JPH07505368A - 超微小油球体を用いての局部用及び経皮用投与システム - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 超微小袖球体を用いての局部用及び経皮用投与システム発明の分野 本発明は、ドラッグデリバリ（投与）の分野、特にサブミクロン（超微小）の油 味の形でさまざまな製薬用又は化粧用の作用物質の革新的な無刺激性の局所的組 成物を塗布することによる皮ふ又は粘膜を通しての患者に対するこれらの作用物 質の投与に関する。

本発明の背景 皮ふに対する、そして皮ふを介する全身的な薬剤のデリバリは、角質層という自 然のバリヤによって妨げられる。クリームやローシランは、皮ふに薬剤及び化粧 品をデリバリ（送出し）するための古典的な賦形剤である。これらの調製物は、 水中に油味が分散されている半固形の２相性調製物である。これらの球の液滴サ イズは、従来の薬剤として市販されている半固形のクリーム及びローションにお いては関心事ではなかった。市販されているほとんどの薬用クリームは、５〜５ ０ミクロンのサイズをもつ油味を含んでいる０例えば、ＶＯＬＴＡＲＥＮ　ＥＭ ＵＬＧＥＬは、顕微鏡及び光子相関分光学（Ｃｏｕｌｔｅｒ　Ｎ４）１０）の両 方の方法で確認されているように、５ミクロン以上の液滴サイズを有する。

さらに、科学文献は、局所的に塗布される乳剤の内部油相の液滴サイズについて 扱っていない０局所用クリーム又はローシランの投薬形態に言及しているわずか なケースにおいて、指示されている液滴のサイズは数ミクロンから数ナミクロン の範囲内である０例えば米国特許４５２９．６０１号は、他の方法では達成でき ない優れた局所麻酔効果を生み出すといわれているリドカイン及びテトラヵイン の共融混合物に関するものである。

ＥＰＯＯ６３８７０は、ＭＣＴ油及びカルボキシビニル重合体との組合せにおけ る抗炎症性物質の優れた抗炎症活性と高い安全性について特許請求している。こ こでも、液滴サイズは強調されていない。

ＥＰＯ４３３１３２は、精油の取込みを目的とした小胞の美容用局所施用につい て開示している。この特許出願に従うと、精油のさまざまのサイズの小さい液滴 を形成させることも可能である。

上述のケースは、一般に油性液滴の直径が１ミクロンをはるかに趙えている古典 的なマクロ乳剤の局所的使用に関する数多くの特許の一例である。同様に、調合 薬の皮肉浸透の増強を目的としてリポソーム調製物を利用する広範な先行技術も 存在する（Ｅｇｂａｒｉａ　＆Ｗｅｉｎｅｒ、　Ａｄｖ、Ｇｒｕｇ　Ｄｅｌｉｖ ｅｒｙ　Ｒｅｖ、５．２８７　（１９９０））　、シかしながら、これらの構造 は水相を包み込む脂質２層構造体であることから、安定したリポソームを処方す る上での固有の問題点が存在する。古典的な乳剤及びリポソームの両方と全く異 なるものであるもう１つのタイプの薬剤担体は、通常熱力学的に安定し透明でし かも一貫して２００　ｎ−未満の粒子をもつミクロ乳剤である。　（Ｒｏｓａｎ ｓ、　Ｈル、。

Ｃａｒａｌｌｏ、　Ｊ、Ｌ、及びＬｙｏｎｓ＋　Ｇ、　Ｂ、Ｍｉｃｒｏｅ＋５ｕ ｌｓｉｏｎ　Ｓｙｓｔｅｍ’ｓ、第２４＠。

第１６章、Ｈル、Ｒｏｓａｎｏ　ａｎｄ　Ｍ、Ｃ１ａｕｓｅ　ｅｄｓ、　Ｍａｒ ｃｅｌ　Ｄｅｋｋｅｒ＋　ＩｎｃｌＮ、Ｙ、　（１９８７）、Ｐ２７１）　、　 Ｌかしながらミクロ乳剤は、脂質に対して大きな割合の界面活性剤を含んでおり 、従って、過敏という問題が予想されることから皮ふへの塗布には通していない 。

ＥＰ０５０６１９７は、ナノ粒子のサイズが５０〜１１０００ｎの間である乳化 剤と少なくとも１つの脂質のナノ粒子の水性懸濁液を開示している。

しかしながらここで用いられている脂質は、固形脂質か又は固形脂質の混合物の いずれかである。

薬剤の局所的かつ経皮的な投薬及びデリバリの分野では、ＤＭＳＯ及びアゾンと いったような薬剤の浸透の化学的増強剤を提供する上で多大な努力が払われてき た。これらの物質の多（は過敏をひき起こし、又その毒性のため望ましいもので はない、従って、水性分数として提供されたとき、局所的又は経皮的使用のため 皮ふを通して可溶性の低い薬剤を効果的に輸送できるようにするか又はそれを容 易にするような方法及び賦形剤に対する必要性がいまだに残っている。

発明の要約 本発明は、単独で又は水性媒質内に分散された状態で油性賦形剤を伴う薬剤のサ ブミクロンサイズの液滴を含む調合薬又は化粧品の局所的塗布用の組成物に関す る。液滴サイズは、１ミクロン未満であり、好ましくは約０．０５〜０．５　ミ クロンの範囲内にある。半固形状態は、クリームとして使用する場合に皮ふ上へ の投薬形態の実践的適用にとって有利である。

特定的に言うと、サブミクロンサイズの液滴には、約０．５〜３０％の油性液体 を含む第１の成分、約０．１〜１０％の乳化剤の第２の成分、そして約０．０５ 〜５％の非イオン性界面活性剤が含まれている。これらの液滴は、乳剤の連続相 を形成する水性成分の中に懸濁されている０組成物は、より大きいサイズの液滴 をもつ類似の組成物に比較して増強された局所的及び／又は経皮的全身性効果を 提供する。約０．１〜０．３μｍの間の範囲内の平均液滴サイズが好ましい。

第１の成分は標準的に、約５〜２０％の量で存在し、約８〜１２個の炭素の鎖の 長さをもつ中鎖トリグリセリド油、植物油、鉱油、動物性油、その合成誘導体、 又はその混合物といった油性液体を含んでいる。粘性組成物を形成するためには 、油性液体は約２０〜３０％の量で存在していてよい０代替的には、ゲル化剤ま たは増稠剤といった単数又は複数のアジュバントを含み入れて、組成物の粘度を 増大させクリームを形成することもできる。

乳化剤は、約０．２〜５％の量のリン脂質化合物又はリン脂質の混合物、例えば レシチン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン又はその混 合物である。界面活性剤は、約０．２〜５％の量で、エトキシル化アルコール又 はエステル化合物といった単数又は複数のヒドロキシル基を含む有機化合物の非 イオン性アルキレンオキシド凝縮物であってよい。

第１の成分は、数多くの形態のうちのいずれの形態ででも有効成分を含むことが できる。単純化のため、有効成分は、その他の油性液体が必要とされないか又は 混合されうるように、基本的に水不溶性の油性液体の形をしていてよい０代替的 には、有効成分は、上述の油性液体の１つの中に部分的に又は完全に溶解したか 又は分散した、固形でかつ基本的に水不溶性又はわずかに水溶性の物質として存 在することができる。このような混合物又は分散のためには、有効成分は、０． ０５〜２．５％の量で存在しうる。

有効成分は、以下のもののうちの単数又は複数のものであると考えられる。すな わち、ステロイド、非ステロイド系抗炎症薬、抗生物質、精神安定剤、鎮痛剤、 抗ヒスタミン薬、抗真菌薬、抗ウィルス薬、消毒薬、抗乾府薬又は局所麻酔剤で ある。特定的には、有効成分はグロトリマゾール、ビフォナゾール、テトラサイ クリン、ミコナゾール、トリアムシノロン、アンフォテリシンＢ１ゲンタマイシ ン、ヒドロコルチゾン、ヨードクスリシジン、ジフェンヒドラミン、ミノクシジ ル、リドカイン、テトラカイン及びタリンダマイシンである。

組成物は、同様に、その物質性を促進するのに充分な量の分散増強剤又は、組成 物に対し半固形形状を付与するのに充分な量の粘度増強剤を含むことができる。

好ましい粘度増強剤は、生理学的に受容可能な高分子量の化合物である。さらに 、組成物を局所的に皮ふに塗布した後攻ふを通ってのその浸透を増強するため充 分な量で皮ふ浸透増強剤が付加されていてもよい。

本発明は同様に、上述の組成物の１つを処方すること及びこの組成物を患者の皮 ふに局所的に塗布することを含む、増強された局所的及び／又は経皮性全身的効 果を得るための方法において、組成物がさらに大きい液滴をもつ同じ組成物に比 べて増強された局所的及び／又は経皮性全身的効果を提供する方法にも関する。

この方法においては、有効成分は、バルビッール酸塩、ベンゾジアゼピン、ケト チフェン、フェニトイン、フェノチアジン、シクロスポリン、ジフェノキシレー ト、ジクロフェナック、デキサメタシン、プロスタグランジン、ニフェジピン、 ニトログリセリン、アトロピン、ベラパミル、フエンタニル、親油性ペプチド又 はミコナゾールであってよい。

この方法を皮ふ状態の治療に用いる場合、有効成分は、ビタミンＡ、ビタミンＥ ルチノイド、カロチン又は過酸化ベンゾイルであることが考えられ、これはアト ピー性成ふ炎、乾廖、アクネ（座瘉）及びその他のタイプの皮ふ炎又はウィルス 、真菌又は細菌による皮ふ感染を含む皮ふ科的状態及び疾患を緩和、低減または 予防するために塗布される。

本発明は同様に、上述の組成物の１つを局所的に塗布することにより局所的炎症 反応を誘発する調合薬により生成される局所的過敏を低減させるための方法にも 関する。有効成分の選択に応じて、局所麻酔又は無感覚を達成するため、又は全 身的無感覚を提供するためにこの方法を利用することができる。

同様に、ステロイド、ニコチン、ニトログリセリンなどといった有効成分を投与 するために、閉鎖包帯又は粘着性パッチなどの用品を使用することができる。

図面の簡単な説明 以下の詳細な説明においては、次のものを含む添付図面が参照される。

図１は、さまざまなジクロフェナッククリームでの治療中の経時的な浮腫に対す る効果に関するグラフ表示である；図２は、さまざまなジクロフェナッククリー ムでの治療中の経時的な相対的差異のグラフ表示である；そして図３は、さまざ まなナプロキセンクリームでの治療中の経時的な水腫に対する効果のグラフ表示 である。

発明の詳細な説明 本発明に従うと、単独の水不溶性の液体薬剤又は化粧活性をもつ物質、又は水性 媒質中の油性賦形剤及び／又は溶剤を伴う薬剤又は化粧活性をもつ物質のサブミ クロン液滴の形で、製薬用及び化粧用組成物が提供される。これらの組成物は、 局所的塗布に際しての経皮浸透及び局所的又は経皮的効果を促進する。有利には 、皮ふ浸透増強剤として作用する化学的実体を、活性増強のため上述のものに付 加することができる。かくして、このような化学的増強剤をこのようなサブミク ロン油味と組合わせて使用している間の薬理学的効果は、それらのいずれかを単 独で使用した場合よりも大きいものとなる。

先行技術とは対照的に、本発明は、リポソームを型脂質小胞の既知の技術及び界 面活性剤又は合成乳化剤が組成物の大きい割合を構成しているマクロ乳剤の既知 の技術とは物理的にも化学的にも異なっているサブミクロン範囲の平均直径をも つ油味に関するものである。化学的組成に関していうと、粒子は古典的乳剤と幾 分か類似しているが、本発明の細分された粒状性のため、著しく増強された皮ふ 浸透が達成される。従って我々は、これらの液滴をサブミクロン乳剤油球と呼ぶ ことにした。

懸濁液を形成するべく固体又は液体粒子として水性媒質の中に不溶性薬剤又は化 粧活性ある物質を分散させることができる０本発明の一態樺は、室温で液体であ り望ましい液滴サイズ範囲をもつ水不溶性の液滴として分散させることのできる 薬剤又は化粧活性のある物質に関する。そうでなければ、室温で固定で粉末又は 結晶の形をしている薬剤又は化粧品にとって、油との混合が、水性懸濁状態の油 性液滴を得るために予め必要とされる１段階である。

乳剤というのは、水中油（’Ｏ／ＷＪ　）型の分散であり、マクロ乳剤またはミ クロ乳剤のいずれかとして定義づけできる。マクロ乳剤というのは、０．５〜１ ００μｍの油滴サイズをもつ濁ったどんよりした組成物であり、一般に熱力学的 に不安定である。これに比べて、ミクロ乳剤は、ｏ、ｏｏｓ〜０．５μｍの液滴 サイズをもつ半透明乃至は透明の組成物であり、熱力学体に安定し、一般に自己 乳化作用をもつ０例えば、Ｆｒｉｂｅｒｇ　ｅｔ　ａｌ、　（１９Ｂ？）のミク ロ乳剤の構造と力学、ＣＲＣＰｒｅｓｓ　Ｉｎｃ、、　Ｂｏｃａ　Ｒａｔｏｎ、 　ＰＬ、　Ｐ２Ｓ５を参照のこと、同様に、ミクロ乳剤を生成するのに必要とさ れる油に対する界面活性剤の割合は一般にマクロ乳剤の場合よりもはるかに高い 。

「サブミクロン」という語は、ここでは約０．０５〜０．５μｍ好ましくは約０ ．１〜０．３　μｍのサイズを意味するものとして使用される。

従って、これらのサイズのサブミクロン液滴は、約０．５μｍ以上の液滴サイズ をもつ古典的なマクロ乳剤のものよりも小さいが、一般に、実践的な目的で約０ ，１　μｍ未満の液滴サイズを有する古典的なミクロ乳剤のものよりも大きいも のとなる。

これらのサブミクロン液滴は、例えば０．４５μｍ及び／又は０．２２μｍのフ ィルター内でのろ過により容易に殺菌でき、長期保存においてさらに安定してお り、オートクレーブ内での殺菌により良く耐えることができる。

水中油型札割は、コロイド粒子が乳化剤又は表面活性剤又は界面活性剤の界面薄 膜によりとり囲まれた油性コアを有する状態での、水性媒質中の液滴又はコロイ ド粒子の分散である０本発明の明確に理解できるようにするため、以下の用語を 使用する：すなわち「水相」−液滴又はコロイド粒子が中で分散される水溶液の ことを言う。

「油相」−液滴又はコロイド粒子の油性コアのことを言う。

「両親媒性相」−液滴又はコロイド粒子の油相をとり囲む乳化剤及び界面活性剤 の界面薄膜のことを言う。

本発明においては、油は、植物油、鉱油、中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）油、す なわち炭水化物鎖が８個乃至１２個の炭素を有しているトリグリセリド油、又は このような油のうちの２つ又は３つのものの組合せであってよい。ＭＣＴ油は植 物油の１成分とみなすことができるものの、これは、当該液滴内で使用するため の好ましい油としての、その特殊な有用性のため、ここでは別途識別されている 。さらに、ＭＣＴ油は市販されているものである。このようなＭＣＴ油の例とし ては、ＴＣＲ（脂肪酸の約９５％が８個又は１０個の炭素を有するトリグリセリ ドの混合物に対する、フランスの５ｏｃｉｅｔｅ　Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｌｌｅ− ｄｅｓ　Ｏｌｅａｇｉｎｅａｕｘの商品名）及び旧ＧＬＹＯＬ８１Ｃ又は８１２ （グリセリン及びカプリル酸及びカプリン酸の混合トリエステルに対するスエー デンのＤｙｎａｍｉｔ　Ｎｏｂｅ１社の商品名）がある。植物油の例としては、 大豆油、綿実油、ゴマ油及びひまし油が含まれる。鉱油は、天然の炭化水素又は その合成類似物であると考えられる。オレイン酸及びリノール酸、オレイルアル コールといった脂肪アルコール、モノオレイン酸ソルビタン及びモノ−、ジー又 はトリーパルミチン酸スクロースといった脂肪エステルを油成分として使用する ことができるが、これらはその他の上述の油はど好ましいものではない、賦形剤 油は又、動物性のものであってもよいし、或いは又、受容可能なその合成の代用 物であってもよい。

両親媒性相は、乳化剤及び界面活性剤を含む、好ましい乳化剤には、リン脂質化 合物又はリン酸脂質混合物が含まれる。適切な成分には、レシチン、ＭＯＮＴＡ ＮＯＬ−６８、約７０％のホスファチジルコリン、１２％のホスファチジルエタ ノールアミン及び約１５％のその他のリン脂質の混合物であるＥＰＩＣＵＲＯＮ １２０　（Ｌｕｃａｓ　Ｍｅｙｅｒ、ドイツ）；約６０％のホスファチジルコリ ン、１８％のフオスファチジルエタノールアミン及び１２％のその他のリン脂質 を混合物である０ＶＯＴＨＩＮ１６０　（ＬｕｃａｓＭｅｙｅｒ、ドイツ）；精 製リン脂質混合物；約８０％のホスファチジルコリン、８％のホスファチジルエ タノールアミン、３．６％の無極性脂質及び約２％のスフィンゴミエリンを含む リン脂質混合物であるＬＩＰＯＩＤ　Ｅ−７５又はＬＩＰＯＩＤ　Ｅ−８０（Ｌ ｉｐｏｉｄ、ドイツ）が含まれる。精製された卵黄リン脂質、大豆油リン脂質又 はその他の精製リン脂質混合物がこの成分として有用である。このリストは代表 的なものであり、当業者には既知のその他のリン脂質材料も使用できることがら ：制限的な意味をもつものではない。

選択された界面活性剤は、好ましくは過敏を最小限におさえるべく非イオン性も のでなくてはならず、当業者であれば、この目的のため特定の界面活性剤を日常 的に選択するべく試験を行なうことができる。一般に、界面活性剤は単数又は複 数のヒドロキシル基を含む有機化合物の非イオン性アルキレンオキシド凝縮物で ある０例えば、エトキシル化及び／又はプロポキシル化アルコール又はそのエス テル化合物又は混合物が一般に利用可能であり、当業者にとって既知のものであ る。適切な界面活性剤としては、ＴＹＬＯＸＡＰＯＬ　。

ＰＯＬＯＸＡ？ＩＥＲ４０７０；　ＰＯＬＯＸＡＭＥＲ１８８；　ＰＯＬＹＯχ ＹＬ４０ステアリン酸塩；ＥＭＩＩＬＦＯＲＥＬ−６２０，ＰＯＬＹＳＯＲＢＡ ＴＥ８０　ｉ及びＰＯＬＹＳＯＲＢＡＴＥ２０ならびにＴＷＥＥＮ　（ｒｃＩ　 Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｉｎｃ、、Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、Ｄｅｌａｗａｒｅ　Ｕ、 Ｓ、八、）；ＰＬＵＲＯＮＩＣＦ−６８（ポリオキシエチレン及びポリオキシプ ロピレンの共重合体に対するドイツＬｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎのＢＡＳ不在の商 品名）という商品名で販売されているさまざまな化合物があるが、これらに制限 されるわけではない。ココではＰＬＩＩＲＯＮＩＣＦ−６８及びＰＯＬＯＸＡ？ １ＥＲ１８８が好まれる。ＴＹＬＯＸＡＰＯＬ及びＴＷＥＥＮも人体への使用の ためにＦＤ＾により承認されていることから、同様に好ましいものである。

水性成分は、乳剤の連続相であり、水、食塩水又は等張でかっｐＨ制御された調 製物を生み出すことのできるその他のあらゆる適当な水溶液でありうる。

さらに、本発明の組成物は、防腐剤及び酸化防止剤といった従来の添加剤を含む こともできる０代表的な防腐剤としてはチメロサール、クロロブタノール及びメ チル、エチル、プロピル又はブチルパラベンが含まれる。好ましい油相酸化防止 剤は、α−トコフェロール又はコハク酸α−トコフェノールである。水相は同様 にエチレンシアミンテトラ酢酸ｒ　ＥＤＴ八」といったポリアミンカルボキシル 酸又は薬学的に受容可能なその塩のキレート化剤又は酸化防止剤を含むことがで きる。

薬剤、化粧品又は有効成分は、単独で又は油性賦形剤と共に、水性媒質内での望 まししけイズ範囲内の分散性を可能にするため充分な量の界面活性剤及び／又は 分散及び懸濁剤と混合される。界面活性剤は、安定したサビミクロンのサイズ範 囲の液滴の形で、水性媒質中での液滴の適切な分散性及び安定性を可能にする薬 学的に受容可能なあらゆる界面活性剤でありうる。薬剤は、油性賦形剤と共に又 は油性賦形剤を伴わずに、界面活性剤を含みうる水溶液と勢いよく混合され、薬 剤及び賦形剤のサブミクロン液滴という結果をもたらす必要とあらば、望まれる 液滴サイズを達成するため、高せん断ミキサー及び高圧ホモジナイザーを利用す る。望ましいサブミクロン液滴サイズを達成するための代替的方法としては音波 処理がある。

皮ふに対するサブミクロン液滴のきわめて効率の良いデリバリは、半固形である 投薬形態によって得られる。半固形組成物を製造するためには、数多くの方法を 通用することができる。；すなわち、カルボポルといったゲル化剤を付加し一定 のｐＨに調整すること、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）又はヒドロキシプロピ ルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）重合体又はセトステアリルアルコール又は、剛 化；固化又は水性分散の粘度を望ましい粘稠度レベルまで増大させうるその他の ワックスの付加などである。製剤の粘度を増大させるために、ヒユームドシリカ （ＡＥＲＯＳＩＬ又はＣＡＢＯ３ＩＬ）、アルミナ、粘土又はその他の類似のコ ロイド粒子といった無機増稠剤を使用することが可能である。同様に、より高い 粘度の組成物を達成するため開示された範囲の上限の油濃度を使用することも可 能である。しかしながら、３０％以上の油の使用は、望ましい液滴サイズを達成 する上で問題をひき起こす。

皮ふを通しての有効成分の浸透を増強させるために製剤の中に化学的皮ふ浸透増 強剤を内含させることもできる。この点に関しては、ＤＭＳＯ、デシルメチルス ルフオキシド、Ｎ−ドデシルピロリドン、デカノール、ドデカノール、オレイン 酸などの有機酸を用いることができる。化学的増強側及びサブミクロン液滴の組 合せを用いて達成される全体的な薬理学的効果は、いずれか一方の成分を単独で 用いた場合よりも大きいものである。

本発明は、適切な界面活性剤又は乳化剤の助けをがりて、水相中に分散された独 特の実体の不溶性集合体であるサブミクロン球（又は液滴）を提供する。乳化剤 及び界面活性剤は、液滴のまわりに保護層を形成しかくして水中の油相の効果的 な分散及び懸濁を可能にする。この層は、界面活性剤のカで極性をもつ単層であ る。二〇液滴は、住きた細胞壁を形成する２Ｎ構造体と似た２Ｎ構造体が全く形 成されていないことから、小胞でもリポソームでもない、ミセルも形成され得、 又存在しているが、公式中の界面活性剤及び不溶性物質のきわめて小さい分画し か説明し得す、通常不溶性物質及び界面活性剤又は分散剤の合計質量の約１％未 満という無視できるほどの量である。

実施された実験及び光子相関分光法（Ｃｏｕｌｔｅｒ　Ｎ４ＭＤ）及びレーザー 回折（Ｃｏｕｌｔｅｒ　ＬＳ１３０）を用いた測定により、本発明の組成物中の 液滴サイズが約０．０２〜０．５　ミクロンのサイズ範囲内にあることがわかっ た。好ましくは、サイズ範囲は主として０．１〜０．３　ミクロン（すなわち１ ００〜３００　ｎｍ）の範囲内にある。

有効成分の固有の活性に応じて、その量は各々の特定の薬剤について調整されな くてはならない。

局所的又は全身的効果を得るための局所的塗布用の本発明に従った組成物は、例 えば有効成分として、ステロイド又は非ステロイド　。

系抗炎症薬、抗生物質、抗真菌薬、抗ウィルス薬、抗ヒスタミン薬、抗腫傷薬又 は局所麻酔剤を含む。特定的な例としては、クロトリマゾール、ビフオナゾール 、テトラサイクリン、ミコナゾール、トリアムシノロン、アンフオテリシン、ゲ ンタマイシン、ヒドロコルチゾン、ヨードクスリジン、ジフェンヒドラミン、ミ ノクシジル、リドカイン、テトラカイン及びタリンダマイシンがある。

全身性効果のためには、次のカテユリの薬剤が適切である：睡眠薬、鎮静剤、抗 不安薬、抗うつ薬、抗けいれん薬、抗炎症薬、抗真菌薬、プロスタノイド、プロ スタノイド作動薬、プロスタノイド拮抗薬、鎮痛薬、ホルモン及びビタミン、特 定の例としては、親油性ペプチド、バルビッール酸塩、ベンゾジアゼピン、フェ ノチアジン、シクロスポリン、ジフェノキシレート、フィソチグミン、タフリン 、シクロフェナック、デキサメタシン、プロスタグランジン、ニフェジピン、ニ トログリセリン、アトロビン、ベラパミル、フエンタニル、親油性ペプチド、テ トラフェン、フェニトイン、ミコナゾール及びケトコナゾールがある。

化粧用効果のためには、有効成分は例えば、ビタミンＡ、ビタミンＥ、エイコサ ペンタエン酸といった多価不飽和脂肪酸、レチノイド、カロチン、及び過酸化ベ ンゾイルなどでありうる。

粘性組成物の代わりに、本発明の液滴は、液滴、有効成分及び上に組成物を保持 するためのサポートを含む１つの用品によって局所的及び経皮的に塗布されうる 。このサポートには、患者の皮ふにこの用品を保持するための接着剤が含まれて いる。エストラジオール、ニコチン又はニトログリセリンといったステロイドを 含む広範な有効成分を、一般に閉鎖包帯又は粘着性バッチの形をとることになる この用品によって投与することが可能である。

以下の記述においては、濃度は、全組成物の１００単位体積あたりの成分の重量 濃度を表わす％によって示される０表示されている全ての濃度は、各々単独で成 り立っており、累積的なものでないということを理解すべきである。しかしなが ら、当業者は、成分の濃度の間には何らかの依存性がある１例えば油の濃度が高 くなればなるほど一般に高い濃度の乳化剤及び界面活性剤が必要とされることに なる、ということを理解するはずである。

本発明の組成物中で使用される乳剤は、約０．５〜３０％の油、約０．１〜１０ ％の乳化剤そして約０．０５〜５％の界面活性剤を含むことができる。一般に、 排水性相の濃度すなわち油相と両親媒性相の組合せ濃度を増大させると、組成物 の粘度が増大する。粘性組成物を得るためには、油の濃度は約２０〜３０％にま で増大させることができる。

前述のとおり、粘度を増大させるためのもう１つの方法は、カルボボール（Ｃａ ｒｂｏｐｏｌ）などの薬学的に受容可能なゲル化剤又は増稠剤を付加することに ある。これらの粘性組成物は、クリーム又は軟こうとして有用である。

成分の好ましい濃度は、以下のとおりである：すなわち、約５〜２０％の油；約 ０．２〜５％、特に好ましくは約０．２〜１％の乳化剤；約０．２〜５％、特に 好ましくは約０．２〜１％の界面活性剤。粘性組成物については、約０．２〜１ ５％のゲル化剤又は増稠剤を含み入れることができる。

薬剤又は化粧用作用物質（有効成分）は、組成物の約０．０５〜５重量％好まし くは約０．１〜２．５％の量で存在する。有効成分は、それが親水性であるか疎 水性であるかに応じて、油相又は水性成分の中に物理的に存在することになる。

同様に、これらの組成物のｐ）ｌは、有効成分の安定性に適した範囲内、ただＬ ７皮ふとの相客性のためわずかに酸性であるか又はできるかぎり中性に近くにな くてはならない。

本発明は、厳密に制限的な意味のないものとみなされるべき上述の例を参照しな がら説明されている。

裏施班 複数の試験システムにおいて、標準的なりリーム製剤及び市販の調製物と比べて 、サブミクロンサイズの液滴から成る乳剤の形で投与される薬剤の増強された局 所的及び経皮的効果が、立証された。

モルモットにおけるカラゲナンにより誘発された足の浮腫を利用して、抗炎症剤 がテストされた。鎮静作用を表わす挙動試験を用いて、モルモットにおいて精神 安定剤を評価した。さまざまな調製物の塗布の後の局所的知覚の喪失を基にして 健康な人間のボランティアにおいて局所麻酔剤をテストした。

以下に、利用したシステムとテストした製剤で得た結果をまとめた。以下のケー スは、厳密に制限的意味のないものとして、−例としてみなされるべきものであ る。

劃」ツ以下のようにしてジアゼパムサブミクロンクリーム調製物を作った：すな わち、０．５ｇのジアゼパムを９ｇの中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）油及び１ｇ のレシチンと、均質な油相が達成されるまで混合する０次に、まず最初に磁気撹 拌器で混合して次に高せん断ミキサー（Ｐｏｌｙｔｒｏｎ　Ｋ３０００）を用い て２００００ＲＰＭで５分間混合することにより、メチル及びプロピルパラベン の混合物０．１　ｇとＰＬＵＲＯＮＩＣＦ−６８を２ｇ含む水相９０■ｌの中に 油相を分散させ、乳剤を形成させる。

高圧ホモジナイザ（＾ＰＶ−Ｇａｕ１ｉｎ）の中で４５〜５５°Ｃで６分間８０ ０バールで（約１０サイクル）、乳剤のさらなる処理を行なう、その後、乳剤を 室温まで冷却させ、平均液滴サイズを測定したところ１２０ナノメートルであり 非常に狭い分布を有し、１ミクロン以上の液滴は全＜　（０，５％未満）検出さ れなかった。最終濃度０．３％になるまでＣＡＲＢＯＰＯＬを付加する。最終的 に、水酸化ナトリウムを用いてｐｌｌを７まで上げ、半固形のサブミクロン液滴 調製物が達成される。

１：　６　ＨのＭＣＴ油及び３ｇのオレイン酸を用いて、例１をくり返し行なっ た。平均液滴サイズは１５０ナノメートルであることがわかった。

ＬＬ：（比較用）、液滴サイズを減少させる手順無しで、例２と同じ要領で製剤 を作った。最終液滴サイズは５〜５０ミクロンの間であった。

ｆｌｉｐ（比較）以下のとおり、従来のジアゼパムクリームを調製した：ジアゼ パム０．５　ｇ、　ＭＣＴ油９ｇ、乳化用ワックス９ｇ、熱湯８１１、古典的技 術を使用してワックスを融解させ、油と薬剤を付加し、次に勢いよく撹拌しなが ら熱湯を付加した。クリームの平均液滴サイズは５〜５０ミクロンであ１．た。

■ｌ：最初の４例の局所的に塗布されたジアゼパムクリームの全身的安定効果を 調査し、以下のとおり、ジアゼパムの全身的投与と比較した。

林料及び先広 体重的２５０　ｇの雄及び雌のモルモットの体毛をクリーム塗布の２４時間前に そり落とした。以下の製剤を塗布した：　（ａ）ジアゼパム０．５％−小液滴（ 例１）ｉ　（ｂ）ジアゼパム０．５％−オレイン酸を伴う小液滴（例２）；　（ ｃ）ジアゼパム０．５％−オレイン酸を伴う大液滴（例３）ｉ　（ｄ）ジアゼパ ム０．５％、大きい液滴サイズの従来のクリームの形（例４）。そり落とした部 域すなわち各モルモットの約２０ｃｍ”の部域に各製剤を５グラムずつ塗布した 。

市販の非経口調製物も対照として以下のように使用した＝　（ｅ）ジアゼパム５ ｍｇ／ｍｌ　（２ｍ１ｍ１バリバイアル０１ｇ／ｋｇを箔内投与、及び（ｆ）同 じ調製物を皮下投与（１０ｓ＋ｇ／ｋｇ）。

塗布又は注射の後の臨床的外観を検査し記録した。効果の開始及び終止時間を記 録した。

鎮静レベルを示す３つの基本的挙動試験を使用した。

（ａ）立直り反射：動物をあおむけにして置き、正常位に戻るのにかかる時間を 記録した。３つの鎮静レベルが評点される：すなわち、低（１点）、−動物は直 ちに正常位に戻る；中（２点）−正常位に戻るのに最高３０秒を必要とする；重 症−操（３点）−正常位に立ち直るのに３０秒以上を必要とする。

（ｂ）ステップテスト：前足を階段上に置いた状態で、５ｃ■の高さの階段に動 物を置く、この位置を変えるための時間的間隔を各々の動物について測定した。

ここでも立直り反射の評点に用いたものと同じ時間的経過を使用した。

（ｃ）動物を後足で立たせ、前足をそのオリの上面（高さ２０ｒ、ｓ）に置いた 。この位置を変えるための時間的間隔を各動物について測定した。上述のものと 同じ評点方法をここでも用いた。

（ｄ）この研究についての鎮静状態を示すべく各動物について点数統計を計算し た。

結果は表１に示されている。局所的に塗布されたジアゼパムは、サブミクロンの 液滴の形でデリバリされたときにきわめて効果的であることがわかった。全身性 様の効果をこの調製物で達成することができるものの、大きい液滴の製剤形態で の同一用量は効果をもたらさなかった。同様に、製剤内にオレイン酸を内含させ ると、活性の開始のための時間及び持続時間が縮減される。

ジアゼパム、筋肉１０ｍｇ／ｋｇ　Ｊ　３９．０　１５−１２０シアセハム、皮 下１０１１ｇ／ｋｇ　４　５２．８　１５−１２０ジアゼパム０．５％ 肛：　ＰＬＵＲＯＮＩＣＦ−６８の代わりにＴＷＥＥＮ−８０を用いて例１をく り返し行なった。平均液滴サイズは１７０ナノメートルであり、例１のものと実 質的に等価の増強された精神安定効果が検出された。

鼾：　ＰＬＵＲＯＮＩＣＦ−６８の代わりにＥＭＵＬＦＯＲＥＬ−６２０を用い て、例１をくり返し行なった。平均液滴サイズは１００ナノメートルであること がわかり、活性は例１のものに匹敵するものであった。

１：製剤に２０ｇのＭＣＴ油が含まれていた点を除いて例１を再びくり返した。

平均液滴サイズは２１０ナノメートルであることがわかったが、活性は、比較例 ４に比べて著しく増大し、例１のものと同じ位良かった。

劃Ｊ３２０　ｇのＭＣＴ油及びＩｇのジアゼパムを使用した点を除いて、例１を （り返した。平均液滴サイズは２５０ナノメートルであり、調製物は、比較例４ のものに比べ増大した活性を示し、これは少なくとも例１のものと同じ位置れて いた。

ｍ：例１を再びくり返したが１ｇのオレイン酸を内含させた。

平均液滴サイズは１００ナノメートルであり、組成物は例１のものと同じ位活性 であることがわかった。

劃刀３レシチンの代りにＴＷＥＥＮ−６５を用いて例１をくり返した。平均液滴 サイズは２５０ナノメートルであることがわかり、製剤は例４のものよりもはる かに活性であった（３５点）。

五肥：レシチンの代りにＭＯＮＴＡＮＯＬ−６８を用いて例１をくり返し行なっ た。平均液滴サイズは３００ナノメートルであることがわかり、製剤は例４のも のよりもはるかに活性であった（１００点）。

ｆｌｕ　：　ＭＣＴ油の代りに大豆油を用いて例１をくり返した。平均液滴サイ ズは１８０ナノメートルであることがわかり、製剤は例１のものと同じ位活性で あった（４５点）。

汎ロ二酸化防止剤としてα−トコフェロールを付加して、例１をくり返した。平 均液滴サイズは１００ナノメートルであることがわかり、製剤は例１のものと同 じ位活性であった。この製剤は同様に、ニフェジピンといった酸化に敏感な薬剤 を投与するのに適していることがわかった。

■用二１６　：　ＣＡＲＢＯＰＯＬの代わりにそれぞれＡＥＲＯＳＩＬシリカ及 びヒトナノメートルであることがわかり、組成物は例１と同じ位活性であること がわかった。

罰：以下の要領でインドメタシンサブミクロンクリーム調製物を作った：インド メタシン０．５　ｇ、　ＭＣＴ油１７ｇ、レシチン０．８９　ｇ、ＥＭｔｌＬＦ ＯＲＥＬ−６２０１，６ｇ、　ＣＡＲＢＯＰＯＬ　１．７ｇ及び水７８票！０例 １の手順に従って１３０ナノメートルの平均液滴サイズを得た。

１刀しく比較）、以下の要領で従来の大型液滴サイズのインドメタシンクリーム を調製した；インドメタシンＱ、５　ｇ、ＭＣＴ油１５ｇ、乳化用ワックス９ｇ 、水７５ｍ１．　＆ｌｌｌｌ売物２の通りに調製した。平均液滴サイズは５〜５ ０ａｍであることがわかった。

■■：例１７−１８の局所的に塗布されたインドメタシンクリームの局所的抗炎 症効果を調査し、その抗炎症効果と全身的投与の関係について比較した。

動物及び材料 （ａ）モルモット（２５０ｇ　＞ （ｂ）サブミクロンクリーム形状のインドメタシン０．５％（例１７）、（Ｃ） 従来のクリーム形状のインドメタシン０．５％（例１８）、（ｄ）溶液状のイン ドメタシン０．５％。

研究手順 （ａ）全ての動物は後足に０．１　ｍｌのカラゲナノ０．１％の注射を受けた、 注射部域から測定値を読取り、これを最高５時間追加調査した。

（ｂ）上述のクリームをカラゲナノ投与部位に投与し、インドメタシン溶液をカ ラゲナノ投与より１５分前に筋肉投与した。

（ｃ）足の周囲を再び測定し、異なる処置についてサイズ変化を比較した６体積 変化は、体積変動測定計（プレチスモメータ）　（Ｕｇｏ。

Ｂａ５ｅｌ）により測定した。

表２に示された結果は、サブミクロン液滴クリームの形でのインドメタシンの局 所的塗布が、カラゲナノ注射によってひき起こされた浮腫を軽減させる上で最も 効果的であり、大きい液滴のインドメタシンクリーム又は同用量を筋肉投与した 場合よりもさらに効果的であったことを立証している。

周囲の平均的変化、 処　置　動物数　パーセント単位、 クリーム状インドメタ　４　０　７．３　２４　３２　３６シン、小液滴 クリーム状インドメタ　４　１６　５５　６７　４７　３９シン、大液滴 インドメタシン１０＋ｓｇ／ｋｇ、　４　、　１９　２２　２５　３６　３３筋 内、溶液状 源：以下の要領でリドカインサブミクロンクリーム調製物を作った；リドカイ７ ４ｇ、、ＭＣＴ油６．５　ｍｇ、　’Ｊ　’ｉ％７０．８　ｇＳＥＭＬＩＬＦＯ ＲＥＬ−６２０１，５ｇ、水７８ｍ１及びＣＡＲＢＯＰＯＬ　１．７ｇ、　、？ −，：”ｉ？も又、手順は例１及び１７と同じであった。平均液滴サイズは１６ ０ｎｍであることがわかった。

ｆｉ：（比較）、リドカイン４ｇ、、ＭＣＴ油５．５ｇ、乳化用ワックス８ｇ、 石油１４ｇ、水６ｈｌを用いることを除いて、例３にあるように、従来の大きい 液滴サイズのりドカインクリームを調製した。平均液滴サイズは５０ミクロン以 上であった。

監：小さい液滴サイズの共融局所麻酔剤を以下の要領で調製した７２．２ｇのリ ドカイン、２．２ｇ０）テトラカイン、２　ｇ　１７）ＰＬ［ＩＩ？０ＮＩＣＰ −６８，８９ｇの水、及びカルボポル４．５ｇ、調製手順は、例１にあるとおり であり、ｐＨは７．５に調整され、平均液滴サイズは２５０ナノメートルである ことがわかった。

ｍし　（比較）従来の大きい液滴サイズの共融局所麻酔剤を以下のように調製し た。液滴サイズを縮小させるための手順無しで、例２２の場合と同じ製剤を調製 した。最終的液滴サイズは２０〜１００μｍの間であることがわかった。

Ｍｗ：例２０〜２３の局所的に適用されるリドカインクリームの局所麻酔効果を 調査し、比較した。４人の男性ボランティアの前腕に各々の調製物を塗布し、経 時的な局所麻酔の度合を監視した。鋭い針を用いて穏やかに触れ、隣接する（未 処置の）部域の感受性を塗布部位と比較して試験対象の調製物の有効性を見積っ た。ボランティアについて実験は盲目式のものであった。塗布部位での感受性に 対し１〜４の強度点数が与えられ、平均投薬形態性能を計算した。結果は表３に 示されている。

表３：小液滴対大液滴！イズ’）ンＦｋ＜＞Ｉリ−１の平均点数（有効性）液滴 　小　大 これらのデータは、乳化用ワックスのレギュラークリーム（すなわち５０ミクロ ン以上の液滴サイズをもつもの）の中又は油質基材の中の単独のリドカインが局 所麻酔剤として有効でなかったことを示している。しかしながら、リドカインの 小さい液滴サイズの調製物は、局所麻酔を提供し、非常に貧弱であったより大き な液滴サイズよりも優れた性能を示した。さらに、小さい液滴サイズの共融混合 物は、同じ製剤で大きい液滴サイズの場合に比べ、表４に示すようにより優れた 性能を示した。

液滴　小　大 例番号　２１２２ 薬剤濃度、％　４．４　４．４ 液滴サイズ、ｐ　ｍ　０．２９５　２Ｏ−１ｏ。

遅延、時間　０．３　０．５ 持続時間、時間　６４．５ 有効性（平均点）　５８　４０ 籠：以下の要領で、ジクロフェナックサブミクロンクリームを調製した二油相− ジクロフェナックジエチルアンモニウム１２．２ｇ。

ＭＣＴ油１７０　ｇ、　ＬＩＰＯＩＤ　Ｅ−８０３０ｇ、コハク酸α−トコフェ ロール０．４ｇ、水相−ＥＤＴＡ　二ナトリウム塩１　ｇ、　［！ＭＵＬＦＯＲ ＥＬ−６２０２５ｇ。

グリセロール１７゜５ｇ、防腐剤（メチル及びプロピルパラベン）０．５ｇ、ｉ ｏｏｏｇに至るまでの逆浸透精製水。

組成物を以下のとおりに調製した。まず、磁気撹拌器で５分間、次にひきつづき 高速、高せん断ミキサー（Ｐｏｌｙｔｒｏｎ　Ｋ３０００）で５分間３０００Ｐ ＰＭで、油相と水相を組合わせることにより、乳剤を調製した。得られた乳剤を 、高圧ホモジナイザ（ＡＰシーＧａｕｌｉｎ）により８００バール（６分間、約 １０サイクル）で、４５〜５５°Ｃで処理した。均質化の後、乳剤を室温まで冷 却させ、粒度分布を決定し、次に乳剤を０．４５ミクロンの孔径のフィルター（ υｎｉ　ｍｏｄａｌ）を通してろ過した。

８サイクル／８００バール後のサイズは１２０±３Ｏｎ−でありろ退部のダスト は２〜４％の範囲内にある。

クリーム製剤形態を、次の要領で調製した；すなわち、乳剤１０００ｇに対して 、精製水中で予め膨潤させた５０ｇのｌＯ％ＣＡＲＢＯＰＯＬ９４０を付加し、 ２〜３分間５〜１１００ＯＯＲＰでＰｏ１ｙ−ｔｒｏｎ　Ｋ３０００装置を用い て徹底的に混合した。純粋トリエタノールアミンを、ｐＨを６〜６．５に調整す るよう混合しながら滴下により付加した。同じ条件で最終的にＰｏ１ｙｔｒｏｎ 　Ｋ３０００装置で混合すると、（１％のジクロフェナックナトリウムに等しい ）　１．１６％のＤｉｃｌｏｆｅｎａｃ　ＤＢＡを含むクリームが生成される。

　ｐＨ１粘度及び薬剤含有量の試験後、クリームをアルミニウムチューブに充て んする。

班銭：異なる液滴サイズの製剤中のジクロフェナックによる局所的浮腫の治療に ついて評価した。カラゲナノ足浮腫モデル（モルモット）を用いて標準的調製物 に対してジクロフェナックのサブミクロン液滴を含む製剤（例２５）を比較した 。後足にカラゲナノ（０，１％溶液Ｏ〜１１）を注入した（時間＝０で）０時間 ０での浮腫の出発サイズを１００％レベルとして考慮した。浮腫の表面をカラゲ ナノ注入の直後に、試験用調製物で処理した：ａ）サブミクロン乳剤（９０〜１ ５０ｎｍの液滴）中の１．１６％のジクロフェナックジエチルアンモニア（１， ０％のジクロフェナックナトリウムと等価）（例２５） ｂ）　ＶＯＬＴＡＲＥＮ　ＥＭＵＬＧＥＬ　（Ｃｉｂａ−Ｇｅｉｇｙ）−既知の 活性をもつ基準組成物として、 Ｃ）大きな液滴状（５〜ｌＯμｍ）の１．１６％のジクロフェナックジエチルア ンモニア。

体積変動測定計（ＩＪｇｏ、　Ｂａ５ｅｌ）を用いて体積変化を行ない、結果は 図１に示されている。

籠：以下の成分からピロキシカム小液滴クリームを調製した：ピロキシカム０． ２５　ｇ　ＳＭＣＴ油９．５ｇ、　レシチン０．５ｇ、丁−ｅｅｎ−８００，５ ｇ、水３８．４　ｇ　、カルボポル０．２　ｇ、）リエチルアミン０．２ｇ。

例１にあるとおりに組成物を調製した。平均液滴サイズは１２７ｎ■であること がわかった。

肋：（比較）従来のピロキシカム（大液滴）フリームラ以下ノように！ｊｉ製し た：ピロキシカム０．１７８　ｇ、　？ｌＣＴ油５ｇ、セトステアリルアルコー ル２．７ｇ、ドデシル硫酸ナトリウム０．３ｇ、水２７ｇ。

ドデシル硫酸ナトリウムとセトステアリルアルコールを一緒に融解させた後、Ｍ ＣＴ油を付加した。ピロキシカムを準備した高温油相と混合させ、次に２７１の 沸とう水を付加し、徹底的に混合した。室温まで冷却した後、クリームを得た。

進：異なる乳剤製剤中のピロキシカムによる局所的浮腫の治療について研究した ０例２６のカラゲナノ足浮腫モデル（モルモット）を用いて、ピロキシカムのサ ブミクロン液滴（例２７）を標準クリーム（例２Ｂ）に比較した０図３に示され ているように、例２７のクリーム中のピロキシカムは、比較的低い抗炎症活性を 示し、一方何２６の製剤ははるかに効果的であることがわかった。

梱：以下の成分から局所的ナプロキセンサブミクロンクリームを、以下の成分か ら調製した：ナプロキセンｌ　ｇ　；ＭｔｇｌｙｏｌＢｌｏ　１７ｇ　；　ＬＩ ＰＯＩＤ　Ｅ−８０３ｇ　；コハク酸α−トコフェロール０．０４　ｇ　；　Ｂ ＭＵＬＰＯＲＥＬ−６２０２，５ｇ　；グリセロール１．７５ｇ　；　ＥＤＴＡ 二水化二ナトリウム０．１ｇ　１ｃＡＲＢＯＰＯＬ９４０．０．５　ｇ　；　ｌ −リエタノールアミン０．５　ｇ　；及び１００　ｇになるまでの精製水、油相 を形成するべく、完全に溶解するまで４５℃で、ナプロキセン、？ＩＩＧＬＹＯ Ｌ８１０．　ＬＩＰＯＩＤ　Ｈ−８０及びコハク酸α−トコフェロールを混合し た。水中でＥＭＵＬＦＯＲ、グリセロール及びＥＤＴＡ−ｔ−溶解させ、５分間 約２０００ＯＲＰＭで高せん断ミキサー（ＰｏｌｙｔｒｏａＫ３０００）内で油 相と徹底的に混合させて乳剤を形成させた。約１００〜１５０ｎ髄の液滴サイズ まで８サイクル、８００バールで高圧ホモジナイザー（ＡＰＶ−Ｇａｕｌｉｎ） の中で乳剤のさらなる処理を行なう、　０．４５ミクロンのフィルターを通して のろ過の後、予め膨潤させたゲルの形をしたＣＡＲＢＯＰＯＬ　（水中１０％） を付加し、５０００ＰＰＭで２分間、Ｐｏ１ｙｔｒｏｎ装置内で混合した。最終 ｐＨ５，５〜６．５に至るまでトリエタノールアミンを付加し、均質なりリーム が得られるまでＰｏ１ｙｔｒｏｎ装置内で製剤を混合した。

■…：異なる製剤形態でのナプロキセンによる局所的浮腫の処置について研究し た。以下の製剤形態について例２６及び２９のカラゲナノ足浮腫モデル（モルモ ット）を用いて標準クリームに対し、ナプロキセンのサブミクロン液滴（例３０ ）を比較した：ａ）局所的に塗布されるサブミクロン乳剤（例３０と同様１００ 〜１５０ｎ−の液滴）中のナプロキセン。

ｂ）局所的に塗布される従来のクリーム（２０ミクロン以上の液滴）中のナプロ キセン。

結果は図３に示されている。

浄書（内容に変更なし） ０１１３４６６ア 時間（時） ＦＴＧ、１ 時間（時） 時間（時） 手続補正書 平成６年１０月７日

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．約０．５〜３０％の油性液体の第１の成分、約０．１〜１０％の乳化剤の第 ２の成分及び０．０５〜５％の非イオン性界面活性剤を含むサブミクロンサイズ の液滴を含む調合薬又は化粧品の局所的塗布のための組成物において、この液滴 が０．０５〜０．５μｍの範囲内の平均液滴寸法を有する組成物であって、より 大きなサイズの液滴をもつ同じ組成物に比較して増強された局所的及び／又は経 皮性の全身的効果を提供する組成物。 ２．平均液滴サイズが約０．１〜０．３μｍである請求の範囲第１項に記載の組 成物。 ３．第１の成分が約８〜１２個の炭素という鎖の長さをもつ中鎖トリグリセリド 油、植物油、鉱油、動物性油、その合成誘導体、又はその混合物を含む、請求の 範囲第１項に記載の組成物。 ４．第１の成分が約２０〜３０％の量で存在して粘性組成物を形成する、請求の 範囲第３項に記載の組成物。 ５．乳化剤がリン脂質化合物又はリン脂質の混合物である、請求の範囲第１項に 記載の組成物。 ６．リン脂質がレシチン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールア ミン又はその混合物である、請求の範囲第５項に記載の組成物。 ７．乳化剤が約０．２〜５％の量で存在する、請求の範囲第５項に記載の組成物 。 ８．界面活性剤が、単数又は複数のヒドロキシル基を含む有機化合物の非イオン 性アルキレンオキシド凝縮物である、請求の範囲第１項に記載の組成物。 ９．界面活性剤がエトキシル化アルコール又はエステル化合物である、請求の範 囲第８項に記載の組成物。 １０．非イオン性界面活性剤が約０．２〜５％の量で存在する、請求の範囲第９ 項に記載の組成物。 １１．０．５〜５％の量で有効成分を含む、請求の範囲第１項に記載の組成物。 １２．第１の成分が、基本的に水不溶性の油性液体の形の有効成分を含んでいる 、請求の範囲第１項に記載の組成物。 １３．有効成分がもう１つの油性液体と共に存在している、請求の範囲第１２項 に記載の組成物。 １４．第１の成分が、油性液体内に少なくとも部分的に溶解又は分散した、固形 でかつ基本的に水不溶性又はわずかに水溶性の物質の形をした有効成分を含んで いる、請求の範囲第１項に記載の組成物。 １５．液滴が乳剤の油相を形成している状態で水中油型乳剤の連続相を形成する 水性成分をさらに含んでいる、請求の範囲第１項に記載の組成物。 １６．組成物の均質性を促進するのに充分な量で分散増強剤をさらに含んでいる 、請求の範囲第１項に記載の組成物。 １７．組成物に対し半固形の形状を付与するのに充分な量で粘度増強剤をさらに 含んでいる請求の範囲第１項に記載の組成物。 １８．粘度増強剤が、生理学的に受容可能な有機又は無機増稠剤である、請求の 範囲第１７項に記載の組成物。 １９．粘度増強剤が、高分子量の有機化合物を含む有機増稠剤であるか又はコロ イド粒子を含む無機増稠剤である、請求の範囲第１８項に記載の組成物。 ２０．組成物が局所的に皮ふに塗布された後、皮ふを通しての組成物の浸透を増 強するのに充分な量で皮ふ浸透増強剤をさらに含んでいる、請求の範囲第１項に 記載の組成物。 ２２．皮ふ浸透増強剤がＤＭＳＯ、デシルメチルスルフオキシド、Ｎ−ドデシル ピロリドン、デカノール、ドデカノール又は有機酸である、請求の範囲第２０項 に記載の組成物。 ２３．有効成分が少なくとも１つのステロイド、非ステロイド系抗炎症薬、抗生 物質、精神安定剤、鎮静剤、抗ヒスタミン薬、抗真菌剤、抗ウィルス薬、消毒薬 、抗乾癬薬、免疫抑制剤、血管拡張剤、血管収縮剤又は局所麻酔剤である、請求 の範囲第１１項に記載の組成物。 ２４，有機成分がクロトリマゾール、ビフォナゾール、テトラサイクリン、ミコ ナゾール、トリアムシノロン、アンフォテリシンＢ、ゲンタマイシン、ヒドロコ ルチゾン、ヨードクスリジン、ジフェンヒドラミン、ミノクシジル、リドカイン 、テトラカイン及びクリンダマイシンである、請求の範囲第２３項に記載の組成 物。 ２５．請求の範囲第１１項に記載の組成物を処方すること及び患者の皮ふにこの 組成物を局所的に塗布することを含む、増強された局所的及び／又は経皮性の全 身的効果のための方法において、組成物がより大きいサイズの液滴をもつ同じ組 成物と比較して増強された局所的及び／又は経皮性の全身的効果を提供する方法 。 ２６．組成物を処方する前に、有効成分を親油性ペプチド、プロスタノイド、プ ロスタノイド作動薬、プロスタノイド拮抗薬、多価不飽和脂肪酸又は抗真菌剤と なるよう選択することがさらに含まれる、請求の範囲第２５項に記載の方法。 ２７．組成物を処方する前に、有効成分をバルビツール酸塩、べンゾジアゼピン 、ケトチフェン、フェニトイン、フェノチアジン、シクロスポリン、フィトチグ ミン、タクリン、ジフェノキシレート、シクロフェナック、デキサメタゾン、プ ロスタグランジン、フェジピン、ニトログリセリン、アトロピン、ベラパミル、 フェンタニル、ミコナゾール又はケトコナゾールとなるよう選択することをさら に含む、請求の範囲第２５項に記載の方法。 ２８．有効成分がビタミンＡ、ビタミンＥ、エイコサペンタエン酸、レチノイド 、カロチン又は過酸化ベンゾイルとなるよう選択することをさらに含む、請求の 範囲第２５項に記載の方法。 ２９．請求の範囲第１１項に記載の組成物を処方すること及びこの組成物を患者 の皮ふに局所的に塗布することを含む、患者の皮ふの治療のための方法において 、組成物が、アトピー性皮ふ炎、乾癬、アクネ（座瘡）及びその他のタイプの皮 ふ炎又はウィルス、真菌又は細菌による皮ふ感染を緩和、減少又は予防するべく 、さらに大きなサイズの液滴をもつ同じ組成物に比べて増強された局所的及び／ 又は経皮性の全身的効果を提供している、治療方法。 ３０．請求の範囲第１１項に記載の組成物を処方すること及び患者の皮ふにこの 組成物を局所的に塗布することを含む、局所的な炎症反応を誘発する調合薬によ って生成される局所的過敏を低減させるための方法において、組成物が、さらに 大きいサイズの液滴を有する同じ組成物に比べて増強された局所的及び／又は経 皮性の全身的効果を提供している方法。 ３１．請求の範囲第１１項に記載の組成物を処方すること及びこの組成物を患者 に局所的に塗布することを含む、局所麻酔又は無痛覚を達成するため又は全身無 痛覚を提供するための方法。 ３２．請求の範囲第１１項に記載の組成物及び上に組成物を保持するためのサポ ートを含む、有効成分を局所的かつ経皮的に塗布するための用品において、この サポートには患者の皮ふに用品を固定するための接着剤が含まれている用品。 ３３．有効成分がステロイド、ニコチン又はニトログリセリンである、請求の範 囲第３２項に記載の用品。 ３４．閉鎖包帯又は粘着性バッチの形をした請求の範囲第３２項に記載の用品。