PT2116243E

PT2116243E - Composição de gel para tratamento de micoses

Info

Publication number: PT2116243E
Application number: PT07860506T
Authority: PT
Inventors: Tomohiro Okumura; Akiko Ochiai; Keizo Sakuda; Yoshiyuki Tatsumi
Original assignee: Kaken Pharma Co Ltd
Priority date: 2006-12-28
Filing date: 2007-12-28
Publication date: 2010-10-26
Also published as: JPWO2008081940A1; CA2673976A1; EP2116243B1; US8889155B2; ATE482703T1; JP5372523B2; US20100317695A1; CA2673976C; EP2116243A1; ES2350806T3; DE602007009574D1; WO2008081940A1; EP2116243A4

Description

DESCRIÇÃO "COMPOSIÇÃO DE GEL PARA TRATAMENTO DE MICOSES"

CAMPO TÉCNICO A presente invenção refere-se a uma composição de gel para tratamento de micoses, que assegura boa absorção e permeação de (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-(4-metileno-piperidin-l-il)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-il)-butan-2-ol (daqui em diante também abreviado como "KP-103") na pele e nas unhas. A presente invenção também se refere a uma composição de gel para tratamento de micoses, que é excelente em termos de estabilidade em armazenamento deste fármaco.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

No caso de preparações externas para tratamento de micoses superficiais, o seu efeito terapêutico é muito influenciado pela capacidade de cada fármaco de permear a pele e as unhas.

Particularmente no tratamento de onicomicoses, são sobretudo utilizadas preparações antifúngicas orais porque as preparações antifúngicas para uso externo existentes não conseguem permeação de fármaco suficiente na camada espessa de queratina na lâmina ungueal e, por isso, não podem produzir qualquer efeito antifúngico sobre fungos das unhas. Contudo, o tratamento através da via oral requer 3 a 6 meses em termos de remoção das unhas. Por esta razão, aparecem efeitos secundários, tais como sintomas digestivos e/ou disfunção hepática e é recomendado 1 fazer exames periódicos da função hepática e sangue durante o tratamento. Isto reduz significativamente o cumprimento pelos doentes.

Por outro lado, a requerente desenhou um composto antifúngico, (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-(4-metileno- piperidin-l-il)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-il)-butan-2-ol (Documento de patente 1) . A requerente também esclareceu que soluções de KP-103 (em 74% de polietilenoglicol/25% de etanol) exercem um efeito terapêutico sobre onicomicoses (tinha ungueal em cobaios), que não foi conseguido por preparações antifúngicas para uso externo convencionais (Documento de patente 2). Para o tratamento da onicomicose, foi exigido o desenvolvimento de preparações de KP-103 com um maior efeito curativo do que as soluções de KP-103, em que as preparações permitam uma área e/ou velocidade aumentadas de absorção/permeação nas unhas dos dedos das mãos e dos pés, particularmente em unhas deformadas e, assim, produzir um efeito curativo num período de tempo curto. Contudo, essas preparações externas para micoses superficiais com permeação aumentada têm sido difíceis de desenvolver. Particularmente no caso de preparações externas para onicomicoses, o mesmo efeito de permeação que o observado na pele não pode ser aplicado nas unhas, devido às diferenças de estrutura química entre unhas e pele. Assim, foi difícil melhorar a permeação do fármaco nas unhas.

Documento de patente 1: Patente japonesa N° 2768830

Documento de patente 2: Publicação de patente internacional N° W001/07643 2

DIVULGAÇÃO DA INVENÇÃO

PROBLEMAS A SER RESOLVIDOS PELA INVENÇÃO

Um objectivo da presente invenção é proporcionar uma preparação terapêutica externa para micoses, que é excelente em absorção e permeação de KP-103 num sitio alvo (pele e unhas). Outro objectivo da presente invenção é proporcionar uma preparação que assegura boa estabilidade do KP-103 em armazenamento.

MEIOS PARA RESOLUÇÃO DOS PROBLEMAS

Em resultado de esforços extensos e intensos feitos para desenvolver preparações apresentando maior permeação do fármaco do que as soluções de KP-103, a requerente da presente invenção verificou que o KP-103 assegura uma permeação do fármaco notavelmente aumentada num sitio alvo quando formulado numa composição de gel. Esta constatação levou a que fosse completada a presente invenção.

Assim, quando comparada com soluções convencionais, a composição de gel de KP-103 da presente invenção é excelente em permeação do fármaco num sitio alvo, particularmente também excelente na permeação para as unhas, e produz um efeito terapêutico dentro de um período de tempo curto, mesmo em micoses causadas por fungos nas unhas.

Nomeadamente, a presente invenção proporciona uma composição de gel para utilização no tratamento de micoses, que compreende (2R, 3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-(4-metileno- 3 piperidin-l-il)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-il)-butan-2-ol ou um seu sal de adição de ácido como um ingrediente activo, bem como um álcoolCi-C4, um álcool poli-hidroxilado e um polímero gelificante.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS A Figura 1 mostra os resultados do ensaio de permeação em pele de murganhos nude. A Figura 2 mostra os resultados do ensaio de permeação em unhas de porco. A Figura 3 mostra os resultados da redução da contagem de fungos em unhas de porco infectadas com dermatófitos. A Figura 4 mostra os resultados da redução de contagem de fungos em unhas de cobaios infectadas com dermatófitos A Figura 5 mostra os resultados do ensaio de estabilidade.

MELHOR FORMA DE REALIZAÇÃO DA INVENÇÃO

As formas de realização preferidas da presente invenção são como se segue.

De acordo com uma forma de realização, a presente invenção proporciona uma composição de gel, como mencionado acima, em que a micose é onicomicose. 4

De acordo com outra forma de realização, a presente invenção proporciona uma composição de gel, tal como mencionado acima, que compreende ainda um intensificador da permeação.

De acordo com ainda outra forma de realização, a presente invenção proporciona uma composição de gel, como mencionado acima, em que o álcoolCi-C4 é um ou mais membros seleccionados de etanol, isopropanol e butanol.

De acordo com ainda outra forma de realização, a presente invenção proporciona uma composição de gel, como mencionado acima, em que o álcool poli-hidroxilado é um ou mais membros seleccionados de glicerina, 1,3-butilenoglicol, propilenoglicol, dipropilenoglicol e trietilenoglicol.

De acordo com ainda outra forma de realização, a presente invenção proporciona uma composição de gel, como mencionado acima, em que o teor do álcool poli-hidroxilado é 20,0% a 90,0% em massa da composição.

De acordo com ainda outra forma de realização, a presente invenção proporciona uma composição de gel, como mencionado acima, em que o intensificador de permeação é um ou mais membros seleccionados de triacetina, monooleato de sorbitano e monooleato de polioxietileno sorbitano.

De acordo com ainda outra forma de realização, a presente invenção proporciona uma composição de gel, como mencionado acima, em que o teor do intensificador de permeação é 1,0% a 30,0% em massa da composição. 5

De acordo com ainda outra forma de realização, a presente invenção proporciona uma composição de gel, como mencionado acima, em que o polimero gelificante é um membro seleccionado de polímero carboxivinílico.

De acordo com ainda outra forma de realização, a presente invenção proporciona uma composição de gel, como mencionado acima, que compreende ainda um agente neutralizante.

De acordo com ainda outra forma de realização, a presente invenção proporciona uma composição de gel, como mencionado acima, em que o teor do polímero gelificante é 0,01% a 10,0% em massa da composição.

De acordo com ainda outra forma de realização, a presente invenção proporciona uma composição de gel, como mencionado acima, em que a composição de gel tem um pH de cerca de 6 a cerca de 8.

De acordo com ainda outra forma de realização, a presente invenção proporciona uma composição de gel, como mencionado acima, em que a composição de gel compreende 0,01% a 10,0% em massa de (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-(4-metilenopiperidin-l-il)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-il)-butan-2-ol ou um seu sal de adição de ácido, 0,1% a 5,0% em massa de polímero carboxivinílico, 10,0% a 30,0% em massa de um intensificador de permeação, 15,0% a 50,0% em massa de um álcool inferior e 30,0% a 70,0% em massa de um álcool poli-hidroxilado, em que os ingredientes são expressos em % em massa da composição e em que a composição de gel tem um pH de cerca de 6 a cerca de 8. 6 Ο ΚΡ-103 ou um seu sal de adição de ácido, que é um ingrediente activo na composição de gel da presente invenção, pode ser preparado de modo conhecido, por exemplo, como descrito na patente japonesa N° 2768830.

Exemplos de um ácido que pode formar um sal de adição de ácido de KP-103 incluem ácidos inorgânicos, tais como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido bromidrico, ácido fosfórico e ácido nitrico, bem como ácidos orgânicos, tais como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido succinico, ácido glicólico, ácido láctico, ácido málico, ácido tartárico, ácido citrico, ácido maleico, ácido ftálico, ácido fenilacético, ácido benzóico, ácido salicilico, ácido metanossulfónico, ácido toluenossulfónico, ácido benzenossulfónico, ácido oxálico e ácido trifluoroacético. Entre eles, pode ser seleccionado um ácido que pode formar um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.

Na preparação da presente invenção, podem ser utilizados em combinação um ou mais de KP-103 e os seus sais de adição de ácidos.

Como aqui utilizado, o termo "composição de gel" pretende significar uma preparação semi-sólida flexível em que um polímero gelificante se agrega para nele manter uma grande quantidade de solvente. Uma forma de realização em que a preparação é convertida nessa composição de gel depois de ter sido aplicada na unha e/ou superfície da pele afectada também se enquadra na composição de gel da presente invenção. 7 a

Como aqui utilizado, a proporção de ingredientes individuais pretende significar a proporção na fase de preparação, num caso em que os ingredientes são formulados na forma de uma composição de gel ou, alternativamente, a proporção na fase de aplicação num caso em que os ingredientes são convertido numa composição de gel depois de ter sido aplicada. Neste último caso, em que os ingredientes são convertidos numa composição de gel depois de terem sido aplicados, a proporção na fase de preparação pode ser determinada tendo em consideração previamente a quantidade de solvente volatilizado, etc.

Como aqui utilizado, o termo "polímero gelificante" pretende significar um polímero, tal como um membro de polímero carboxivinílico, carboximetilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, álcool polivinílico, polivinilpirrolidona, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, copolímero de éter metilvinílico-anidrido maleico, alginato de sódio, alginato de propilenoglicol, pectina, goma xantana, goma de alfarroba, goma de guar, arabinogalactana, hialuronato de sódio ou óxido de polietileno. Entre estes, é preferido um membro de polímero carboxivinílico e é mais preferido o polímero carboxivinílico.

Como aqui utilizada, a frase "membro de polímero carboxivinílico" pretende significar um polímero que tem a seguinte unidade monomérica de ácido acrílico no polímero carboxivinílico: Fórmula 1

H R

I c—c-—

I

Η Ο'^'Ο w OH (em que R representa hidrogénio ou metilo) e inclui polímero carboxivinílico, bem como polímeros do ácido metacrílico, copolímeros de ácido metacrílico-ácido acrílico, os seus ésteres (em que grupos carboxilo estão parcialmente esterifiçados com um grupo alquilo contendo 10 a 30 átomos de carbono) e copolímeros de ácido(meta)acrílico-ácido maleico. Como aqui utilizado, o termo "ácido (meta)acrílico" pretende significar ambos o "ácido acrílico" e o "ácido metacrílico".

Membros de polímero carboxivinílico podem ser produtos disponíveis comercialmente. No caso do polímero carboxivinílico, ® ® ® ® os exemplos incluem AQUPEC , Carbopol , Junlon , Hiviswako e ®

Synthalen . O teor do polímero gelificante acima na composição de gel da presente invenção é, de um modo preferido, 0,01% a 10,0% em massa e, de um modo mais preferido, 0,1% a 5,0% em massa.

Quando o polímero carboxivinílico ou semelhante é utilizado como um polímero gelificante, é necessário, em alguns casos, ajustar o pH da composição por adição de um agente neutralizante para efeitos da formação de gel. Exemplos de um 9 agente neutralizante para este fim incluem diisopropanolamina, monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina e hidróxido de sódio. 0 agente neutralizante é, de um modo preferido, seleccionado dependendo do tipo de polimero. Por exemplo, um agente neutralizante preferido para o polimero carboxivinilico é diisopropanolamina. Além disso, a composição de gel da presente invenção geralmente tem um pH de cerca de 2 a cerca de 11, de um modo preferido, cerca de 4 a cerca de 11, de um modo mais preferido, cerca de 5 a cerca de 9 e, de um modo ainda mais preferido, cerca de 6 a cerca de 8. Tal como aqui utilizado, o termo "pH" pretende significar o pH da composição medido directamente ou, alternativamente, o pH de uma diluição de 50 vezes em água (ou o pH do sobrenadante medido após centrifugação para remover partículas insolúveis, se presentes) quando o pH não pode ser medido directamente. O teor do(s) ingrediente(s) activo(s) na composição de gel da presente invenção é, de um modo preferido, 0,001% a 20,0% em massa e, de um modo mais preferido, 0,01% a 10,0% em massa.

Na presente invenção, o "álcoolCi-C4" não está limitado por qualquer forma e pode ser seleccionado consoante apropriado para o fim pretendido, desde que esteja em forma liquida à temperatura normal.

Mais especificamente, o álcoolCi-C4 pode ser metanol, etanol (incluindo álcool desnaturado), propanol, butanol, isopropanol e isobutanol. Entre estes, são preferidos etanol, isopropanol, butanol e semelhantes, e é especialmente preferido o etanol. Estes álcoois inferiores podem ser utilizados sós ou em combinação. Em termos de estabilidade do fármaco em 10 armazenamento, são preferidos álcoois anidros anidro. e. g. etanol 0 teor dos álcooisCi-C4 acima na composição de gel da presente invenção pode ser a quantidade necessária para dissolver o KP-103 e, de um modo preferido, é 10,0% a 70,0% em massa, de um modo mais preferido, 15,0% a 50,0% em massa e, de um modo ainda mais preferido, 18,0% a 25,0% em massa.

Na presente invenção, o "álcool poli-hidroxilado" não está limitado por qualquer forma e pode ser seleccionado consoante apropriado para o fim desejado, desde que esteja em forma liquida à temperatura normal.

Exemplos específicos desse álcool poli-hidroxilado incluem propilenoglicol, isopropilenoglicol, monoalquilico de polipropilenoglicol, dicaprilato de ricino hidrogenado, Entre estes, são glicerina, 1,3-butilenoglicol, dipropilenoglicol, trietilenoglicol, etilenoglicol, dietilenoglicol, éter dietilenoglicol, polietilenoglicol, polietilenoglicol-polipropilenoglicol, propilenoglicol, polioxietileno óleo de diglicerina, triglicerina e poliglicerina, preferidos álcoois poli-hidroxilados não voláteis, tais como glicerina, 1,3-butilenoglicol, propilenoglicol, dipropilenoglicol, trietilenoglicol, isopropilenoglicol, etilenoglicol, dietilenoglicol, éter monoalquilico de dietilenoglicol, polietilenoglicol, polipropilenoglicol, polietilenoglicol-polipropilenoglicol, diglicerina, triglicerina e poliglicerina e são especialmente preferidos glicerina, 1,3-butilenoglicol, propilenoglicol, dipropilenoglicol e trietilenoglicol. Estes álcoois poli-hidroxilados podem ser 11 utilizados sós ou em combinação. Em termos de estabilidade do fármaco em armazenamento, são preferidos os álcoois poli-hidroxilados anidros, e. g., glicerina concentrada. 0 teor do(s) álcool(is) poli-hidroxilado(s) acima na composição de gel da presente invenção é, de um modo preferido, 20,0% a 90,0% em massa e, de um modo mais preferido, 30,0% a 70,0% em massa. A quantidade preferida dos álcool (is) poli-hidroxilado(s) vai variar dependendo do seu tipo e relação com ou outros ingredientes. Num caso em que é utilizado polimero carboxivinilico como um polimero gelificante, é desejável utilizar grandes quantidades de um ou mais álcoois poli-hidroxilados, tais como glicerina, 1,3-butilenoglicol, propilenoglicol, dipropilenoglicol e trietilenoglicol se o teor de polimero carboxivinilico for baixo.

Na presente invenção, o "intensificador de permeação" pode ser seleccionado consoante apropriado para o fim pretendido.

Exemplos específicos desse intensificador de permeação incluem triacetina, glicerina, ésteres de sorbitano de ácidos gordos, monoestearato de sorbitano, monoestearato de polioxietileno sorbitano, monooleato de sorbitano, monoestearato de glicerilo, monooleato de polioxietileno sorbitano, éter polioxietileno cetilico, monoestearato de polietilenoglicol, ureia, laurilsulfato de sódio, sulfureto de sódio, tioglicolato de sódio (2%), tiossulfato de sódio e benzoato de sódio, bem como monoterpenos, álcoois, álcoois poli-hidroxilados, alquilpirrolidonas, tensioactivos, hidrocarbonetos, ésteres, triglicéridos, ácidos gordos, e ésteres de ácidos gordos. Entre 12 eles, são preferidos intensificadores de permeação, tais como triacetina, monooleato de sorbitano e monooleato de polioxietileno sorbitano e é especialmente preferida a triacetina. Estes intensificadores de permeação podem ser utilizados sós ou em combinação. O teor do(s) intensificador(es) de permeação acima referido (s) na composição da presente invenção é, de um modo preferido, 1,0% a 30,0% em massa e, de um modo mais preferido, 10,0% a 30,0% em massa. A composição de gel da presente invenção pode ser aquosa ou não aquosa. Em termos da estabilidade de KP-103 em armazenamento, o teor de água da composição de gel é, de um modo preferido, 50% em massa ou menos, de um modo mais preferido 20% em massa ou menos e, de um modo ainda mais preferido, 5% em massa ou menos, desde que a água que está associada ou penetra durante a operação seja permitida em casos reais. Como aqui utilizado, o termo "estabilidade em armazenamento" pretende significar que o KP-103 permanece estável mesmo quando o aumento de temperatura ou semelhante é causado por alterações ambientais ou de temperatura durante o período de armazenamento. A composição de gel da presente invenção pode ser preparada compreendendo, ainda, vários aditivos conhecidos, i. e., anti-oxidantes, conservantes, aromatizantes, agentes corantes e assim por diante, desde que estes aditivos não prejudiquem o efeito da composição de gel da presente invenção. Exemplos desses aditivos incluem, mas não estão limitados a anti-oxidantes, tais como tocoferol, butil hidroxianisole, dibutil hidroxitolueno ou benzotriazole e conservantes, tais edetato de sódio, como éster do ácido para-oxibenzóico, 13 dl-cânfora, clorobutanol, timerosal, timol, fenol, álcool feniletílico ou 1-mentol. A composição de gel da presente invenção pode ser preparada por processos correntes para a preparação de uma composição de gel. Por exemplo, um polímero gelificante, um álcool poli-hidroxilado e um álcool inferior podem opcionalmente ser agitados amornando ou aquecendo para dispersar o polímero, seguido da adição de um agente neutralizante, se necessário, para formar um gel. Independentemente disto, o KP-103 pode ser dissolvido num álcool inferior e, se necessário, suplementado com um intensificador de permeação. A mistura de KP-103 resultante pode ser adicionada ao gel acima, a que se segue amassadura para obter a composição de gel da presente invenção. 0 agente neutralizante pode ser adicionado depois de a mistura de KP-103 ser combinada com o gel. Alternativamente, KP-103, a álcool inferior, um álcool poli-hidroxilado e um polímero gelificante podem ser misturados e, se necessário, suplementados com um intensificador de permeação. A mistura pode opcionalmente ser agitada amornando ou aquecendo para dispersar o polímero, seguido da adição de um agente neutralizante, se necessário, para obter a composição de gel da presente invenção. A composição de gel da presente invenção pode ser aplicada num sítio alvo (e. g., unha para tratamento de onicomicose) e opcionalmente adicionalmente tapado para tratar micoses. A composição de gel da presente invenção pode ser aplicada num sítio alvo directamente ou por pulverização. Noutra forma de realização de aplicação, a composição de gel pode ser expandida em forma de folha ou revestida sobre um suporte e depois aplicada num sítio alvo. 14

Ainda noutra forma de realização, o solvente pode ser seco para dar uma composição de gel após a aplicação num sitio alvo.

Tal Como aqui utilizado, o termo "micose" refere-se a uma infecção fúngica causada por uma estirpe de Candida sp., Trichophyton sp., Microsporum sp., Epidermophyton sp., Malassezia sp., Cryptococcus neoformans, Aspergillus sp. ou Blastomyces sp.

Como aqui utilizado, o termo "onicomicose" refere-se a uma sindrome que se desenvolve em resultado de invasão e crescimento fúngico nas unhas de humanos ou animais. Os principais fungos responsáveis por onicomicose humana são Trichophyton ruhrum e Trichophyton mentagrophytes pertencentes à Trichophyton sp. Em alguns casos raros, fungos de Microsporum sp., Epidermophyton sp., Candida sp., Aspergillus sp., Fusarium sp., Cladosporium sp. ou Penicillium sp. são responsáveis por onicomicose humana. A preparação da presente invenção está indicada para o tratamento de tinha ungueal causada por fungos da Trichophyton sp., candidíase das unhas causada por fungos da Candida sp., bem como onicomicoses causadas por outros fungos.

Como aqui utilizado, o termo "unha" abrange a lâmina ungueal, o leito ungueal e a matriz ungueal, e também pretende significar os seus tecidos circundantes, i. e., prega ungueal lateral e prega ungueal posterior, bem como as suas áreas de pele circundante, i. e., eponiquio e hiponíquio.

Embora a dose da composição de gel da presente invenção possa ser ajustada, consoante apropriado, dependendo da dimensão 15 da área afectada e do tipo de sintomas, a composição de gel da presente invenção exerce um efeito terapêutico sobre a micose da pela e das unhas numa dose menor e dentro de um período mais curto do que as preparações convencionais, porque a composição de gel da presente invenção é excelente quanto à sua capacidade de permeação e também apresenta uma permeação muito elevada nas unhas.

Adiante é apresentada uma explicação pormenorizada sobre exemplos preferidos da presente invenção. Deve notar-se que os exemplos seguintes são proporcionados apenas para fins ilustrativos e não têm intenção de limitar o âmbito da invenção reivindicada.

[Exemplos 1 a 5]

Nos Exemplos 1 a 5 apresentados adiante, ingredientes individuais foram misturados para preparar uma composição de gel de acordo com a fórmula seguinte. Em primeiro lugar, entre os ingredientes, dissolveu-se KP-103 em etanol. A esta solução adicionou-se triacetina, glicerina (e 1,3-butilenoglicol) e misturou-se, seguido da adição de polímero carboxivinílico. A mistura foi aquecida para dispersar o polímero carboxivinílico. Após arrefecimento, adicionou-se diisopropanolamina para preparar uma composição de gel. 0 polímero carboxivinílico utilizado foi ® Hiviswako 104, que é um produto de Wako Pure Chemical Industries, Ltd ., Japão. Para medir o pH de cada composição de gel, 0,1 g da composição de gel foram diluídos em 5 mL de água e mediu-se com um medidor de pH (F-23, Horiba, Ltd., Japão). 16

Com base na massa da composição total a ser preparada, que foi regulada para 100 g, os ingredientes individuais foram misturados na proporção indicada adiante para preparar a composição (preparação de gel) do Exemplo 1 de acordo com a presente invenção.

Tabela 1 KP-103 1,0 g Triacetina 10,0 g Glicerina concentrada 63,475 g Polímero carboxivinílico 0,375 g Diisopropanolamina 0,15 g Etanol anidro q.s.

Verificou-se que a composição acima tinha um pH de 7,4. "q.s." pretende significar a quantidade necessária para a composição total ter uma massa de 100 g. O mesmo se aplica daqui em diante.

Os ingredientes individuais foram misturados na proporção indicada adiante para preparar a composição (preparação de gel) do Exemplo 2. 17

Tabela 2 KP-103 0, 1 g Triacetina 10,0 g Glicerina concentrada 63,475 g Polimero carboxivinilico 0,375 g Diisopropanolamina 0,15 g Etanol anidro q. S .

Verificou-se que a composição acima tinha um pH de 6,8.

Os ingredientes individuais foram misturados na proporção indicada adiante para preparar a composição (preparação de gel) do Exemplo 3.

Tabela 3 KP-103 O \—1 Triacetina 15,0 g Glicerina concentrada 35,0 g 1,3-Butilenoglicol 25,0 g Polimero carboxivinilico 1, 0 g Diisopropanolamina 0,2 g Etanol anidro q. s .

Verificou-se que a composição acima tinha um pH de 6,7.

Os ingredientes individuais foram misturados na proporção indicada adiante para preparar a composição (preparação de gel) do Exemplo 4. 18

Tabela 4 KP-103 1,0 g Triacetina 15,0 g Glicerina concentrada 35,0 g 1,3-Butileno glicol 25,0 g Polímero carboxivinílico 1,0 g Diisopropanolamina 0,2 g Tocoferol 0,01 g Etanol anidro q.s.

Verificou-se que a composição indicada acima tinha um pH de 6,7.

Os ingredientes individuais foram misturados na proporção indicada adiante para preparar a composição (preparação de gel) do Exemplo 5.

Tabela 5 KP-103 1,0 g Triacetina 15,0 g Glicerina concentrada 35,0 g Polímero carboxivinílico 1,0 g Diisopropanolamina 0,4 g Etanol anidro q.s.

Verificou-se que a composição indicada acima tinha um pH de 7,1. 19 [Exemplos 6 a 11]

Foram preparadas composições (preparações de gel) com base na fórmula utilizada no Exemplo 4 por variação da quantidade de KP-103 e do tipo de polímero carboxivinílico, como indicado na ® tabela a seguir. Carbopol 940 é um produto de Noveon, Inc. e ®

Synthalen K é um produto de 3V SIGMA.

Tabela 6

Exemplo 6 Exemplo 7 Exemplo 8 Exemplo 9 Exemplo 10 Exemplo 11 KP-103 1 g 3 g 3 g 5 g 5 g 5 g Polímero carboxivinílico (marca comercial) 1 g (Carbopol 940) 1 g (Hiviswako 104) 1 g (Carbopol 940) i g (Hiviswako 104) i g (Carbopol 940) i g (Synthalen K) Triacetina 15 g 15 g 15 g 15 g 15 g 15 g Etanol anidro q.s. q.s. q.s. q.s. q.s. q.s. Glicerina concentrada 35 g 35 g 35 g 35 g 35 g 35 g 1,3- Butilenoglicol 25 g 25 g 25 g 25 g 25 g 25 g Diisopropilamina 0,2 g 0,2 g 0,2 g 0,2 g 0,2 g 0,2 g Tocoferol 0,01 g 0,03 g 0,03 g 0,05 g 0,05 g 0,05 g [Exemplos 12 a 15]

Foram preparadas composições (preparações de gel) com base na formulação utilizada no Exemplo 4 por variação das quantidades de álcoois poli-hidroxilados, excepto para a 20 glicerina concentrada, como indicado na tabela a seguir.

Tabela 7

Exemplo 12 Exemplo 13 Exemplo 14 Exemplo 15 KP-103 i g i g i g i g Polímero i g i g i g i g carboxivinílico (Hiviswako (Hiviswako (Hiviswako (Hiviswako (marca comercial) 104) 104) 104) 104) Triacetina 15 g 15 g 15 g 15 g Etanol anidro q.s. q.s. q.s. q.s. Glicerina concentrada 35 g 35 g 35 g 35 g 1,3-Butilenoglicol 5 g - 15 g — Dipropilenoglicol 20 g 20 g - 15 g Trietilenoglicol 5 g 10 g 10 g Tocoferol 0,2 g 0,2 g 0,2 g 0,2 g [Exemplos 16 a 19]

Foram preparadas composições (preparações de gel) com base nas formulações utilizadas nos Exemplos 1 e 5 por variação das quantidades de polímero carboxivinílico e outros ingredientes como indicado na tabela a seguir.

Tabela 8

Exemplo 16 Exemplo 17 Exemplo 18 Exemplo 19 Exemplo 20 Exemplo 21 KP-103 1 g 1 g 1 g 1 g i g i g Polímero carboxivinílico (marca comercial) 0,25 g (Hiviswako 104) 0,5 g (Hiviswako 104) 0,75 g (Hiviswako 104) 2 g (Hiviswako 104) 0,01 g (Hiviswako 104) 0,1 g (Hiviswako 104) 21

Exemplo 16 Exemplo 17 Exemplo 18 Exemplo 19 Exemplo 20 Exemplo 21 Triacetina 10 g 10 g 15 g 15 g 15 g 15 g Etanol anidro 25 g 25 g q.s. q.s. q.s. q.s. Glicerina concentrada q.s. q.s. 35 g 35 g 35 g 35 g Diisopropilamina 0, 05 g 0,1 g 0,2 g 0, 8 g 0,002 g 0, 02 g

Nota: Os Exemplos 20 e 21 correspondem a formas de realização em que a preparação resultante é convertida numa composição de gel depois de ser aplicada. Nestes exemplos, os ingredientes voláteis (e. g., álcool inferior) foram volatilizados após aplicação para dar uma composição de gel.

Mediu-se o pH das composições de gel dos Exemplos 6 a 21 do mesmo modo que o utilizado em outros exemplos. Os resultados obtidos estão apresentados nas Tabelas 9 e 10.

Tabela 9

Exemplo 6 Exemplo 7 Exemplo 8 Exemplo 9 Exemplo 10 Exemplo 11 Exemplo 12 Exemplo 13 pH 6, 6 7,0 6, 6 6,9 6, 6 6, 3 6, 6 6,2

Tabela 10

Exemplo Exemplo Exemplo Exemplo Exemplo Exemplo Exemplo Exemplo 14 15 16 17 18 19 20 21 pH 6, 6 6,7 7,0 7,1 7,0 6, 5 7,1 7,0 22 [Exemplo experimental 1]

Ensaio de permeação num modelo animal (pele de murganho nude) 1

As composições (preparações de gel) de acordo com a presente invenção foram testadas quanto à sua permeação em pele de murganho nude do modo seguinte.

Pele de murganho nude foi intercalada entre células de 2

difusão lado a lado (área de contacto: cerca de 0,95 cm ) . A célula de difusão do lado doador foi cheia com a preparação de gel (Exemplo 1), enquanto que a célula de difusão do lado receptor foi cheia com soro fisiológico. A temperatura da água circulante no lado receptor foi regulada para 37 °C para amornar o soro fisiológico do lado receptor. O soro fisiológico do lado receptor foi amostrado ao longo do tempo e medida a quantidade de permeação de fármaco utilizando um sistema de cromatografia liquida de elevado desempenho. Como controlo, testou-se uma solução de KP-103 a 1% (em 74% de polietilenoglicol/25% de etanol) do mesmo modo. Os resultados obtidos no ensaio estão apresentados na Figura 1.

Como ilustrado na Figura 1, quando comparada com uma solução de KP-103 a 1%, verificou-se que a composição (preparação de gel) da presente invenção permitiu que uma quantidade cerca de 65 vezes maior de KP-103 permeasse através da pele durante 24 horas após o inicio do ensaio. 23 [Exemplo experimental 2]

Ensaio de permeação num modelo animal (pele de murganho nude) 2 0 mesmo ensaio que o apresentado no Exemplo experimental 1 foi repetido, excepto que a temperatura da água de circulação no lado receptor foi regulada para 32 °C e utilizou-se as composições (preparações de gel) da presente invenção indicadas na tabela a seguir.

Como ilustrado na tabela a seguir, quando comparadas com a solução de KP-103, verificou-se que as composições (preparações de gel) da presente invenção permitiram que uma quantidade cerca de 23 a 65 vezes maior de KP-103 permeasse através da pele durante 24 horas após o inicio do ensaio. 24

Tabela 11

Exemplo comparativo: solução Exemplo 3 Exemplo 4 Exemplo 5 Exemplo 6 Exemplo 7 Exemplo 9 Exemplo 12 Exemplo 13 Exemplo 14 Exemplo 15 Quantidade cumulativa permeada pg/cm2 1,6 48 50 50 52 64 104 36 46 49 40 Fluxo continuo pg/cm2/h 0,08 ± 0,08 1,92 ± 1,20 2,31 ± 0,90 1,66 ± 1,06 2,57 ± 0,90 3,35 ± 1,04 6,44 ± 2,04 1,39 ± 0,73 1,62 ± 0,98 1,89 ± 0,77 1,63 ± 0,76 [Exemplo experimental 3]

Ensaio de permeação num modelo animal (unha de porco) 1

As composições (preparações de gel) de acordo com a presente invenção foram testadas quanto à sua permeação em unha de porco do modo seguinte.

Unha de porco seca foi imersa em soro fisiológico a 37 °C e a parte lateral da unha foi depois removida com uma tesoura. Utilizando um micro-direccionador, a unha foi raspada da sua superfície posterior (do lado do dedo) para dar uma espessura uniforme, preparando-se assim um disco de unha de porco redondo (diâmetro: cerca de 15 mm, espessura: 0,5-1 mm).

Este disco de unha foi intercalado entre células de 2

difusão lado a lado (área de contacto: cerca de 0,95 cm ) . A célula de difusão do lado doador foi cheia com a preparação de gel (Exemplo 1), enquanto que a célula de difusão do lado receptor foi cheia com soro fisiológico. A temperatura da água circulante no lado receptor foi regulada para 37 °C para amornar o soro fisiológico do lado receptor. O soro fisiológico do lado receptor foi amostrado ao longo do tempo e determinada a quantidade de permeação de KP-103 utilizando um cromatografia liquida de elevado desempenho-espectrómetro de massa. Como controlo, testou-se uma solução de KP-103 a 1% do mesmo modo. Os resultados obtidos no ensaio estão apresentados na Figura 2.

Como ilustrado na Figura 2, na composição (preparação de gel) da presente invenção, a quantidade cumulativa de KP-103 permeada através da unha era de 4,9 pg/cm ao longo de 13 dias 26 após o início do ensaio e o fluxo contínuo era de 2 0,77 ± 0,27 yg/cm /dia. Por outro lado, na solução de KP-103 a 1%, a quantidade cumulativa de KP-103 permeada através da unha era 0,4 yg/cm e o fluxo contínuo era de 0,06 ± 0,06 yg/cm /dia.

Nomeadamente, quando comparada com a solução de KP-103 a 1%, verificou-se que a composição (preparação de gel) da presente invenção permite a permeação de uma quantidade 12 vezes maior de KP-103 através da unha.

[Exemplo experimental 4]

Ensaio de permeação num modelo animal (unha de porco) 2

Repetiu-se o mesmo ensaio que o descrito no Exemplo experimental 3, excepto que se utilizou a composição (preparação de gel) do Exemplo 4 da presente invenção.

Como resultado, na composição (preparação de gel) da presente invenção, a quantidade cumulativa de KP-103 permeada 2 através da unha foi de 8,5 yg/cm ao longo de 13 dias após o início do ensaio e o fluxo contínuo foi de 0,98 ± 0,26 yg/cm2/dia. 27 [Exemplo experimental 5]

Ensaio de permeação num modelo animal (unha de porco) 3

Repetiu-se o mesmo ensaio que o descrito no Exemplo experimental 3, excepto que se utilizou as composições (preparações de gel) dos Exemplos 7 e 9 da presente invenção e a quantidade cumulativa permeada foi medida ao longo de 12 dias após o inicio do ensaio.

Como resultado, nas composições (preparações de gel) dos

Exemplos 7 e 9 da presente invenção, a quantidade cumulativa de 2 2 KP-103 permeada através da unha foi de 5,7 yg/cm e 3,1 yg/cm , respectivamente, ao longo de 12 dias após o inicio do ensaio e o 2 fluxo continuo foi de 0,66 ± 0,27 yg/cm /dia e 0,49 ± 0,10 2 yg/cm /dia, respectivamente.

[Exemplo experimental 6]

Efeito de redução da contagem de fungos na unha de um modelo animal (unha de porco infectada com dermatófitos)

As composições (preparações de gel) de acordo com a presente invenção foram avaliadas quanto ao seu efeito de redução das contagens de fungos na unha do modo seguinte.

Unha de porco seca foi imersa em água quente a 40 °C durante 3 horas e a parte lateral da unha foi então retirada com uma tesoura. Utilizando um micro-direccionador, a unha foi raspada da sua superficie posterior (do lado do dedo) para dar 28 uma espessura uniforme, preparando-se assim um disco de unha de porco redondo (diâmetro: 22 mm, peso: 120-130 mg).

Este disco de unha foi intercalado com a sua superfície raspada voltada para cima entre células superior e inferior de uma célula de difusão de Franz vertical (diâmetro da abertura: 15 mm) . Foi colocado um disco de papel imerso com 100 pL 7 (10 microconídios) de solução KD-04 de T. mentagrophytes e a célula superior foi selada com uma rolha de silicone. O disco de unha foi incubado a 30 °C, durante 3 dias e infectado com os dermatófitos. A unha infectada foi retirada da célula de difusão de Franz e de novo intercalada com o seu lado infectado com dermatófitos virado para baixo na célula de difusão de Franz. Depois de a célula inferior ser injectada com soro fisiológico (10 mL) , a célula superior foi carregada com 300 pL de uma base de gel (a fórmula do Exemplo 2, excepto quanto ao fármaco), uma preparação de gel de KP-103 a 0,1% (Exemplo 2), uma solução de KP-103 a 0,1% (em 74,9% de polietilenoglicol/25% de etanol) ou uma solução de amorolfina a 0,1% (em 74,9% de polietilenoglicol/25% de etanol). O soro fisiológico na célula inferior foi agitado com um agitador magnético a 200 rpm e fez-se circular água da torneira a 32 °C em torno da célula inferior para incubar a unha a temperatura constante. Aos 14 dias após a adição da preparação, a unha infectada foi recolhida e cortada em pedaços com uma tesoura. Os pedaços de unha foram introduzidos num homogeneizador de vidro e homogeneizados em 3 mL de soro fisiológico tamponado com fosfato (TAKARA SHUZO Co., Ltd., Japão) contendo tripsina a 0,25% (derivada de pâncreas de porco, MP Biomedicals) . Após incubação a 37° C, durante 1 hora, 29 o homogeneizado resultante foi utilizado como a solução inicial e diluido em soro fisiológico tamponado com fosfato para preparar diluições em série de 10 vezes. A solução inicial ou as diluições (100 yL) foram cada uma delas aplicadas numa placa de agar GPLP (Wako Pure Chemical Industries, Ltd., Japão) contendo 50 yg/mL de cloranfenicol (Wako Pure Chemical Industries, Ltd., Japão) e 100 yg/mL de gentamicina (Schering-Plough), seguida de incubação a 30 °C, durante 7 dias. Após a incubação, procedeu-se a contagem do número de colónias formadas (UFC, unidade formadora de colónias) (limite de detecção: 30 colónias/pata) e multiplicou-se pelo factor de diluição para calcular as contagens de fungos na unha. As contagens de fungos na unha foram analisadas quanto à significância estatística entre grupos por ANOVA a um factor, seguida pelo ensaio de comparações múltiplas de Tukey. Os resultados obtidos estão apresentados na Figura 3 e sumariados na Tabela 12. Na Figura 3, as contagens de fungos na unha foram traçadas num gráfico para cada grupo tratado, estando a contagem média indicada com uma linha e um valor numérico.

Tabela 12

Analito N Contagem média na unha (Log UFC ± DP) Base do gel 4 5,58 ± 0,49 Preparação de KP-103 a 0,1% (Exemplo 2) 4 2,39 ± 0,76** Solução de KP-103 a 0,1% 4 4,74 ± 0,75 Solução de amorolfina a 0,1% 4 6,14 ± 0,06 ** representa significância estatística a um nivel de signif icância de 0,01% em relação à base do gel, solução de KP-103 a 0,1% e solução de amorolfina a 0,1%. 30

Tal como ilustrado na Figura 3 e na Tabela 12, foi observado um efeito de redução significativo das contagens de fungos na unha de porco infectada por tratamento com a preparação de gel de KP-103 a 0,1%, durante 14 dias, em comparação com a base do gel. Este efeito foi significativamente maior do que o da solução de KP-103 a 0,1% e o da solução de amorolfina a 0,1%. Dos resultados do ensaio de permeação em unha de porco (Figura 2), concluiu-se que o efeito excelente da preparação de gel de KP-103 a 0,1% para reduzir contagens de fungos na unha, seria devido a uma boa permeação de KP-103 para a unha, conseguida por esta preparação.

[Exemplo experimental 7]

Efeito de redução da contagem de fungos na unha de um modelo animal (unha de cobaio infectada com dermatófitos)

As composições (preparações de gel) de acordo com a presente invenção foram avaliadas quanto ao seu efeito de redução das contagens de fungos na unha do modo seguinte. (1) Preparação de inoculo fúngico e criação do modelo de tinha ungueal de cobaio

Sobre meio de agar de infusão de cérebro e coração (Nissui Pharmaceutical Co., Ltd., Japão) colocou-se um filtro Millipore (HA, diâmetro de 47 mm, 0,45 ym, Millipore), no qual foram estão espalhados 2 x 10^ de microconidios de estirpe SM-110 de

Trichophyton mentagrophytes, seguido da incubação na presença de 17% de CO2 a 30 °C, durante 7 dias. Após a incubação, adicionou- 31 se ao filtro, gota a gota, uma quantidade apropriada de soro fisiológico contendo Tween 80 a 0,05% e a superfície fúngica foi raspada com uma ansa de platina para libertar artrosporos. Uma solução contendo estes artrosporos foi transferida para um homogeneizador de vidro e depois homogeneizada. O número de artrosporos na suspensão de artrosporos foi contado com um hemacitómetro e a suspensão foi ajustada para uma densidade de g 1 x 10 artrosporos/mL, que foi utilizada como um inoculo.

Foi criado um modelo de tinha ungueal no cobaio de acordo com o método de Tatsumi et al. (Antimicrobial Agents and

Chemotherapy 46:3797-3801, 2002) com modificações mínimas.

Nomeadamente, depois de terem sido feitas abrasões ligeiras com uma lixa na pele interdigital e plantar de cobaios Hartley machos (5 semanas de idade), discos de papel (Whatman AAdisk cortado no tamanho de 8 x 4 mm) imersos no inoculo acima foram inseridos nos espaços interdigitais e um disco de papel (Whatman AAdisk, diâmetro: 13 mm) imerso no inoculo acima (100 pL) foi colocado sobre a superfície plantar. Estes discos de papel foram então fixos com um Penso de Espuma Auto-Adesiva (Restone 1560M, 3M) e uma ligadura de tecido elástico adesivo (Elastpore, Nichiban Co., Ltd., Japão). Aos 21 dias após a infecção, os discos de papel e a ligadura foram retirados. Os cobaios foram deixados em espera até 60 dias após a infecção, com o que se deixou que os dermatófitos invadissem o interior da lâmina ungueal. (2) Tratamento de tinha ungueal do cobaio por aplicação externa (estudo de dependência da dose)

As substâncias de teste utilizadas foram as preparações de 32 gel de KP-103 (1%, 3% e 5%) apresentadas nos Exemplos 4, 7 e 9. Com início 60 dias após a infecção, cada substância de teste (30 pL por pata) foi aplicada externamente na unha uma vez por dia durante 21 dias consecutivos. (3) Avaliação da eficácia na tinha ungueal O efeito sobre a tinha ungueal foi avaliada do modo seguinte.

Aos 7 dias depois do último tratamento, os animais foram sacrificados. As patas traseiras foram retiradas de cada animal e suficientemente limpas com algodão imerso em etanol a 70%. As unhas foram retiradas e mediu-se o seu peso. As unhas foram cortadas em pedaços finos com uma tesoura e transferidas para um homogeneizador de vidro, a que se seguiu a adição de soro fisiológico tamponado com fosfato (Phosphate Buffered Salts, TAKARA BIO) contendo tripsina de pâncreas de porco a 0,25% (MP Biomedicals) num volume de 1 mL por 50 mg de peso de unhas. Os pedaços de unhas foram homogeneizados e deixados em repouso a 37 °C durante 1 hora. Esta suspensão de unhas foi utilizada como a solução inicial e diluída com soro fisiológico contendo Tween 80 a 0,05% para preparar diluições de 10 vezes em série. A solução inicial ou as diluições (100 pL) foram cada uma delas aplicadas em meio GPLP (Wako Pure Chemical Industries, Ltd., Japão) (25 mL) contendo cloranfenicol a 50 pg/mL (Wako Pure Chemical Industries, Ltd., Japão), gentamicina a 100 pg/mL (Schering-Plough), 5-fluorocitosina a 50 pg/mL (Wako Pure

Chemical Industries, Ltd., Japão) e cicloheximida a 1 mg/mL (Wako Pure Chemical Industries, Ltd., Japão), seguido de incubação a 30 °C durante 7 dias. Após a incubação, o número de 33 colónias (UFC) que apareceu no meio foi contado e multiplicado pelo factor de diluição para calcular as contagens de fungos na unha. Se o número de colónias que apareceu na placa for 1 ou menos, esse caso é considerado como negativo a fungos.

As contagens de fungos na unha foram analisadas quanto à significância estatística entre grupos por ANOVA a um factor, seguido pelo teste de comparações múltiplas de Tukey. Analogamente, a taxa de conversão negativa de fungos na unha foi analisada quanto à significância estatística entre grupos pelo teste de probabilidade directa de Fisher. Um nível de signif icância inferior a 5% (p < 0,05) foi considerado como estatisticamente significativo. Os resultados obtidos estão apresentados na Tabela 13 e Figura 4.

Tabela 13 Efeito terapêutico (dependência da dose) no modelo de tinha ungueal do cobaio

Analito Unhas negativas a fungos/todas as unhas infectadas Contagem média na unha (Log UFC ± DP) Base do gel 0/10 3,53 ± 0,66 Preparação de gel de KP-130 a 1% 3/10 1,98 ± 0,61** Preparação de gel de KP-130 a 3% 8/10** 1,53 ± 0,34** Preparação de gel de KP-130 a 5% 6/10** 1,68 ± 0,45** **: p < 0,01 vs. base do gel 34

Como ilustrado na Tabela 13, todas das três doses de KP-103 mostraram um efeito de redução mais elevado nas contagens de fungos nas unhas do que na base do gel. Não houve diferença significativa neste efeito entre as três doses. Além disso, nos grupos tratados que receberam preparações de gel com KP-103 a 1%, 3% e 5%, verificou-se que as suas unhas respectivamente em 3, 8 e 6 patas em 10 eram negativas a fungos. Os efeitos obtidos nas doses de 3% e 5% foram cada um deles significativamente superiores ao dos da base do gel.

[Exemplo Experimental 8]

Ensaio de estabilidade 1

As composições de gel da presente invenção dos Exemplos 3 e 4 foram utilizadas e testadas quanto à sua estabilidade. Procedeu-se ao enchimento de cada uma das composições de gel numa ampola de vidro e submeteu-se a ensaios de esforço a 70 °C ao abrigo da luz durante 11 dias. Os resultados obtidos estão apresentados na Figura 5.

As composições de gel da presente invenção dos Exemplos 5 e 12-15 também foram submetidas ao mesmo ensaio de esforço como mostrado acima.

Como resultado, verificou-se que as composições de gel dos Exemplos 5 e 12-15 têm uma pureza residual de 92%, 93%, 92%, 94% e 92%, respectivamente.

Estes resultados indicaram que a composição (preparação de gel) de cada exemplo da presente invenção tinha uma pureza 35 residual de 90% ou mais, mesmo após armazenamento a 70 °C durante 11 dias, assegurando assim estabilidade suficiente.

[Exemplo experimental 9]

Ensaio de estabilidade 2

Procedeu-se ao enchimento de cada uma das composições de gel da presente invenção numa ampola de vidro e submeteu-se ao ensaio de esforço a 60 °C ao abrigo da luz durante 1 mês.

Como resultado, verificou-se que as composições de gel dos Exemplos 4 e 7-11 tinham uma pureza residual de 99%, 99%, 99%, 98%, 99% e 99%, respectivamente.

Exemplo experimental 10

Ensaio de estabilidade 3

Procedeu-se ao enchimento de cada uma das composições de gel da presente invenção numa ampola de vidro e submeteu-se ao ensaio de esforço a 40 °C ao abrigo da luz durante 6 meses.

Como resultado, verificou-se que todas as composições de gel dos Exemplos 4 e 8-10 tinham uma pureza residual de 100%.

APLICAÇÃO INDUSTRIAL

Como descrito acima, as composições de gel da presente 36 invenção apresentaram excelente permeação na pele e unhas, e também apresentaram um efeito significativamente maior na redução das contagens de fungos e conversão negativa de fungos, em comparação com as soluções de KP-103. Nomeadamente, a presente invenção permite o desenvolvimento de uma preparação através da qual o KP-103 que tem um efeito bactericida excelente contra fungos pode ser directa e rapidamente absorvido e permeado para a unha.

Em particular, não existe nenhuma preparação para uso externo no mercado que sirva como uma preparação terapêutica potente para a onicomicose e produza um efeito de conversão negativa em fungos na unha. Assim, a presente invenção constitui um desenvolvimento importante que compensa as desvantagens da terapia actual para tratamento de onicomicoses.

Lisboa, 19 de Outubro de 2010 37

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Composição de gel para utilização no tratamento de micoses, que compreende (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-(4-metilenopiperidin-l-il)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-il)-butan-2-ol ou um seu sal de adição de ácido, um álcoolCi-C4, um álcool poli-hidroxilado e um polimero gelificante.
2. Composição de gel de acordo com a reivindicação 1, em que a micose é onicomicose.
3. Composição de gel de acordo com a reivindicação 1 ou 2, que compreende, ainda, um intensificador de permeação.
4. Composição de gel de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que o álcoolCi-C4 é um ou mais membros seleccionados de etanol, isopropanol e butanol.
5. Composição de gel de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em que o álcool poli-hidroxilado é um ou mais membros seleccionados de glicerina, 1,3-butilenoglicol, propilenoglicol, dipropilenoglicol e trietilenoglicol.
6. Composição de gel de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, em que o teor do álcool poli-hidroxilado é 20,0% a 90,0% em massa da composição.
7. Composição de gel de acordo com qualquer uma das 1 reivindicações 3 a 6, em que o intensificador de permeação é um ou mais membros seleccionados de triacetina, monooleato de sorbitano e monooleato de polioxietileno sorbitano.
8. Composição de gel de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 a 7, em que o teor do intensif icador de permeação é 1,0% a 30,0% em massa da composição.
9. Composição de gel de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, em que o polímero gelificante é um membro de polímero carboxivinílico.
10. Composição de gel de acordo com a reivindicação 9, que compreende, ainda, um agente neutralizante.
11. Composição de gel de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, em que o teor do polímero gelificante é 0,01% a 10,0% em massa da composição.
12. Composição de gel de acordo com a reivindicação 9 ou 10, em que a composição de gel tem um pH de cerca de 6 a cerca de 8.
13. Composição de gel de acordo com a reivindicação 1, em que a composição de gel compreende 0,01% a 10,0% em massa de (2R, 3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-(4-metileno-piperidin-l-il)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-il)-butan-2-ol ou um seu sal de adição de ácido, 0,1% a 5,0% em massa de polímero carboxivinílico, 10,0% a 30,0% em massa de um intensificador de permeação, 15,0% a 50,0% em massa de um álcool inferior e 30,0% a 70,0% em massa de um álcool 2 poli-hidroxilado, em que os ingredientes são expressos em % em massa da composição e, em que a composição de gel tem um pH de cerca de 6 a cerca de 8. Lisboa, 19 de Outubro de 2010 3