KR102266145B1 - 비정질 에피나코나졸 고체 분산체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 비정질 에피나코나졸 고체 분산체, 및 이의 제조방법에 관한 것으로서, 에피나코나졸 비정질 형태, 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈(HPMC), 하이드록시프로필 셀룰로즈(HPC), 에틸 셀룰로즈(EC), 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈 아세테이트 석시네이트(HPMC-AS), 폴리비닐피롤리돈(PVP), 폴리아크릴산(PAA), 사카린, 및 말론산에서 선택되는 1종 이상의 안정화 담체를 포함하는 고체 분산체이다. 본 발명에 따른 고체분산체는, 비정질 에피나코나졸의 향상된 용해도 및 생체이용률 특성은 그대로 갖고 있으면서, 외부의 온도 및 수분에 의한 열역학적 변형을 최소화되어, 안정성이 향상된 장점을 가지고 있다.

Description

비정질 에피나코나졸 고체 분산체{SOLID DISPERSION COMPRISING AMORPHOUS EFINACONAZOLE, AND METHOD FOR PREPARING THE SAME}
본 발명은 비정질 에피나코나졸 고체 분산체, 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
에피나코나졸은 손발톱진균증의 치료에서 활성이 입증된 트리아졸계 항진균제이다.
손발톱진균증의 치료에서의 에피나코나졸 및 다른 트리아졸 항진균 약물의 국소 전달에 유용한 제형은, 예를 들어, 미국 특허 번호 8,486,978호(특허문헌 1)등에 기재되었다.
그러나, 트리아졸 활성 성분을 함유하는 일부 제형은 저장 동안 다양한 정도의 불안정성을 나타내며, 특히, 특정 제형은 1일 또는 2일 만큼 짧은 저장 기간 내에 변색되어, 황색으로부터 진한 적색 또는 갈색 범위의 조성물 색을 발생시키는 것으로 보고되어 있다(대한민국 특허공개 2016-0068812; 특허문헌 2). 이러한 변색은, 결국, 환자가 변색된 조성물을 자가 투여하는 것을 꺼리게 하여, 조성물의 규정된 사용을 방해할 수 있다.
그러므로, 에피나코나졸 제형의 안정화는 매우 중요한 문제라할 수 있다.
US 8,486,978 B2 (2013.07.16.) KR 2016-0068812 A (2016.06.15.)
알려져 있듯이, 일반적으로 무정형은 용해도가 높아 생체이용률을 크게 향상시킬 수도 있고, 속효성을 나타내는 약물로 사용하기에 알맞다는 큰 장점이 있지만, 열역학적으로 결정형에 비해 불안정하여, 안정성이 떨어지고 유통기간이 짧아지며, 또한 약의 방출 및 혈중농도조절을 어렵게 한다.
이에, 본 발명은, 무정형 에피나코나졸임에도 불구하고, 안정화된 에피나코나졸 제제를 제공하고자 한다.
본 발명은 상술한 종래기술의 문제점을 해결하기 위해 안출된 것으로서,
에피나코나졸 비정질 형태, 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈(HPMC), 하이드록시프로필 셀룰로즈(HPC), 에틸 셀룰로즈(EC), 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈 아세테이트 석시네이트(HPMC-AS), 폴리비닐피롤리돈(PVP), 폴리아크릴산(PAA), 사카린, 및 말론산에서 선택되는 1종 이상의 안정화 담체를 포함하는 고체 분산체를 제공한다.
또한 본 발명에 있어서, 에피나코나졸 대비 안정화 담체의 중량비는, 1 : 0.1 내지 5인 고체 분산체를 제공한다.
또한 본 발명에 있어서, 안정화 담체로서 폴리비닐피롤리돈을 포함하고, 결정 형태가 도 1에 도시한 XPRD 회절도로 특징되는 고체 분산체를 제공한다.
또한 본 발명에 있어서, 안정화 담체로서 폴리아크릴산을 포함하고, 결정 형태가 도 3에 도시한 XPRD 회절도로 특징되는 고체 분산체를 제공한다.
또한 본 발명에 있어서, 안정화 담체로서 에틸셀룰로스을 포함하고, 결정 형태가 도 5에 도시한 XPRD 회절도로 특징되는 고체 분산체를 제공한다.
또한 본 발명에 있어서, 안정화 담체로서 사카린을 포함하고, 결정 형태가 도 7에 도시한 XPRD 회절도로 특징되는 고체 분산체를 제공한다.
또한 본 발명에 있어서, 안정화 담체로서 말론산을 포함하고, 결정 형태가 도 9에 도시한 XPRD 회절도로 특징되는 고체 분산체를 제공한다.
또한 본 발명에 있어서, 안정화 담체로서 하이프로멜로스을 포함하고, 결정 형태가 도 11에 도시한 XPRD 회절도로 특징되는 고체 분산체를 제공한다.
또한, 에피나코나졸, 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈(HPMC), 하이드록시프로필 셀룰로즈(HPC), 에틸 셀룰로즈(EC), 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈 아세테이트 석시네이트(HPMC-AS), 폴리비닐피롤리돈(PVP), 폴리아크릴산(PAA), 및 말론산에서 선택되는 1종 이상의 안정화 담체를 용매에 용해시키는 단계; 및
상기 용해된 용액을 여과 및 건조하는 단계를 포함하는 고체 분산체의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 제조방법에 있어서, 상기 용매는 상기 에피나코나졸 및 상기 안정화 담체 모두에 대해서 1mg/ml 이상 용해도를 갖는 단일 용매 또는 용매 혼합물인 것을 특징으로 하는 고체 분산체의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 제조방법에 있어서, 메탄올, 에탄올, 이소프로필알콜, n-프로판올, 아이소아밀알코올, 아세톤, 에틸메틸케톤, 메틸이소부틸케톤, 아세트산에틸, n-프로필아세테이트, 엔부틸아세테이트, t-부틸아세테이트, 톨루엔, 다이클로로메탄, 아세토니트릴, 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 고체 분산체의 제조방법을 제공한다.
본 발명에 따른 고체분산체는, 비정질 에피나코나졸의 향상된 용해도 및 생체이용률 특성은 그대로 갖고 있으면서, 외부의 온도 및 수분에 의한 열역학적 변형을 최소화되어, 안정성이 향상된 장점을 가지고 있다.
도 1은, 에피나코나졸의 비정질 형태와 그의 안정화 담체로서 폴리비닐피롤리돈(PVP)를 포함하는 고체 분산체의 XPRD 패턴이다.
도 2는, 에피나코나졸의 비정질 형태와 그의 안정화 담체로서 폴리비닐피롤리돈(PVP)를 포함하는 고체 분산체의 DSC 그래프이다.
도 3은, 에피나코나졸의 비정질 형태와 그의 안정화 담체로서 폴리아크릴산(PAA)를 포함하는 고체 분산체의 XPRD 패턴이다.
도 4는, 에피나코나졸의 비정질 형태와 그의 안정화 담체로서 폴리아크릴산(PAA)를 포함하는 고체 분산체의 DSC 그래프이다.
도 5는, 에피나코나졸의 비정질 형태와 그의 안정화 담체로서 에틸셀룰로스를 포함하는 고체 분산체의 XPRD 패턴이다.
도 6은, 에피나코나졸의 비정질 형태와 그의 안정화 담체로서 에틸셀룰로스를 포함하는 고체 분산체의 DSC 그래프이다.
도 7은, 에피나코나졸의 비정질 형태와 그의 안정화 담체로서 사카린를 포함하는 고체 분산체의 XPRD 패턴이다.
도 8은, 에피나코나졸의 비정질 형태와 그의 안정화 담체로서 사카린을 포함하는 고체 분산체의 DSC 그래프이다.
도 9는, 에피나코나졸의 비정질 형태와 그의 안정화 담체로서 말론산를 포함하는 고체 분산체의 XPRD 패턴이다.
도 10은, 에피나코나졸의 비정질 형태와 그의 안정화 담체로서 말론산를 포함하는 고체 분산체의 DSC 그래프이다.
도 11은, 에피나코나졸의 비정질 형태와 그의 안정화 담체로서 하이프로멜로스를 포함하는 고체 분산체의 XPRD 패턴이다.
도 12는, 에피나코나졸의 비정질 형태와 그의 안정화 담체로서 하이프로멜로스를 포함하는 고체 분산체의 DSC 그래프이다.
도 13은, 유연물질 발생시험 결과 그래프이다.
이하, 본 발명에 대해서 상세히 설명한다.
본 발명의 일측면은,
에피나코나졸 비정질 형태, 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈(HPMC), 하이드록시프로필 셀룰로즈(HPC), 에틸 셀룰로즈(EC), 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈 아세테이트 석시네이트(HPMC-AS), 폴리바이닐파이롤리돈(PVP), 폴리아크릴산(PAA), 사카린, 및 말론산에서 선택되는 1종 이상의 안정화 담체를 포함하는 고체 분산체이다.
상기 "고체 분산체"는 2종 이상의 성분을 포함하는 고체 상태로서 하나의 계를 이루는 것을 말한다. 일반적으로 고체분산체라 하면, 많이 들어간 것, 즉 분산매질(본 발명의 안정화 담체에 해당한다)에 적게 들어간 것, 즉 분산체가 고르게 분산되어 있는 것으로서, 상기 분산매질이 고체인 것을 말한다.
그러나, 본 발명에서는, 분산체의 안정화에 기여할 수 있는 정도의 양이면 충분하고, 분산매질이 분산체 보다 소량일 수도 있다. 즉, 본원발명에서, 분산체인 에피나코나졸 대비 분산매질인 안정화 담체의 중량비는, 1 : 0.1 내지 5일 수 있고, 바람직하게는, 1 : 0.3 내지 4일 수 있다.
상기 "에피나코나졸 비정질 형태"는 실질적으로 무정형 고체 상태인 에피나코나졸인 것을 말하고, 바람직하게는, 분산체 중 약물 물질의 80％ 이상이 무정형 형태인 것이고, 보다 바람직하게는 90％ 이상, 가장 바람직하게는 95％ 이상이 무정형 형태인 것이다.
상기 "무정형 고체는"는 일반적으로 결정-유사 단범위 분자 배열을 가지나, 분자 팩킹에서와 같은 장범위 규칙성은 결정질 고체에서 찾을 수 없는 것이다.
무정형 고체 형태인지 여부는 편광 현미경 (Polarized Light Microscopy), X선 분말 회절분석(XPRD), 시차 주사 열량분석(DSC) 의해 결정될 수 있다.
상기 "안정화 담체"는, 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈(HPMC), 하이드록시프로필 셀룰로즈(HPC), 에틸 셀룰로즈(EC), 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈 아세테이트 석시네이트(HPMC-AS), 폴리바이닐파이롤리돈(PVP), 폴리아크릴산(PAA), 및 말론산으로 이루어진 조건에서 선택되는 1종 이상이 사용된다.
상기 안정화 담체는, 에피나코나졸 비정질 형태와 고체 분산체를 이루어 X-선 분말 회절 분석에서 회절피크를 특징적으로 나타내지 않아 무정형을 유지하는데 기여한다.
또한, 상기 안정화 담체는, 에피나코나졸의 안정성을 증가시켜주며 유연물질 발생을 억제한다. 이에 대한 보다 상세한 이해는 후술할 실시예 및 실험예를 통하여, 행하여질 수 있을 것이다.
상기 고체 분산체는 에피나코나졸 및 안정화 담체를 적합한 용매에 용해시켜 공급 용액을 형성한 후, 상기 공급 용액을 여과 및 건조하여 제조될 수 있다. 물론, 상기 건조물은 분쇄되어 분말화될 수도 있고, 이렇게 분말화되는 경우라도 고체분산체의 결정성은 변화하지 않는다.
여기서, "적합한 용매"란 약물 물질 및 중합체 둘 모두에 대한 충분한 용해도를 가지는 것, 예를 들어, 약 1 mg/ml 이상의 용해도를 갖는 것인 용매 또는 용매 혼합물을 말한다. 만약, 약물 물질 및 안정화 중합체가 목적하는 용해도를 얻기 위해 상이한 용매를 필요로 하는 경우에는, 용매 혼합물이 바람직하다.
적합한 용매의 예시로, 디클로로메탄, 클로로포름, 에탄올, 메탄올, 2-프로판올, 에틸아세테이트, 아세톤, 아세토니트릴, 또는 그의 혼합물을 들 수 있고, 바람직한 용매는 아세토니트릴, 디클로로메탄, 메탄올 등을 들 수 있다.
건조는, 감압 또는 진공건조 하에서, 12시간에서 24시간 정도가 적당하다.
본 발명의 고체 분산체는 정제, 가루, 캡슐, 경피성 패치 혹은 고형 경구 복용 제제와 같은 약학적 조성물 형태로 제조되기에 적합하다.
아울러, 에피나코나졸과 안정화 담체가 균일한 분포를 이루면서 무정형 고체분산체를 이루어 용해도를 향상시키고, 외부의 온도 및 수분에 의한 열역학적 변형을 최소화시킴으로써, 무정형 형태의 안정성을 유지시켜주며, 생체이용률을 증가시키는 장점을 가지고 있다.
이에 따라, 에피나코나졸은 현재 국소도포제로만 사용되고 있을지라도, 본 발명의 안정한 무정형 에피나코나졸은, 임상적 문제가 없다면, 국소도포형, 경피흡수형은 물론 경구용 제제, 주사제로까지 확장하여 사용할 수 있다.
이하, 본 발명에 대해서 실시예를 들어 보다 더 상세히 설명한다. 다만, 이하의 실시예는 발명의 상세한 설명을 위한 것일 뿐, 이에 의해 권리범위를 제한하려는 의도가 아님을 분명히 해둔다.
실시예
실시예 1 - 에피나코나졸 / 폴리비닐피롤리돈 무정형의 제조 (1:1 비율)
플라스크에 (2R,3R)-2-(2,4-디플루오르페닐)-3-(4-메틸렌피페리딘-1-일)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올 0.1g, 폴리비닐피롤리돈 0.1g, 디클로로메탄 0.5mL을 투입한 후, 23~28℃ 에서 1시간 교반한다. 반응액을 감압 농축하여 용매를 제거한 후, 진공 건조하여 에피나코나졸/ 폴리바이닐파이롤리돈 무정형을 얻었다. 얻어진 결정은 핵자기공명법, X선 분말 회절분석(XPRD), 시차 주사 열량분석(DSC)으로 분석하였고, 도 1 및 도 2에, 각각 개시하였다.
실시예 2 - 에피나코나졸 / 폴리아크릴산 무정형의 제조 (1:1 비율)
플라스크에 (2R,3R)-2-(2,4-디플루오르페닐)-3-(4-메틸렌피페리딘-1-일)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올 0.1g, 폴리아크릴산 0.1g, 메탄올 0.5mL을 투입한 후, 23~28℃에서 1시간 교반 한다. 반응액을 감압 농축하여 용매를 제거한 후, 진공 건조하여 에피나코나졸/폴리아크릴산 무정형을 얻었다. 얻어진 결정은 핵자기공명법, X선 분말 회절분석(XPRD), 시차 주사 열량분석(DSC)으로 분석하였고, 도 3 및 도 4에, 각각 개시하였다.
실시예 3 - 에피나코나졸 / 에틸셀룰로스 무정형의 제조 (1:1 비율)
플라스크에 (2R,3R)-2-(2,4-디플루오르페닐)-3-(4-메틸렌피페리딘-1-일)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올 0.1g, 에틸셀룰로스 0.1g, 디클로로메탄 0.5mL을 투입한 후, 상온 23~28℃에서 1시간 교반한다. 반응액을 감압 농축하여 용매를 제거한 후, 진공 건조하여 에피나코나졸/에틸셀룰로스 무정형을 얻었다. 얻어진 결정은 핵자기공명법, X선 분말 회절분석(XPRD), 시차 주사 열량분석(DSC)으로 분석하였고, 도 5 및 도 6에, 각각 개시하였다.
실시예 4 - 에피나코나졸 /사카린 무정형의 제조 (3:1 비율)
플라스크에 (2R,3R)-2-(2,4-디플루오르페닐)-3-(4-메틸렌피페리딘-1-일)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올 0.3g, 사카린 0.1g, 테트라히드로푸란 0.9mL을 투입한 후, 상온 23~28℃에서 1시간 교반한다. 반응액을 감압 농축하여 용매를 제거한 후, 진공 건조하여 에피나코나졸/사카린 무정형을 얻었다. 얻어진 결정은 핵자기공명법, X선 분말 회절분석(XPRD), 시차 주사 열량분석(DSC)으로 분석하였고, 도 7 및 도 8에, 각각 개시하였다.
실시예 5 - 에피나코나졸 /말론산 무정형의 제조 (3:1 비율)
플라스크에 (2R,3R)-2-(2,4-디플루오르페닐)-3-(4-메틸렌피페리딘-1-일)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올 0.3g, 말론산 0.1g, 테트라히드로푸란 0.9mL을 투입한 후, 상온 23~28℃에서 1시간 교반한다. 반응액을 감압 농축하여 용매를 제거한 후, 진공 건조하여 에피나코나졸/말론산 무정형을 얻었다. 얻어진 결정은 핵자기공명법, X선 분말 회절분석(XPRD), 시차 주사 열량분석(DSC)으로 분석하였고, 도 9 및 도 10에, 각각 개시하였다.
실시예 6 - 에피나코나졸 / 하이프로멜로스 무정형의 제조 (3:1 비율)
플라스크에 (2R,3R)-2-(2,4-디플루오르페닐)-3-(4-메틸렌피페리딘-1-일)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올 0.3g, 하이프로멜로스 0.1g, 테트라히드로푸란 0.9mL을 투입한 후, 상온 23~28℃에서 1시간 교반한다. 반응액을 감압 농축하여 용매를 제거한 후, 진공 건조하여 에피나코나졸/ 하이프로멜로스 무정형을 얻었다. 얻어진 결정은 핵자기공명법, X선 분말 회절분석(XPRD), 시차 주사 열량분석(DSC)으로 분석하였고, 도 11 및 도 12에, 각각 개시하였다.
실험예 - 유연물질 발생시험
본 발명의 에피나코나졸의 무정형에 대한 온도와 조성액에 대한 안정성을 확인하기 위하여, 하기의 실험방법을 실시하여 에피나코나졸의 안정성을 비교하였다.
실온과 65℃ 오븐에서, 에피나코나졸 결정형과 실시예 1을, 각각, 1, 2, 4주 동안 조성액에 용해된 상태로 방치한 후에 고성능 액체크로마토그래피 (HPLC)로 분석하여 유연물질의 함량을 측정하였다.
하기 결과는 표 1 및 도 13과 같았다.
상온 65도
0 1주 2주 4주 0 1주 2주 4주
Efinaconazole 0 0.27% 0.39% 0.40% 0 0.45% 0.54% 1.53%
실시예 1
(Efinaconazole
+PVP)		 0 0.21% 0.20% 0.21% 0 0.20% 0.20% 0.86%
상기 표 1에서 확인되는 것과 같이, 비정질의 에피나코나졸을 함유하는 실시예 1이 결정형 에피나코나졸 보다 우수한 안정성을 나타내었으며, 기준 및 시험규격도 모두 만족하였다.

Claims (11)

  1. 에피나코나졸 비정질 형태, 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈(HPMC), 에틸 셀룰로즈(EC), 폴리비닐피롤리돈(PVP), 폴리아크릴산(PAA), 사카린, 및 말론산에서 선택되는 1종 이상의 안정화 담체를 포함하는 고체 분산체.
  2. 청구항 1에 있어서, 에피나코나졸 대비 안정화 담체의 중량비는, 1 : 0.1 내지 5인 고체 분산체.
  3. 청구항 1에 있어서, 안정화 담체로서 폴리비닐피롤리돈을 포함하고, 비정질 형태가 도 1에 도시한 XPRD 회절도로 특징되는 고체 분산체.
  4. 청구항 1에 있어서, 안정화 담체로서 폴리아크릴산을 포함하고, 비정질 형태가 도 3에 도시한 XPRD 회절도로 특징되는 고체 분산체.
  5. 청구항 1에 있어서, 안정화 담체로서 에틸셀룰로스을 포함하고, 비정질 형태가 도 5에 도시한 XPRD 회절도로 특징되는 고체 분산체.
  6. 청구항 1에 있어서, 안정화 담체로서 사카린을 포함하고, 비정질 형태가 도 7에 도시한 XPRD 회절도로 특징되는 고체 분산체.
  7. 청구항 1에 있어서, 안정화 담체로서 말론산을 포함하고, 비정질 형태가 도 9에 도시한 XPRD 회절도로 특징되는 고체 분산체.
  8. 청구항 1에 있어서, 안정화 담체로서 하이프로멜로스을 포함하고, 비정질 형태가 도 11에 도시한 XPRD 회절도로 특징되는 고체 분산체.
  9. 에피나코나졸, 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈(HPMC), 에틸셀룰로즈(EC), 폴리비닐피롤리돈(PVP), 폴리아크릴산(PAA), 사카린, 및 말론산에서 선택되는 1종 이상의 안정화 담체를 용매에 용해시키는 단계; 및
    상기 용해된 용액을 여과 및 건조하는 단계를 포함하는 고체 분산체의 제조방법로서,
    상기 용매는 상기 에피나코나졸 및 상기 안정화 담체 모두에 대해서 1mg/ml 이상 용해도를 갖는 단일 용매 또는 용매 혼합물인 것을 특징으로 하는 고체 분산체의 제조방법.
  10. 삭제
  11. 청구항 9에 있어서, 상기 용매는, 메탄올, 에탄올, 이소프로필알콜, n-프로판올, 아이소아밀알코올, 아세톤, 에틸메틸케톤, 메틸이소부틸케톤, 아세트산에틸, n-프로필아세테이트, 엔부틸아세테이트, t-부틸아세테이트, 톨루엔, 다이클로로메탄, 아세토니트릴, 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 고체 분산체의 제조방법.
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