EA018536B1 - Фармацевтический препарат, содержащий толперизон - Google Patents
Фармацевтический препарат, содержащий толперизон Download PDFInfo
- Publication number
- EA018536B1 EA018536B1 EA201070747A EA201070747A EA018536B1 EA 018536 B1 EA018536 B1 EA 018536B1 EA 201070747 A EA201070747 A EA 201070747A EA 201070747 A EA201070747 A EA 201070747A EA 018536 B1 EA018536 B1 EA 018536B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- tolperisone
- preparation according
- pharmaceutical preparation
- acid
- pharmaceutical
- Prior art date
Links
- FSKFPVLPFLJRQB-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-(4-methylphenyl)-3-(1-piperidinyl)-1-propanone Chemical compound C=1C=C(C)C=CC=1C(=O)C(C)CN1CCCCC1 FSKFPVLPFLJRQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 126
- 229960005334 tolperisone Drugs 0.000 title claims abstract description 114
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title abstract description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 46
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 claims abstract description 26
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 17
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims abstract description 14
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 claims abstract description 8
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 138
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfoxide Natural products CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 65
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 31
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 25
- 229920002125 Sokalan® Chemical class 0.000 claims description 24
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 claims description 19
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 16
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical compound CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- -1 hydroxypropyl methylcellulose ethers Chemical class 0.000 claims description 13
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- 229940075557 diethylene glycol monoethyl ether Drugs 0.000 claims description 7
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 claims description 7
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 7
- BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 59096-14-9 Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1[14C](O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 6
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 claims description 5
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims description 5
- MNIPYSSQXLZQLJ-UHFFFAOYSA-N Biofenac Chemical compound OC(=O)COC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl MNIPYSSQXLZQLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960004420 aceclofenac Drugs 0.000 claims description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 4
- 229920002678 cellulose Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000001913 cellulose Chemical class 0.000 claims description 4
- 229960002390 flurbiprofen Drugs 0.000 claims description 4
- SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N flurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 239000008252 pharmaceutical gel Substances 0.000 claims description 4
- RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N propylene carbonate Chemical compound CC1COC(=O)O1 RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 claims description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical group [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 claims description 3
- 206010073713 Musculoskeletal injury Diseases 0.000 claims description 3
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical class O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010072005 Spinal pain Diseases 0.000 claims description 3
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 claims description 3
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 claims description 3
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 claims description 3
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 3
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 3
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 claims description 3
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 claims description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 claims description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 claims description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000894 sulindac Drugs 0.000 claims description 2
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 claims description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 239000004584 polyacrylic acid Chemical class 0.000 claims 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 abstract description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 8
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 abstract description 8
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 abstract description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 3
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 abstract 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 34
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 20
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 16
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 14
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 14
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 14
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 13
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 13
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 13
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 13
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N l-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 13
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 12
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- ZPFAVCIQZKRBGF-UHFFFAOYSA-N 1,3,2-dioxathiolane 2,2-dioxide Chemical compound O=S1(=O)OCCO1 ZPFAVCIQZKRBGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 7
- 230000001760 anti-analgesic effect Effects 0.000 description 7
- JZFPYUNJRRFVQU-UHFFFAOYSA-N Niflumic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 JZFPYUNJRRFVQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerol group Chemical group OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 6
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960000916 niflumic acid Drugs 0.000 description 6
- UCUUFSAXZMGPGH-UHFFFAOYSA-N penta-1,4-dien-3-one Chemical compound C=CC(=O)C=C UCUUFSAXZMGPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 5
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 4
- CNBGNNVCVSKAQZ-UHFFFAOYSA-N benzydamine Chemical compound C12=CC=CC=C2C(OCCCN(C)C)=NN1CC1=CC=CC=C1 CNBGNNVCVSKAQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 230000003070 anti-hyperalgesia Effects 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 230000009760 functional impairment Effects 0.000 description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 3
- 238000001879 gelation Methods 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 3
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 3
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 3
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 3
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 3
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 2
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical class OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000025978 Athletic injury Diseases 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVDKZNITIUWNER-UHFFFAOYSA-N Bronopol Chemical compound OCC(Br)(CO)[N+]([O-])=O LVDKZNITIUWNER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000034656 Contusions Diseases 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037039 Monarthritis Diseases 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010052164 Sodium Channels Proteins 0.000 description 2
- 102000018674 Sodium Channels Human genes 0.000 description 2
- UNZIDPIPYUMVPA-UHFFFAOYSA-M Sulpyrine Chemical compound O.[Na+].O=C1C(N(CS([O-])(=O)=O)C)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 UNZIDPIPYUMVPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 2
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940061720 alpha hydroxy acid Drugs 0.000 description 2
- 150000001280 alpha hydroxy acids Chemical class 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 229960000333 benzydamine Drugs 0.000 description 2
- 239000000227 bioadhesive Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 229940120889 dipyrone Drugs 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000005414 inactive ingredient Substances 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 2
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 2
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 2
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 2
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N sebacic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCC(O)=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 2
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 2
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 2
- LOCRKLISCBHQPO-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)methyl-dimethyl-(piperidin-1-ylmethyl)silane Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C[Si](C)(C)CN1CCCCC1 LOCRKLISCBHQPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWVMLYRJXORSEP-UHFFFAOYSA-N 1,2,6-Hexanetriol Chemical compound OCCCCC(O)CO ZWVMLYRJXORSEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDQFELCEOPFLCZ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound OCCN1CCCC1=O WDQFELCEOPFLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQUNAWUMZGQQJD-UHFFFAOYSA-N 1-(4-ethylphenyl)-2-methyl-3-(piperidin-1-yl)propan-1-one Chemical compound C1=CC(CC)=CC=C1C(=O)C(C)CN1CCCCC1 SQUNAWUMZGQQJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHHURQMJLARIDK-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropyl octanoate Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(C)O GHHURQMJLARIDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJVBZCCNLAAMOV-UHFFFAOYSA-N 2h-1,2-benzothiazine Chemical class C1=CC=C2C=CNSC2=C1 UJVBZCCNLAAMOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLYIIDKKPCXCLS-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-tribromo-2-hydroxy-n-phenylbenzamide Chemical class OC1=C(Br)C(Br)=C(Br)C=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 WLYIIDKKPCXCLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFKLCOFARDPKCT-UHFFFAOYSA-N 3,4-dibromo-2-hydroxy-n-phenylbenzamide Chemical compound OC1=C(Br)C(Br)=CC=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XFKLCOFARDPKCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLSMPONBWJBOKA-UHFFFAOYSA-N 3-(1h-indol-2-yl)propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2NC(CCC(=O)O)=CC2=C1 HLSMPONBWJBOKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRBKEAMVRSLQPH-UHFFFAOYSA-N 3-tert-butyl-4-hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 MRBKEAMVRSLQPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKNQNPYGAQGARI-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)phenol Chemical compound OC1=CC=C(CBr)C=C1 MKNQNPYGAQGARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-m-cresol Chemical compound CC1=CC(O)=CC=C1Cl CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QCDFBFJGMNKBDO-UHFFFAOYSA-N Clioquinol Chemical compound C1=CN=C2C(O)=C(I)C=C(Cl)C2=C1 QCDFBFJGMNKBDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002004 Cytochrome P-450 Enzyme System Human genes 0.000 description 1
- 108010015742 Cytochrome P-450 Enzyme System Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 1
- 208000035154 Hyperesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 1
- 101001110310 Lentilactobacillus kefiri NADP-dependent (R)-specific alcohol dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000023178 Musculoskeletal disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 208000010040 Sprains and Strains Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZWXJJCSDBQVLF-UHFFFAOYSA-N acetoxysulfonic acid Chemical compound CC(=O)OS(O)(=O)=O HZWXJJCSDBQVLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940111131 antiinflammatory and antirheumatic product propionic acid derivative Drugs 0.000 description 1
- 229940027983 antiseptic and disinfectant quaternary ammonium compound Drugs 0.000 description 1
- 229940027991 antiseptic and disinfectant quinoline derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229960003168 bronopol Drugs 0.000 description 1
- OWBTYPJTUOEWEK-UHFFFAOYSA-N butane-2,3-diol Chemical compound CC(O)C(C)O OWBTYPJTUOEWEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 229910052570 clay Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000009519 contusion Effects 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- QCRFMSUKWRQZEM-UHFFFAOYSA-N cycloheptanol Chemical compound OC1CCCCCC1 QCRFMSUKWRQZEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGZZMOTZOONQIA-UHFFFAOYSA-N cycloheptanone Chemical compound O=C1CCCCCC1 CGZZMOTZOONQIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 230000000816 effect on animals Effects 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 229960002565 eperisone Drugs 0.000 description 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- ACGUYXCXAPNIKK-UHFFFAOYSA-N hexachlorophene Chemical compound OC1=C(Cl)C=C(Cl)C(Cl)=C1CC1=C(O)C(Cl)=CC(Cl)=C1Cl ACGUYXCXAPNIKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004068 hexachlorophene Drugs 0.000 description 1
- TZMQHOJDDMFGQX-UHFFFAOYSA-N hexane-1,1,1-triol Chemical compound CCCCCC(O)(O)O TZMQHOJDDMFGQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001600 hydrophobic polymer Polymers 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009474 immediate action Effects 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 210000000629 knee joint Anatomy 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000012633 leachable Substances 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007830 nerve conduction Effects 0.000 description 1
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 229960002969 oleic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 229940067107 phenylethyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920002523 polyethylene Glycol 1000 Polymers 0.000 description 1
- 229940113116 polyethylene glycol 1000 Drugs 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005599 propionic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 1
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JEXVQSWXXUJEMA-UHFFFAOYSA-N pyrazol-3-one Chemical class O=C1C=CN=N1 JEXVQSWXXUJEMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 229950011531 silperisone Drugs 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003195 sodium channel blocking agent Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008259 solid foam Substances 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000000434 stratum corneum Anatomy 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 description 1
- 210000000225 synapse Anatomy 0.000 description 1
- 150000003505 terpenes Chemical class 0.000 description 1
- 235000007586 terpenes Nutrition 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 239000006208 topical dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- 239000006211 transdermal dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical group CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000341 volatile oil Substances 0.000 description 1
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к фармацевтическому препарату, содержащему толперизон или его фармацевтически приемлемые соли, или толперизон, объединенный с нестероидным противовоспалительным лекарственным средством, или их соли, гелеобразующую макромолекулу, растворитель и, при необходимости, загуститель, усилитель проникновения и pH-адъювант или их смесь. Изобретение также относится к способу изготовления вышеупомянутых фармацевтических композиций, а также к применению этих препаратов и контейнерам, подходящим для дозирования, которые представляют собой двухсекционные контейнеры, состоящие из двух отдельных камер.
Description
Изобретение относится к новому фармацевтическому препарату, содержащему толперизон или его фармацевтически приемлемые соли или толперизон и нестероидное противовоспалительное лекарственное средство или их фармацевтически приемлемые соли, гелеобразующую макромолекулу, растворитель и, при необходимости, загуститель, усилитель проникновения и рН-адъювант или любую их смесь.
Кроме того, настоящее изобретение относится к способу получения этих новых фармацевтических препаратов и применению этих новых фармацевтических препаратов для лечения скелетно-мышечной травмы (например, спортивных травм, ушибов, вывихов), поясничной боли, позвоночной боли, ревматоидного артрита, остеоартрита и анкилозирующего спондилита.
Повышенный уровень простагландина и экспрессия натриевых каналов играют значительную роль в развитии характерных симптомов (воспаления, отека, боли) скелетно-мышечных воспалительных заболеваний. В клинической практике нестероидные противовоспалительные лекарственные средства, которые ингибируют синтез простагландина, представляют собой первый выбор в местном лечении скелетно-мышечных расстройств. В случае перорального введения нестероидные противовоспалительные лекарственные средства вызывают серьезные желудочно-кишечные (ЖК) побочные эффекты, частота и степень которых пропорциональны концентрации активного ингредиента в плазме. По этим причинам локальное введение нестероидных противовоспалительных лекарственных средств в качестве возможного терапевтического подхода имеет важное значение в случае пациентов с высокой степенью риска (старики, пациенты с предшествующими желудочно-кишечными проблемами). Однако терапевтическое значение местно наносимых нестероидных противовоспалительных лекарственных средств ограничивается длинным латентным периодом и относительно коротким периодом антигипералгезической активности.
Антигипералгезический эффект агентов, блокирующих натриевые каналы (лидокаин, мексилетин, токаинамид), хорошо известен, эти молекулы широко используются в качестве локальных анестетиков благодаря их немедленному действию. Кроме того, доказано, что гель, содержащий 5% лидокаина, является эффективным для симптоматического лечения невропатической боли.
Толперизон (2-метил-1-(4-метилфенил)-3-(1-пиперидинил)-1-пропанон, см. патент Венгрии 144997) в качестве центрального миорелаксанта используют в клинической практике в течение уже более 40 лет. Помимо миорелаксантной активности указанная молекула также обладает антигипералгезическим эффектом, который был продемонстрирован экспериментальными данными и данными исследований на людях. Вследствие его стабилизирующего действия на мембраны толперизон ингибирует нервную проводимость первичных афферентных волокон, тем самым блокируя моно- и полисинаптические рефлексы в спинном мозге. В дополнение к этому толперизон ингибирует приток ионов кальция в синапсы и предположительно отток нейромедиатора. Высокая потенциальная фармакологическая эффективность данной молекулы значительно уменьшается низкой биодоступностью и пресистемным метаболизмом, вызванным ΟΥΡ2Ό6 (изофермент цитохрома Р-450) и кеторедуктазами.
Толперизон является предпочтительным для применения в лечении людей благодаря его благоприятному профилю побочных эффектов и безопасному введению. В отличие от другого центрального миорелаксанта толперизон не оказывает никакого седативного эффекта; можно принимать 900 мг ежесуточно без значительной неблагоприятной реакции. Хотя многие фармацевтические препараты, содержащие толперизон, доступны на мировом рынке, в литературе нет никаких данных относительно лекарственных форм, включающих толперизон, для местного применения. Отсутствие местного препарата толперизона на фармацевтическом рынке, по-видимому, является результатом химической нестабильности соединения, которая затрудняет приготовление трансдермальных композиций, содержащих толперизон. В водном растворе толперизон в виде кетона Манниха разлагается на пиперидин и винилкетон в гидролитической реакции. Этот процесс катализируется температурой, светом и ионами гидроксида.
Обеспечивая множество преимуществ, трансдермальное применение, которое становится все более и более распространенным в современной клинической практике, можно успешно использовать для введения лекарственных средств, сталкивающихся с пресистемным метаболизмом, и молекул с узким терапевтическим окном или коротким периодом полувыведения. В случае трансдермального применения, направленного на системное воздействие, лекарственные средства поступают равномерно и постоянно в кровообращение, фармакологическое воздействие может быть легко прекращено путем удаления композиции. Трансдермальные применения также обеспечивают возможность неинвазивного локального лечения. При использовании трансдермальной терапии можно достичь высокой концентрации лекарственного средства в целевой ткани, не вызывая системных побочных эффектов; поэтому это удобный путь введения для пациентов, а также для медицинского персонала.
Традиционные гелевые препараты, которые имеют огромное значение среди полутвердых трансдермальных лекарственных форм, могут включать значительное количество водного растворителя, и в отличие от гидрогелевых или липогелевых систем, они никогда не препятствуют физиологическим функциям кожи и не закрывают поры, обеспечивая эффективное проникновение лекарственного средства через кожу. Благодаря своей более мягкой консистенции, гидрогелевые препараты можно легко распределять по поверхности, они имеют более эстетический вид, чем липогелевые системы. Г елеобразование часто индуцируется щелочным рН или повышенной температурой. В случае широкоиспользуемых синтетических макромолекул, таких как акрилатные полимеры, полиметакрилаты (гели из карбопола),
- 1 018536 гелеобразование, как полагают, происходит после нейтрализации в щелочных условиях, что ограничивает приготовление препаратов этих молекул, которые имеют тенденцию разлагаться при щелочном рН.
Увлажнение полусинтетических макромолекул (производных целлюлозы) осуществляют с использованием воды или водного растворителя при 60-90°С. Во многих случаях эти системы также содержат пластификатор, который часто представляет собой одноатомный или двухатомный спирт, содержащий значительное количество воды. С учетом высокого содержания воды и специальных условий изготовления гидрогели не подходят для получения молекул, которые являются термодинамически нестабильными или имеют тенденцию разлагаться в гидролитической реакции.
Вышеупомянутые гидрогелевые системы раскрыты в ЭДО 02/089849. Композиция содержит локальный анестезирующий агент и фармацевтически приемлемый нелипосомальный носитель, состоящий из одноатомного спирта, усилителя проникновения и гидрофильного или гидрофобного полимера или их комбинации. Принимая во внимание, что эти гели в любых случаях содержат добавленную воду, толперизон должен быть нестабильным в этих композициях. Из литературы известно, что хотя и существуют композиции, разработанные с целью получения полностью безводной системы, она не годится из-за остаточного содержания воды в используемых носителях, отрицательный эффект которых не учитывался.
В описании патента И8 5446070 раскрыты композиции с относительно высоким содержанием активного ингредиента (1-70%). Эти трансдермальные препараты состоят из фармацевтически приемлемого растворителя, включающего определенное количество пластификатора и полисахаридный биоадгезивный носитель в количестве от 20 до 34 мас.%. Согласно примерам многоатомный спирт используется в качестве растворителя, а пластификатором в любом случае является глицерин. Хотя способ изготовления осуществляют без добавления воды, данное изобретение не применимо к препарату толперизона, поскольку ни остаточное содержание воды в наполнителях, ни влияние влажности, адсорбированной случайно во время процедуры, не приняты во внимание, более того, в способе изготовления нужна высокая температура (50-130°С). Кроме того, несмотря на используемый технический термин безводный, один из примеров содержит 85% воды в качестве растворителя.
В И8 5719197 описана биоадгезивная композиция, полученная при повышенной температуре (100°С) без добавления воды. Объем изобретения сходен с предыдущим упомянутым патентом с незначительным отличием в том, что эта композиция дополнительно содержит минеральные вещества (например, глину, бентонит, оксид цинка). На основании вышеупомянутых причин этот препарат также не подходит для препарата толперизона.
Органические кислоты или основания часто используют на практике для уменьшения остаточного содержания воды в неактивных ингредиентах, которые содержат менее 0,02% воды. В органических растворителях эти кислоты и основания находятся в неионизированной форме. В присутствии воды они будут ионизироваться пропорционально количеству воды, давая кислотное или щелочное микроокружение, которое может обеспечивать долговременную стабильность активных ингредиентов. Используемые αгидроксикислоты (сокращенно АНА от англ. а1рйа-йубгох1ас1б8), например аскорбиновая кислота, лимонная кислота, молочная кислота, гликолевая кислота, яблочная кислота, винная кислота, увеличивают гидратацию рогового слоя и, таким образом, улучшают проникновение лекарственного средства через кожу.
В японской заявке на патент № 2000/143510 описана композиция для наружного применения, содержащая толперизон в качестве усилителя проникновения. Согласно этому изобретению толперизон используют в качестве неактивного ингредиента в фармацевтической композиции, и нет никаких сведений о собственном терапевтическом эффекте толперизона. Все лекарственные формы, представленные в данном патенте, содержат добавленную воду в количестве 40 мас.%, поэтому, принимая во внимание физико-химические свойства толперизона, эти фармацевтические композиции не имеют значимости в реальной практике.
При приготовлении трансдермального препарата следует принимать во внимание, что используемый активный ингредиент может быть несовместим с наполнителями или, в случае комбинаций, с другим активным ингредиентом. Во избежание несовместимости эти фармацевтические препараты могут быть упакованы в двухсекционные контейнеры.
Задача настоящего изобретения состояла в том, чтобы исследовать противовоспалительные и антигипералгезические эффекты фармацевтических композиций, содержащих толперизон или толперизон, объединенный с нестероидными противовоспалительными лекарственными средствами. Кроме того, задача авторов изобретения состояла в разработке фармацевтического препарата для наружного применения, в котором гелеобразование не требует добавления воды и не зависит от температуры и условий рН, обеспечивая перспективный подход к препарату очень чувствительного толперизона.
Эксперименты авторов изобретения были сосредоточены на разработке безводных гелевых препаратов, которые в отличие от традиционных гелевых систем содержат высокое количество органического растворителя в качестве гидрофильной среды, и способ их изготовления не зависит от температуры или условий рН. Использовали фармацевтически и косметически приемлемые органические растворители, такие как диметилсульфоксид, пропиленгликоль, моноэтиловый эфир диэтиленгликоля (Тгап8си!о1®),
- 2 018536 пропиленкарбонат, полиэтиленгликоли с молекулярной массой, варьирующейся от 200 до 900 Да, или их смесь. Для разработки безводной гелевой структуры использовали полусинтетические и синтетические макромолекулы, например производные целлюлозы (МсЮ1о5С®. Мс1оес1®. Рйагтаеоа!®) и производные поли(акриловой кислоты) (СагЬоро1®, Рети1еп®, Νονοοη®).
В процессе экспериментов авторы изобретения неожиданно обнаружили, что используемые растворители и их смесь также функционировали в качестве пластификаторов, поэтому образование гелевой структуры происходило без дополнительного пластификатора или необходимости изменения температуры или условий рН системы.
Авторы изобретения обнаружили, что в гелевых композициях толперизон продемонстрировал подходящую стабильность даже в условиях ускоренного тестирования. Согласно экспериментам ίη νί\Ό авторов изобретения локально вводимый толперизон приводил к значительному противовоспалительному и болеутоляющему (анальгетическому) эффекту на животных моделях, которые достоверно имитируют симптомы скелетно-мышечных воспалительных заболеваний.
В процессе дополнительных экспериментов авторы изобретения неожиданно обнаружили, что комбинация толперизона - агента, блокирующего натриевые каналы, и нестероидного противовоспалительного лекарственного средства - ингибитора синтеза простагландинов, показала значительный противовоспалительный и болеутоляющий эффект.
Согласно экспериментам ίη νί\Ό авторов изобретения локальное введение гелевых композиций, содержащих толперизон, приводило к высокозначимому дозозависимому уменьшению боли и воспаления на животных моделях. Композиция, содержащая 10% толперизона, обладает противовоспалительным эффектом, сравнимым с трансдермальными гелевыми препаратами, имеющимися в продаже, которые содержат нестероидные противовоспалительные лекарственные средства производные пропионовой кислоты, такие как 2,5% кетопрофена или 5% ибупрофена. Толперизон, по-видимому, связан с более низким риском неблагоприятных эффектов, чем нестероидные противовоспалительные лекарственные средства. Трансдермальные фармацевтические препараты, содержащие толперизон и нестероидное противовоспалительное лекарственное средство, демонстрируют быстроразвивающийся и длительный интенсивный эффект.
Настоящее изобретение относится к новому фармацевтическому препарату (фармацевтической композиции), содержащему толперизон или его фармацевтически приемлемые соли или толперизон и нестероидное противовоспалительное лекарственное средство или их фармацевтически приемлемые соли, гелеобразующую макромолекулу, растворитель и, при необходимости, загуститель, усилитель проникновения и рН-адъювант или их смесь.
В одном из воплощений настоящего изобретения фармацевтическая композиция содержит толперизон или предпочтительно толперизона гидрохлорид в дозовом диапазоне от 2,5 до 20 мас./мас.% и нестероидное противовоспалительное лекарственное средство в дозовом диапазоне от 2,5 до 20 мас./мас.%.
Согласно изобретению фармацевтический препарат предпочтительно содержит нестероидное противовоспалительное лекарственное средство, выбранное из диклофенака, ацеклофенака, напроксена, ибупрофена, индометацина, пироксикама, флурбипрофена, кетопрофена, ацетилсалициловой кислоты, сулиндака, нифлумовой кислоты, метамизола, бензидамина, парацетамола и их фармацевтически приемлемых солей.
Согласно изобретению фармацевтический препарат предпочтительно содержит гелеобразующий агент, выбранный из коллоидного диоксида кремния, производных целлюлозы, полиоксиалкилена и его производных, акрилатного полимера или любой их смеси. Гелеобразующий агент предпочтительно выбран из простых эфиров гидроксипропилметилцеллюлозы и производных поли(акриловой кислоты) или любой их смеси.
В другом воплощении изобретения растворитель выбран из диметилсульфоксида, моноэтилового эфира диэтиленгликоля, пропиленкарбоната, полиэтиленгликоля, пирролидона или его производного, производного №замещенных-алкилазациклоалкил-2-онов, диметилформамида, ацетамида, пропиленгликоля или любой их смеси. Растворитель предпочтительно выбран из диметилсульфоксида, пропиленгликоля, моноэтилового эфира диэтиленгликоля или любой их смеси.
Загуститель выбран из одноатомных и многоатомных спиртов, полиэтиленгликоля с молекулярной массой, варьирующейся от 80 до 20000 Да, пропиленгликоля или любой их смеси. Загуститель представляет собой предпочтительно пропиленгликоль.
Усилитель проникновения выбран из жирной кислоты, сложного эфира жирной кислоты, полиоксиглицерида, производного №замещенных-алкилазациклоалкил-2-онов, ментола, терпена, эфирных масел, фосфолипида, сульфоксида, аминокислоты и ее производного, фермента или любой их смеси. Усилитель проникновения представляет собой предпочтительно сложный эфир полиэтиленгликоля и жирной кислоты.
рН-Адъювант выбран из α-гидроксикислот, дикарбоновой кислоты, ароматической кислоты, полигидроксикарбоновой кислоты или любой их смеси. рН-Адъювант предпочтительно выбран из группы, состоящей из аскорбиновой кислоты, лимонной кислоты или винной кислоты.
- 3 018536
Изобретение также относится к способу получения фармацевтического препарата путем растворения фармацевтически активного(ых) агента или агентов и рН-адъюванта в растворителе в атмосфере азота, диспергирования гелеобразующего агента и других фармацевтических наполнителей в растворе, содержащем активный ингредиент.
Изобретение также относится к контейнеру для введения фармацевтического препарата, который представляет собой двухсекционный контейнер, состоящий из двух отдельных камер.
Изобретение также относится к фармацевтическому гелевому препарату для наружного применения в лекарственной терапии.
Изобретение также относится к применению толперизона или его фармацевтически приемлемых солей или толперизона, объединенного с нестероидными противовоспалительными лекарственными средствами, для трансдермального лечения скелетно-мышечной травмы (например, спортивных травм, ушибов и вывихов), поясничной боли, позвоночной боли, ревматоидного артрита, остеоартрита и анкилозирующего спондилоартрита.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению имеют преимущество в обеспечении стабильных гелевых препаратов, содержащих толперизон и его фармацевтически приемлемые соли, которые чувствительны к разложению в гидролитической реакции. Безводные системы доставки подходят для изготовления трансдермальных препаратов, содержащих толперизон и нестероидное противовоспалительное лекарственное средство, с различными физико-химическими свойствами.
Толперизон, один или в комбинации с нестероидным противовоспалительным лекарственным средством, остается стабильным в разработанной безводной системе доставки.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению имеют дополнительные преимущества, поскольку их микробиологическая консервация осуществляется легче, чем в случае гидрогелевого препарата, вследствие того, что высокое содержание органического растворителя является неблагоприятным для роста микробов. Это имеет значение, поскольку консерванты, используемые в гидрогелевом препарате, могут вызывать аллергическую реакцию, и при более высокой концентрации они могут быть даже токсичными. Фармацевтические композиции по настоящему изобретению имеют благоприятный эстетический вид и легко удаляются водой.
В процессе экспериментов авторы изобретения использовали следующие способы.
Два эксперимента проводили для исследования химической стабильности фармацевтических препаратов.
а) Химическую стабильность фармацевтического гелевого препарата, изготовленного согласно примеру 1, исследовали и сравнивали с фармацевтическим гелевым препаратом, который имел почти такой же состав, за исключением того, что он содержал очищенную воду вместо диметилсульфоксида.
Во время теста на стабильность гели хранили при комнатной температуре (25°С) и в условиях ускоренного тестирования (40°С, 75% КН (относительная влажность от англ. гскШгс йиш1ййу). Химическую стабильность образцов оценивали с использованием спектрофотометрического количественного определения пиперидина, одного из продуктов деградации толперизона. Его экстрагировали хлороформом; оптическую плотность пиперидина измеряли при 465 нм с использованием спектрофотометра Н1Ιαοΐιί и-3010. Перед измерением пиперидин подвергали взаимодействию с 1,2 нафтокинон-4сульфоновой кислотой. Аналитический способ является линейным (К=0,9943) между 10 и 200 мкг количеством пиперидина. Количество продукта деградации представляли в процентах от исходного содержания толперизона. В безводном гелевом препарате толперизона, который хранили при комнатной температуре, через 1 месяц определили 0,6% пиперидина, тогда как в гелевом препарате толперизона, содержащем воду, который хранили в тех же условиях, измерили 1,2% продукта деградации. В безводном гелевом препарате толперизона, который хранили в условиях ускоренного тестирования (40°С, 70% КН), измеренная величина количества продукта деградации (0,94%) приблизительно на один порядок ниже, чем в геле, содержащем толперизон и воду (8,9%), подвергнутом тем же условиям (см. табл. 1).
- 4 018536
Таблица 1
| Композиция | Пиперидин (Толперизон %) Комнатная температура, 1 месяц | Пиперидин (Толперизон %) 40Ό/70%ΗΗ, 1 месяц |
| Толперизон НС1 5% Метолоза 603Н-4000 1,3% Лимонная кислота 3% Диметилсульфоксид 70.7% Пропиленгликоль 20% | 0,6 | 0,94 |
| Толперизон НС1 5% Метолоза 603Н-4000 1,3% Лимонная кислота 3% Очищенная вода 70.7% Пропиленгликоль 20% | 1,2 | 8,9 |
б) Гелевые препараты толперизона, содержащие 2,5, 5 и 15% активного ингредиента, готовили согласно примерам 20, 21 и 22 и хранили в условиях ускоренного тестирования (50°С, 70% КН) для исследования их стабильности. Измерение было основано на ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография) определении винилкетона (другой основной продукт деградации толперизона) с использованием параметров, представленных ниже:
колонка: 8утте1ту С8 3,5 мкм, 75x4,6 мм Ι.Ό. (внутренний диаметр), подвижная фаза: А буфер 25 мМ КН2РО4 рН 3,0 В метанол, градиент: 0 мин 60% А, 20 мин 10% А, 21 мин 60% А, 25 мин 60% А, растворитель: буфер: ацетонитрил=70:30, скорость потока: 1 мл/мин, определение: 220 и 260 нм УФ, температура колонки: 35°С, температура ячейки для образца: 4°С.
Количество продукта деградации (винилкетон) представлено в процентах от исходного содержания толперизона. Тестируемые гелевые препараты, упакованные в слоистые трубки из полиэтилена/алюминия/полиэтилена, подвергали воздействию повышенной температуры (50°С) для исследования изменения винилкетона во время хранения (0, 2, 5, 7 суток).
На основании результатов этих экспериментов неожиданно обнаружили, что деградация чувствительного к нагреванию толперизона, выраженная через винилкетон, не превышала количество 0,5% даже при повышенной температуре, несмотря на то, что активный ингредиент присутствовал в растворенной форме в композиции; таким образом, активный агент был более чувствителен к химической деградации (см. табл. 2).
Таблица 2
| Хранение при БОС | Винилкетон (в % толперизона | |||
| Исходный | 2 суток | 5 суток | 7 суток | |
| Пример 20 | 0 | 0 | 0,197 | 0,220 |
| Пример 21 | 0 | 0 | 0,182 | 0,239 |
| Пример 22 | 0 | 0,153 | 0,346 | 0,464 |
Далее изобретение будет описано с дополнительными подробностями, которые следует рассматривать как иллюстративные и не ограничивающие настоящее изобретение.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут содержать один или более активных ингредиентов. Фармацевтические препараты могут содержать толперизон, эперизон, силперизон и их фармацевтически приемлемые соли. В комбинации с вышеупомянутыми молекулами фармацевтические композиции также могут содержать один или более активных ингредиентов, таких как фенилуксусная кислота, антраниловая кислота, индолпропионовая кислота, производное пиразолона, производное бензотиазина, сульфонамид или другая группа нестероидных противовоспалительных лекарственных средств или их соли.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению содержат нестероидное противовоспалительное лекарственное средство, выбранное из группы, состоящей из ацетилсалициловой кислоты, бензидамина, диклофенака, ацеклофенака, напроксена, ибупрофена, индометацина, пироксикама, флурбипрофена, кетопрофена, сулиндака, нифлумовой кислоты, метамизола, парацетамола.
- 5 018536
В одном из воплощений гелеобразующий агент выбран из группы, состоящей из микрокристаллической целлюлозы, метилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы, простого эфира целлюлозы, натрийкарбоксиметилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы (Рйагтасоа!®, НурготеИозе®, Мс1о1озс®). гидроксиэтилцеллюлозы, четвертичной аммониевой соли гидроксиэтилцеллюлозного полимера, реагирующего с эпоксидом, замещенным триметиламмониевой группой, коллоидного диоксида кремния, карбоксивинилового полимера: производных поли(акриловой кислоты) (СагЬоро1®, Рети1еп®, Ыоуеоп®).
В другом воплощении фармацевтическая композиция может содержать диметилсульфоксид, моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, пропиленкарбонат, полиэтиленгликоль с различными молекулярными массами, пропиленгликоль, 2-пирролидон, Ы-(2-гидроксиэтил)пирролидон, Ν-метилпирролидон, додецилазилциклогептан-2-он и другие производные №замещенных-алкилазациклоалкил-2-онов (Лхопе®), диметилформамид, ацетамид или их смесь в качестве растворителя.
В другом воплощении фармацевтическая композиция по настоящему изобретению также может содержать загустители, сорастворители и усилители проникновения, выбранные из группы, состоящей из одноатомного спирта, имеющего длину цепи от 2 до 22 атомов углерода, такого как этанол, пропанол, изопропанол, бутанол, гексанол, цетиловый спирт, стеариловый спирт, двух- или многоатомного спирта, имеющего длину цепи от 2 до 22 атомов углерода, такого как пропиленгликоль, глицерин, тригидроксигексан, такой как 1,2,6-гексантриол, сорбит, 1,3-бутандиол, 2,3-бутандиол, полиэтиленгликоль с молекулярной массой, варьирующейся от 80 до 20000 Да.
Фармацевтические препараты по настоящему изобретению могут содержать усилитель проникновения, выбранный из этанола, бензилового спирта, изопропилового спирта, пропиленгликоля, глицерина, 2-пирролидона, №(2-гидроксиэтил)пирролидона, Ν-метилпирролидона, додецилазилциклогептан-2-она и других производных №замещенных-алкилазациклоалкил-2-онов, диметилформамида, ацетамида, ментола, моноэтилового эфира диэтиленгликоля, диметилсульфоксида, олеиновой кислоты, полисорбата 20, άа-токоферил-полиэтиленгликоль-1000 сукцината (витамин Е ТРС8 1000), пропиленгликоля монолаурата (Ьаигод1усо1® 90), пропиленгликоля монокаприлата (Саргуо1® 90), полиоксиглицеридов, таких как каприлокапроилмакроголглицериды (ЬаЬга8о1®), макроголглицерингидроксистеарата (Сгеторйог® КН40) и их смеси.
рН-Адъюванты, используемые согласно настоящему изобретению, могут представлять собой соответственно любые фармацевтически приемлемые органические кислоты и их соли, присутствующие в жидкой или твердой форме, например адипиновую кислоту, яблочную кислоту, аскорбиновую кислоту, бензойную кислоту, винную кислоту, янтарную кислоту, лимонную кислоту, фумаровую кислоту, фталевую кислоту, гликолевую кислоту, малеиновую кислоту, щавелевую кислоту, пропионовую кислоту, себациновую кислоту, салициловую кислоту, молочную кислоту, полигидроксикарбоновую кислоту.
Этилендиаминтетрауксусную кислоту (ΕΌΤΑ) или ее соли обычно используют для связывания выщелачиваемых ионов металлов, которые происходят из наполнителей фармацевтических композиций или поверхности оборудования, в комплекс. При необходимости, фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может содержать ΕΌΤΑ на уровне от 0,01 до 0,1 мас.%.
Фармацевтические препараты (композиции) по настоящему изобретению могут содержать любые традиционные фармацевтически приемлемые консерванты в количестве от 0,01 до 0,5 мас.%, например метиловый, этиловый, пропиловый и бутиловый эфир парагидроксибензойной кислоты, пропилгаллат, сорбиновую кислоту и ее натриевые и калиевые соли, пропионовую кислоту и ее кальциевые и натриевые соли, бронопол (2-бром-2-нитро-1,3-пропандиол) и салициланилиды, такие как дибромсалициланилид, трибромсалициланилиды (С1пагу1), 1-(3-хлораллил)-3,5,7-триаза-1-азанидамантана хлорид (Поах/сП), гексахлорофен, бензоат натрия, лимонную кислоту, этилендиаминтетрауксусную кислоту и ее соли щелочных металлов и щелочно-земельных металлов, бутилгидроксианизол, бутилгидрокситолуол, фенольные соединения, такие как хлор- и бромкрезолы и хлор- и бромоксиленолы, четвертичные аммониевые соединения, такие как бензалкония хлорид, ароматические спирты, такие как фенилэтиловый спирт, бензиловый спирт, хлорбутанол, производные хинолина, такие как йодхлоргидроксихинолин и т.п.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут содержать воздух или другие фармацевтически и косметически приемлемые газы, эмульгированные в жидкой фазе композиции с целью пенообразования.
Фармацевтические композиции, используемые для наружного применения, нацеленные на локальный или системный эффект, могут быть получены в подходящей лекарственной форме, например растворах, суспензиях, эмульсиях, прозрачных или непрозрачных гелях, трансдермальных системах доставки, полутвердых препаратах, включающих мази, пасты, кремы, эмульсии с полутвердой или твердой внутренней фазой, эмульсии, гели и твердые пены с полутвердой или жидкой внутренней фазой.
Фармацевтические композиции можно вводить в любом контейнере, который является подходящим для наружного применения. Что касается содержания органического растворителя, то композиции должны избегать непосредственного контакта с металлическими контейнерами. Фармацевтические композиции могут заполнять стеклянные, пластмассовые или ламинированные металлические контейнеры и двухсекционные контейнеры, состоящие из двух отдельных камер (двойные дозаторы или двойные труб
- 6 018536 ки), фармацевтической степени чистоты.
Следующие неограничивающие примеры представляют собой характерные препараты композиций по настоящему изобретению.
Композиции по изобретению могут быть получены способом, включающим следующие стадии.
Толперизон/соль толперизона или толперизон/соль толперизона, объединенные с нестероидными противовоспалительными лекарственными средствами, и органическую кислоту смешивают непрерывно при 500 об/мин с использованием магнитной мешалки Уе1р Агех при комнатной температуре путем продувания раствора азотом до тех пор, пока компоненты полностью не растворятся в растворителе. Гелеобразующий агент диспергируют в 50%-ном растворе активных ингредиентов с использованием лопастной мешалки 1КА Ρ\ν 20 ΌΖΜ, работающей при 60 об/мин, затем его оставляют набухать. Набухание может длиться 12 ч. После того как будет достигнуто полное набухание, оставшийся 50%-ный раствор активных ингредиентов добавляют равными порциями в систему при непрерывном перемешивании для обеспечения образования гелевой структуры. Другие наполнители, такие как консервант или ароматизаторы, растворяют в оставшемся 50%-ном растворе активных ингредиентов. Продолжительность конечной гомогенизации составляет по меньшей мере 30 мин при 100 об/мин. Порядок смешивания компонентов не может быть изменен. Гелевая система, полученная таким путем, является прозрачной, легко распределяется по поверхности, не оставляет пятен и легко удаляется водой.
Количества компонентов представлены в мас.% в следующих примерах.
Пример 1.
Толперизон НС1 5%
Метолоза 608Н-4000 1,3% Лимонная кислота 3%
Диметилсульфоксид 70,7%
Пропиленгликоль 20%
Пример 2.
Толперизон НС1 2,5%
Метолоза 608Н-4000 1,3% Лимонная кислота 3%
Диметилсульфоксид 73,2% Пропиленгликоль 20% Пример 3.
Толперизон НС1 10%
Метолоза 608Н-4000 1,3%
Винная кислота 3%
Диметилсульфоксид 65,7% Пропиленгликоль 20% Пример 4.
Толперизон НС1 5%
Ибупрофен 5%
Метолоза 608Н-4000 1,3%
Лимонная кислота 3%
Диметилсульфоксид 65,7% Пропиленгликоль 20% Пример 5.
Толперизон НС1 10%
Рйатшасоа! 606 9%
Лимонная кислота 3%
Транскутол:диметилсульфоксид 1:3,4 78%
Пример 6.
Толперизон НС1 2,5%
Ибупрофен 2,5%
Рйатшасоа! 606 7,5%
Аскорбиновая кислота 2%
Транскутол:диметилсульфоксид 1:3,4 65,5%
Пропиленгликоль 20%
Пример 7.
Толперизон НС1 5%
Карбопол 980 1,65%
Аскорбиновая кислота 2%
СтешорЬог РН40 20%
Пропиленгликоль 71,35%
- 7 018536
Пример 8.
Толперизон НС1 10%
Метолоза 608Н-4000 1,5%
Диметилсульфоксид 63,5%
Винная кислота 5%
Пропиленгликоль 20%
Пример 9.
Толперизон НС1 5%
Карбопол 980 2,1%
Витамин Е ТРС8 20%
Винная кислота 5%
Пропиленгликоль 67,9%
Пример 10.
Толперизон НС1 5%
Карбопол 980 2%
Ибупрофен 5%
Винная кислота 3%
Диметилсульфоксид 63,95%
Пропиленгликоль 21,05%
Пример 11.
Толперизон НС1 5%
Кетопрофен 5%
Метолоза 608Н-4000 2%
Аскорбиновая кислота 5%
Диметилсульфоксид 63%
Пропиленгликоль 20%
Пример 12.
Толперизон НС1 5%
Бензидамин 5%
Метолоза 908Н-100 8%
Винная кислота 2%
Диметилсульфоксид 60%
Пропиленгликоль 20%
Пример 13.
Толперизон НС1 10%
Карбопол 980 2%
Аскорбиновая кислота 3%
Диметилсульфоксид:транскутол 1:3,4 30% Пропиленгликоль 55%
Пример 14.
Толперизон НС1 5%
Метамизол 5%
Карбопол 980 2%
Аскорбиновая кислота 1%
Диметилсульфоксид 47%
Пропиленгликоль 40%
Пример 15.
Толперизон НС1 2,5%
Диклофенак Να 1%
Карбопол 980 2,3%
Лимонная кислота 2%
Диметилсульфоксид:транскутол 1:3,4 72,2% Пропиленгликоль 20%
Пример 16.
Толперизон НС1 2,5%
Нифлумовая кислота 2,5%
Карбопол 980 3%
Лимонная кислота 1%
Диметилсульфоксид:транскутол 1:3,4 73% Пропиленгликоль 18%
Пример 17.
Толперизон НС1 5%
- 8 018536
Парацетамол 2,5%
Карбопол 980 3%
Аскорбиновая кислота 0,5%
Транскутол:диметилсульфоксид 1:3,4 89% Пример 18.
Толперизон НС1 17,25%
Карбопол 980 2%
Аскорбиновая кислота 3%
Пропиленгликоль 77,75% Пример 19.
Толперизон 2,5%
Ацеклофенак 2,5%
Карбопол 980 2%
Диметилсульфоксид 58%
Пропиленгликоль 35%
Пример 20.
Толперизон 2,5%
Винная кислота 3%
Карбопол 980 2%
Пропиленгликоль 92,5%
Пример 21.
Толперизон 5%
Винная кислота 3%
Карбопол 980 2%
Пропиленгликоль 90%
Пример 22.
Толперизон 15%
Аскорбиновая кислота 3%
Карбопол 980 2%
Пропиленгликоль 80%
Пример 23.
Толперизон 7,5%
Флурбипрофен 7,5%
Винная кислота 3%
Карбопол 980 2%
Пропиленгликоль 80%
Пример 24.
Толперизон 7,5%
Ацетилсалициловая кислота 7,5%
Аскорбиновая кислота 3%
Карбопол 980 2%
Пропиленгликоль 80%
Пример 25.
Толперизон НС1 5,75%
Винная кислота 3%
Карбопол 980 2%
Пропиленгликоль 59,25%
Транскутол 20%
Лабрасол 10%
Пример 26.
Толперизон НС1 11,5%
Винная кислота 3%
Карбопол 980 2%
Пропиленгликоль 53,5%
Транскутол 20%
Лабрасол 10%
Пример 27.
Толперизон НС1 17,25%
Винная кислота 3%
Карбопол 980 2%
Пропиленгликоль 47,75%
Транскутол 20%
- 9 018536
Лабрасол 10%
Пример 28.
Толперизон 5%
Метолоза 608Н-4000 1,3%
Молочная кислота 3%
Диметилсульфоксид 70,7%
Пропиленгликоль 20%
Пример 29.
Толперизон 5%
Метолоза 608Н-4000 1,3%
Аскорбиновая кислота 3%
Диметилсульфоксид 70,7%
Пропиленгликоль 20%
Пример 30.
Толперизон 10%
Метолоза 608Н-4000 1,3%
Лимонная кислота 3%
Диметилсульфоксид 65,7%
Пропиленгликоль 20%
Пример 31.
Толперизон 5%
Метолоза 608Н-4000 1,3%
Диметилсульфоксид 73,7%
Пропиленгликоль 20%
Пример 32.
Толперизон 2,5%
Ибупрофен 2,5%
Метолоза 608Н-4000 1,3%
Лимонная кислота 3%
Диметилсульфоксид 70,7%
Пропиленгликоль 20%
Пример 33.
Толперизон 5%
Ибупрофен 5%
Метолоза 608Н-4000 1,3%
Диметилсульфоксид 68,7%
Пропиленгликоль 20%
Пример 34.
Толперизон 2,5%
Ибупрофен 2,5%
Метолоза 608Н-4000 1,3%
Диметилсульфоксид 73,7%
Пропиленгликоль 20%
Пример 35.
Толперизон 5%
Ибупрофен 2,5%
Метолоза 608Н-4000 1,3%
Лимонная кислота 3%
Диметилсульфоксид 68,2%
Пропиленгликоль 20%
Пример 36.
Толперизон 2,5%
Ибупрофен 5%
Метолоза 608Н-4000 1,3%
Лимонная кислота 3%
Диметилсульфоксид 68,2%
Пропиленгликоль 20%.
Фармакодинамический эффект фармацевтических композиций, содержащих толперизон или соль(и) толперизона и толперизон, объединенный с нестероидным противовоспалительным лекарственным средством, тестировали с использованием фармакологических способов, представленных ниже. Во время экспериментов использовали мышей-самцов линии ΝΜΚ.Ι 28-30 г и крыс-самцов линии ^М181аг 220-250 г. Количество животных, вовлеченных в эксперименты, можно прочитать на графических материалах.
- 10 018536
1. Хронический отек лап у мышей, индуцированный полным адъювантом Фрейнда (СЕЛ) (тест на воспаление) - фиг. 1.
Хроническое воспаление задней лапы у мышей ΝΜΚ1 индуцировали подкожной инъекцией микобактерий в полном адъюванте Фрейнда (СЕА) за 24 ч до обработки. Тестируемые композиции наносили путем легкого втирания на подошвенную область задней лапы. Лекарственные эффекты выражали в виде процентов, обратных увеличению СЕА-индуцированного отека (объем лапы) относительно значений долекарственной обработки (0 мин). Монокомпонентные гелевые препараты, содержащие 2,5-10% толперизона (пример 1, 2, 30), обладают значительным противовоспалительным эффектом (фиг. 1А). Противовоспалительный эффект геля с 5% толперизона значительно увеличивался при использовании 3% лимонной кислоты (фиг. 1Б; примеры 1, 28, 29, 31).
2. Модель моноартрита у крыс, индуцированного полным адъювантом Фрейнда (СЕА) (тест на гипералгезию) - фиг. 2.
Крысам-самцам линии к181ат вводили СЕА в коленный сустав за 72 ч до обработки. Хронический моноартрит, индуцированный инъекцией СЕА, характеризуется тяжелым воспалением и болью. Спонтанную боль измеряют, основываясь на пониженной способности пораженной задней конечности к переносу массы тела. Неспособность (функциональную недостаточность) определяют, как разницу между нагрузкой, создаваемой непораженной и пораженной конечностью, выраженную в % от общей нагрузки, создаваемой обеими конечностями. На фиг. 2 проиллюстрирован болеутоляющий эффект гелевого препарата, содержащего 2,5-10% толперизона (примеры 1, 2, 30).
3. Противовоспалительный и болеутоляющий эффекты гелевых комбинаций, содержащих толперизон и ибупрофен в различных концентрациях и соотношении - фиг. 3, 4.
В комбинированных гелях исследовали толперизон (2,5 и 5%) и ибупрофен (2,5, 5 и 10%). Массовые соотношения активных веществ составляли 1:1, 1:2 и 2:1. Было доказано, что гелевый препарат, содержащий 5% толперизона, объединенного с 5% ибупрофена и 3% лимонной кислоты (пример 4), является наиболее эффективной композицией.
Эта комбинация демонстрировала быстрое начало (15 мин) явно выраженного противовоспалительного и болеутоляющего эффекта, и эти эффекты были продолжительными во времени (180 мин). Комбинированный гель приводил к полному, 100%-ному обращению функционального нарушения через 30 мин после обработки (фиг. 3А, 3Б; примеры 4, 32, 33, 34, 35, 36).
Сильный терапевтический эффект композиции, содержащей 5% толперизона и 5% ибупрофена, очевидно, является результатом сверхаддитивного эффекта активных ингредиентов в обеих фармакологических моделях (фиг. 4А, 4Б; примеры 1, 4 и композиция на основании примера 1, но содержащая 5% ибупрофена в качестве активного ингредиента).
4. Сравнительные противовоспалительные и болеутоляющие эффекты гелевых комбинаций толперизона с имеющимися в продаже местными препаратами, содержащими нестероидные противовоспалительные лекарственные средства - фиг. 5, 6.
Противовоспалительные и обезболивающие эффекты фармацевтических композиций по настоящему изобретению сравнивали с имеющимися в продаже местными препаратами Ν8ΛΙΌ (нестероидные противовоспалительные лекарственные средства): ЕаЧиш де1® (2,5% кетопрофен группы ВегНпСНсннс/Мспапш) и УоНагеп Ети1де1® (1% диклофенак ШуаПк/Сопынпег НеаИН). Согласно фиг. 5А и 5Б композиция, содержащая 5% толперизона, 5% ибупрофена и 3% лимонной кислоты (пример 4), обладает более продолжительным противовоспалительным эффектом со сходной активностью, чем ЕакФт де1® (2,5% кетопрофен) или УоНагеп Ети1де1® (1% диклофенак), но ее болеутоляющий эффект является более сильным, быстрее развивающимся и более продолжительным, чем эффект тестируемых местных препаратов, имеющихся в продаже (фиг. 5А).
Явно выраженный болеутоляющий эффект гелевой композиции, содержащей 5% толперизона, 5% ибупрофена и 3% лимонной кислоты (пример 4), наблюдался через 15 мин после местного применения и сохранялся в течение 3 ч. Комбинированный гель приводил к полному, 100%-ному обращению функционального нарушения через 30 мин после обработки (фиг. 5Б).
Незначительный болеутоляющий эффект Еайит де1® проявлялся через 3 ч после обработки и мог быть измерен в течение 3 ч. Слабый максимальный эффект (48%) определяли через 4 ч после обработки. Болеутоляющий эффект, производимый УоНагеп Ети1де1®, начинался через 30 мин после обработки и поддерживался в течение 3 ч. Максимальный эффект (68%) определяли через 1 ч после обработки. Противовоспалительный и болеутоляющий эффект гелевого препарата, содержащего 10% толперизона (пример 30), сходен с Еайит де1®, но болеутоляющий эффект является более мощным и более продолжительным, чем эффект Еайит де1® (фиг. 6).
Claims (12)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Безводный фармацевтический препарат для местного применения, содержащий толперизон или его фармацевтически приемлемые соли или толперизон и нестероидное противовоспалительное лекарственное средство или их фармацевтически приемлемые соли, гелеобразующую макромолекулу и раство- 11 018536 ритель.
- 2. Фармацевтический препарат по п.1, содержащий от 2,5 до 20 мас./мас.% толперизона или толперизона гидрохлорида.
- 3. Фармацевтический препарат по п.1, содержащий от 2,5 до 20 мас./мас.% нестероидного противовоспалительного лекарственного средства.
- 4. Фармацевтический препарат по п.1 или 3, содержащий нестероидное противовоспалительное лекарственное средство, выбранное из диклофенака, ацеклофенака, напроксена, ибупрофена, индометацина, пироксикама, флурбипрофена, кетопрофена, ацетилсалициловой кислоты, сулиндака, нифлумовой кислоты, метамизола, бензидамина, парацетамола и их фармацевтически приемлемых солей.
- 5. Фармацевтический препарат по п.1, где гелеобразующий агент выбран из коллоидного диоксида кремния, производных целлюлозы, полиоксиалкилена и его производных, акрилатного полимера или любой их смеси.
- 6. Фармацевтический препарат по п.1, где гелеобразующий агент выбран из простых эфиров гидроксипропилметилцеллюлозы и производных полиакриловой кислоты или любой их смеси.
- 7. Фармацевтический препарат по п.1, где растворитель выбран из диметилсульфоксида, моноэтилового эфира диэтиленгликоля, пропиленкарбоната, полиэтиленгликоля, пирролидона или его производного, производного Ы-замещенных-алкилазациклоалкил-2-онов, диметилформамида, ацетамида, пропиленгликоля или любой их смеси.
- 8. Фармацевтический препарат по п.7, где растворитель выбран из диметилсульфоксида, пропиленгликоля, моноэтилового эфира диэтиленгликоля или любой их смеси.
- 9. Фармацевтический препарат по любому из пп.1-8, содержащийся в контейнере для его введения, представляющем собой двухсекционный контейнер, состоящий из двух отдельных камер.
- 10. Способ получения безводного фармацевтического препарата по любому из пп.1-8, отличающийся тем, что фармацевтически активный(е) агент или агенты растворяют в безводном растворителе в атмосфере азота, гелеобразующий агент и другие фармацевтические наполнители диспергируют в растворе, содержащем активный ингредиент.
- 11. Фармацевтический гелевый препарат по любому из пп. 1 -8 для наружного применения в лекарственной терапии.
- 12. Местное применение препарата, содержащего толперизон или его фармацевтически приемлемые соли или толперизон, объединенный с нестероидными противовоспалительными лекарственными средствами, или их фармацевтически приемлемые соли, гелеобразующую макромолекулу и растворитель, для трансдермального лечения скелетно-мышечной травмы, поясничной боли, позвоночной боли, ревматоидного артрита, остеоартрита и анкилозирующего спондилоартрита.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0700828A HUP0700828A2 (en) | 2007-12-20 | 2007-12-20 | Transdermal pharmaceutical compositions containing tolperisone alone and in combination |
| PCT/HU2008/000153 WO2009081217A1 (en) | 2007-12-20 | 2008-12-18 | Pharmaceutical formulations containing tolperisone |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201070747A1 EA201070747A1 (ru) | 2010-12-30 |
| EA018536B1 true EA018536B1 (ru) | 2013-08-30 |
Family
ID=89987953
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201070747A EA018536B1 (ru) | 2007-12-20 | 2008-12-18 | Фармацевтический препарат, содержащий толперизон |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20100273746A1 (ru) |
| EP (1) | EP2231116A1 (ru) |
| JP (1) | JP2011507826A (ru) |
| CA (1) | CA2709538A1 (ru) |
| EA (1) | EA018536B1 (ru) |
| HU (1) | HUP0700828A2 (ru) |
| WO (1) | WO2009081217A1 (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2711624C2 (ru) * | 2017-06-30 | 2020-01-17 | Общество с ограниченной ответственностью "ФБК" | Комбинированное средство на основе нпвс, миорелаксанта и витамина |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BRPI0918253A2 (pt) * | 2008-09-12 | 2015-12-15 | Critical Pharmaceuticals Ltd | aperfeicoamento na absorcao de agentes terapeuticos atraves das membranas mucosas ou da pele |
| JP5739679B2 (ja) * | 2010-03-01 | 2015-06-24 | ロート製薬株式会社 | 外用組成物 |
| DK2704703T3 (da) | 2011-05-03 | 2019-10-14 | Aponia Laboratories Inc | Transdermale sammensætninger af ibuprofen og fremgangsmåder til anvendelse deraf |
| WO2012172413A1 (en) | 2011-06-16 | 2012-12-20 | Abbott Healthcare Pvt. Ltd. | Pharmaceutical composition comprising a combination of eperisone and diclofenac and process for preparing thereof |
| KR101156054B1 (ko) * | 2011-09-05 | 2012-06-20 | 주식회사 네비팜 | 안정한 에페리손 함유 서방성 의약조성물 |
| UA119324C2 (uk) * | 2013-04-02 | 2019-06-10 | Теміс Медікер Лімітед | Композиції фармацевтично активних речовин, що містять моноетиловий ефір діетиленгліколю або інші алкільні похідні |
| CN107148284A (zh) * | 2015-01-30 | 2017-09-08 | 株式会社梅德瑞科思 | 水性外用制剂 |
| TR201720293A2 (tr) | 2017-12-13 | 2019-06-21 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Tolperi̇zon ve non-selekti̇f cox i̇nhi̇bi̇törü kombi̇nasyonlari |
| WO2020086046A2 (en) * | 2018-10-26 | 2020-04-30 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Topical compositions comprising tolperisone and flurbiprofen combination |
| MX2022005168A (es) | 2019-11-06 | 2022-06-08 | Smartech Topical Inc | Formulaciones topicas de inhibidores de la ciclooxigenasa y su uso. |
| CN114939104B (zh) * | 2022-06-02 | 2023-10-24 | 杭州润宠归美生物科技有限公司 | 一种用于减轻猫应激的外用透皮制剂、制备方法及应用 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0295411A1 (en) * | 1987-05-15 | 1988-12-21 | Sansho Co., Ltd. | Pharmaceutical preparation for percutaneous administration containing eperisone or tolperisone or a salt thereof |
| US5093133A (en) * | 1990-01-24 | 1992-03-03 | Mcneil-Ppc, Inc. | Method for percutaneous delivery of ibuprofen using hydroalcoholic gel |
| JPH0640917A (ja) * | 1991-06-21 | 1994-02-15 | Nichiban Co Ltd | トルペリゾン又はエペリゾン含有ハップ剤 |
| JP2000143510A (ja) * | 1998-11-16 | 2000-05-23 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | 外用組成物 |
| WO2005032514A1 (en) * | 2003-10-09 | 2005-04-14 | Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. | Transdermal pharmaceutical composition |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6087215A (ja) * | 1983-10-19 | 1985-05-16 | Mitsui Toatsu Chem Inc | 外用薬用基材 |
| US5446070A (en) * | 1991-02-27 | 1995-08-29 | Nover Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for topical administration of pharmaceutically active agents |
| US5719197A (en) * | 1988-03-04 | 1998-02-17 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for topical administration of pharmaceutically active agents |
| US5252588A (en) * | 1990-04-27 | 1993-10-12 | Sekisui Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Percutaneously absorbable crosslinked polyvinylpyrrolidone eperisone or tolperisone preparation |
| JP3525225B2 (ja) * | 1992-11-09 | 2004-05-10 | 積水化学工業株式会社 | エペリゾンまたはトルペリゾン経皮吸収テープ剤またはパッチ剤、およびその製造方法 |
| IT1265001B1 (it) * | 1993-12-16 | 1996-10-17 | Zambon Spa | Composizione farmaceutica per uso topico contenente acido (s)-2-(4- isobutilfenil) propionico |
| EP0757910B1 (en) * | 1994-04-21 | 2002-09-11 | Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. | Percutaneously administrable base composition and percutaneously administrable drug composition prepared therefrom |
| US5846620A (en) * | 1997-02-06 | 1998-12-08 | W. R. Grace & Co.-Conn. | High strength flexible film package |
| US20020004065A1 (en) * | 2000-01-20 | 2002-01-10 | David Kanios | Compositions and methods to effect the release profile in the transdermal administration of active agents |
| US20050163831A1 (en) * | 2002-08-02 | 2005-07-28 | Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. | Patch for transdermal administration |
| CA2519195C (en) * | 2003-03-18 | 2012-05-08 | Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. | Adhesive patch containing non-steroidal anti-inflammatory agent |
| CA2529528A1 (en) * | 2003-06-20 | 2004-12-29 | Ronald Aung-Din | Topical therapy for the treatment of migraines, muscle sprains, muscle spasm, spasticity and related conditions |
| AT500144A1 (de) * | 2004-03-05 | 2005-11-15 | Sanochemia Pharmazeutika Ag | Tolperison enthaltende, pharmazeutische zubereitung mit steuerbarer wirkstofffreisetzung zur oralen verabreichung |
| AU2005235075A1 (en) * | 2004-04-13 | 2005-11-03 | Alza Corporation | Apparatus and method for transdermal delivery of fentany-based agents |
| JP5324091B2 (ja) * | 2004-06-24 | 2013-10-23 | アイデックス ラボラトリーズ，インコーポレイティド | 薬物送達のための医薬組成物及びそれを使用する症状の治療又は予防法 |
| US20060004050A1 (en) * | 2004-07-02 | 2006-01-05 | Speicher Brian T | Compositions and methods for the prevention or treatment of pain and other nervous system disorders |
| ATE467658T1 (de) * | 2004-12-17 | 2010-05-15 | Exxonmobil Chem Patents Inc | Homogenes polymerblend und artikel daraus |
| AT505225A1 (de) * | 2007-04-26 | 2008-11-15 | Sanochemia Pharmazeutika Ag | 0erfahren zur herstellung von hoch reinem 2,4'-dimethyl-3-piperidino-propiophenon (tolperison), dieses enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen, sowie tolperison enthaltende wirkstoffformulierungen |
-
2007
- 2007-12-20 HU HU0700828A patent/HUP0700828A2/hu unknown
-
2008
- 2008-12-18 EP EP08864922A patent/EP2231116A1/en not_active Withdrawn
- 2008-12-18 WO PCT/HU2008/000153 patent/WO2009081217A1/en active Application Filing
- 2008-12-18 US US12/809,905 patent/US20100273746A1/en not_active Abandoned
- 2008-12-18 JP JP2010538924A patent/JP2011507826A/ja active Pending
- 2008-12-18 CA CA2709538A patent/CA2709538A1/en not_active Abandoned
- 2008-12-18 EA EA201070747A patent/EA018536B1/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0295411A1 (en) * | 1987-05-15 | 1988-12-21 | Sansho Co., Ltd. | Pharmaceutical preparation for percutaneous administration containing eperisone or tolperisone or a salt thereof |
| US5093133A (en) * | 1990-01-24 | 1992-03-03 | Mcneil-Ppc, Inc. | Method for percutaneous delivery of ibuprofen using hydroalcoholic gel |
| JPH0640917A (ja) * | 1991-06-21 | 1994-02-15 | Nichiban Co Ltd | トルペリゾン又はエペリゾン含有ハップ剤 |
| JP2000143510A (ja) * | 1998-11-16 | 2000-05-23 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | 外用組成物 |
| WO2005032514A1 (en) * | 2003-10-09 | 2005-04-14 | Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. | Transdermal pharmaceutical composition |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| DATABASE WPI Week 200429 Thomson Scientific, London, GB; AN 2004-312695 XP002522007 & RO 118177 В (EUROPHARMACEUTICALS SA) 28 March 2003 (2003-03-28) abstract * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2711624C2 (ru) * | 2017-06-30 | 2020-01-17 | Общество с ограниченной ответственностью "ФБК" | Комбинированное средство на основе нпвс, миорелаксанта и витамина |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2011507826A (ja) | 2011-03-10 |
| HUP0700828A2 (en) | 2010-01-28 |
| WO2009081217A1 (en) | 2009-07-02 |
| EP2231116A1 (en) | 2010-09-29 |
| HU0700828D0 (en) | 2008-02-28 |
| EA201070747A1 (ru) | 2010-12-30 |
| CA2709538A1 (en) | 2009-07-02 |
| US20100273746A1 (en) | 2010-10-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA018536B1 (ru) | Фармацевтический препарат, содержащий толперизон | |
| RU2463038C2 (ru) | Диклофенаковый гель | |
| EP2398459B1 (en) | Transdermal delivery of diclofenac, carbamazepine and benzydamine | |
| ES2318233T3 (es) | Sistemas mejoradores de la penetracion y reductores de la irritacion que comprenden testosterona. | |
| JP5989095B2 (ja) | イブプロフェンの経皮組成物およびその使用方法 | |
| FI78235B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en topisk anti-inflammatorisk komposition i gelsalvaform. | |
| US11413283B2 (en) | Topical formulations for delivery of hedgehog inhibitor compounds and use thereof | |
| PT2116243E (pt) | Composição de gel para tratamento de micoses | |
| RU2389483C2 (ru) | Химически устойчивые композиции 4-гидрокси-тамоксифена | |
| US20200383910A1 (en) | Topical formulation | |
| JP2016188261A (ja) | ヒストンデアセチラーゼ阻害薬のための医薬製剤 | |
| AU2009273211B2 (en) | Transdermal pharmaceutical compositions comprising danazol | |
| JP2001199883A (ja) | 消炎鎮痛外用剤 | |
| JP2012092067A (ja) | 非ステロイド性消炎鎮痛外用剤 | |
| WO2016137411A1 (en) | Topical spray composition comprising ibuprofen and lidocaine | |
| JP2024507266A (ja) | ヒドロゲル組成物、ならびに放射線によって引き起こされる皮膚損傷の予防および／または処置におけるその使用 | |
| KR20220066068A (ko) | 활성 제제의 국소 전달을 위한 용매 전달 시스템 | |
| WO2016116909A2 (en) | Non-staining topical gel compositions of nimesulide | |
| WO2007099559A2 (en) | Method of preparation for novel composition of 2-{(2,6 dichlorophenyl) amino] benzeneacetic acid carboxymethyl ester or 2-[2-[2-(2,6-dichlorophenyl) amino] phenylacetoxyacetic acid and method of its use | |
| RU2604149C2 (ru) | Фармацевтическая композиция против воспаления и боли и способ ее приготовления (варианты ) | |
| JPH0696527B2 (ja) | 消炎鎮痛ゲル剤 | |
| Sevastre et al. | Influence of some dissolution enhancing agents on the pharmacokinetic profile of meloxicam delivered from hydrophilic ointments | |
| JP2516481B2 (ja) | 消炎鎮痛ゲル製剤 | |
| Rudresh | Development of transdermal drug delivery System for diclofenac sodium | |
| CN118750482A (zh) | 治疗调配物及其用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |