KR20080099562A - 안정한 고체분산체 함유 약학조성물 - Google Patents

안정한 고체분산체 함유 약학조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 안정한 고체분산체 함유 약학조성물에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 특정 비율의 담체를 이용하여 활성 성분인 리마프로스트 또는 이의 시클로덱스트린 포접화합물의 고체분산체를 제조함으로써 보다 안정한 효과를 나타내는 고체분산체 함유 약학조성물에 관한 것이다. 따라서, 본 발명에 따른 약학 조성물은 종래보다 유연물질이 보다 감소함은 물론 가혹조건에서도 보다 장기간 안정성을 유지할 수 있는 효과가 있다.
리마프로스트, 고체분산체, 프로스타글란딘 E1 유도체, 히드록시프로필메틸셀룰로오즈, 콜리돈

Description

안정한 고체분산체 함유 약학조성물 {PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING STABILIZED SOLID-DISPERSION}
도 1은 실시예 1의 LMP : HPMC = 1 : 500의 비율 함유 약학조성물의 8주간 활성성분 함량변화를 도시한 것이다.
도 2는 실시예 2의 LMP : HPMC = 1 : 1,000의 비율 함유 약학조성물의 8주간 활성성분 함량변화를 도시한 것이다.
도 3은 실시예 3의 LMP : HPMC = 1 : 2,000의 비율 함유 약학조성물의 8주간 활성성분 함량변화를 도시한 것이다.
도 4는 실시예 4의 LMP : HPMC = 1 : 3,000의 비율 함유 약학조성물의 8주간 활성성분 함량변화를 도시한 것이다.
도 5는 실시예 5의 LMP : 콜리돈(Kollidon) VA64 = 1 : 2,000의 비율 함유 약학조성물의 8주간 활성성분 함량변화를 도시한 것이다.
도 6은 비교예 1의 리마프로스트 포함 일반 정제의 8주간 활성성분 함량변화를 도시한 것이다.
도 7은 비교예 2의 리마프로스트 시클로덱스트린 포접화합물 포함 일반 정제의 8주간 활성성분 함량변화를 도시한 것이다.
도 8은 비교예 3의 PVP 담체를 사용한 정제의 4주간 활성성분 함량변화를 도시한 것이다.
도 9는 비교예 4의 PEG 6,000 담체를 사용한 정제의 4주간 활성성분 함량변화를 도시한 것이다.
도 10은 비교예 5의 안정화제 dI-α-토코페롤 추가정제의 8주간 활성성분 함량변화를 도시한 것이다.
도 11은 비교예 6의 안정화제 푸마르산 추가정제의 8주간 활성성분 함량변화를 도시한 것이다.
도 12는 비교예 7의 안정화제 BHT 추가정제의 8주간 활성성분 함량변화를 도시한 것이다.
도 13은 비교예 8의 용해보조제 폴록사머 407 추가정제의 8주간 활성성분 함량변화를 도시한 것이다.
도 14는 비교예 9의 용해보조제 폴리에틸렌글리콜40스테아린산 추가정제의 8주간 활성성분 함량변화를 도시한 것이다.
본 발명은 안정한 고체분산체 함유 약학조성물에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 특정 비율의 담체를 이용하여 활성 성분인 리마프로스트 또는 이의 시클로덱스트린 포접화합물의 고체분산체를 제조함으로써 보다 안정한 효과를 나타내는 고체분산체 함유 약학조성물에 관한 것이다.
리마프로스트(Limaprost)는 프로스타글란딘 E1 유도체로서 말초순환기 장애 개선작용, 혈소판에 작용하는 약리적 특징을 나타낼 뿐만 아니라, 항혈전 활성을 지니고 있는 약물로서, 다음과 같은 구조를 지니고 있다:
Figure 112007034602073-PAT00001
그런데, 이 약물은 일반적인 프로스타글란딘계 화합물과 같이 상온 이상이거나 소량의 산, 염기, 또는 수분의 존재하에서 다음 그림과 같은 탈수과정으로 인해 상대적으로 불안정하기 때문에 안정한 제형으로 제조하기 어려운 문제점이 있다.
Figure 112007034602073-PAT00002
이에, 이들 약물의 제형화시 문제점은 언제나 활성성분의 약리학적 활성을 잃지 않으면서 안정화시킬 수 있는 방법을 연구하는데 있어 왔으며, 이러한 노력들로는 각각 안정화제를 이용하는 방법, 동결건조 방법, 착화합물을 이용하는 방법, 그리고 고체분산체를 이용하는 방법 등이 있다. 이들중 특히 고체분산법은 고체상태에서 소량의 약물을 균질하게 분산시킬 수 있는 장점이 있어 불안정한 약물의 안정화 효과는 물론 난용성 약물의 가용화에도 효과가 큰 장점이 있어 선호되는 방법중 하나인데, 이들 방법으로는 NSAID계 약물과 프로스타글란딘계 약물의 복합성분의 고체분산체에 관한 미국특허공개제20050031690호, 프로스타글란딘계 약물인 미소프로스톨과 유드라짓계 담체를 이용한 고체분산체에 관한 미국특허등록제5889051호, 또한 미소프로스톨과 덱스트란, 히드록시프로필 셀룰로오스(HPC) 또는 메틸셀룰로오스(MC) 등의 담체를 이용한 고체분산체에 관한 미국특허등록제5935939호, 역시 미소프로스톨과 히드록시프로필메틸 셀룰로오스(HPMC) 또는 폴리비닐 피롤리돈(PVP) 담체를 이용하여 용매증발법으로 제조된 고체분산체에 관한 미국특허등록제4301146호, 그리고 미소프로스톨과 폴록사머로 이루어진 고체분산체와 관련된 대한민국 특허출원제1998-16566호 등이 이미 개시되어 있다.
그러나, 이들 방법은 비록 대상물질이 프로스타글란딘계로서 동일 군에 속하기는 하지만 리마프로스트 약물자체에 그대로 적용할 수 없는 문제점이 있을 뿐만 아니라, 현재 시판중인 시클로덱스트린 포접화합물을 이용한 비교예 2에서 확인할 수 있듯이 유연물질 함량이나 안정성이 떨어져 개선의 필요성이 여전히 있어왔다.
이에, 본 발명의 연구자들은 상기와 같은 문제점을 해결하기 위하여 예의 노 력한 결과, 리마프로스트 또는 이의 시클로덱스트린 포접화합물에 특정 비율의 담체를 사용하여 고체분산체를 제조함으로써 안정성이 개선되고 유연물질도 현저히 감소됨을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명은 활성성분인 리마프로스트 또는 이의 시클로덱스트린 포접화합물 : 담체 히드록시프로필메틸 셀룰로오스(HPMC) 또는 콜리돈이 1 : 500 내지 1 : 3,000의 비율로 포함되어 있는 고체분산체 함유 약학조성물을 제공하는데 그 목적이 있다.
본 발명은 고체분산체 함유 약학조성물에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 활성성분인 리마프로스트 또는 이의 시클로덱스트린 포접화합물에 1 : 500 내지 1 : 3,000의 비율로 히드록시프로필메틸 셀룰로오스(HPMC) 또는 콜리돈 담체가 포함되도록 제조된 고체분산체를 함유하는 약학조성물에 관한 것이다.
이하, 본 발명에 대하여 보다 구체적으로 살펴보고자 한다.
우선, 본 발명은 활성 성분인 리마프로스트에 담체인 히드록시프로필메틸 셀룰로오스(HPMC) 또는 콜리돈을 1 : 500 내지 1 : 3,000의 비율로 포함되어 있는 고체분산체를 제조하는 것을 포함한다. 여기서, 활성 성분인 리마프로스트는 리마프로스트 자체 또는 리마프로스트 시클로덱스트린 포접화합물을 포함하는 것이며, 상기 활성성분과 담체간의 비율은 1 : 1,000 내지 1 : 2,000이 보다 바람직하다. 왜냐하면, 상기 비율이 너무 높거나 낮아도 안정성이나 유연물질 함량이 오히려 나빠지기 때 문이며, 이러한 특정 범위에서만 본 발명이 얻고자 하는 안정성 개선 및 유연물질 감소 효과를 나타낸다는 점에 본 발명의 특징이 있는 것이다. 이때, 리마프로스트 시클로덱스트린 포접화합물의 경우 상기 비율은 포접체인 시클로덱스트린을 제외한 부분만을 의미한다.
또한, 본 발명은 상기 고체분산체가 분무건조방법에 의해 제조되는 것을 특징으로 한다. 일반적으로 고체분산체를 제조하는 방법으로는 증발, 동결건조, 그리고 분무건조 등의 방법이 있지만, 이들중 특히 분무건조방법이 특히 바람직하다. 이때, 이들 분무건조의 조건으로는 분무건조기의 입구온도 30 ~ 80℃와 출구온도 25 ~ 50℃ 조건하에서 분무건조하는 것이 가장 바람직한데, 그 이유는 이러한 조건이 본 발명의 대상 약물과 같이 열역학적으로 불안정한 약물의 건조에 적합하며, 크기와 모양이 균질한 구형의 입자를 얻을 수 있다는 장점과 고체 또는 액체상의 분자를 코팅할 수 있는 특징이 있기 때문이다.
또한, 본 발명에 따른 약학조성물은 안정화제 또는 용해보조제를 포함하지 않은 것을 특징으로 한다. 하기 실험예를 통해서도 확인되듯이, 본 발명은 여러 가지의 안정화제나 용해보조제를 추가하여 제제화하는 경우 오히려 장기 안정성이 떨어지는 문제점이 있음을 알 수 있다. 이러한 안정화제로는 dI-α-토코페롤, 푸마르산, 디부틸히드록시톨루엔(BHT), 부틸히드록시아나졸(BHA), 히스티딘, 에데트산나트륨, 아미노초산, 산화마그네슘, 잔탄검, 시클로덱스트린, 구연산, 구연산나트륨 등이 있으며, 용해보조제로는 폴록사머, 폴리에틸렌글리콜40스테아린산(MYRJ 52S), 폴리옥실40경화피마자유, 폴리소르베이트, 모노스테이린산소르비탄, 라우릴황산나트륨 등이 있을 수 있다.
이상에서와 같은 본 발명의 고체분산체 및 정제 제조과정의 일실시예를 보다 구체적으로 살펴보면 다음과 같다: 에탄올과 디클로로메탄의 1:1 부피비의 혼합액에 담체 2000중량부 및 리마프로스트 1중량부를 충분히 녹이고, 이 분산액을 분무건조기(Miny spray dryer B-191 ; B, Switzerland)를 이용하여 입구온도 30 ~ 80℃와 출구온도 25 ~ 50℃ 조건하에 분무건조시켜 고체분산체를 제조한다. 그런 다음, 상기 분산제를 건식조립법으로 과립화한 후에 무수 락토오즈, 미결정 셀룰로오즈, 크로스포비돈, 스테아린산, 이산화규소 등을 추가하여 통상의 직타법으로 정제 형태로 제조할 수 있다.
또한, 상기 약학 조성물은 경구적으로 복용하기에 적합한 정제 등의 형태로 제제화되어 매일 1회로 단일 투여되거나 필요에 따라 상기 약학 조성물에 포함된 활성 성분의 함량 등을 고려하여 투여 회수를 달리할 수도 있다.
이하, 본 발명의 바람직한 실시예를 통해, 본 발명의 구성 및 효과를 더욱 상세히 설명하기로 한다. 다만, 이러한 실시예에 따라 본 발명의 권리 범위가 정해지는 것은 아니며, 이는 예시로서 제시된 것에 불과하다.
실시예 1 내지 4 : 리마프로스트와 HPMC를 포함하는 약학 조성물
하기 표 1에 나타난 조성에 따라, 활성 성분인 리마프로스트를 히드록시프로필메틸셀룰로오즈 500~3000중량부를 담체로 하여 분무건조법을 이용한 고체분산체를 제조 한후 이를 건식과립법으로 제립하고 이를 통상의 방법으로 정제형태로 타정하여 실시예 1 내지 4의 약학 조성물을 제조하였다.
[표 1]
실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4
처방 리마프로스트 5.0 ㎍ 5.0 ㎍ 5.0 ㎍ 5.0 ㎍
히드록시프로필메틸셀룰로오즈 2.5 ㎎ 5.0 ㎎ 10.0 ㎎ 15.0 ㎎
무수락토오즈 36.6 ㎎ 36.6 ㎎ 36.6 ㎎ 36.6 ㎎
미결정셀룰로오즈 40.0 ㎎ 40.0 ㎎ 40.0 ㎎ 40.0 ㎎
크로스포비돈 5.0 ㎎ 5.0 ㎎ 5.0 ㎎ 5.0 ㎎
스테아린산 1.5 ㎎ 1.5 ㎎ 1.5 ㎎ 1.5 ㎎
이산화규소 0.2 ㎎ 0.2 ㎎ 0.2 ㎎ 0.2 ㎎
합계 85.8 ㎎ 88.3 ㎎ 93.3 ㎎ 98.3 ㎎
상기 실시예 1 내지 4의 각 정제에 대하여, 각각 40℃의 온도 및 75%의 습도, 40℃의 온도 및 0%의 습도, 그리고 60℃의 온도 및 0% 습도 조건 하에서, 저장 시간 2, 4, 6, 8주간 저장 후에 활성 성분의 함량(중량%)을 평가하였고, 상기 평가 결과를 도 1 내지 도 4에 도식화함은 물론, 40℃의 온도 및 75%의 습도 조건의 결과를 하기 표 2에 요약하여 표시하였다. 또한, 실시예 3의 40℃ 온도 및 75% 습도 조건하에서의 유연물질 함량변화를 평가하여 하기 표 3에 나타내었다.
[표 2] 활성 성분의 함량 평가 (중량%)
시간(40, 75%) 실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4
0주 100.0 100.0 100.0 100.0
2주 92.1 91.9 95.9 96.8
4주 88.4 91.1 92.7 92.1
6주 82.7 84.5 88.3 87.4
8주 76.3 85.9 87.1 85.9
[표 3] 활성 성분의 유연물질 함량평가 (중량%)
시간(40, 75%) 실시예 3
0주 0.8
2주 1.2
4주 2.3
6주 2.7
8주 3.2
이상에서 살핀 바와 같이, 본 발명에 따라 담체로서 히드록시프로필메틸 셀룰로오즈를 사용하여 고체분산체를 제조하는 경우, 하기 비교예 1에 비하여 안정성이 월등히 개선되었음을 확인할 수 있었다. 또한, 현재 시판중인 제품의 원료인 포접화합물을 이용한 비교예 2와 비교하여서도 유연물질 함량이 현저히 감소하였음을 확인할 수 있었다.
실시예 5 : 리마프로스트 : 콜리돈을 1 : 2,000의 비율로 함유한 약학 조성물
담체의 종류를 콜리돈으로 한 점과 활성 성분과의 비율을 1 : 2,000으로 한 점을 제외하고는 하기 표 4에 나타난 조성에 따라 상기 실시예의 방법과 동일한 방법으로 리마프로스트 고체분산체를 제조한 뒤, 통상의 방법으로 정제 형태로 타정하였다.
[표 4]
실시예 5
처방 리마프로스트 5.0 ㎍
콜리돈 VA64 10.0 ㎎
무수락토오즈 36.6 ㎎
미결정셀룰로오즈 40.0 ㎎
크로스포비돈 5.0 ㎎
스테아린산 1.5 ㎎
이산화규소 0.2 ㎎
합계 93.3 ㎎
상기 실시예 5의 정제에 대하여, 각각 40℃의 온도 및 75%의 습도, 40℃의 온도 및 0%의 습도, 그리고 60℃의 온도 및 0% 습도 조건 하에서, 저장 시간 2, 4, 6, 8주간 저장 후에 활성 성분의 함량(중량%)을 평가하였고, 상기 평가 결과를 도 5에 도식화함은 물론, 40℃의 온도 및 75%의 습도 조건하에서의 활성성분 함량변화와 유연물질의 함량변화 결과를 하기 표 5에 요약하여 표시하였다.
[표 5] 활성성분과 유연물질의 함량평가(중량%)
시간(40, 75%) 실시예 5
함량 유연물질
0주 100.0 0.9
2주 93.1 3.5
4주 90.8 5.0
6주 88.1 6.6
8주 87.4 7.1
그 결과, 상기 표 5에서 알 수 있듯이 콜리돈 담체를 사용하는 경우에도 안정성 및 유연물질 생성이 현저히 개선됨을 확인할 수 있었다.
실시예 6 : 리마프로스트 시클로덱스트린 포접화합물: 콜리돈을 1 : 2,000의 비율로 함유한 약학 조성물
리마프로스트 시클로덱스트린 포접화합물로 한 점과 활성 성분과의 비율을 1 : 2,000으로 한 점을 제외하고는 하기 표 6에 나타난 조성에 따라 상기 실시예의 방법과 동일한 방법으로 리마프로스트 고체분산체를 제조한 뒤, 통상의 방법으로 정 제 형태로 타정하였다.
[표 6]
실시예 6
처방 리마프로스트시클로덱스트린 포접화합물 166.60 ㎍
히드록시프로필메틸셀룰로오즈 10.00 ㎎
무수락토오즈 36.60 ㎎
미결정셀룰로오즈 40.00 ㎎
크로스포비돈 5.00 ㎎
스테아린산 1.50 ㎎
이산화규소 0.20 ㎎
합계 93.46 ㎎
상기 실시예 6의 정제에 대하여, 각각 40℃의 온도 및 75%의 습도 조건 하에서, 저장 시간 2, 4, 6, 8주간 저장 후에 활성 성분의 함량(중량%)을 평가하였고, 상기 평가 결과를 표 7에 요약하여 표시하였다.
[표 7] 활성성분의 함량평가(중량%)
시간(40, 75%) 실시예 5
0주 100.0
2주 94.7
4주 92.6
6주 89.3
8주 87.1
비교예 1 :
하기 표 8에 나타난 조성에 따라 리마프로스트를 포함한 과립을 통상의 방법으로 제조한후, 이를 통상의 방법으로 정제 형태로 타정하였다.
[표 8]
비교예 1
처방 리마프로스트 5.0 ㎍
무수락토오즈 46.6 ㎎
미결정셀룰로오즈 40.0 ㎎
크로스포비돈 5.0 ㎎
스테아린산 1.5 ㎎
이산화규소 0.2 ㎎
합계 93.3 ㎎
상기 비교예 1의 정제에 대하여, 각각 40℃의 온도 및 75%의 습도, 40℃의 온도 및 0%의 습도, 그리고 60℃의 온도 및 0% 습도 조건 하에서, 저장 시간 2, 4, 6, 8주간 저장 후에 활성 성분의 함량(중량%)을 평가하였고, 상기 평가 결과를 도 6에 도식화함은 물론, 40℃의 온도 및 75%의 습도 조건의 결과를 하기 표 9에 요약하여 표시하였다.
[표 9] 활성성분의 함량평가(중량%)
시간(40, 75%) 비교예 1
0주 100.0
2주 88.8
4주 78.7
6주 61.1
8주 59.0
비교예 2 :
하기 표 10에 나타난 조성에 따라 리마프로스트 시클로덱스트린 포접화합물을 포함한 과립을 통상의 방법으로 제조한 후, 이를 통상의 방법으로 정제 형태로 타정하였다.
[표 10]
비교예 2
처방 리마프로스트 시클로덱스트린 포접화합물 166.60 ㎍
무수락토오즈 46.60 ㎎
미결정셀룰로오즈 40.00 ㎎
크로스포비돈 5.00 ㎎
스테아린산 1.50 ㎎
이산화규소 0.20 ㎎
합계 93.46 ㎎
상기 비교예 2의 정제에 대하여, 각각 40℃의 온도 및 75%의 습도, 40℃의 온도 및 0%의 습도, 그리고 60℃의 온도 및 0% 습도 조건 하에서, 저장 시간 2, 4, 6, 8주간 저장 후에 활성성분의 함량(중량%)을 평가하였고, 상기 평가 결과를 도 7에 도식화함은 물론, 40℃의 온도 및 75%의 습도 조건하에서의 활성성분 함량변화와 유연물질의 함량변화 결과를 하기 표 11에 요약하여 표시하였다.
[표 11] 활성성분의 함량평가(중량%)
시간(40, 75%) 비교예 2
함량 유연물질
0주 100.0 0.8
2주 91.9 15.3
4주 73.9 20.7
6주 66.9 25.6
8주 57.8 28.4
비교예 3 내지 4 :
담체의 종류를 각각 PVP, PEG 6,000으로 달리한 점을 제외하고는 하기 표 12에 나타난 조성에 따라 상기 실시예의 방법과 동일한 방법으로 리마프로스트 고체분산체를 제조한 뒤, 통상의 방법으로 정제 형태로 타정하였다.
[표 12]
비교예 3 비교예 4
처방 리마프로스트 5.0 ㎍ 5.0 ㎍
PVP 10.0 ㎎ -
PEG 6,000 - 10.0 ㎎
무수락토오즈 36.6 ㎎ 36.6 ㎎
미결정셀룰로오즈 40.0 ㎎ 40.0 ㎎
크로스포비돈 5.0 ㎎ 5.0 ㎎
스테아린산 1.5 ㎎ 1.5 ㎎
이산화규소 0.2 ㎎ 0.2 ㎎
합계 93.3 ㎎ 93.3 ㎎
상기 비교예 3 및 4의 정제에 대하여, 각각 40℃의 온도 및 75%의 습도, 40℃의 온도 및 0%의 습도, 그리고 60℃의 온도 및 0% 습도 조건 하에서, 저장 시간 1, 2, 3, 4주간 저장 후에 활성성분의 함량(중량%)을 평가하였고, 상기 평가 결과를 도 8 및 도 9에 도식화함은 물론, 40℃의 온도 및 75%의 습도 조건의 결과를 하기 표 13에 요약하여 표시하였다.
[표 13] 활성성분의 함량평가(중량%)
시간(40, 75%) 비교예 3 비교예 4
0주 100.0 100.0
1주 95.2 79.0
2주 50.4 67.2
3주 35.0 59.4
4주 25.6 53.8
비교예 5 내지 7 :
상기 실시예 3의 조성에서 고체분산체 제조시에 안정화제로서 각각 dI-α-토코페롤, 푸마르산, BHT를 추가로 사용한 점을 제외하고는 하기 표 14에 나타난 조성에 따라 상기 실시예의 방법과 동일한 방법으로 리마프로스트 고체분산체를 제조한 뒤, 통상의 방법으로 정제 형태로 타정하였다.
[표 14]
비교예 5 비교예 6 비교예 7
처방 리마프로스트 5.0 ㎍ 5.0 ㎍ 5.0 ㎍
히드록시프로필메틸셀룰로오즈 10.0 ㎎ 10.0 ㎎ 10.0 ㎎
dI-α-토코페롤 0.5 ㎎ - -
푸마르산 - 0.5 ㎎ -
BHT - - 0.5 ㎎
무수락토오즈 36.6 ㎎ 36.6 ㎎ 36.6 ㎎
미결정셀룰로오즈 40.0 ㎎ 40.0 ㎎ 40.0 ㎎
크로스포비돈 5.0 ㎎ 5.0 ㎎ 5.0 ㎎
스테아린산 1.5 ㎎ 1.5 ㎎ 1.5 ㎎
이산화규소 0.2 ㎎ 0.2 ㎎ 0.2 ㎎
합계 93.8 ㎎ 93.8 ㎎ 93.8 ㎎
상기 비교예 5 내지 7의 정제에 대하여, 각각 40℃의 온도 및 75%의 습도, 40℃의 온도 및 0%의 습도, 그리고 60℃의 온도 및 0% 습도 조건 하에서, 저장 시간 2, 4, 6, 8주간 저장 후에 활성성분의 함량(중량%)을 평가하였고, 상기 평가 결과를 도 10 내지 12에 도식화함은 물론, 40℃의 온도 및 75%의 습도 조건의 결과를 하기 표 15에 요약하여 표시하였다.
[표 15] 활성성분의 함량평가(중량%)
시간(40, 75%) 비교예 5 비교예 6 비교예 7
0주 100.0 100.0 100.0
2주 84.0 56.2 85.9
4주 67.8 37.0 69.8
6주 59.0 25.5 60.6
8주 50.3 16.7 48.4
비교예 8 내지 9 :
상기 실시예 3의 조성에 용해보조제로서 각각 폴록사머 407과 폴리에틸렌글리콜40스테아린산을 추가로 사용한 점을 제외하고는 하기 표 16에 나타난 조성에 따라 상기 실시예의 방법과 동일한 방법으로 리마프로스트 고체분산체를 제조한 뒤, 통상의 방법으로 정제 형태로 타정하였다.
[표 16]
비교예 8 비교예 9
처방 리마프로스트 5.0 ㎍ 5.0 ㎍
히드록시프로필메틸셀룰로오즈 10.0 ㎎ 10.0 ㎎
폴록사머 407 0.5 ㎎ -
폴리에틸렌글리콜40 스테아린산 - 0.5 ㎎
무수락토오즈 36.6 ㎎ 36.6 ㎎
미결정셀룰로오즈 40.0 ㎎ 40.0 ㎎
크로스포비돈 5.0 ㎎ 5.0 ㎎
스테아린산 1.5 ㎎ 1.5 ㎎
이산화규소 0.2 ㎎ 0.2 ㎎
합계 93.8 ㎎ 93.8 ㎎
상기 비교예 8 및 비교예 9의 정제에 대하여, 각각 40℃의 온도 및 75%의 습도, 40℃의 온도 및 0%의 습도, 그리고 60℃의 온도 및 0% 습도 조건 하에서, 저장 시간 2, 4, 6, 8주간 저장 후에 활성성분의 함량(중량%)을 평가하였고, 상기 평가 결과를 도 13 및 도 14에 도식화함은 물론, 40℃의 온도 및 75%의 습도 조건의 결과를 하기 표 17에 요약하여 표시하였다.
[표 17] 활성성분의 함량평가 (중량%)
시간(40, 75%) 비교예 8 비교예 9
0주 100.8 100.0
2주 84.9 75.4
4주 69.0 58.9
6주 62.8 52.4
8주 55.7 44.4
이상에서 살핀 바와 같이, 본 발명은 안정한 고체분산체 함유 약학조성물에 관한 것으로서, 본 발명에 따른 고체분산체 약학조성물은 약물 부작용의 원인이 될 수도 있는 유연물질이 현저히 감소됨은 물론 안정화제나 용해보조제 없이도 장기간 가혹조건에서도 종래보다 안정성이 현저히 개선되는 효과를 나타낸다.

Claims (4)

  1. 활성 성분인 리마프로스트 또는 이의 시클로덱스트린 포접화합물 : 담체 히드록시프로필메틸 셀룰로오스(HPMC) 또는 콜리돈이 1 : 500 내지 1 : 3,000의 비율로 포함되어 있는 고체분산체 함유 약학조성물.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 약물 : 담체의 비율이 1 : 1,000 내지 1 : 2,000인 것을 특징으로 하는 고체분산체 함유 약학조성물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 고체분산체는 분무건조방법에 의해 제조되는 것을 특징으로 하는 고체분산체 함유 약학조성물.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 조성물은 안정화제 또는 용해보조제를 포함하지 않은 것을 특징으로 하는 고체분산체 함유 약학조성물.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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