CN114939104B - 一种用于减轻猫应激的外用透皮制剂、制备方法及应用 - Google Patents
一种用于减轻猫应激的外用透皮制剂、制备方法及应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种用于减轻猫应激的外用透皮制剂、制备方法及应用，属于宠物医药领域，解决了现有宠物对应激治疗药物适应性不佳等问题。一种用于减轻猫应激的外用透皮制剂，包括活性成分加巴喷丁，辅料为透皮促进剂、溶剂、增溶剂、抗氧剂和稳定剂，其中透皮促进剂为月桂氮卓酮、二乙二醇单乙醚、丙酮、α‑吡咯烷酮、N‑甲基吡咯烷酮、碳酸丙稀酯、异山梨醇二甲醚、碳酸亚丙酯中的至少一种，透皮促进剂的质量含量为10％‑60％。本发明的透皮制剂能够对宠物起到很好的镇静作用，减少对宠物胃肠道的刺激。
Description
技术领域
本发明属于宠物医药领域，特别涉及一种用于减轻猫应激的外用透皮制剂、制备方法及应用。
背景技术
随着中国经济的日益发展以及老龄化程度的不断增加，宠物猫的饲养量不断增加，宠物行业蓬勃发展，宠物医疗亦越发进步，对于猫用的药品种类也日益增长。宠物猫出门就开始在航空箱里发抖，在医院也一直处于应激状态，更严重的还可能会出现乱拉乱尿的情况，出现缩起头部、蹲下卷曲、咆哮，然后有些会躺着用背部在地上滚动。猫咪的这种举动是一种防卫性行为，如果恐惧还在继续的靠近它，那么猫咪会试图反抗，用前爪抓挠、后爪踢、还会用牙齿咬。
猫主人通常认为在运输或兽医检查时会对猫产生应激反应，对猫进行预防性兽医护理或检查是不太愿意接受的。由于缺乏预防性护理，对猫的健康和福利是不利，可能会错过了预防或早期识别和治疗疾病的时机。
传统的针对猫用于情绪安抚、减少猫咪恐惧、焦虑的药物主要使用做要有费洛蒙相关制剂，专利CN112516128A报道了一种猫面部信息素及其应用，明公开了一种猫面部信息素及其应用，所述的猫面部信息素包括所述猫面部信息素可用于制备减少和缓解猫融入新环境后的焦虑和冲突的制剂，适用于猫周围环境发生改变的场景，能缓解或解除猫在新环境中的应激行为。但是猫面部信息素对猫恐惧反应效果不理想。
2017年6月，在《猫科动物内科与外科杂志》中名为《使用单剂量口服加巴喷丁以减轻社区流浪猫在笼禁时的恐惧反应》，一共有53只猫参与了该研究。每只猫被随机分配到ABC三个治疗组，A组：低剂量加巴喷丁(50mg/ml)，B组：安慰剂，C组：高剂量加巴喷丁(100mg/ml)，每只猫所接受的药量均为1毫升。结果表明单剂量口服加巴喷丁对于社区流浪猫的使用是安全有效的的。有助于减少猫应激和攻击性，有助于增加因猫在运输或兽医检查时产生应激反应而不就诊的猫的就诊率。
加巴喷丁(Gabapentin)别名诺立汀(Neurontin)，加巴喷丁即1-氨甲基-环己烷乙酸，是一种新型抗癫痫药，研究表明加巴喷丁临床应用广泛，主要用于癫痫、神经病理性疼痛、围手术期疼痛的治疗，同时可以改善顽固性皮肤瘙痒临床症状，提高患者生活质量以及缺血性脑血管疾病的预防和治疗。加巴喷丁以抗癫痫药被开发，其抗癫痫疗效确切，并广泛应用于神经病理性疼痛，炎症性疼痛，及围手术期镇痛治疗中，与三环类抗抑郁药，其他抗癫痫药物相比，加巴喷丁有治疗效果优良，耐受性好，不良反应轻微的特点。
加巴喷丁除了应用于人的疼痛和抗惊厥治疗外，同样在宠物临床上加巴喷丁用作镇痛剂以减轻疼痛，并且通常在手术前对动物开处方。它还具有抗惊厥作用，并被用作控制癫痫发作的抗癫痫药物。在宠物犬上主要用于止痛作用(神经性疼痛、慢性疼痛)和抗惊厥。在宠物猫上主要用于情绪安抚、减少猫咪恐惧、焦虑和止痛作用(神经性疼痛、老年动物的关节炎慢性疼痛)。
随着宠物市场扩大，加巴喷丁制剂必然前景广阔。提高加巴喷丁制剂的使用方便性，能够很好地促进占领市场。
加巴喷丁原料在制备和存储期间，容易环合转化3,3-亚戊基丁内酰胺(加巴喷丁内酰胺)，药典中杂质I即3,3-亚戊基丁内酰胺(加巴喷丁内酰胺)，最大其单杂控制量为不大于0.1％，除了内酰胺，很少检测到其它杂质；因此可以根据加巴喷丁内酰胺的量来研究其稳定性。加巴喷丁在常温下对不同pH均具有良好的热稳定性。在强化条件：高温、高湿、光照也具有良好的稳定性，基本不会产生内酰胺。
目前在国内外加巴喷丁主要是以胶囊剂和片剂存在，在国外有加巴喷丁口服液和加巴喷丁长效缓释片在市场销售，目前没有见到加巴喷丁相关制剂产品在兽药领域注册上市。由于宠物对药物的适口性要求很高一般不会主动吃，因此给宠物喂药是一个难题，尤其是宠物猫，不论是药片、胶囊还是口服液，给宠物猫喂药都不是一件容易的事情，因此急需开发一种能够是宠物主人给药方便的制剂，便于使用又能达到很好的临床治疗效果，专利CN114028352报道了尝试使用加巴喷丁软咀嚼片来解决宠物犬猫适口性差的问题，加巴喷丁味苦，适口性差，喂药时猫抗拒性强烈、应激反应强，强行喂药可能导致猫产生不良反应，这样反而适得其反，同时宠物犬和宠物猫在疼痛或者是恐惧的情况下食欲很不好，因此即使做成含有诱食剂的软咀嚼片，也不一定能够到到理想的饲喂方便的目的。
根据宠物临床用药方便性需求，将加巴喷丁通过添加透皮渗透剂，做成外用透皮制剂，同时保持加巴喷丁的稳定性，是急需要解决的问题。
发明内容
本发明的第一个目的是提供一种用于减轻猫应激的外用透皮制剂，本发明的第二个目的是提供一种上述外用透皮制剂的制备方法；本发明第三个目的提供一种上述外用透皮制剂的应用。
本发明第一个方面提供一种用于减轻猫应激的外用透皮制剂，包括加巴喷丁、透皮促进剂、溶剂、增溶剂、抗氧剂和稳定剂，其中透皮促进剂为月桂氮卓酮、二乙二醇单乙醚、丙酮、α-吡咯烷酮、N-甲基吡咯烷酮、碳酸丙稀酯、异山梨醇二甲醚、碳酸亚丙酯中的至少一种，透皮促进剂的质量含量为10％-60％。
优选地，所述稳定剂为EDTA-2Na，稳定剂的含量为0.1％-0.3％。
优选地，所述溶剂为水、丙酮、乙酸乙酯、叔丁醇或二甲亚砜中的至少一种，溶剂的含量为45％-70％。
优选地，增溶剂为吐温-80、吐温-20、司盘-80中的至少一种，增溶剂的含量为0.5-5％。
优选地，所述抗氧剂为丁基羟基茴香醚、二丁基羟基甲苯、没食子酸丙酯、特丁基对苯二酚和生育酚中的至少一种，抗氧剂的含量为0.02％-0.1％。
优选地，还包括防腐剂为苯甲酸钠、苯扎氯铵、苯扎溴铵、三氯叔丁醇或苯甲酸中的至少一种，所述防腐剂的含量为0.01％-0.2％。
优选地，还包括凝胶剂，所述凝胶剂为卡泊姆、改性纤维素、乙基纤维素、泊罗沙姆或聚乙二醇中至少一种，所述凝胶剂的含量为1％-5％。
优选地，还包括凝胶交联剂，所述凝胶交联剂为氢氧化钠，所述凝胶交联剂的含量为0.5％。
优选地，还包括润湿剂，所述润湿剂为甘油，甘油的含量为3％-5％。
本发明第二个方面提供一种上述用于减轻猫应激的外用透皮制剂的制备方法，包括透皮凝胶制剂和透皮溶液制剂的制备，所述透皮凝胶制剂的制备方法包括如下步骤：
步骤S01：将加巴喷丁加入到溶剂中溶解，再加入稳定剂EDTA-2Na，配制成加巴喷丁溶液；加入的透皮促进剂，抗氧剂和防腐剂，加入增溶剂，搅拌混合均匀，加入凝胶剂搅拌充分溶胀，加入润湿剂充分润湿；
步骤S02：称取交联剂氢氧化钠，溶解于余量的溶剂中；
步骤S03：将步骤S02的溶液加入到步骤S01溶液中，快速搅拌均匀，得到所述的加巴喷丁透皮凝胶；
所述透皮溶液制剂的制备方法包括如下步骤：
步骤A：将加巴喷丁加入到溶剂中溶解，再加入增溶剂，配制成质量浓度为2-20％的加巴喷丁溶液。加入抗氧化剂和防腐剂搅拌均匀，最后加入稳定剂EDTA-2Na，加入透皮促进剂，搅拌均匀后，得到所述加巴喷丁透皮溶液。
本发明第三个方面提供一种上述外用透皮制剂在宠物用药顺应性中的应用。
与现有技术相比，本发明具有以下优点：
本发明的透皮制剂，其透皮吸收率高，有效避免对胃肠道的刺激，且方便给要。且对镇静宠物的持续效果长，能起到很好的镇静效果。
附图说明
图1是本发明实施例7血药浓度与时间曲线图。
具体实施方式
为使本发明的目的、特征、优点能够更加的明显和易懂，下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而非全部实施例。基于本发明中的实施例，本领域技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
外用制剂包括但不限于喷雾剂、滴剂、搽剂、凝胶剂。
实施例1
本实施例的加巴喷丁透皮凝胶制包括如下重量份的组分：每100g配方，如表1所示。
表1
本实施例的加巴喷丁透皮凝胶制剂的制备方法包括：
(1)将10g加巴喷丁入到60g纯化水中溶解，加入稳定剂EDTA-2Na 0.1g，加入15g的透皮促进剂二乙二醇单乙醚，加入抗氧剂丁基羟基茴香醚0.05g和防腐剂苯扎氯铵0.05g。
(2)向(1)中加入2g的增溶剂吐温-80，搅拌混合均匀，加入凝胶剂卡波姆9341.3g搅拌充分溶胀，加入甘油5g充分润湿。
(3)称取交联剂氢氧化钠0.5g，溶解于6g的纯化水中。
(4)将(3)加至(2)快速搅拌均匀，即得所述的加巴喷丁透皮凝胶。
实施例2
本实施例的加巴喷丁透皮凝胶制包括如下重量份的组分：每100g配方，如表2所示。
表2
| 原辅料名称 | 占比w/w(％) |
| 加巴喷丁 | 5.0 |
| EDTA-2Na | 0.1 |
| 改性纤维素 | 1.2 |
| 甘油 | 3.0 |
| 吐温-80 | 1.0 |
| 氢氧化钠 | 0.5 |
| 月桂氮酮 | 30.0 |
| 苯甲酸钠 | 0.1 |
| 二丁基羟基甲苯 | 0.1 |
| 纯化水 | 59 |
本实施例的加巴喷丁透皮凝胶制剂的制备方法包括：
(1)将5.0g加巴喷丁入到40.0g纯化水中溶解，加入稳定剂EDTA-2Na 0.1g，加入30g的透皮促进剂月桂氮酮，加入防腐剂苯甲酸钠0.1g和抗氧剂二丁基羟基甲苯0.1g。
(2)向(1)中加入1.0g的增溶剂吐温-80，搅拌混合均匀，加入凝胶剂改性纤维素1.2g搅拌充分溶胀，加入甘油3.0g充分润湿。
(3)称取交联剂氢氧化钠0.5g，溶解于19.0g的纯化水中。
(4)将(3)加至(2)快速搅拌均匀，密封，即得所述的加巴喷丁透皮凝胶。
实施例3
本实施例的加巴喷丁透皮凝胶制包括如下重量份的组分：每100g配方，如表3所示。
表3
| 原辅料名称 | 占比w/w(％) |
| 加巴喷丁 | 12.0 |
| EDTA-2Na | 0.3 |
| 泊罗沙姆188 | 4.0 |
| 泊罗沙姆407 | 1.0 |
| 吐温-80 | 1.0 |
| 氢氧化钠 | 0.5 |
| 异山梨醇二甲醚 | 20.0 |
| 丁基羟基茴香醚 | 0.1 |
| 苯甲酸 | 0.1 |
| 纯化水 | 61 |
本实施例的加巴喷丁透皮凝胶制剂的制备方法包括：
(1)将12.0g加巴喷丁入到55.0g纯化水中溶解，加入稳定剂EDTA-2Na 0.3g，加入20.0g的透皮促进剂异山梨醇二甲醚，加入抗氧剂丁基羟基茴香醚0.1g和防腐剂苯甲酸0.1g。
(2)向(1)中加入1g的增溶剂吐温-80，搅拌混合均匀，加入凝胶剂4.0g泊罗沙姆188和1.0g泊罗沙姆407搅拌充分溶胀。
(3)称取交联剂氢氧化钠0.5g，溶解于6g的纯化水中。
(4)将(3)加至(2)快速搅拌均匀，密封，即得所述的加巴喷丁透皮凝胶。
实施例4
本实施例的加巴喷丁透皮凝胶制包括如下重量份的组分：每100g配方，如表4所示。
表4
| 原辅料名称 | 占比w/w(％) |
| 加巴喷丁 | 10 |
| 吐温-80 | 0.2 |
| 纯化水 | 60 |
| 丁基羟基茴香醚 | 0.1 |
| 苯甲酸钠 | 0.1 |
| EDTA-2NAa | 0.1 |
| 丙酮 | 10 |
| α-吡咯烷酮 | 至100 |
本实施例的加巴喷丁透皮溶液制剂的制备方法包括：
(1)将加巴喷丁10g加入到60g水中，加入0.2g吐温-80，配制成加巴喷丁溶液。加入抗氧剂丁基羟基茴香醚0.1g和防腐剂苯甲酸钠0.1g，搅拌均匀。
(2)称取稳定剂EDTA-2Na 0.1g加入到(1)中，搅拌溶解。
(3)加入透皮促进剂丙酮10g，加入α-吡咯烷酮至定容量即得。
实施例5
本实施例的加巴喷丁透皮凝胶制包括如下重量份的组分：每100g配方，如表5所示。
表5
| 原辅料名称 | 占比w/w(％) |
| 加巴喷丁 | 5 |
| 司盘80 | 0.1 |
| 纯化水 | 40 |
| 生育酚 | 0.1 |
| 苯扎氯铵 | 0.05 |
| EDTA-2NAa | 0.1 |
| 月桂氮酮 | 至100 |
本实施例的加巴喷丁透皮溶液制剂的制备方法包括：
(1)将加巴喷丁5g加入到40g水中，加入0.1g司盘80，配制成加巴喷丁溶液。加入抗氧剂生育酚0.1g和防腐剂苯扎氯铵0.05g，搅拌均匀。
(2)称取稳定剂EDTA-2Na 0.1g加入到(1)中，搅拌溶解。
(3)加入透皮促进剂月桂氮酮至定容量即得。
实施例6
本实施例的加巴喷丁透皮凝胶制包括如下重量份的组分：每100g配方，如表6所示。
表6
| 原辅料名称 | 占比w/w(％) |
| 加巴喷丁 | 12 |
| 吐温-80 | 0.2 |
| 纯化水 | 60 |
| 特丁基对苯二酚 | 0.1 |
| 三氯叔丁醇 | 0.05 |
| EDTA-2NAa | 0.1 |
| N-甲基吡咯烷酮 | 至100 |
本实施例的加巴喷丁透皮溶液制剂的制备方法包括：
(1)将加巴喷丁12g加入到60g水中，加入0.2g吐温80，配制成加巴喷丁溶液。加入抗氧剂特丁基对苯二酚0.1g和防腐剂三氯叔丁醇0.05g，搅拌均匀。
(2)称取稳定剂EDTA-2Na 0.1g加入到(1)中，搅拌溶解。
(3)加入透皮促进剂N-甲基吡咯烷酮至定容量即得。
实施例7
采用实施例1制得的加巴喷丁透皮凝胶制剂进行药代动力学试验
10只健康猫被纳入随机的药代动力学研究。加巴喷丁静脉注射(5mg/kg)单次给药和以透皮凝胶(10mg/kg)单次给药。连续采集血样长达24小时。使用超高效液相色谱-质谱法测定血浆浓度。隔室分析用于生成加巴喷丁时间浓度模型。
给药方法：加巴喷丁注射液5mg/kg体重的剂量静脉给药；加巴喷丁凝胶制剂，先用湿纸巾将耳翼内侧清洁并檫去油污再用面纸檫干耳翼内侧，套上指套按照10mg/kg取适量凝胶涂抹于耳朵内侧，直到药物被完全吸收。
方法：加巴喷丁在猫血浆中的浓度通过UPLC-MS：使用准备好的校准对提取样品进行MS分析标准。通过以下方法制备3000μg/mL的初始储备溶液：将15000μg加巴喷丁对照品溶解于5.0mL 50:50乙腈：水溶剂。连续稀释以产生0.5μg/mL,2.5μg/mL,5.0μg/mL,25μg/mL,50μg/mL,250μg/mL,500μg/mL的工作溶液，血浆校准曲线是通过用无药猫血浆(用乙醇提取)稀释工作溶液制备的，最终校准曲线为0.01，0.05，0.1，0.5，1.0，5.0，10.0，25.0和50.0μg/mL。血浆校准曲线每天的分析都现用现配。检测血药浓度与时间曲线图如图1所示。
结果表明：加巴喷丁凝胶在给药1.5-2小时后可以发挥对猫焦虑、恐惧的镇静作用，这种作用可以持续到24小时以上。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
以上，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应以权利要求的保护范围为准。
Claims (1)
1.一种用于减轻猫应激的外用透皮制剂的制备方法，每100g加巴喷丁透皮凝胶制剂包括：加巴喷丁10g， EDTA-2Na 0.1g，卡泊姆934 1.3g，甘油5g，吐温-80 2g，氢氧化钠0.5g，二乙二醇单乙醚15g，丁基羟基茴香醚0.05g，苯扎氯铵0.05g，纯化水66g；
所述透皮凝胶制剂的制备方法包括如下步骤：
步骤S01：将10g加巴喷丁加入到60g纯化水中溶解，再加入稳定剂EDTA-2Na 0.1g，加入15g的透皮促进剂二乙二醇单乙醚，加入抗氧剂丁基羟基茴香醚0.05g和防腐剂苯扎氯铵0.05g；
步骤S02：向步骤S01获得的溶液中加入2g的增溶剂吐温-80，搅拌混合均匀，加入凝胶剂卡波姆934 1.3g搅拌充分溶胀，加入甘油5g充分润湿；
步骤S03：称取交联剂氢氧化钠0.5g，溶解于6g的纯化水中；
步骤S04：将步骤S03获得的溶液加至步骤S02获得的溶液快速搅拌均匀，即得所述的加巴喷丁透皮凝胶。
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