JP2001097859A - ウフェナマート含有乳化製剤 - Google Patents

ウフェナマート含有乳化製剤

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JP2001097859A
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ufenamate
emulsifier
emulsion
oil
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Hideaki Sekiguchi
英明 関口
Shozo Yamori
章三 矢森
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Mitsubishi Tokyo Pharmaceuticals Inc
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Mitsubishi Tokyo Pharmaceuticals Inc
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Abstract

(57)【要約】 【課題】ウフェナマートを含有する平均粒子径0.5μ
m以下の微細エマルジョンからなる皮膚疾患治療用のO
/W型乳化製剤を提供すると同時に、物理的圧力や高速
撹拌を必要としないウフェナマートを含有する微細エマ
ルジョン製剤の製造方法を提供する。 【解決手段】ウフェナマート、リドカイン及びHLB値
が8〜15である乳化剤を含む油相中に水を加えて乳化
する

Description

【発明の詳細な説明】
【0001】
【発明の属する技術分野】本発明は、非ステロイド性消
炎鎮痛剤のウフェナマート(フルフェナム酸ブチル)を
含有し、0.5μm以下の微細エマルジョンからなる皮
膚疾患治療用のO/W型乳化製剤及びその製造方法に関
する。
【0002】
【従来の技術】皮膚疾患治療用の薬剤にあっては、炎症
を起こして敏感になっている患部に塗擦するといった製
剤の特性上、安定性を維持することはもとより、良好な
使用感を長期にわたって維持することが特に重要な意味
を持つ。
【0003】乳化型製剤の安定性を向上させる方法とし
て、エマルジョン粒子を微細化することが知られてい
る。しかしながら、一般に知られている微細エマルジョ
ン粒子の製造方法は、物理的圧力をかける工程や高速撹
拌を行う工程を長時間継続する必要があった(特開平1
−143826号公報、特開平1−249716号公
報)。この様な製造方法においては、大規模な設備を必
要とし、製剤に配合されている成分の変質を生じる可能
性が高まる等の不都合があった。
【0004】ところで、ウフェナマートは我が国で皮膚
疾患用外用薬として開発された非ステロイド性の消炎鎮
痛剤であり、フルフェナム酸の抗炎症作用を有する局所
刺激作用の弱い化合物であるこのウフェナマートを有効
成分とする乳化型外用剤は既に知られているが、微細エ
マルジョンからなるO/W型乳化製剤については一切知
られていない。
【0005】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、ウフ
ェナマートを含有する微細エマルジョンからなる皮膚疾
患治療用の乳化型外用剤、すなわち、製剤の安定性に優
れており、さらに患部に負担をかけることなく塗擦可能
な良好な使用感を有する皮膚疾患用のO/W型乳化製剤
を提供することにある。同時に本発明は、物理的圧力や
高速撹拌を必要としないウフェナマートを含有する微細
エマルジョン製剤の製造方法を提供する。
【0006】
【課題を解決するための手段】上記課題に鑑み、本発明
者らはウフェナマート含有乳化製剤について鋭意研究を
行った結果、ウフェナマートとリドカインを配合するこ
とにより微細エマルジョンが得られることを見出し、本
発明を完成した。
【0007】より詳細には、 (A)ウフェナマート、リドカイン及びHLB値が8〜
15である乳化剤を含む油相(以下、「A成分」とい
う。)。 (B)水(以下、「B成分」という。)。 を別個に用意する。そしてA成分中にB成分を加えて乳
化する。このようにして得られたO/W型乳化製剤は、
エマルジョンの平均粒子径が0.5μm以下かつ均一
で、安定性及び使用感に極めて優れていた。
【0008】本発明において、ウフェナマートは本発明
製剤中に2.0〜10.0重量%(以下、単に%で示
す。)、特に4.0〜6.0%配合するのが好ましい。
リドカインは本発明製剤中に0.5〜2.0%、特に
0.8〜1.2%配合するのが好ましい。乳化剤は本発
明製剤中に0.1〜10.0%、特に5.0〜7.0%
配合するのが好ましい。水は本発明製剤中に25〜80
%、特に50〜80%配合することが好ましい。
【0009】本発明に用いられる乳化剤は、1種の乳化
剤を使用する場合にあっては、その乳化剤のHLB値は
8〜15、特に9〜12であることが好ましい。2種以
上を組み合わせて使用する場合には、個々の乳化剤のH
LB値が2〜20のものを使用でき、組み合わせた後の
乳化剤混合物としてのHLB値が8〜15、特に9〜1
2であることが好ましい。
【0010】本発明における使用可能な乳化剤の具体例
として、ポリオキシエチレン(25)セチルエーテル、
ポリオキシエチレン(30)セチルエーテル、ポリオキ
シエチレン(40)セチルエーテル、ポリオキシエチレ
ン(30)オレイルエーテル、ポリオキシエチレン(5
0)オレイルエーテル等のポリオキシエチレンアルキル
エーテル類、ポリオキシエチレン(50)硬化ヒマシ
油、ポリオキシエチレン(60)硬化ヒマシ油等のポリ
オキシエチレン硬化ヒマシ油類、モノステアリン酸ソル
ビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、モノラウリン酸
ソルビタン等のソルビタン脂肪酸エステル類、ステアリ
ン酸ポリオキシル40等のポリエチレングリコール脂肪
酸エステル類、モノステアリン酸グリセリン等のグリセ
リン脂肪酸エステル類、テトラオレイン酸ポリオキシエ
チレン(60)ソルビット等のポリオキシエチレンソル
ビット脂肪酸エステル類、モノステアリン酸ポリオキシ
エチレン(20)ソルビタン等のポリオキシエチレンソ
ルビタン脂肪酸エステル等が挙げられる。
【0011】また、本発明においては必要に応じて油溶
性基剤、pH調整剤、水溶性基剤、末梢循環血流改善
剤、抗ヒスタミン剤、保存剤等を配合することができ
る。
【0012】油溶性基剤としては炭化水素類、高級アル
コール類、脂肪酸類、植物油類、シリコーン油類、ワッ
クス類、脂肪酸エステル類等を用いることができる。具
体的には、白色ワセリン、流動パラフィン、スクワラ
ン、ステアリルアルコール、セタノール、ステアリン
酸、オリーブ油、メチルポリシロキサン、ミツロウ及び
ミリスチン酸イソプロピル等が挙げられる。油溶性基剤
は1又は2種以上を組み合わせて用いることが可能であ
り、本発明製剤中に5〜50%、好ましくは8〜25%
をA成分中に配合することができる。
【0013】pH調整剤としてはトリエタノールアミ
ン、クエン酸、クエン酸ナトリウム等が挙げられB成分
中に配合することができる。
【0014】水溶性基剤としては、粘着作用、湿潤作用
等を有する水溶性基剤を配合することができる。具体的
にはグリセリン、濃グリセリン、プロピレングリコー
ル、1,3−ブチレングリコール、マクロゴール40
0、マクロゴール1500、マクロゴール4000、尿
素、カルボキシビニルポリマー等が挙げられる。水溶性
基剤は1又は2種以上を組み合わせて使用することも可
能であり、本発明製剤中に0.1〜15%、好ましくは
2〜11%をB成分中に配合することができる。
【0015】末梢循環血流改善剤としては酢酸トコフェ
ロール、ニコチン酸トコフェロール等が挙げられ、本発
明製剤中に0.25〜1.0%を配合することができ
る。
【0016】抗ヒスタミン剤としてはマレイン酸クロル
フェニラミン、塩酸ジフェンヒドラミン等が挙げられ本
発明製剤中に0.5〜2.0%を配合することができ
る。
【0017】保存剤としてはパラオキシ安息香酸エステ
ル等が挙げられる。
【0018】本発明の乳化型外用剤は物理的圧力や高速
攪拌といった機械力を必要とせずにエマルジョンの平均
粒子径が0.5μm以下かつ均一で、使用感に優れ、安
定性が極めて良好な製剤を得ることができる。すなわ
ち、A成分及びB成分に含まれる成分を完全に混和でき
る温度、好ましくは65℃以上、より好ましくは70℃
以上にそれぞれ別個に加温後、乳化し、穏やかに攪拌し
ながら室温まで冷却するだけで、エマルジョンの平均粒
子が0.5μm以下かつ均一な製剤が得られる。
【0019】
【発明の実施の形態】次に、本発明を実施例をもって示
すが、これらは本発明を限定するものではない。併せ
て、比較例も示す。
【0020】
【実施例】<実施例1>表1に記載したA群の成分及び
B群の成分をそれぞれ100mLのビーカーにとり、7
0℃の水浴中で加温しながらガラス棒を用いて攪拌溶解
し、A群の成分よりなる相中にB群の成分よりなる相を
加え乳化した後、攪拌しながら室温まで冷却しO/W型
乳化製剤を得た。
【0021】<実施例2>表1の処方にて、実施例1と
同様にしてO/W型乳化製剤を得た。
【0022】<実施例3>表1の処方にて、実施例1と
同様にしてO/W型乳化製剤を得た。
【0023】<実施例4>表1の処方にて、実施例1と
同様にしてO/W型乳化製剤を得た。
【0024】<実施例5>表1の処方にて、実施例1と
同様にしてO/W型乳化製剤を得た。
【0025】<実施例6>表1の処方にて、実施例1と
同様にしてO/W型乳化製剤を得た。
【0026】<比較例1>表1の処方にて、実施例1と
同様にしてO/W型乳化製剤を得た。
【0027】<比較例2>表1の処方にて、実施例1と
同様にしてO/W型乳化製剤を得た。
【0028】
【表1】
【0029】
【発明の効果】実施例1〜6及び比較例1〜2について
各種試験の結果を示す。
【0030】[粒度分布]実施例1〜6及び比較例1記
載の本発明品を精製水に分散し、レーザー回折/散乱式
粒度分布測定装置(HORIBA LA910)を用
い、粒度分布を測定し、平均粒子径を求めた。
【0031】
【表2】
【0032】[安定性試験]実施例3及び5記載の本発
明品、並びに比較例1をガラス製スクリュー管に50g
ずつ充填し、55℃の恒温槽に保存し、性状の変化を観
察した。
【0033】
【表3】 [使用感]各製剤の使用感についての官能検査は、訓練
されたパネラー10人により行った。すなわち、パネラ
ーの前腕部に5cm×5cm(25cm2)の区画を左
右3カ所ずつ設け、各製剤を塗布した。塗布は、前腕上
部から下部及び左右について、各パネラーごとに塗布位
置を変えて行い、塗布部の違いによる影響が極力生じな
いよう配慮した。
【0034】使用感について、塗布時に良いと感じた場
合を2点、やや良いと感じた場合を1点、悪いと感じた
場合を0点とし、各製剤について合計得点をもとに使用
感の評価を行った。
【0035】結果を表4に示した。
【0036】
【表4】
【0037】[抗炎症作用]実施例及び比較例で得られ
た製剤について、その抗炎症作用は、ラットを用いたカ
ラゲニン浮腫モデルを採用し、カラゲニンを起炎物質と
する炎症モデルにおける浮腫抑制作用をもとに評価し
た。
【0038】すなわち、220g前後のCrj:Wis
tar系雄ラットを1群6匹として、1側の足の容積を
測定した。次いで被検製剤50mgを、起炎物質(カラ
ゲニン1%、0.2mL)を投与する3、2及び1時間
前に丹念に塗布した。その後、起炎物質を足皮下に注射
し、以後1時間ごとに5時間まで足の容積を測定し、起
炎物質注射前の値より浮腫率を測定した。
【0039】各製剤の浮腫抑制作用を表5に示した。
【0040】
【表5】
【0041】表2の結果から明らかなように、実施例記
載製剤の平均粒子径はいずれも0.5μm以下であり、
リドカインを含有しない比較例1と比較すると著しく微
細化されている。また、製剤の安定性(表3)を比較し
ても、実施例記載の製剤は8週間経過しても変化が見ら
れないのに対し、比較例では1週間後にすでに分離して
いる。これは本発明製剤が微細エマルジョンからなるこ
とに起因して安定性が増したものと考えられる。
【0042】次に使用感の結果(表4)を見てみると、
実施例記載の製剤の方が比較例記載の製剤よりも優れて
いることがわかる。
【0043】さらに、実施例記載の製剤は十分なカラゲ
ニン浮腫抑制効果を有している(表5)。
【0044】以上述べてきたように、本発明の微細エマ
ルジョンからなるウフェナマート含有乳化製剤は、薬効
を軽減することなく、安定性及び使用感を向上させた製
剤である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き Fターム(参考) 4C076 AA17 BB31 CC05 DD08 DD09 DD34 DD37 DD38 DD44 DD50 DD54 EE06 EE27 FF16 GG46 4C206 AA01 AA02 FA31 FA33 MA03 MA05 MA42 MA83 NA03 NA06 NA20 ZA89 ZB11

Claims (6)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】ウフェナマート、リドカイン及びHLB値
    が8〜15である乳化剤を含む油相中に水を加えて乳化
    する、エマルジョンの平均粒子径が0.5μm以下のウ
    フェナマート含有O/W型乳化製剤の製造方法。
  2. 【請求項2】エマルジョンの平均粒子径が0.5μm以
    下のウフェナマート含有O/W型乳化製剤。
  3. 【請求項3】ウフェナマート、リドカイン及びHLB値
    が8〜15である乳化剤を含む油相中に水を加えて乳化
    することにより得られる、請求項2記載のO/W型乳化
    製剤。
  4. 【請求項4】ウフェナマート、リドカイン、HLB値が
    8〜15である乳化剤及び油溶性基剤を含む油相中に水
    を加えて乳化することにより得られる、請求項2記載の
    O/W型乳化製剤。
  5. 【請求項5】ウフェナマート、リドカイン、HLB値が
    8〜15である乳化剤及び油溶性基剤を含む油相中に
    水、pH調整剤及び水溶性基剤を含む水相を加えて乳化
    することにより得られる、請求項2記載のO/W型乳化
    製剤。
  6. 【請求項6】乳化剤がポリオキシエチレンアルキルエー
    テル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリエチレン
    グリコール脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステ
    ル、ポリオキシエチレンソルビット脂肪酸エステル及び
    ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルから選ば
    れる1又は2種以上である請求項3、4又は5記載のO
    /W型乳化製剤。
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