ES2350806T3

ES2350806T3 - Composición de gel para el tratamiento de micosis.

Info

Publication number: ES2350806T3
Application number: ES07860506T
Authority: ES
Inventors: Yoshiyuki Tatsumi; Tomohiro Okumura; Akiko Ochiai; Keizo Sakuda
Original assignee: Kaken Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Kaken Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2006-12-28
Filing date: 2007-12-28
Publication date: 2011-01-27
Anticipated expiration: 2027-12-28
Also published as: CA2673976A1; PT2116243E; WO2008081940A1; EP2116243B1; CA2673976C; ATE482703T1; EP2116243A4; EP2116243A1; JP5372523B2; US20100317695A1; US8889155B2; JPWO2008081940A1; DE602007009574D1

Abstract

Una composición de gel para su uso en el tratamiento de micosis, que comprende (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-(4metilenpiperidin-1-il)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-butan-2-ol o una sal de adición de ácido del mismo, un alcohol de C1-C4, un alcohol polihidroxílico y un polímero de formación de gel.

Description

CAMPO TÉCNICO [0001] La presente invención se refiere a una composición de gel para el tratamiento de micosis, que asegura una buena absorción e impregnación de (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3(4-metilenpiperidin-1-il)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-butan-2ol (en adelante abreviado también “KP-103”) en la piel y la uña. La presente invención se refiere asimismo a una composición de gel para el tratamiento de micosis, que es excelente en cuanto a la estabilidad en almacenamiento de este fármaco.

ANTECEDENTES DE LA TÉCNICA [0002] En el caso de preparaciones externas para el tratamiento de micosis superficiales, su efecto terapéutico está enormemente influido por la capacidad de cada fármaco para impregnarse en la piel y las uñas. En particular, en el tratamiento de onicomicosis, se utilizan principalmente preparaciones antifúngicas orales, ya que con las preparaciones antifúngicas existentes para uso externo no se puede conseguir una impregnación del fármaco suficiente en la gruesa capa de queratina de la placa de la uña y, por tanto, no se puede producir ningún efecto antifúngico sobre los hongos en la uña. No obstante, el tratamiento a través de una ruta oral requiere de 3 a 6 meses en lo que se refiere a la renovación de la uña. Por esta razón, aparecen efectos secundarios tales como síntomas digestivos y/o disfunciones hepáticas, y se recomienda someterse a exámenes periódicos de la función del hígado y de la sangre durante el tratamiento. Esto reduce de manera significativa la tolerancia de los pacientes.[0003] Por otra parte, el autor de la solicitud ha diseñado un compuesto antifúngico, (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-(4metilenpiperidin-1-il)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-butan-2-ol (documento de patente 1). El autor de la solicitud ha elucidado también que las soluciones de KP-103 (en polietilen glicol al 74%/etanol 25%) ejercen un efecto terapéutico sobre onicomicosis (tinea unguium en las cobayas), que no se conseguía con las preparaciones antifúngicas convencionales para uso externo (documento de patente 2). A la luz del tratamiento de onicomicosis, se ha demandado el desarrollo de preparaciones de KP-103 que presentan un efecto curativo superior que las soluciones de KP-103, permitiendo las preparaciones un mayor área y/o velocidad de absorción/ impregnación en las uñas de los dedos y los dedos de los pies, en particular en las uñas deformadas, produciendo en virtud de ello un efecto de curado en el curso de un breve período de tiempo. No obstante, dichas preparaciones externas para micosis superficiales con una mejor impregnación han resultado difíciles de desarrollar. En particular, en el caso de las preparaciones externas para onicomicosis, no se puede aplicar el mismo efecto de impregnación en las uñas que el que se observa en la piel debido a las diferencias en la estructura química entre la uña y la piel. Por lo tanto, ha resultado difícil mejorar la impregnación en la uña del fármaco.

Documento de patente 1: patente japonesa Nº 2768830 Documento de patente 2: publicación de patente internacional Nº WO01/07643

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN PROBLEMAS QUE SE RESUELVEN CON LA INVENCIÓN [0004] Uno de los objetos de la presente invención consiste en proporcionar una preparación terapéutica externa para micosis, que es excelente en cuanto a la absorción e impregnación de KP-103 en el sitio objetivo (piel y uña). Otro objeto de la presente invención consiste en proporcionar una preparación con la que se asegura una buena estabilidad en almacenamiento de KP-103.

MEDIOS PARA RESOLVER LOS PROBLEMAS [0005] Como resultado de un extenso e intensivo esfuerzo realizado para desarrollar preparaciones que presenten una impregnación de fármaco superior a la de las soluciones de KP-103, los autores de la presente invención han observado que KP-103 asegura notablemente una mayor impregnación del fármaco en el sitio diana cuando se formula en una composición de gel. Este hallazgo ha llevado a completar la presente invención.[0006] Por consiguiente, cuando se compara con soluciones convencionales, la composición de gel de KP-103 de la presente invención es excelente en cuanto a la impregnación del fármaco en el sitio diana, en particular, y también es excelente en la impregnación en la uña, y produce un efecto terapéutico incluso en micosis causadas por hongos en la uña dentro de un corto período de tiempo.[0007] En concreto, la presente invención proporciona una composición de gel para su uso en el tratamiento de micosis, que comprende (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-(4metilenpiperidin-1-il)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-butan-2-ol o una sal de adición de ácido del mismo como ingrediente activo, así como un alcohol de C1-C4, un alcohol polihidroxílico y un polímero de formación de gel.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS GRÁFICOS [0008] La figura 1 presenta los resultados de la prueba de impregnación en la piel de un ratón desnudo.

La figura 2 presenta los resultados de la prueba de impregnación en la uña de un cerdo.

La figura 3 presenta los resultados de la reducción del recuento fúngico en la uña de un cerdo infectado con dermatofitos.

La figura 4 presenta los resultados de la reducción del recuento fúngico en la uña de una cobaya infectada con dermatofito.

La figura 5 presenta los resultados de una prueba de estabilidad.

MEJOR MODO DE REALIZACIÓN DE LA INVENCIÓN [0009] Los modos de realización preferibles de la presente invención son los siguientes.[0010] De acuerdo con un modo de realización, la presente invención proporciona una composición de gel tal como se ha mencionado, en la que la micosis es onicomicosis.[0011] De acuerdo con otro modo de realización, la presente invención proporciona la composición de gel que se ha mencionado antes, que comprende además un potenciador de la impregnación.[0012] De acuerdo con otro modo de realización, la presente invención proporciona la composición de gel que se ha mencionado antes, en la que el alcohol de C1-C4 es uno o más miembros seleccionados entre etanol, isopropanol y butanol.[0013] De acuerdo con otro modo de realización, la presente invención proporciona la composición de gel que se ha mencionado antes, en la que el alcohol polihidroxílico es uno

o más miembros seleccionados entre glicerina, 1,3-butilen glicol, propilen glicol, dipropilen glicol y trietilen glicol.[0014] De acuerdo con otro modo de realización, la presente invención proporciona la composición de gel que se ha mencionado antes, en la que el contenido en alcohol polihidroxílico es de 20,0% a 90,0% en masa de la composición.[0015] De acuerdo con otro modo de realización, la presente invención proporciona la composición de gel que se ha mencionado antes, en la que el potenciador de la impregnación [0016] De acuerdo con otro modo de realización más, la presente invención proporciona la composición de gel que se ha mencionado antes, en la que el contenido del potenciador de la impregnación es de 1,0% a 30,0% en masa de la composición.[0017] De acuerdo con otro modo de realización más, la presente invención proporciona la composición de gel que se ha mencionado antes, en la que el polímero de formación de gel es un miembro entre polímeros de carboxivinilo.[0018] De acuerdo con otro modo de realización, la presente invención proporciona la composición de gel que se ha mencionado antes, que comprende además un agente neutralizante. [0019] De acuerdo con otro modo de realización más, la presente invención proporciona la composición de gel que se ha mencionado antes, en la que el contenido de polímero de formación de gel es de 0,01% a 10,0% en masa de la composición.[0020] De acuerdo con otro modo de realización más, la presente invención proporciona la composición de gel que se ha mencionado antes, en la que la composición de gel tiene un pH de aproximadamente 6 a aproximadamente 8.[0021] De acuerdo con otro modo de realización más, la presente invención proporciona la composición de gel que se ha mencionado antes, en la que la composición de gel comprende de 0,01% a 10,0% en masa de (2R,3R)-2-(2,4difluorofenil)-3-(4-metilenpiperidin-1-il)-1-(1H-1,2,4triazol-1-il)-butan-2-ol o una sal de adición de ácido del mismo, de 0,1% a 5,0% en masa de polímero de carboxivinilo, de 10,0% a 30,0% en masa de un potenciador de la impregnación, de 15,0 a 50,0% en masa de un alcohol inferior y de 30,0% a 70,0% en masa de un alcohol polihidroxílico, dándose los ingredientes en % en masa de la composición, y teniendo la composición de gel un pH comprendido entre aproximadamente 6 y aproximadamente 8.

es: uno o más miembros seleccionados entre triacetina,

monooleato: de sorbitano y monooleato de polioxietilen

sorbitano.

[0022] KP-103 o una sal de adición de ácido del mismo que es el ingrediente activo de la composición de gel de la presente invención, se puede preparar según el modo conocido, por ejemplo, tal como se describe en la patente japonesa Nº 2768830. [0023] Entre los ejemplos de ácido que puede formar la sal de adición de ácido de KP-103 se incluyen ácidos inorgánicos, como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico y ácido nítrico, así como ácidos orgánicos como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido succínico, ácido glicólico, ácido láctico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido maleico, ácido ftálico, ácido fenilacético, ácido benzoico, ácido salicíclico, ácido metanosulfónico, ácido toluensulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido oxálico y ácido trifluoroacético. Entre ellos, se puede seleccionar como apropiado un ácido que puede formar una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable.[0024] En la preparación de la presente invención, se pueden utilizar en combinación dos o más KP-103 y sales de adición del mismo. [0025] Tal como se utiliza aquí, se pretende que el término “composición de gel” signifique una preparación semisólida flexible en la que se agrega el polímero de formación de gel para retener gran parte del disolvente en él. Un modo de realización en el que se convierte la preparación a dicha composición de gel después de su aplicación en la uña y/o superficie de la piel afectada también entra dentro del significado de composición de gel de la presente invención.[0026] Tal como se utiliza aquí, se pretende que la proporción de los ingredientes por separado se refiera a la relación en la etapa de preparación en un caso en el que se formulan los ingredientes en forma de una composición de gel,

o alternativamente, la relación en la etapa de aplicación en el caso de que se conviertan los ingredientes en la composición de gel después de ser aplicados. En este segundo caso, en el que se convierten los ingredientes en la composición de gel después de su aplicación, la relación en la etapa de preparación puede determinarse considerando antes la cantidad de disolvente volatilizado, etc. [0027] Tal como se utiliza aquí, se pretende que el término “polímero de formación de gel” signifique un polímero como por ejemplo un miembro seleccionado entre polímero carboxivinilo, carboximetil celulosa, carboximetil celulosa sódica, polialcohol vinílico, polivinil pirrolidona, hidroxipropil celulosa, hidroxipropil metil celulosa, copolímero de éter metil vinílico-anhídrido maleico, alginato sódico, alginato de propilen glicol, pectina, goma de xantana, goma de algarrobo, goma guar, arabinogalactano, hialuronato sódico, o polióxido de etileno. Entre ellos, se prefiere un miembro selecionado entre polímeros de carboxivinilo, y más preferiblemente un polímero de carboxivinilo. [0028] Tal como se utiliza aquí, se pretende que la expresión “miembro de polímeros de carboxivinilo” signifique un polímero que tiene el siguiente monómero de ácido acrílico hasta que se manifiesta como polímero de carboxivinilo.

[0029]

[fórmula 1]

imagen1 H R │ │

C –C

│ │

H C=O

│

imagen1 n

OH

[0030] (en la que R representa hidrógeno o metilo) e incluye polímero de carboxivinilo, así como polímeros de ácido metacrílico, copolímeros de ácido metacrílico-ácido acrílico, ésteres de los mismos (en los que los grupos carboxilo se esterifican parcialmente con un grupo alquilo que contiene de 10 a 30 átomos de carbono), y copolímeros de ácido (met)acrílico-ácido maleico. Tal como se utiliza aquí, se pretende que el término “ácido (met)acrílico” se refiera tanto a “ácido acrílico” como a “ácido metacrílico”. [0031] Los miembros entre polímeros carboxivinilo pueden ser productos disponibles en el comercio. En el caso de un polímeros carboxivinilo, entre los ejemplos se incluyen AQUPEC®, Carbopol®, Junion®, Hiviswako®, y Synthalen®.[0032] El contenido del polímero de formación de gel mencionado en la composición de gel de la presente invención es preferiblemente de 0,01% a 10,0% en masa, más preferiblemente de 0,1% a 5,0% en masa.[0033] Cuando se utiliza un polímero de carboxivinilo o similar como polímero de formación de gel, es necesario en algunos casos ajustar el pH de la composición mediante la adición de un agente neutralizante con el propósito de formar el gel. Entre los ejemplos de agentes neutralizantes para este fin se incluyen diisopropanolamina, monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina e hidróxido sódico. El agente neutralizante se selecciona preferiblemente dependiendo del tipo de polímero. Por ejemplo, un agente neutralizante preferible para el polímero de carboxivinilo es diisopropanolamina. Por otra parte, la composición de gel de la presente invención tiene generalmente un pH de aproximadamente 2 a aproximadamente 11, preferiblemente de aproximadamente 4 a aproximadamente 11, más preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 9, siendo incluso más preferible de aproximadamente 6 a aproximadamente 8. Tal como se utiliza aquí, se pretende que el término “pH” signifique el pH de la composición medido directamente o, alternativamente, el pH de una dilución de 50 veces en agua (o el pH del sobrenadante medido tras el centrifugado para eliminar los materiales insolubles, si los hay) cuando no se puede medir directamente el pH).[0034] El contenido del ingrediente(s) activo(s) en la composición de gel de la presente invención está comprendido preferiblemente entre 0,001% y 20,0% en masa, más preferiblemente entre 0,01% y 10,0% en masa.[0035] En la presente invención, el “alcohol de C1-C4” no está limitado en ningún modo y se puede seleccionar según sea apropiado para los fines pretendidos, siempre y cuando esté en forma líquida a la temperatura normal.[0036] Más específicamente, el alcohol de C1-C4, puede ser metanol, etanol (incluyendo alcohol desnaturalizado), propanol, butanol, isopropanol e isobutanol. Entre ellos se prefieren etanol, isopropanol, butanol y similares, prefiriéndose en particular etanol. Estos alcoholes inferiores pueden utilizarse en solitario o en combinación. En lo que se refiere a la estabilidad en almacenamiento, se prefieren los alcoholes anhidros, v.g., etanol anhidro.[0037] El contenido de alcohol(es) de C1-C4 en la composición de gel de la presente invención puede ser la cantidad necesaria para disolver KP-103, y es preferiblemente de 10,0% a 70,0% en masa, más preferiblemente de 15,0% a 50,0% en masa, siendo incluso más preferible de 18,0% a 25,0% en masa.[0038] En la presente invención, el “alcohol polihidroxílico” no está limitado en ningún modo y se puede seleccionar según sea apropiado para los fines pretendidos, siempre y cuando esté en forma líquida a la temperatura normal.[0039] Entre los ejemplos específicos de dicho alcohol polihidroxílico se incluyen glicerina, 1,3-butilen glicol, propilen glicol, dipropilen glicol, trietilen glicol, isopropilen glicol, etilen glicol, dietilen glicol, éter monoalquílico de dietilen glicol, polietilen glicol, polipropilen glicol, polietilen glicol-polipropilen glicol, dicaprilato de propilen glicol, aceite de ricino hidrogenado de polioxietileno, diglicerina, triglicerina y poliglicerina. Entre ellos, se prefieren los alcoholes polihidroxílicos no volátiles como glicerina, 1,3-butilen glicol, propilen glicol, dipropilen glicol, trietilen glicol, isopropilen glicol, etilen glicol, dietilen glicol, éter monoalquílico de dietilen glicol, polietilen glicol, polipropilen glicol, polietilen glicol-polipropilen glicol, diglicerina, triglicerina y poliglicerina, prefiriéndose en particular glicerina, 1,3-butilen glicol, propilen glicol, dipropilen glicol y trietilen glicol. Estos alcoholes polihidroxílicos pueden utilizarse en solitario o en combinación. En lo que se refiere a la estabilidad en almacenamiento del fármaco, se prefieren los alcoholes polihidroxílicos anhidros, v.g., glicerina concentrada.[0040] El contenido del alcohol(es) polihidroxílico(s) mencionado en la composición de gel de la presente invención es preferiblemente de 20,0% a 90,0% en masa, más preferiblemente de 30,0% a 70,0% en masa.[0041] La cantidad preferible de alcohol(es) polihidroxílico(s) variará según el tipo de relación con los demás ingredientes. En el caso en el que se utiliza un polímero de carboxivinilo como polímero de formación de gel, es deseable utilizar grandes cantidades de uno o más alcoholes polihidroxílicos como glicerina, 1,3-butilen glicol, propilen glicol, dipropilen glicol y trietilen glicol si el contenido del polímero carboxivinilo es bajo.[0042] En la presente invención, el “potenciador de impregnación” se puede seleccionar según sea apropiado para los propósitos pretendidos.[0043] Entre los ejemplos específicos de dicho potenciador de la permeación se incluyen triacetina, glicerina, ésteres de sorbitano de ácido graso, monoestearato de sorbitano, monoestearato de polioxietilen sorbitano, monooleato de sorbitano, monoestearato de glicerilo, monooleato de polioxietilen sorbitano, éter cetílico de polioxietileno, monoestearato de polietilen glicol, urea, lauril sulfato sódico, sulfuro sódico, triglicolato sodico (2%), tiosulfato sódico y benzoato sódico, así como monoterpenos, alcoholes, alcoholes polihidroxílicos, alquilpirrolidonas, agentes tensioactivos, hidrocarburos, ésteres, triglicéridos, ácidos grasos y ésteres de ácido graso. Entre ellos, se prefieren potenciadores de la permeación como triacetina, monooleato de sorbitano y monooleato de polioxietilen sorbitano, prefiriéndose en particular triacetina. Estos potenciadores de la permeación se pueden utilizar tanto solos como en combinación. [0044] El contenido del potenciador(es) de la impregnación mencionado dentro de la composición de la presente invención es preferiblemente de 1,0% a 30,0% en masa, y más preferiblemente de 10,0% a 30,0% en masa.[0045] La composición de gel de la presente invención puede ser acuosa o no acuosa. En lo que se refiere a la estabilidad en almacenamiento de KP-103, el contenido en agua de la composición de gel es preferiblemente 50% en masa o menos, más preferiblemente 20% en masa o menos, y siendo aún más preferible 5% en masa o menos, siempre y cuando el agua que está asociada o que entra durante la operación se permita en los casos reales. Tal como se utiliza aquí, se pretende que el término “estabilidad en almacenamiento” signifique que KP103 permanece estable incluso cuando se produce una elevación de la temperatura o smilares como consecuencia de los cambios del entorno o la temperatura durante el período de almacenamiento. [0046] La composición de gel de la presente invención se puede preparar para que comprenda además diversos aditivos conocidos, es decir, antioxidantes, conservantes, aromatizantes, agentes colorantes, etc., siempre y cuando dichos aditivos no dañen el efecto de la composición de gel de la presente invención. Entre los ejemplos de dichos aditivos se incluyen, sin limitarse sólo a ellos antioxidantes como tocoferol, butilhidroxianisol, dibutilhidroxitolueno o benzotriazol y conservantes como éster de ácido paraoxibenzoico, edetato sódico, di-cánfor, clorobutanol, trimerosal, timol, fenol, alcohol fenil etílico

o 1-mentol. [0047] La composición de gel de la presente invención puede prepararse a través de procedimientos normales para la preparación de una composición de gel. Por ejemplo, se puede agitar un polímero de formación de gel, un alcohol polihidroxílico y un alcohol inferior opcionalmente con calentamiento o templado para dispersar el polímero, seguido de la adición de un agente neutralizante, si es necesario, para formar un gel. Independientemente de ello, puede disolverse KP-103 en un alcohol inferior y, si es necesario, suplementarse con un potenciador de la impregnación. Puede añadirse la mezcla de KP-103 resultante al gel anterior, seguido del amasado para obtener la composición de gel de la presente invención. Se puede añadir el agente neutralizante después de combinar la mezcla de KP-103 con el gel. Alternativamente, se puede mezclar KP-103, un alcohol inferior, un alcohol polihidroxílico y un polímero de formación de gel y, si es necesario, suplementarse con un potenciador de la impregnación. Se puede agitar opcionalmente la mezcla con templado o calentamiento para dispersar el polímero, seguido de la adición de un agente de neutralización, si es necesario, para obtener la composición de gel de la presente invención.[0048] La composición de gel de la presente invención se puede aplicar en un sitio diana (v.g. la uña para el tratamiento de onicomicosis) y cubrirse opcionalmente después para tratar la micosis.[0049] La composición de gel de la presente invención se puede aplicar a un sitio diana, ya sea directamente o por aplicación con spray. En otro modo de realización de aplicación, se puede extender la composición de gel en una forma de lámina o recubrirse sobre un soporte y aplicarse sobre el sitio diana.

En otro modo de realización, se puede secar el disolvente para dar una composición de gel tras la aplicación en el sitio diana. [0050] Tal como se utiliza aquí, el término “micosis” se refiere a una infección fúngica causada por una cepa de Candida sp. Trichophyton sp. Microsporum sp. Epidermophyton sp. Malassezia sp. Cryptococcus neoformans, Aspergillus sp. Blastomyces sp.[0051] Tal como se utiliza aquí, el término “onicomicosis” se refiere a un síndrome que se desarrolla como consecuencia de una invasión fúngica y el crecimiento en las uñas del ser humano o animal. Los principales hongos responsables de la onicomicosis humana son Trichophyton rubrum y Trichophyton mentagrophytes que pertenece a Trhichophyton sp. En algunos casos raros, los hongos de Microsporum sp., Epidermophyton sp., Candida sp., Aspergillus sp., Fusarium sp., Cladosporium sp., o Penicillum sp. son responsables de onicomicosis humana. [0052] La preparación de la presente invención está indicada para el tratamiento de tinea unguium causada por hongos de Trichophyton sp., candidiasis de la uña causada por hongos de Candida sp., así como onicomicosis causadas por otros hongos.[0053] Tal como se utiliza aquí, el término “uña” cubre la placa de la uña, el lecho de la uña y la matriz de la uña, y se pretende también que signifique sus tejidos circundantes, es decir, pliegue de la uña lateral y pliegue de la uña posterior, así como las zonas de la piel que la rodean, es decir, eponiquio e hiponiquio.[0054] Si bien la dosis de la composición de gel de la presente invención puede ajustarse, según sea apropiado, dependiendo del tamaño de la zona afectada y el tipo de síntomas, la composición de gel de la presente invención ejerce un efecto terapéutico sobre la micosis en la piel y la uña a una dosis inferior, y en el transcurso de un período de tiempo más corto que las preparaciones convencionales, ya que la composición de gel de la presente invención es excelente en cuanto a su capacidad de impregnación y también presenta una impregnación muy alta en la uña.[0055] A continuación, se ofrece una explicación detallada de los ejemplos preferibles de la presente invención. Debe advertirse que los siguientes ejemplos tienen fines ilustrativos solamente no pretendiéndose con ellos limitar el marco de la invención que se reivindica.

[Ejemplos 1 a 5][0056] En los ejemplos 1 a 5 que se presentan a continuación, se mezclaron los ingredientes por separado para preparar una composición de gel con arreglo a la siguiente fórmula. En primer lugar, entre los ingredientes, se disolvió KP-103 en etanol. Se añadió a esta solución, triacetina, glicerina (y 1,3-butilen glicol) y se mezcló, seguido de la adición de polímero de carboxivinilo. Se templó la mezcla para dispersar el polímero de carboxivinilo. Después del enfriamiento, se añadió diisopropanolamina para preparar una composición de gel. El polímero de carboxivinilo utilizado fue Hiviswako® 104, que es un producto de Wako Pure Chemical Industries, Ltd. Japón. Para medir el pH de cada una de las composiciones de gel, se diluyó 0,1 g de la composición de gel en 5 mL de agua y se midió con un medidor del pH (F-23, Horiba, Ltd., Japón).[0057] En función de la masa de la composición total que se iba a preparar, que se estableció en 100 g, se mezclaron los ingredientes por separado en la relación indicada a continuación para preparar la composición (preparación de gel) del ejemplo 1 con arreglo a la presente invención.[0058] [Tabla 1]

Tabla 1

KP-103: 1,0 g

Triacetina: 10,0 g

Glicerina concentrada: 63,475 g

Polímero de carboxivinilo: 0,375 g

Diisopropanolamina: 0,15 g

Etanol anhidro: c.s.

[0059] Se observó que esta composición tenía un pH de 7,4.[0060] “c.s.” se refiere a la cantidad requerida para

5 completar la composición para que tenga una masa de 100 g. Se aplicará lo mismo en adelante.[0061] Se mezclaron los ingredientes por separado en la relación que se indica a continuación para preparar la composición (preparación de gel) del ejemplo 2.

10 [0062] [Tabla 2] Tabla 2

KP-103: 0,1 g

Triacetina: 10,0 g

Glicerina concentrada: 63,475 g

Polímero de carboxivinilo: 0,375 g

Diisopropanolamina: 0,15 g

Etanol anhidro: c.s.

[0063] Se observó que esta composición tenía un pH de 6,8.[0064] Se mezclaron los ingredientes por separado en la

15 relación indicada para preparar la composición de gel (preparación de gel) del ejemplo 3.[0065] [Tabla 3]

20

Tabla 3

KP-103: 0,1 g

Triacetina: 15,0 g

Glicerina concentrada: 35,0 g

1,3-butilen glicol: 25,0 g

Polímero de carboxivinilo: 1,0 g

Diisopropanolamina: 0,2 g

Etanol anhidro: c.s.

[0066] Se observó que esta composición tenía un pH de 6,7.[0067] Se mezclaron los ingredientes por separado en la 5 relación indicada para preparar la composición de gel (preparación de gel) del ejemplo 4.

[Tabla 4]

[0068]

10 Tabla 4

KP-103: 0,1 g

Triacetina: 15,0 g

Glicerina concentrada: 35,0 g

1,3-butilen glicol: 25,0 g

Polímero de carboxivinilo: 1,0 g

Diisopropanolamina: 0,2 g

Tocoferol: 0,01 g

Etanol anhidro: c.s.

[0069] Se observó que esta composición tenía un pH de 6,7.[0070] Se mezclaron los ingredientes por separado en la relación indicada para preparar la composición de gel

15 (preparación de gel) del ejemplo 5.[0071] [Tabla 5]

20

Tabla 5

KP-103: 0,1 g

Triacetina: 15,0 g

Glicerina concentrada: 35,0 g

Polímero de carboxivinilo: 1,0 g

Diisopropanolamina: 0,4 g

Etanol anhidro: c.s.

[0072] Se observó que esta composición tenía un pH de 7,1.

[Ejemplos 6 a 11]

5 [0073] Se prepararon composiciones (preparaciones de gel) con arreglo a la fórmula utilizada en el ejemplo 4 variando la cantidad de KP-103 y el tipo de polímero de carboxivinilo, tal como se indica en la tabla a continuación. Carbopol® 940 es un producto de Noveon, Inc., y Synthalen® K es un producto

10 de 3V SIGMA.

[0074]

[Tabla 6] [Ejemplos 12 a 15][0075] Se prepararon composiciones (preparaciones de gel) con arreglo a la fórmula utilizada en el ejemplo 4 variando las cantidades de alcoholes polihidroxílicos, a excepción de la

Ejemplo 6: Ejemplo 7 Ejemplo 8 Ejemplo 9 Ejemplo Ejemplo 11

10

K-103: 1 g 3 g 3 g 5 g 5 g 5g

Polímero de: 1 g 1 g 1 g 1 g 1 g 1 g

carboxivinilo: (Carbopol (Hiviswako (Carbopol (Hiviswako) (Carbopol (Synthalen

(marca: 940) 104) 940) 104) 940) K)

comercial)

Triacetina: 15 g 15 g 15 g 15 g 15 g 15 g

Etanol: c.s. c.s. c.s. c.s. c.s. c.s.

anhidro

Glicerina concentrada: 35 g 35 g 35 g 35 g 35 g 35 g

1,3-butilen glicol: 25 g 25 g 25 g 25 g 25 g 25 g

Diisopropanol: 0,2 g 0,2 g 0,2 g 0,2 g 0,2 g 0,2 g

amina

Tocoferol: 0,01 g 0,03 g 0,03 g 0,05 g 0,05 g 0,05 g

5 glicerina concentrada, tal como se indica en la tabla a continuación.

[0076]

10

[Tabla 7]

Ejemplo 12: Ejemplo 13 Ejemplo 14 Ejemplo 15

KP-103: 1 g 1 g 1 g 1 g

Polímero de carboxivinilo (marca comercial): 1 g (Hiviswako 104) 1 g (Hiviswako 104) 1 g (Hiviswako 104) 1 g (Hiviswako 104)

Triacetina: 15 g 15 g 15 g 15 g

Etanol: c.s. c.s. c.s. c.s.

anhidro

Glicerina concentrada: 35 g 35 g 35 g 35 g

1,3-butilen glicol: 5 g - 15 g -

Dipropilen glicol: 20 g 20 g - 15 g

Trietilen glicol: - 5 g 10 g 10 g

Tocoferol: 0,2 g 0,2 g 0,2 g 0,2 g

[Ejemplos 16 a 19] [0077] Se prepararon composiciones (preparaciones de gel) con

15 arreglo a las fórmulas utilizadas en los ejemplos 1 a 5 variando las cantidades de polímero de carboxivinilo y otros ingredientes, tal como se indica en la tabla a continuación.

[0078]

[Tabla 8]

Ejemplo 16: Ejemplo 17 Ejemplo 18 Ejemplo 19 Ejemplo 20 Ejemplo 21

K-103: 1 g 1 g 1 g 1 g 1 g 1 g

Polímero de: 0,25g 0,5 g 0,75 g 2 g 0,01 g 0,1 g

carboxivinilo (marca: (Hiviswako) (Hiviswako) (Hiviswako) (Hiviswako) (Hiviswako) (Hiviswako)

comercial): 104) 104) 104) 104) 104) 104)

Triacetina: 10 g 10 g 15 g 15 g 15 g 15 g

Etanol anhidro: 25 g 25 g. c.s. c.s. c.s. c.s.

Glicerina: c.s. c.s. 35 g 35 g 35 g 35 g

concentrada

Diisopropilamina: 0,05 g 0,1 g 0,2 g 0,8 g 0,002 g 0,02 g

[0079] Nota: Los ejemplos 20 y 21 se corresponden con los

5 modos de realización en los que la preparación resultante se convierte en una composición de gel después de su aplicación. En estos ejemplos, se volatizaron los ingredientes volátiles (v.g., alcohol inferior) tras su aplicación para dar una composición de gel.

10 [0080] Se midieron las composiciones de gel de los ejemplos 6 a 21 para determinar su pH de la misma manera que la empleada en otros ejemplos. En las tablas 9 y 10 se muestran los resultados obtenidos. [0081]

15 [Tabla 9]

Ej.6: Ej.7 Ej.8 Ej. 9 Ej.10 Ej.11 Ej.12 Ej.13

pH: 6,6 7,0 6,6 6,9 6,6 6,3 6,6 6,2

[0082]

[Tabla 10]

Ej.14: Ej.15 Ej.16 Ej.17 Ej.18 Ej.19 Ej.20 Ej.21

pH: 6,6 6,7 7,0 7,1 7,0 6,5 7,1 7,0

[Ejemplo experimental 1]

20 Prueba de impregnación en un modelo animal (piel de ratón desnudo) 1

[0083] Se sometieron a prueba las composiciones (preparaciones de gel) según la presente invención para determinar su impregnación en la piel de ratones desnudos del siguiente modo.[0084] Se emparedó la piel de ratón desnudo entre células de difusión lado-a-lado (área de contacto: aproximadamente 0,95 cm2). Se llenó la célula de difusión en el lado donador con la preparación de gel (Ejemplo 1)., al mismo tiempo que la célula de difusión en el lado receptor se cargaba con solución salina fisiológica. Se ajustó la temperatura del agua en circulación del lado receptor a 37ºC para templar la solución salina fisiológica en el lado receptor. Se tomó una muestra de la solución salina en el lado receptor a lo largo del tiempo y se midió la cantidad de impregnación del fármaco utilizando un sistema de cromatografía de líquidos de alto rendimiento. Como control, se sometió a prueba una solución de KP-103 al 1% (en 74% de polietilen glicol/25% de etanol) de la misma manera. En la figura 1 se muestran los resultados obtenidos de la prueba.[0085] Tal como se muestra en la figura 1, al compararla con la solución de K-103 al 1%, se observó que la composición (preparación de gel) de la presente invención permitía la impregnación de aproximadamente 65 veces más que la cantidad de KP-103 a través de la piel a lo largo de 24 horas tras el inicio de la prueba.

[Ejemplo experimental 2] Prueba de impregnación en modelo animal (piel de ratón desnudo) 2[0086] Se repitió la misma prueba que la indicada en el ejemplo experimental 1, a excepción de que la temperatura del agua en circulación en el lado receptor se ajustó en 32ºC y que se utilizaron las composiciones (preparaciones de gel) de la presente invención indicadas en la tabla.

[0087] Tal como se muestra en la tabla a continuación, al compararlas con la solución de KP-103 al 1%, se observó que las composiciones (preparaciones de gel) de la presente invención permitían una impregnación de aproximadamente de 23 a 65 veces más la cantidad de KP-103 a través de la piel a lo largo de 24 horas tras el inicio de la prueba.

[0088]

[Tabla 11]

Solución: Ej.3 Ej.4 Ej.5 Ej.6 Ej.7 Ej.9 Ej.12 Ej.13 Ej.14 Ej.15

Ej.comp.

cantidad: 1,6 48 50 50 52 64 104 36 46 49 40

acumulada

impregnada

µg/cm2

Flujo en: 0,08± 1,92± 2,31± 1,66 2,57± 3,35± 6,44± 1,39± 1,62± 1,89± 1,63±

estado: 0,08 1,20 0,90 ±1,06 0,90 1,04 2,04 0,73 0,98 0,77 0,76

constante

µg/cm2/h

10 [Ejemplo experimental 3] Prueba de impregnación en modelo de animal (uña de cerdo) 1[0089] Se sometieron a prueba las composiciones (preparaciones de gel) según la presente invención para determinar su impregnación en la uña de cerdo del siguiente

15 modo. [0090] Se sumergió la uña del cerdo seca en solución salina fisiológica, a 37ºC, y se extirpó la parte lateral de la uña con un par de tijeras. Utilizando un micro-router, se raspó la uña desde la superficie posterior (en el lado del dedo)

20 hasta conseguir un grosor uniforme, preparando así un disco de uña de cerdo redondo (diámetro: aproximadamente 15 mm; grosor 0,5-1 mm).[0091] Se emparedó el disco de uña entre células de difusión lado-a-lado (área de contacto: aproximadamente 0,95 cm2). Se

25 llenó la célula de difusión por el lado donador con la preparación de gel (ejemplo 1), al mismo tiempo que se llenaba la célula de difusión del lado receptor con solución salina fisiológica. Se ajustó la temperatura del agua en circulación del lado receptor a 37ºC para templar la solución salina fisiológica en el lado receptor. Se extrajo una muestra de solución salina fisiológica en el lado receptor a lo largo del tiempo y se midió la cantidad de impregnación de KP-103 utilizando cromatografía de líquidos de alto rendimiento-espectrometría de masa. Como control, se sometió a prueba una solución de KP-103 al 1% de la misma manera. En la figura 2 se muestran los resultados de la prueba obtenidos. [0092] Tal como se muestra en la figura 2, en la composición (preparación de gel) de la presente invención, la cantidad acumulativa de KP-103 impregnada a través de la uña fue 4,9 µg/cm2 a lo largo de 13 días tras el inicio de la prueba, y el flujo en estado constate fue 0,77± 0,27 µg/cm2 día. Por otra parte, en la solución de KP-103 al 1%, la cantidad acumulativa de KP-103 impregnada a través de la uña fue 0,4 µg/cm2 y el flujo en estado constante fue 0,06 ± 0,06 µg/cm2/día.[0093] En concreto, cuando se comparó con la solución de KP103 al 1%, se observó que la composición (preparación de ge) de la presente invención permitía una cantidad de impregnación aproximadamente 12 veces mayor de KP-103 a través de la uña.

[Ejemplo experimental 4] Prueba de impregnación en modelo animal (uña de cerdo) 2[0094] Se repitió la misma prueba que la del ejemplo experimental 3, a excepción de que se utilizó la composición (preparación de gel) de la presente invención del ejemplo 4.[0095] Como resultado, en la composición (preparación de gel) de la presente invención, la cantidad acumulativa de KP-103 impregnada a través de la uña fue 8,5 µg/cm2 a lo largo de 13 días tras el inicio de la prueba, y el flujo en estado constante fue 0,98 ± 0,26 µg/cm2/día.

[Ejemplo experimental 5] Prueba de impregnación en modelo animal (uña de cerdo) 3[0096] Se repitió la misma prueba que la del ejemplo experimental 3, con la excepción de que se utilizaron las composiciones (preparaciones de gel) de la presente invención de los ejemplos 7 y 9 y se midió la cantidad acumulativa impregnada a lo largo de 12 días tras el inicio de la prueba.[0097] Como resultado, en las composiciones (preparaciones de gel) de la presente invención de los ejemplos 7 y 9, la cantidad acumulativa de KP-103 impregnada a través de la uña fue 5,7 µg/cm2 y 3,1 µg/cm2, respectivamente, a lo largo de 12 días tras el inicio de la prueba, y el flujo en estado constante fue 0,66 ± 0,27 µg/cm2/días, y 0,49 ± 0,10 µg/cm2/día, respectivamente.

[Ejemplo experimental 6] Efecto de reducción de los recuentos de hongos en la uña de modelo animal (uña de cerdo infectada con dermatofito)[0098] Se evaluaron las composiciones (preparaciones de gel) según la presente invención para determinar su efecto de reducción del recuento de hongos en la uña de la siguiente manera. [0099] Se sumergió la uña de cerdo seca en agua caliente a 40ºC durante 3 horas, y se extirpó la parte lateral de la uña con un par de tijeras. Utilizando un micro-router, se raspó la uña de su superficie posterior (el lado del dedo) para obtener un grosor uniforme, preparando de este modo un disco de uña de cerdo redondo (diámetro: 22 mm, peso: 120-130 mg).[0100] Se emparedó el disco de uña con su superficie raspada entre las células superior e inferior de una célula de difusión Franz vertical (diámetro de apertura: 15 mm). Se colocó un disco de papel sumergido en 100 µL (107 microconidia) de solución KD-04 de T. mentagrophytes y se selló la célula superior con un tapón de silicona. Se incubó el disco de uña a 30ºC durante 3 días y se infectó con dermatofites. [1001] Se sacó la uña infectada de la célula de difusión de Franz y se emparedó de nuevo con el lado infectado con dermatofito abajo en la célula de difusión de Franz. Después de inyectar la célula inferior con solución fisiológica salina (10 mL), se cargó la célula superior con 300 µL de base de gel (la fórmula del ejemplo 2, excepto el fármaco), una preparación de gel KP-103 al 0,1% (ejemplo 2), una solución de KP-103 al 0,1% (en 74,9% de polietilen glicol/25% de etanol) o una solución de amorolfina al 0,1% (en 74,9% de polietilen glicol/25% de etanol). Se agitó la solución salina fisiológica de la célula inferior con un agitador magnético a 200 rpm y se hizo circular agua del grifo a 32ºC alrededor de la célula inferior para incubar la uña a una temperatura constante. A los 14 días de la adición de la preparación, se recogió la uña infectada y se cortó en piezas con un par de tijeras. Se introdujeron las piezas de uña en un homogeneizador de vidrio y se homogeneizaron en 3 mL solución salina fisiológica tamponada con fosfato (TAKARA SHUZO Co. Ltd., Japón) que contenía 0,25% de tripsina (derivada de páncreas porcino, MP Biomedicals). Después de la incubación a 37ºC durante 1 hora, se utilizó el homogenato resultante como solución inicial y se diluyó en solución salina fisiológica tamponada con fosfato para preparar diluciones en serie 10 veces más. Se aplicó cada una de las soluciones inicial o diluciones (100 mL) en una placa de agar de GPLP (Wako Pure Chemical Industries, Ltd., Japón) que contenía 50 µg/mL de cloranfenicol (Wako Pure Chemical Industries, Ltd., Japón) y 100 µg/mL de gentamicina (Schering-Plough), seguido de la incubación a 30ºC durante 7 días. Tras la incubacion, se hizo el recuento del número de colonias que aparecían (CFU, unidad de formación de colonia) (límite de detección: 30

colonias/pata) y se multiplicó por el factor de dilución para calcular el recuento fúngico en la uña. Se analizó el recuento fúngico para determinar la importancia estadística entre los grupos por ANOVA en una dirección, seguido de la 5 prueba de comparación múltiple de Tukey. En la figura 3 se muestran los resultados obtenidos y se resumen en la tabla

12. En la figura 3, se traza el gráfico del recuento fúngico en la uña para cada grupo tratado, y se indica el recuento medio con una línea y un valor numérico.

10

[Tabla 12]

[0102]

Tabla 12

Analito: N Recuento medio en la uña (Log CFU ±SD)

Base de gel: 4 5,58 ± 0,49

0,1% preparación de gel KP103 (ejemplo 2): 4 2,39 ± 0,76**

Solución KP-103 al 0,1%: 4 4,74 ± 0,75

Solución de amorolfina al 0,1%: 4 6,14 ± 0,06

** representa la importancia estadística a un nivel de significancia de 0,01% frente a la base de gel, solución de KP-103 al 0,1% y solución de amorolfina al 0,1%.

15 [0103] Tal como se muestra en la figura 3 y la tabla 12, se observó un efecto de reducción significativo en el recuento fúngico en la uña, en la uña del cerdo infectada tras el tratamiento con la preparación de gel de KP-103 al 0,1% durante 14 días, en comparación con la base de gel. El efecto

20 fue significativamente superior que el de la solución de KP103 al 0,1% y la solución de amorofilna al 0,1%. A partir de los resultados de la prueba de impregnación en uña de cerdo (figura 2), se dedujo que el excelente efecto de la preparación de gel de KP-103 al 0,1% para reducir el recuento

fúngico en la uña se podría deber a la buena impregnación de KP-103 en la uña conseguido con la preparación.

[Ejemplo experimental 7] Efecto de reducción de los recuentos fúgicos en la uña del modelo animal (uña de cobaya infectada con dermatofito). [0104] Se Evaluaron las composiciones (preparaciones de gel) según la presente invención para determinar su efecto de reducción del recuento fúngico en la uña de la siguiente manera.

(1): Preparación de inóculo fúngico y creación de modelo de tinea unguium en cobayas.[0105] Se superpuso medio agar de infusión cerebro corazón (Nissui Pharamaceutical Co., Ltd. Japón) en un filtro Miilipore (HA, 47 mm de diámetro, 0,45 µgm, Millipore) en el que se extendieron 2 x 106 microconidias de cepa SM-110 Trichophyton mentagrophytes, seguido de incubación en presencia de CO2 al 17% a 30ºC durante 7 días. Después de la incubación, se añadió una cantidad apropiada de solución salina fisiológica que contenía 0,05% Tween 80 gota a gota al filtro y se raspó la superficie fúngica con un bucle de platino para liberar las artrosporas. Se transfirió una solución que contenía estas artrosporas a un homogeneizador de vidrio y después se homogeneizó. Se hizo el recuento del número de artrosporas en la suspensión de artrospora con un hemacitómetro y se ajustó la suspensión a una densidad de 1 x 108 artrosporas/mL, que se utilizó como inóculo.[0106] Se creó un modelo de tinea unguium de cobaya con arreglo al método de Tatsumi y cols (Antrimicrobial Agents and Chemoteraphy 46:3797-3801, 2002) con pequeñas modificaciones. En concreto, después de realizar ligeras abrasiones con un papel de lija en la piel plantar e interdigital de cobayas Harley macho (5 semanas de vida), se insertaron discos de papel (disco A Whatman cortado en un

tamaño de 8 x 4 mm) sumergidos en el inóculo anterior en los espacios interdigitales y se cubrió el disco de papel (disco A Whatman, diámetro: 13 mm) sumergido en el inóculo anterior (100 µL) sobre la superficie plantar. A continuación, se fijaron estos discos de papel con almohadilla de espuma auto-adherente (Restone 1560M, 3M) y una venda tela elástica adhesiva (Elastpore, Nichiban Co., Ltd, Japón). Al cabo de 21 días de la infección, se extrajeron los discos de papel y el vendaje. Se dejó en reposo a las cobayas hasta que pasaron 60 días de la infección, tras lo cual se dejó que los dermatofitos invadieran la placa de la uña.

(2): Tratamiento de tinea unguium de cobaya por aplicación externa (estudio de dependencia de dosis).

[0107] Las sustancias de la prueba utilizadas fueron las preparaciones de gel de KP-103 (1%, 3% y 5%) que se muestran en los ejemplos 4, 7 y 9. Transcurridos 60 días desde la infección, se aplicó externamente cada una de las sustancias de ensayo (30 µl por pata) en la uña una vez al día durante 21 días sucesivos.

(3): Evaluación de la eficacia en tinea unguium

[0108] Se evaluó el efecto sobre tinea unguium de la siguiente manera.[0109] Al cabo de 7 días del tratamiento, se sacrificó a los animales. Se extirparon las patas traseras de cada uno de los animales y se limpiaron suficientemente con algodón sumergido en etanol al 70%. Se cortaron las uñas y se midieron para determinar su peso. Se cortaron las uñas en piezas finas con un par de tijeras y se transfirieron a un homogeneizador de vidrio, seguido de la adición de solución salina fisiológica tamponada con fosfato (Phostate Buffered Salts, TAKARA BIO) que contenía 0,25% de tripsina pancreática porcina (MP Biomedicals) en un volumen de 1 mL por cada 50 mg de peso de la uña. Se homogeneizaron las piezas de uña y se dejaron en reposo a 37ºC durante 1 hora. Se utilizó esta suspensión con las uñas como solución inicial y se diluyó con solución salina fisiológica que contenía Tween 80 al 0,05% para preparar diluciones en series por diez veces. Se aplicó la solución inicial o las diluciones (100 µL) en medio GPLP (Wako Pure Chemical Industries, Ltd., Japón) (25 mL) que contenía 50 µg/mL de cloramfenicol (Wako Pure Chemical Industries, Ltd., Japón), 100 µg/mL de gentamicina (Schering-Plough), 50 µg/mL de 5-fluorocitosina (Wako Pure Chemical Industries, Ltd., Japón) y 1 mg/mL de cicloheximida (Wako Pure Chemical Industries Ltd., Japón), seguido de incubación a 30ºC durante 7 días. Después de la incubación, se hizo el recuento del número de colonias (CFU) que aparecía en el medio y se multiplicó por el factor de dilución para calcular el recuento fúngico en la uña. Si el número de colonias que aparecía en la placa fue 1 o menos, se consideró dicho caso como hogo-negativo.[0110] Se analizaron los recuentos fúngicos en la uña para determinar la significancia estadística entre grupos a través de ANOVA en una dirección, seguido de una prueba comparativa múltiple de Tukey. De igual modo, se analizó el índice de conversión negativa de hongos en la uña para determinar la importancia estadística entre los grupos a través de una prueba de probabilidad directa de Fischer. Un nivel de significancia inferior a 5% (p<0,05) fue considerado como estadísticamente significativo. En la tabla 13 y la figura 4 se muestran lso resultados obtenidos.

[Tabla 13]

[0111]

Tabla 13 Efecto terapéutico (dependiente de dosis) en modelo de tinea unguium de cobayas

Analito: uña hongo-negativa/todas las uñas infectadas Recuento medio en la uña (LogCFU±SD)

Base de gel: 0/10 3,53±0,66

preparación de gel de KP-103 al 1%: 3/10 1,98±0,61**

Preparación de gel de KP-103 al 3%: 8/10** 1,53±0,34**

Preparación de gel de KP-103 al 5%: 6/10** 1,68±0,45**

** p<0,01 frente a base de gel

[0112] Tal como se muestra en la tabla 13, las tres dosis de

5 KP-103 presentaron un efecto de reducción mayor en el recuento fúngico en la uña con respecto a la base de gel. No hubo ninguna diferencia significatva en el efecto entre las tres dosis. Por otra parte, en los grupos tratados que recibieron preparaciones de gel de KP-103 al 1%, 3% y 5%, las

10 uñas en las patas 3, 8, y 6 entre 10 fueron determinadas como hongo-negativas respectivamente. Los efectos obtenidos con dosis de 3% y 5% fueron significativamente más altas que las de la base de gel.

15 [Ejemplo experimental 8] Prueba de estabilidad 1 [0113] Se utilizaron las composiciones de gel de la presente invención de los ejemplos 3 y 4 y se sometieron a prueba para determinar su estabilidad. Se introdujeron las composiciones

20 de gel en ampollas de vidrio y se sometieron a una prueba de estrés a 70ºC en condiciones de protección ante la luz durante 11 días. En la figura 5 se muestran los resultados obtenidos.

[0114] Se sometieron las composiciones de gel de la presente invención de los ejemplos 5 y 12-15 a la misma prueba de estrés que la anterior.[0115] Como resultado, se observó que las composiciones de

5 gel de los ejemplos 5 y 12-15 tenían una pureza residual de 92%, 93%, 92%, 94% y 92% respectivamente.[0016] Estos resultados indicaron que la composición (preparación de gel) de la presente invención de cada uno de los ejemplos tenía una pureza residual de 90% o más incluso

10 tras el almacenamiento a 70ºC durante 11 días, asegurando esto una estabilidad suficiente.

[Ejemplo experimental 9] Prueba de estabilidad 2

15 [00117] Se cargaron las composiciones de gel de la presente invención en una ampolla de vidrio y se sometieron a una prueba de estrés a 60ºC en condiciones de protección ante la luz durante 1 mes. [0118] Como resultado, se observó que las composiciones de

20 gel de los ejemplos 4 y 7-11 tenían una pureza residual de 99%, 99%, 99%, 98%, 99% y 99% respectivamente.

[Ejemplo experimental 10] Prueba de estabilidad 3

25 [0119] Se cargó cada una de las composiciones de gel de la presente invención en una ampolla de vidrio y se sometieron a una prueba de estrés a 40ºC en condiciones de protección ante la luz durante 6 meses. [0120] Como resultado, se observó que todas las composiciones

30 de gel de los ejemplos 4 y 8-10 tenían una pureza residual de 100%.

APLICACIÓN INDUSTRIAL [0121] Tal como se ha descrito, las composiciones de gel de la presente invención presentaron una excelente impregnación en la piel y la uña y también presentaron un efecto

5 significativamente alto en la reducción del recuento fúngico y la conversión negativa de los hongos, en comparación con las soluciones de KP-103. En concreto, la presente invención posibilita el desarrollo de una preparación a través de la cual se puede absorber e impregnar en la uña KP-103 que tiene

10 un excelente efecto bactericida contra hongos.[0122] En particular, no existe ninguna preparación externa en el mercado que sirva como una potente preparación terapéutica para onicomicosis y que produzca un efecto de conversión negativo sobre los hongos en la uña. Así pues, la

15 presente invención constituye un gran adelanto que compensa los inconvenientes de la terapia actual para el tratamiento de onicomicosis.

20

25

30

Claims

Reivindicaciones

1.

Una composición de gel para su uso en el tratamiento de micosis, que comprende (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-(4metilenpiperidin-1-il)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-butan-2-ol o una sal de adición de ácido del mismo, un alcohol de C1-C4, un alcohol polihidroxílico y un polímero de formación de gel.
2.

La composición de gel según la reivindicación 1, en la que la micosis es onicomicosis.
3.

La composición de gel según la reivindicación 1 ó 2, que comprende además un potenciador de la impregnación.
4.

La composición de gel según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que el alcohol de C1-C4 es uno

o más miembros seleccionados entre etanol, isopropanol y butanol.
5.

La composición de gel según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que el alcohol polihidroxílico es uno o más miembros seleccionados entre glicerina, 1,3butilen glicol, propilen glicol, dipropilen glicol y trietilen glicol.
6.

La composición de gel según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en la que el contenido de alcohol polihidroxílico es de 20,0% a 90,0% en masa de la composición.
7.

La composición de gel según cualquiera de las reivindicaciones 3 a 6, en la que el potenciador de impregnación es uno o más miembros seleccionados entre triacetina, monooleato de sorbitano y monooleato de polioxietilen sorbitano.
8.

La composición de gel según cualquiera de las reivindicaciones 3 a 7, en la que el contenido de potenciador de impregnación es de 1,0% a 30,0% en masa de la composición.
9.

La composición de gel según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la que el polímero de formación de gel es un miembro entre polímeros de carboxivinilo.
10.

La composición de gel según la reivindicación 9, que comprende además un agente neutralizante.
11.

La composición de gel según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en la que el contenido de polímero de formación de gel es de 0,01% a 10,0% en masa de la composición.
12.

La composición de gel según la reivindicación 9 ó 10, en la que la composición de gel tiene un pH de aproximadamente 6 a aproximadamente 8.
13.

La composición de gel según la reivindicación 1, en la que la composición de gel comprende de 0,01% a 10,0% en masa de (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-(4-metilenpiperidin1-il)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-butan-2-ol o una sal de adición de ácido del mismo, de 0,1% a 5,0% en masa de un polímero de carboxivinilo, de 10,0% a 30,0% en masa de un potenciador de la impregnación, de 15,0% a 50,0% en masa de un alcohol inferior y de 30,0% a 70,0% en masa de un alcohol polihidroxílico, dándose los ingredientes en % en masa de la composición, y teniendo la composición de gel un pH de aproximadamente 6 a aproximadamente 8.