚上で乳化が壊れにくいため、いつまでも皮膚になじまず、皮膚を覆うような感じがしたり、みずみずしさやさっぱり感がなくべたついたりして、塗布した際に良好な使用感が得難いという問題が存在する。

特開２００１−９７８５９号公報特開２００２−１９３７９０号公報

本発明者は、上述した事情に鑑み、ウフェナマートを含有する皮膚外用剤について鋭意研究を重ねた結果、特定の水中油型乳化組成物にウフェナマートを配合すると、乳化粒子を微細化するまでもなく、製剤の安定化が図れ、また使用感についても、微細化された乳化粒子では皮膚上で乳化が壊れにくいため、いつまでも皮膚になじまず、塗布した際に良好な使用感が得にくいという従来技術の課題を解決できることを見出し、本発明を完成するに至った。

本発明の目的は、乳化粒子を微細化することなく、微細化に伴う欠点を取り除いた通常の大きさの乳化粒子を有する水中油型乳化組成物において、ウフェナマートを安定に配合できて、かつ、皮膚上に塗布する際の使用感にも優れるウフェナマート含有皮膚外用剤を提供することにある。

すなわち、本発明は、下記成分（ａ）〜（ｆ）を含有することを特徴とする、水中油型乳化組成物からなるウフェナマート含有皮膚外用剤を提供するものである。
（ａ）ウフェナマート
（ｂ）高級アルコール
（ｃ）ポリオキシエチレンソルビタンモノ脂肪酸エステル
（ｄ）アニオン界面活性剤
（ｅ）グリセリン脂肪酸エステル
（ｆ）水

また、本発明は、前記アニオン界面活性剤が、アルキル硫酸塩であることを特徴とする上記のウフェナマート含有皮膚外用剤を提供するものである。

さらに、本発明は、前記アルキル硫酸塩が、セチル硫酸ナトリウムであることを特徴とする上記のウフェナマート含有皮膚外用剤を提供するものである。

また、本発明は、前記アニオン界面活性剤が、ステアロイルメチルタウリンナトリウムであることを特徴とする上記のウフェナマート含有皮膚外用剤を提供するものである。

本発明によれば、水中油型乳化組成物において、乳化粒子を微細化することなく、ウフェナマートを安定に配合できて、製剤の安定化を図ることが出来る。
また、乳化粒子を微細化することがないので、微細化に伴う不都合（物理的圧力をかける工程や高速撹拌を行う工程を長時間継続する必要があるため、その製造において、大規模な設備を必要とし、製剤に配合されている成分の変質を生じる可能性が高まる等の不都合）が全くない。
さらに、本発明の皮膚外用剤は、乳化粒子の微細化に伴う、皮膚上に塗布した際に良好な使用感が得にくいという問題を解決でき、塗布する際の使用感（例えば、みずみずしさ、さっぱり感等の使用感）にも極めて優れている。

以下に本発明を詳述する。

「（ａ）ウフェナマート」
本発明に用いる（ａ）ウフェナマートは、非ステロイド系抗炎症剤として公知の医薬品であり、水難溶性の薬剤として知られている。
本発明の水中油型乳化組成物からなる皮膚外用剤においては、（ａ）ウフェナマートは、（ｂ）高級アルコール、（ｃ）ポリオキシエチレンソルビタンモノ脂肪酸エステル、（ｅ）グリセリン脂肪酸エステル、その他の任意配合成分の（ｇ）油分とともに、油相成分として混合される。そして、（ａ）ウフェナマートを含有する油相成分が（ｄ）アニオン界面活性剤、（ｆ）水を含む水相成分と乳化混合され、常法により、水中油型乳化組成物からなるウフェナマート含有皮膚外用剤が製造される。
なお、本発明においては、水難溶性の薬剤として公知である、リドカイン（局所麻酔薬）、クロタミン（鎮痒薬）、ジフェンヒドラミン（抗ヒスタミン薬）、ｄｌ−カンフル、ｌ−メントール（清涼化薬）、トコフェロール酢酸エステルやビタミンＡ油などの油溶性薬物等の有効成分を、（ａ）ウフェナマートと共に配合することが可能である。

＜配合量＞
（ａ）ウフェナマートの配合量は、皮膚外用剤全量に対して、１〜２０質量％配合することが可能であり、好ましくは、１〜６質量％、さらに好ましくは１〜５質量％である。

「（ｂ）高級アルコール」
本発明に用いる（ｂ）高級アルコールは、炭素数１４〜２２の非分枝高級アルコールが好ましく、例えば、ミリスチルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、ベヘニルアルコール、オレイルアルコールなどが挙げられ、その中でも直鎖非分岐であるセチルアルコール、ステアリルアルコール、ベヘニルアルコールが１種以上含まれていることが好ましい。（ｂ）高級アルコールは、本発明の水中油型乳化組成物の油相成分として機能する。

＜配合量＞
（ｂ）高級アルコールの配合量は、皮膚外用剤全量に対して、０．０１〜３０質量％配合することが可能であり、好ましくは、０．１〜２０質量％、さらに好ましくは０．５〜１０質量％である。

「（ｃ）ポリオキシエチレンソルビタンモノ脂肪酸エステル」
本発明に用いる（ｃ）ポリオキシエチレンソルビタンモノ脂肪酸エステルは、脂肪酸部分が単結合直鎖脂肪酸を由来とするものが好ましく、具体的には、ＰＯＥ(20)ステアリン酸ソルビタン（例えばＮＩＫＫＯＬＴＳ−１０ＭＶ、日光ケミカルズ社製）、ＰＯＥ(20)ミリスチン酸ソルビタン、ＰＯＥ(20)パルミチン酸ソルビタン（例えばＮＩＫＫＯＬＴＰ−１０ＥＸ、日光ケミカルズ社製）、ＰＯＥ(20)オレイン酸ソルビタン（例えばＮＩＫＫＯＬＴＯ−１０ＭＶ、日光ケミカルズ社製）、ＰＯＥ(20)ヤシ油脂肪酸ソルビタンもしくはＰＯＥ(20)ラウリン酸ソルビタン（例えばＮＩＫＫＯＬＴＬ−１０、日光ケミカルズ社製）、ＰＯＥ(6)ステアリン酸ソルビタン（例えばＮＩＫＫＯＬＴＳ−１０６Ｖ、日光ケミカルズ社製）、ＰＯＥ(6)ミリスチン酸ソルビタン、ＰＯＥ(6)パルミチン酸ソルビタン等が好ましい。脂肪酸部分に分枝を有するものは、増粘性や長期保管下での安定性に劣るため好ましくない。
本発明において、（ｃ）ポリオキシエチレンソルビタンモノ脂肪酸エステルは、水中油型乳化組成物を安定化する乳化剤として機能する。

＜配合量＞
（ｃ）ポリオキシエチレンソルビタンモノ脂肪酸エステルの配合量は、皮膚外用剤全量に対して、０．０１〜３０質量％配合することが可能であり、好ましくは、０．１〜２０質量％、さらに好ましくは０．５〜１０質量％である。

「（ｄ）アニオン界面活性剤」
本発明に用いる（ｄ）アニオン界面活性剤は、アルキル硫酸塩、ポリオキシエチレンアルキルエーテル硫酸塩、スルホン酸塩等があげられるが、好ましくは、アルキル硫酸塩であり、具体的にはセチル硫酸ナトリウム、硬化ヤシ油脂肪酸グリセリル硫酸ナトリウム、ミリスチル硫酸ナトリウムである。特に好ましくは、セチル硫酸ナトリウムである。
また、ステアロイルメチルタウリンナトリウムを用いることも好ましい。

＜配合量＞
（ｄ）アニオン界面活性剤の配合量は、皮膚外用剤全量に対して、０．０１〜１０質量％配合することが可能であり、好ましくは、０．０１〜５質量％、さらに好ましくは０．０１〜２質量％である。

「（ｅ）グリセリン脂肪酸エステル」
本発明に用いる（ｅ）グリセリン脂肪酸エステルは、具体的には、モノステアリン酸グリセリル、ステアリン酸ジグリセリル等である。モノステアリン酸グリセリルが特に好ましい。
本発明においては、（ｅ）グリセリン脂肪酸エステルは水中油型乳化組成物を安定化する乳化剤として機能する。

＜配合量＞
（ｄ）アニオン界面活性剤の配合量は、皮膚外用剤全量に対して、０．０１〜３０質量％配合することが可能であり、好ましくは、０．０５〜２０質量％、さらに好ましくは０．１〜１０質量％である。

「（ｆ）水」
本発明に用いる（ｆ）水は、水性成分と共に水中油型乳化組成物の水相を構成する。
本発明においては、水性成分として、グリセリン、１，３−ブチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ヒアルロン酸ナトリウム、ポリクオタニウム−５１、エタノール等を適宜配合することが出来る。

（ｆ）水の配合量は適宜決定されるが、皮膚外用剤全量に対して、１０〜９８．９７質量％配合することが可能であり、好ましくは、２０〜９５質量％、さらに好ましくは３０〜９０質量％である。
なお、グリセリン、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ポリエチレングリコール、ヒアルロン酸ナトリウム、ポリクオタニウム−５１、エタノール等の水相成分の配合量は適宜決定される。

「（ｇ）油分」
本発明においては、上記した（ｂ）高級アルコール以外の油分を任意配合成分として適宜配合することが好ましい。具体的には、マイクロクリスタリンワックス、ミツロウ等の固形油分、白色ワセリン、黄色ワセリン等の半固形油分、流動パラフィン、スクワラン、各種シリコーン油等の非極性流動油分、ミリスチン酸イソプロピルやトリイソオクタン酸グリセリンなどの極性油分等が配合可能である。

＜配合量＞
高級アルコール以外の（ｇ）油分の配合量は、適宜決定されるが、皮膚外用剤全量に対して、０〜８９質量％配合することが可能であり、好ましくは、０．０１〜５０質量％、さらに好ましくは０．０５〜４０質量％である。

＜水中油型乳化組成物＞
本発明の皮膚外用剤は、水中油型乳化組成物からなるウフェナマート含有皮膚外用剤である。本発明の水中油型乳化組成物の製造は特に限定されず、常法により製造することができる。例えば、水難溶性の（ａ）ウフェナマートを、（ｂ）高級アルコール、（ｃ）ポリオキシエチレンソルビタンモノ脂肪酸エステル、（ｅ）グリセリン脂肪酸エステル、その他の任意配合成分の（ｇ）油分とともに、均一に混合して油相成分を得る。そして、（ａ）ウフェナマートを含有する油相成分を、（ｄ）アニオン界面活性剤、（ｆ）水を含む水相成分と、高速乳化機にて乳化混合し、常法により、水中油型乳化組成物からなるウフェナマート含有皮膚外用剤が製造される。
本発明で提供されるウフェナマート含有皮膚外用剤は、乳化粒子径が１〜５μｍ程度の通常の乳化粒子を有する水中油型乳化組成物である。しかしながら、本発明では、特許文献１や２のように、乳化粒子を１μｍ未満に微細化しなくても、製剤の安定性を図ることが出来るので、水難溶性の（ａ）ウフェナマートを安定に配合することが可能である。
さらに本発明では、乳化粒子を微細化することに伴う使用感の悪化の問題点、すなわち、微細化した乳化粒子の乳化組成物では、皮膚上での乳化が壊れにくいため、いつまでも皮膚になじまず、皮膚を覆うような感じがしたり、みずみずしさやさっぱり感がなく、べたついたりして、塗布した際に良好な使用感が得難いという問題点を解決出来る。

本発明の水中油型乳化組成物からなるウフェナマート含有皮膚外用剤において、各必須成分の配合量の好ましいモル比は以下である。
本発明においては、上記した（ｃ）成分（ポリオキシエチレンソルビタンモノ脂肪酸エステル）と（ｄ）成分（アニオン界面活性剤）の配合量が、それぞれの成分をモル数に換算したときのモル比率が、（ｃ）：（ｄ）＝１：０．０５〜１：１．５を満たすことが好ましい。
（ｃ）の比率がこれより高い場合には乳化不良となる、もしくは適当な粘性が得られず、水中油型乳化組成物の安定性が劣り、これより低い場合には適用時のぬめりが生じ感触が悪い。
また、本発明においては、（ｂ）成分（高級アルコール）と（ｅ）成分（グリセリン脂肪酸エステル）も関与した配合量が、それぞれの成分をモル数に換算したときの比率が、（ｃ）＋（ｄ）：（ｂ）＋（ｅ）＝１：３〜１：６を満たすものであり、より好ましくは、（ｃ）＋（ｄ）：（ｂ）＋（ｅ）＝１：４〜１：６である。（ｃ）＋（ｄ）の比率が低い場合には、のびが重く浸透感が得られず、比率が高い場合には、増粘効果が低く乳化化粧料の状態を維持することが困難となる。

本発明においては、水中油型乳化化粧料の配合成分として、水溶性増粘剤を配合しないか、配合しても０．１５質量％未満であるようにすることが好ましい。このことにより、みずみずしさ、ぬめりのなさやよれのなさ、浸透感といった本発明の効果をより顕著に得ることが可能である。

本発明のウフェナマート含有皮膚外用剤には、上記必須成分の他に、本発明の効果を妨げない範囲で、必要に応じ、各種有効成分、粉末、保湿剤、金属イオン封鎖剤、低級アルコール、多価アルコール、酸化防止剤、防腐剤、香料等を適宜配合することができる。

本発明について以下に実施例を挙げてさらに詳述するが、本発明はこれによりなんら限定されるものではない。配合量は特記しない限り質量％で示す。

「表１」及び「表２」に示す処方にて、油相成分と水相成分とを乳化して常法により水中油型乳化組成物からなるウフェナマート含有皮膚外用剤を製造し、製剤としての安定性と使用感を検討した。

「乳化粒子の測定」
実施例及び比較例における乳化粒子の粒子径は、光学顕微鏡および専用スケールを用いて測定した。結果を表中に示す。例えば「１〜３（５）」と記載されている場合、これは「おもな乳化粒子径は１〜３μｍ、５μｍ程度の大きな粒子も散見された」ということを示す。

「製剤の安定性」
試料をガラス瓶に充填し、５０℃で２週間放置した後、試料の状態を目視にて観察し、以下の基準で評価した。
○：分離が認められない。
×：分離が認められる。

「使用感」
パネル５名により、試料を肌（腕）に塗布する実使用試験を行い、以下の基準で評価した。
＜みずみずしさ、さっぱり感＞
◎：パネル５名がみずみずしさ及びさっぱり感を感じると答えた。
○：パネル４〜３名がみずみずしさ及びさっぱり感を感じると答えた。
△：パネル２〜１名がみずみずしさ及びさっぱり感を感じると答えた。
×：パネル０名がみずみずしさ及びさっぱり感を感じると答えた。
＜べたつきのなさ、肌を覆う感じがしないこと＞
◎：パネル５名がべたつきを感じず、かつ、肌を覆う感じがしないと答えた。
○：パネル４〜３名がべたつきを感じず、かつ、肌を覆う感じがしないと答えた。
△：パネル２〜１名がべたつきを感じず、かつ、肌を覆う感じがしないと答えた。
×：パネル０名がべたつきを感じず、かつ、肌を覆う感じがしないと答えた。

＜本発明の効果＞
実施例１及び２の乳化粒子は、おもに１〜３μｍと通常の大きさの乳化粒子を有する水中油型乳化組成物ではあるが、乳化粒子を１μｍ未満で微細化した比較例１と同程度の優れた製剤安定性を有することが分かる。
すなわち、本発明によれば、乳化粒子を１μｍ未満に微細化しなくても、（ａ）ウフェナマートを水中油型乳化組成物からなる皮膚外用剤に安定に配合可能である。

＜本発明の顕著な効果＞
乳化粒子径がおもに１〜３μｍの実施例３の本発明は、乳化粒子径が１μｍ未満に微細化された比較例２と比べて、格別顕著な使用感（みずみずしさ、さっぱり感、べたつきのなさ、肌を覆う感じがない点）を発揮するウフェナマート含有皮膚外用剤である。

以下に本発明のその他の実施例を挙げる。いずれも、安定性に優れ、使用感にも優れた水中油型乳化組成物（乳化粒子が１μｍ未満に微細化されてはいない）からなるウフェナマート含有皮膚外用剤である。

〔実施例４：湿疹皮膚炎用クリーム〕
配合成分質量％
（ａ）ウフェナマート１．０
アラントイン０．５
パンテノール１．０
塩酸ピリドキシン０．１
（ｇ）流動パラフィン５．０
（ｇ）シリコーン油２．０
（ｇ）トリイソオクタン酸グリセリン３．０
（ｃ）モノステアリン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン１．０
（ｅ）ステアリン酸ジグリセリル１．０
（ｄ）ステアロイルメチルタウリンナトリウム０．５
（ｂ）ステアリルアルコール１．５
エチルパラベン０．１５
グリセリン５．０
１，３ブチレングリコール６．０
コラーゲン０．１
ヒアルロン酸ナトリウム０．１
水酸化ナトリウム０．０５
（ｆ）水残余

〔実施例５：かゆみ止めクリーム〕
配合成分質量％
（ａ）ウフェナマート２．５
リドカイン（水難溶性薬剤）２．５
クロタミトン（水難溶性薬剤）１０．０
ジフェンヒドラミン（水難溶性薬剤）１．０
ｄｌ−カンフル（水難溶性薬剤）０．１
ｄｌ−メントール（水難溶性薬剤）０．１
（ｇ）白色ワセリン２．０
（ｇ）マイクロクリスタリンワックス０．５
（ｇ）スクワラン７．０
（ｇ）ミリスチン酸イソプロピル１．５
（ｃ）モノオレイン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン１．５
（ｅ）モノステアリン酸グリセリル（自己乳化型）１．０
（ｄ）硬化ヤシ油脂肪酸グリセリル硫酸ナトリウム１．０
（ｂ）ベヘニルアルコール５．０
（ｂ）ステアリルアルコール５．０
ポリエチレングリコール１５００３．０
プロピレングリコール５．０
クエン酸０．１
クエン酸ナトリウム０．１５
ＥＤＴＡ−２Ｎａ０．０５
メチルパラベン０．０５
フェノキシエタノール０．５
ポリクオタニウム−５１１．０
カルボキシビニルポリマー０．０５
水酸化カリウム０．０１
（ｆ）水残余

〔実施例６：抗炎症用乳液〕
配合成分質量％
（ａ）ウフェナマート３．０
グリチルリチン酸ジカリウム０．１
トコフェロール酢酸エステル（水難溶性薬剤）１．０
アラントイン１．０
ビタミンＡ油（水難溶性薬剤）０．５
酸化亜鉛（水難溶性薬剤）１０．０
（ｇ）オリーブ油３．０
（ｇ）軽質流動パラフィン２．０
（ｃ）モノパルミチン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン０．５
（ｃ）モノヤシ油脂肪酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン０．１
（ｅ）モノステアリン酸グリセリル１．０
（ｄ）ミリスチル硫酸ナトリウム１．０
ジメチルシロキサン・メチル（ポリオキシエチレン）シロキサン共重合体
０．５
（ｇ）環状シリコーン５．０
（ｂ）セタノール２．０
グリセリン７．０
ポリエチレングリコール２０００００．５
フェノキシエタノール０．３
エチルパラベン０．２
酒石酸０．０５
酒石酸ナトリウム０．１
セラミド０．０１
カルボキシビニルポリマー０．５
トリエタノールアミン０．１
（ｆ）水残余

本発明によれば、非ステロイド系抗炎症剤である水難溶性のウフェナマートを、微細化した乳化粒子を有する水中油型乳化組成物によらなくても、安定に配合可能な水中油型乳化組成物からなるウフェナマート含有皮膚外用剤を提供できる。
また、水難溶性のウフェナマートを微細化した乳化粒子を有する水中油型乳化組成物に安定に配合する技術に比べて、本発明の皮膚外用剤は極めて顕著にその使用感に優れているので、産業上の利用可能性は高い。

Claims

下記成分（ａ）〜（ｆ）を含有することを特徴とする、水中油型乳化組成物からなるウフェナマート含有皮膚外用剤。
（ａ）ウフェナマート
（ｂ）高級アルコール
（ｃ）ポリオキシエチレンソルビタンモノ脂肪酸エステル
（ｄ）アニオン界面活性剤
（ｅ）グリセリン脂肪酸エステル
（ｆ）水
前記アニオン界面活性剤が、アルキル硫酸塩であることを特徴とする請求項１記載のウフェナマート含有皮膚外用剤。
前記アルキル硫酸塩が、セチル硫酸ナトリウムであることを特徴とする請求項２記載のウフェナマート含有皮膚外用剤。
前記アニオン界面活性剤が、ステアロイルメチルタウリンナトリウムであることを特徴とする請求項１記載のウフェナマート含有皮膚外用剤。