KR101504862B1

KR101504862B1 - 리마프로스트와 β-시클로덱스트린을 함유하는 정제

Info

Publication number: KR101504862B1
Application number: KR1020137031576A
Authority: KR
Inventors: 노보루 세키야; 가즈노리 가타야마; 마사노부 야마모토
Original assignee: 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤
Priority date: 2011-06-03
Filing date: 2012-06-01
Publication date: 2015-03-20
Also published as: CN103619339A; HK1191576A1; CN103619339B; KR20140029467A; JP4890657B1; WO2012165621A1; MY166053A; JP2014080368A

Abstract

본 발명은, 리마프로스트 및 β-시클로덱스트린을 함유하는 정제로서, 정제 전체를 100 질량%로 하여, 30∼99 질량%의 β-시클로덱스트린을 함유하는 정제를 제공한다.

Description

리마프로스트와 β-시클로덱스트린을 함유하는 정제{TABLET CONTAINING LIMAPROST AND β-CYCLODEXTRIN}

본 발명은, 리마프로스트와 β-시클로덱스트린을 함유하는 정제에 관한 것이다.

리마프로스트는 말초 순환 장애의 예방 및/또는 치료제로서 알려져 있고, 특히 만성 질환인 폐색성 혈전 혈관염이나 요부 척주관 협착증 등의 증상 개선에 매우 유용한 약제이다.

리마프로스트는 흡습성을 갖고 있어, 수분을 흡수하여 분해되기 쉽다. 따라서, 시판되고 있는 리마프로스트 알파덱스정은 PTP 포장한 후에 알루미늄 주머니에 넣음으로써, 습도의 영향을 회피하고 있다.

리마프로스트를 함유하는 안정된 정제로는, 예컨대, (1) 리마프로스트 알파덱스(리마프로스트의 α-시클로덱스트린 포접체(包接體)) 및 글루칸류를 함유하는 동결 건조품, 및 (2) 부형제를 함유하고, 글루칸류를 더 함유해도 좋으며, 의약 조성물을 100 질량%로 하여 글루칸류의 함유율이 1∼15 질량%이고, 수분 활성치가 25℃에 있어서 0.2 이하이고, 안정적이며, 또한 부착성이 경감된 경구 투여용 의약 조성물이 보고되어 있다(특허문헌 1 참조).

한편, 일반적으로 시클로덱스트린은, 화합물의 가용화, 쓴 맛의 마스킹 또는 안정화 등의 목적으로 이용된다. 예컨대, 시클로덱스트린을 주약과 함께 수용액에 용해시키고, 주약을 포접함으로써 주약을 안정화하는 것이 알려져 있다. 그러나, 시클로덱스트린에 의한 포접에 의해 반드시 안정화 효과를 얻을 수 있는 것은 아니다. 예컨대, 리마프로스트 알파덱스는 리마프로스트를 α-시클로덱스트린으로 포접한 화합물이지만, 리마프로스트 결정을 α-시클로덱스트린과 포접하더라도 리마프로스트의 분해는 크게 억제되지 않는다. 또, 일반적으로, 시클로덱스트린으로 주약을 포접하기 위해서는, 유화법(예컨대, 시클로덱스트린의 20∼50% 현탁액에 일정량의 주약을 첨가하여 호모게나이저로 유화시킴), 포화 수용액법(예컨대, 시클로덱스트린의 포화 수용액에 주약을 30분∼수일 교반 혼합하고, 침전된 포접물에 관해, 물을 증발시키거나, 온도를 낮춰 침전물을 취출한 후 건조시킴), 혼련법(예컨대, 시클로덱스트린에 물을 소량 첨가하여 페이스트형으로 하고, 주약을 첨가하여 혼련기로 잘 혼련하고, 얻어진 페이스트를 정법에 기초하여 건조시킴) 및 혼합 분쇄법(예컨대, 시클로덱스트린과 주약을 진동 밀에 넣고 분쇄하여 얻음)의 4가지 방법이 알려져 있지만(비특허문헌 1), 시클로덱스트린을 주약과 함께 용해시키지 않고, 용매의 비존재하에 단순 혼합하는 것만으로는, 주약의 포접을 기대할 수 없기 때문에, 주약의 포접에 의해 안정성을 향상시킬 수 없다.

예컨대, β-시클로덱스트린을 프라바스타틴에 배합함으로써 안정성의 향상을 도모하는 것이 보고되어 있다(특허문헌 2). 이 특허문헌에서는 β-시클로덱스트린이 프라바스타틴을 포접하도록, β-시클로덱스트린과 프라바스타틴을 혼합 분쇄에 의해 물리적인 힘을 가하고, 그 후, 용액과 혼련하는 공정을 포함하고 있다.

또, 붕괴성을 향상시키는 것을 목적으로, 시클로덱스트린을 첨가제로서 구강내 속붕정의 제조에 이용하는 것이 알려져 있다. 시클로덱스트린을 첨가제로서 이용한 정제에 관해서는, 예컨대, 정제 중의 70 질량% 이상이 시클로덱스트린인 것을 특징으로 하는 구강내 속붕정이 보고되어 있다(특허문헌 3 참조). 이 특허문헌에서의 시클로덱스트린에는 β-시클로덱스트린도 포함되어 있다. 그러나, 주약의 안정성을 개선시키기 위해, 시클로덱스트린을 첨가제로서 이용하는 것은 기재도 시사도 되어 있지 않다.

특허문헌 1 : 일본 특허 제3646310호 공보 특허문헌 2 : 일본 특허 공표 제2003-517432호 공보 특허문헌 3 : WO2005/004923 팜플렛

비특허문헌 1 : Foods & Food Ingredients Journal of Japan (FFI 저널) 식품ㆍ식품 첨가물 연구지 테라오, 고니시 외 Vol. 210, No. 3, 222-243, 2005

의료 현장에서는, 오음, 오용 방지 등 환자의 편리성을 높이기 위해, 여러가지 제제를 1회 복용분마다 폴리에틸렌 라미네이트 글라신지 등으로 일포화(一包化) 등을 행하는 경우가 많고, PTP 포장으로부터 꺼낸 무포장 상태에서도, 적어도 수일 내지 30일 또는 1개월간 정도 안정된 제제가 요구되고 있다. 따라서, 리마프로스트 함유정의 안정성을 한층 더 향상시키는 것이 요구되고 있다.

즉, 본 발명의 목적은, 습도에 대하여 매우 안정된 리마프로스트 함유정을 제공하는 것에 있다. 구체적으로는, 온도 30℃, 상대 습도 75%의 조건하에서 30일 또는 1개월간의 보존후, 분해 생성물의 생성률이 5% 이하인 리마프로스트 함유정을 제공하는 것에 있다.

본 발명자들은, 기존의 리마프로스트 함유정보다도 더욱 안정된 리마프로스트 함유정을 발견하기 위해 예의 검토한 바, 수많은 첨가제 중에서도, 특히 β-시클로덱스트린을 배합하면, 리마프로스트의 안정성이 향상되는 것을 발견했다. 또, 리마프로스트를 β-시클로덱스트린과 함께 용매에 용해시키지 않고, 첨가제로서 β-시클로덱스트린을 첨가하는 것만으로, 리마프로스트의 습도에 대한 안정성이 현저히 향상되는 것을 발견했다. 이것은 놀랄만한 일이며, 종래의 지견에서 보면, 이론적으로 구속되는 것은 아니지만, 용매 비존재하에 리마프로스트와 β-시클로덱스트린을 단순 혼합하는 것만으로는, β-시클로덱스트린에 의한 리마프로스트의 포접은 생기지 않는 것으로 생각되기 때문이다. 또, 리마프로스트는 이미 α-시클로덱스트린으로 포접된 리마프로스트 알파덱스로서 이용되는 경우도 있지만, 이미 시클로덱스트린으로 포접된 화합물에 대하여, 시클로덱스트린을 더 첨가하여 안정화가 향상된다고 하는 지견은, 리마프로스트의 안정화가 시클로덱스트린 등에 의한 포접에 기인하고 있을 것이라고 하는 종래의 지견을 감안하면, 당업자라도 용이하게 생각해 낼 수 있는 것은 아니다. 또한, 리마프로스트와 β-시클로덱스트린을 함유하는 정제는, 기존의 리마프로스트 함유정과 비교하여, 습도에 대한 안정성이 현저히 향상되는 것을 발견하여, 본 발명을 완성했다.

즉, 본 발명은

1. 리마프로스트 및 β-시클로덱스트린을 함유하는 정제로서, 정제 전체를 100 질량%로 하여, 30∼99 질량%의 β-시클로덱스트린을 함유하는 정제,

2. 정제 전체를 100 질량%로 하여, 50∼95 질량%의 β-시클로덱스트린을 함유하는 상기 1에 기재된 정제,

3. 글루칸류를 0.0165∼2.5 질량% 더 함유하고 있어도 좋은 상기 1 내지 2 중 어느 한 항에 기재된 정제,

4. 리마프로스트가, 리마프로스트 알파덱스로서 상기 정제에 함유되고, 여기서 상기 정제는, 적어도 (1) 리마프로스트 알파덱스를 함유하는 동결 건조체와 (2) β-시클로덱스트린의 혼합물을 함유하는 상기 1 내지 3 중 어느 한 항에 기재된 정제,

5. 용매 비존재하에 (2)의 β-시클로덱스트린을 혼합 첨가하는 공정을 포함하여 제조되는 상기 4에 기재된 정제,

6. 동결 건조체 중에 β-시클로덱스트린을 더 함유하는 상기 5에 기재된 정제,

7. 정제 전체를 100 질량%로 하여, 동결 건조체 중의 β-시클로덱스트린이 0.1∼1 질량%인 상기 6에 기재된 정제,

8. 동결 건조체 중에 글루칸류를 더 함유하는 상기 4 내지 7 중 어느 한 항에 기재된 정제,

9. 리마프로스트 알파덱스와 글루칸류가 1:0.1∼15의 비율로 함유되는 상기 8에 기재된 정제,

10. 리마프로스트 알파덱스와 글루칸류가 1:0.1∼6의 비율로 함유되는 상기 8에 기재된 정제,

11. 리마프로스트 알파덱스, β-시클로덱스트린 및 글루칸류를 함유하고, 정제 전체를 100 질량%로 하여, β-시클로덱스트린을 30∼99 질량%, 글루칸류를 0.0165∼2.5 질량% 함유하는 정제,

12. (1) 리마프로스트 알파덱스 및, β-시클로덱스트린 및 글루칸류를 함유하는 동결 건조체와 (2) β-시클로덱스트린의 혼합물을 함유하고, 정제 전체를 100 질량%로 하여, β-시클로덱스트린을 30∼99 질량%, 글루칸류를 0.0165∼1.0 질량% 함유하는 정제,

13. 온도 30℃, 상대 습도 75%의 조건하에서의 1개월간의 보존후에 있어서, 정제 중에 17S,20-디메틸-트랜스-Δ²-PGA₁이 실질적으로 포함되지 않거나, 또는 정제 전체를 100%로 하여, 17S,20-디메틸-트랜스-Δ²-PGA₁이 5% 이하인 상기 1 내지 12 중 어느 한 항에 기재된 정제

에 관한 것이다.

리마프로스트

본 명세서에서, 리마프로스트란, 하기 식(I)

로 표시되는 화합물이며, 화학명은 (E)-7-[(1R, 2R, 3R)-3-히드록시-2-[(3S,5S)-(E)-3-히드록시-5-메틸-1-노네닐]-5-옥소시클로펜틸]-2-헵텐산(Registry No.74397-12-9)이다.

또, 본 명세서 중, 리마프로스트는 α-시클로덱스트린으로 포접된 형태로 함유되어 있어도 좋다. 리마프로스트의 α-시클로덱스트린 포접 화합물은, 하기 식(II)

(식 중, n은 정수를 나타낸다)로 표시되는 화합물이다. 일반명은 (E)-7-[(1R, 2R, 3R)-3-히드록시-2-[(3S,5S)-(E)-3-히드록시-5-메틸-1-노네닐]-5-옥소시클로펜틸]-2-헵텐산 α-시클로덱스트린 포접 화합물[Registry No.100459-01-6(리마프로스트:α-시클로덱스트린=1:1), 88852-12-4(리마프로스트:α-시클로덱스트린=1:n)]이며, 일반적으로, 리마프로스트 알파덱스로서 알려져 있다. 이것은 제16개정 일본 약국방에 기재되어 있는 「리마프로스트 알파덱스」와 동의이다.

본 발명에서는, 특별히 언급하지 않는 한, 당업자에게 분명한 바와 같이 기호

는 지면의 반대쪽(즉 α-배치)에 결합하고 있는 것을 나타내고,

는 지면의 앞쪽(즉 β-배치)에 결합하고 있는 것을 나타낸다.

본 발명에서는, 리마프로스트를, 상기 식(II)로 표시되는 리마프로스트의 α-시클로덱스트린 포접 화합물, 즉 리마프로스트 알파덱스로서 함유하는 것이 바람직하다.

바람직한 양태에서, 본 발명의 정제 중에는, 리마프로스트를 1정중에 약 5∼10 μg 함유한다. 또, 리마프로스트를 리마프로스트 알파덱스로서 함유하는 경우도, 리마프로스트로 환산하여 1정중에 약 5∼10 μg 함유하는 것이 바람직하다.

리마프로스트 및 리마프로스트 알파덱스는 공지이며, 공지의 방법, 예컨대 일본 특허 공개 소55-100360에 기재된 방법 등에 의해 제조할 수 있다.

리마프로스트가 분해되면, 분해 생성물로서, 하기 식

로 표시되는 17S,20-디메틸-트랜스-Δ²-PGA₁(이하, 11-데옥시체라고 약칭), 또는, 하기 식

로 표시되는 17S,20-디메틸-트랜스-Δ²-8-이소-PGE₁(이하, 8-이소체라고 약칭) 등이 생성된다. 분해 생성물로서 생성되는 것은 주로 11-데옥시체인 것이 알려져 있다. 이들 분해 생성물의 생성량이 증가하면, 약효가 감약할 우려가 있다. 본 발명의 리마프로스트 함유정은 매우 안정적이므로, 의료 현장에서 장기간 보존하더라도, 11-데옥시체의 생성량을 검출 한계 이상 약 10% 이하, 바람직하게는 검출 한계 이상 약 8% 이하, 더욱 바람직하게는, 검출 한계 이상 약 5% 이하로 억제할 수 있다. 또, 의료 현장에서의 보존 안정성을 예측하기 위해서 행해지는 가습 및 가열 조건하에서의 보존 시험에서도, 11-데옥시체의 생성량을 낮게 억제할 수 있다. 구체적으로는, 예컨대 온도 30℃, 상대 습도 75%에서, 30일 또는 1개월간의 보존후의 11-데옥시체의 생성량을, 바람직하게는 검출 한계 이상 약 5% 이하, 더욱 바람직하게는 검출 한계 이상 약 3.5% 이하로 억제할 수 있다. 또, 온도 60℃에서는, 30일 또는 1개월간의 보존후의 11-데옥시체의 생성량을, 바람직하게는 검출 한계 이상 약 5% 이하, 더욱 바람직하게는 검출 한계 이상 약 3.5% 이하로 억제할 수 있다.

11-데옥시체의 생성률은, 예컨대, 조성물 중의 11-데옥시체의 양을 리마프로스트와 11-데옥시체, 8-이소체의 총량에 대한 비율(질량비)로 나타낼 수 있다.

11-데옥시체의 생성률은, 리마프로스트 및 리마프로스트의 분해 생성물(8-이소체, 11-데옥시체)의 정량을 행하고, 리마프로스트와 분해 생성물의 합을 100으로 하여 산출할 수 있다.

리마프로스트 및 11-데옥시체, 8-이소체의 양은, 공지의 분석 방법(예컨대, 고속 액체 크로마토그래프법, 가스 크로마토그래프법, 박층 크로마토그래프법 등)을 이용하여 측정할 수 있지만, 특히, 고속 액체 크로마토그래프법을 이용하여 측정하는 것이 바람직하다. 고속 액체 크로마토그래프법을 이용함으로써, 리마프로스트 및 11-데옥시체, 8-이소체의 양을, 동일한 조건으로, 그리고 동일한 샘플을 이용하여 고감도로 측정할 수 있다. 고속 액체 크로마토그래프법은, 공지의 방법에 의해 행해진다.

구체적으로는, 이하의 고속 액체 크로마토그래피(HPLC)의 시험 조건에 의해서 행해진다. 본 방법을 이용함으로써, 리마프로스트 및 분해 생성물의 양을 측정하여, 리마프로스트 및 분해 생성물의 비율을 산출하는 것이 가능하다.

HPLC 의 시험 조건 :

검출기 : 자외 흡광 광도계(측정 파장 : 215 nm);

컬럼 : 내경 약 5 mm, 길이 10∼20 cm의 스테인레스관에 3∼5 ㎛의 액체 크로마토그래프용 옥타데실실릴화 실리카겔을 충전한다;

이동상 : 0.02 M 인산이수소칼륨(pH 4.3)/아세토니트릴/이소프로판올 혼액(9:5:2);

유량 : 리마프로스트의 유지 시간이 약 12분이 되도록 조정한다 ;

내부 표준 용액 : 테스토스테론의 아세토니트릴 용액(13→20000).

상기와 같이, 분해 생성물의 양은, 고속 액체 크로마토그래프법 이외의 공지의 방법에 의해서도 측정할 수 있고, 또, 고속 액체 크로마토그래프법이라 하더라도, 다른 측정 조건, 다른 산출법(예컨대, 외부 표준법 등)을 이용하여 평가할 수 있다. 상기 고속 액체 크로마토그래프법 이외의 방법을 이용하여, 예컨대 온도 30℃, 상대 습도 75%의 안정성 시험에서, 30일 또는 1개월간 보존후의 11-데옥시체의 생성량이 5%를 넘는 양이라 하더라도, 상기 방법을 이용하여, 11-데옥시체의 생성량이 검출 한계 이상 약 5% 이하이면, 그것은 본 발명에 포함된다. 또한, 11-데옥시체를 실질 측정할 수 없는 것도 본 발명에 포함된다.

본 발명에서, 리마프로스트와 조합하는 시클로덱스트린으로는, α-시클로덱스트린, β-시클로덱스트린, γ-시클로덱스트린 및 히드록시프로필 β-시클로덱스트린 등의 시클로덱스트린 중에서도, 특히 β-시클로덱스트린을 이용한다.

β-시클로덱스트린의 배합 방법은, 리마프로스트 또는 α-시클로덱스트린에 의한 리마프로스트의 포접 화합물(리마프로스트 알파덱스)과 β-시클로덱스트린을 공지의 방법으로 혼합해도 좋다. 본 발명에서는, β-시클로덱스트린을 혼합할 때, 용매 등은 첨가하지 않고, 용매 비존재하에 β-시클로덱스트린을 혼합 첨가하면 된다.

또, β-시클로덱스트린의 배합 방법은, 리마프로스트 또는 리마프로스트 알파덱스 및 β-시클로덱스트린을 함유하는 동결 건조체로 한 후에 분쇄하여 이용해도 좋다. 리마프로스트 또는 리마프로스트 알파덱스 및 β-시클로덱스트린을 함유하는 동결 건조체는, 예컨대 리마프로스트 또는 리마프로스트 알파덱스와 β-시클로덱스트린을 용매(예컨대 물, 유기 용매(예컨대, 에탄올, 아세톤 등) 등)에 용해시켜, 통상의 방법에 따라서 제조할 수 있다. 또, β-시클로덱스트린의 배합 방법은, 리마프로스트 또는 리마프로스트 알파덱스 및 β-시클로덱스트린을 함유하는 동결 건조체에, β-시클로덱스트린을 더 혼합 첨가해도 좋고, 예컨대, 상기 방법으로 제조한 동결 건조체를 분쇄한 후, β-시클로덱스트린을 더 혼합하면 된다.

본 발명에서의 β-시클로덱스트린의 배합 방법으로는, 어떠한 방법으로 배합해도 좋지만, β-시클로덱스트린을 혼합할 때, 물이나 유기 용매 등은 첨가하지 않고, 용매 비존재하에 β-시클로덱스트린을 혼합 첨가하는 공정을 포함하는 것이 바람직하며, 특히, 리마프로스트 또는 리마프로스트 알파덱스 및 β-시클로덱스트린을 함유하는 동결 건조체를 분쇄하고, β-시클로덱스트린을 더 혼합하는 것이 바람직하다.

정제 전체의 질량을 100%로 한 경우, β-시클로덱스트린의 배합 함유율은, 바람직하게는 약 30 질량%∼99 질량%, 보다 바람직하게는 약 50 질량%∼95 질량%, 더욱 바람직하게는, 약 50 질량%∼85 질량%이다. 여기서, β-시클로덱스트린의 배합량이란, 동결 건조체 제조시에 첨가하는 β-시클로덱스트린과, 혼합 첨가하는 β-시클로덱스트린의 합계량, 즉, 정제 전체에 함유되는 β-시클로덱스트린의 총량을 말한다.

리마프로스트 및 β-시클로덱스트린을 함유하는 동결 건조체를 분쇄하고, β-시클로덱스트린을 더 혼합하는 경우, 리마프로스트 및 β-시클로덱스트린을 함유하는 동결 건조체를 제조하는 데 이용되는 β-시클로덱스트린은 미량이면 되고, 정제 전체의 질량을 100 질량%로 하여, 약 0.1∼1 질량%, 바람직하게는 약 0.1∼0.5 질량%가 바람직하다. 한편, 혼합 첨가하는 β-시클로덱스트린은, 정제 전체의 질량을 100 질량%로 하여, 약 30∼99 질량%, 바람직하게는 약 50∼95 질량%, 더욱 바람직하게는 약 50∼85 질량%가 바람직하다.

리마프로스트 및 β-시클로덱스트린을 함유하는 정제는, 습도에 대하여 매우 높은 안정성을 나타내지만, 글루칸류(덱스트란 등)를 더 배합해도 좋다. 글루칸류를 배합함으로써, 열에 대해서도 안정성이 향상된다. 본 명세서 중에서 글루칸류란, 글루칸 또는 글루칸을 화학적, 혹은 효소적 방법으로 처리한 것을 말한다. 글루칸이란, D-글루코오스로 구성되는 다당의 총칭이며, α-글루칸, β-글루칸으로 분류된다. α-글루칸으로는, α1→4 글루코시드 결합을 갖는 것(예컨대 전분, 글리코겐 등), α1→6 글루코시드 결합을 갖는 것(덱스트란 등), 또는 α1→4와 α1→6 글루코시드 결합을 갖는 것(예컨대, 풀루란 등) 등을 들 수 있다. β-글루칸으로서 대표적인 것으로는, 예컨대, β1→4 글루코시드 결합의 셀룰로오스 등을 들 수 있다. 글루칸을 화학적, 혹은 효소적 방법으로 처리한 것으로는, 예컨대, 전분을 화학적, 혹은 효소적 방법으로 처리한 것이며, 예컨대 덱스트린 또는 알파화 전분 등을 들 수 있다. 본 발명에서, 바람직한 글루칸류로는, 덱스트란(예컨대, 덱스트란, 덱스트란 40, 덱스트란 70 등), 덱스트린, 풀루란, 옥수수 전분, 감자 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 알파화 전분 등을 들 수 있고, 특히 덱스트란이 바람직하다. 글루칸류의 배합 방법으로는, 단순히 혼합해도 좋고, 예컨대, 리마프로스트, β-시클로덱스트린 및 글루칸류를 용매(예컨대 물, 유기 용매(예컨대, 에탄올, 아세톤 등) 등)에 용해시켜, 통상의 방법에 따라서 동결 건조체를 제조함으로써 배합할 수도 있다. 글루칸류를 배합한 경우, 열에 대한 안정성은 향상되는 한편, 습도에 대한 안정성은 나빠지는 경향이 있기 때문에, 배합되는 글루칸류의 양은 미량이면 되고, 정제 전체를 100 질량%로 하여, 약 0.0165∼2.5 질량%, 바람직하게는 약 0.0165∼1.0 질량%, 더욱 바람직하게는 약 0.08∼1.0 질량%가 바람직하다. 또, 정제 중에 글루칸류를 배합하는 경우, 리마프로스트 알파덱스와 덱스트란의 배합 비율은, 바람직하게는 리마프로스트 알파덱스:덱스트란=1:0.1∼15, 보다 바람직하게는 리마프로스트 알파덱스:덱스트란=1:0.1∼6, 더욱더 바람직하게는 리마프로스트 알파덱스:덱스트란=1:0.5∼6이다. 글루칸류를 더 배합함으로써, 동결 건조체의 경도가 증가하고, 정제의 성형성도 향상된다.

본 발명의 정제(예컨대, 소정, 유핵정, 코팅정, 삼층정 등)는, 상기 첨가제 외에, 첨가제를 더 함유하고 있어도 좋다. 첨가제로는, 정제를 제조할 때에 일반적으로 사용되는 것이면 되고, 예컨대, 부형제, 활택제, 붕괴제, 유동화제, 결합제, 교미제, 교취제, 계면 활성제, 향료, 착색제, 항산화제, 은폐제, 정전기 방지제, 습윤제 등을 1종 또는 2종 이상 적절하게 배합하여 이용할 수 있다.

부형제로는, 예컨대, 포도당, 과당, 맥아당, 유당(유당 수화물, 분무 건조 유당, 유동층 조립 유당, 이성화 유당, 환원 유당 등), 자당, D-만니톨, 에리스리톨, 말티톨, 크실리톨, 파라티노스, 트레할로스, 소르비톨, 결정 셀룰로오스, 탈크, 무수규산, 무수인산칼슘, 침강 탄산칼슘, 규산칼슘 등을 들 수 있다. 활택제로는, 예컨대 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 자당지방산에스테르, 푸마르산스테아릴나트륨, 스테아르산, 탈크, 폴리에틸렌글리콜 등을 들 수 있다. 붕괴제로는, 예컨대 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 카르멜로스, 카르멜로스칼슘, 카르복시메틸스타치나트륨, 크로스카르멜로스나트륨, 크로스포비돈, 히드록시프로필스타치, 옥수수 전분 등을 들 수 있다. 유동화제로는, 예컨대 경질 무수규산, 탈크, 함수 이산화규소 등을 들 수 있다. 결합제로는, 예컨대 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 포비돈, 폴리비닐피롤리돈, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐알콜, 카르복시메틸셀룰로오스, 알긴산나트륨, 아라비아고무 분말, 젤라틴 등을 들 수 있고, 이들의 1종 혹은 2종 이상 적절하게 배합하여 이용해도 좋다. 교미제로는, 예컨대 백당, D-소르비톨, 크실리톨, 시트르산, 아스코르빈산, 타르타르산, 말산, 아스파르탐, 아세술팜칼륨, 소마틴, 사카린나트륨, 글리틸리틴이칼륨, 글루타민산나트륨, 5'-이노신산나트륨, 5'-구아닐산나트륨 등을 들 수 있다. 교취제로는, 예컨대 트레할로스, 말산, 말토스, 글루콘산칼륨, 아니스 정유, 바닐라 정유, 카르다몸 정유 등을 들 수 있다. 계면 활성제로는, 예컨대 폴리솔베이트(폴리솔베이트 80 등), 폴리옥시에틸렌ㆍ폴리옥시프로필렌 공중합물, 라우릴황산나트륨 등을 들 수 있다. 향료로는, 예컨대 레몬 오일, 오렌지 오일, 멘톨, 박하 오일 등을 들 수 있다. 착색제로는, 예컨대 산화티탄, 식용 황색 5호, 식용 청색 2호, 삼이산화철, 황색 삼이산화철 등을 들 수 있다. 항산화제로는, 예컨대 아스코르빈산나트륨, L-시스테인, 아황산나트륨, 비타민 E 등을 들 수 있다. 은폐제로는, 예컨대 산화티탄 등을 들 수 있다. 정전기 방지제로는, 예컨대 탈크, 산화티탄 등을 들 수 있다. 습윤제로는, 예컨대 폴리솔베이트 80, 라우릴산황산나트륨, 자당지방산에스테르, 매크로골, 히드록시프로필셀룰로오스(HPC) 등을 들 수 있다.

본 발명의 정제는 이하의 방법으로 제조할 수 있다. 예컨대, 리마프로스트, 리마프로스트 알파덱스 또는 리마프로스트를 함유하는 동결 건조체를 분쇄한 것을, 회전 조립기, 교반 조립기, 유동 조립기, 원심 전동 조립기, 건식 조립기 등을 이용하여 조립함으로써 얻어진 과립에, 필요에 따라서 첨가제를 균등하게 혼합하고, 회전식 타정기 등에 의해 압축 성형하여 소정을 얻어, 그 소정을 그대로 정제로 하여 사용해도 좋고, 필요에 따라서 코팅 기제를 이용하여 더 피복해도 좋다. 또, 조립을 행하지 않고 리마프로스트, 리마프로스트 알파덱스, 혹은 리마프로스트를 함유하는 동결 건조체를 분쇄한 것 및 첨가제를 함유하는 혼합 분말을 조제하고, 그것을 회전식 타정기 등에 의해 정제화할 수도 있다. 본 발명의 정제는 놀랍게도, 정제 등에 붕괴성을 초래할 수도 있는 β-시클로덱스트린을 비교적 다량으로 함유함에도 불구하고, 성형성에 문제가 없다고 하는 이점도 갖는다.

또 활택제는, 내부 활택법, 혹은 외부 활택법에 의해 혼합할 수도 있다.

본 발명의 정제는, 타정전 또는 타정후에 건조시켜도 좋다. 정제를 건조하는 방법으로서 바람직하게는 열풍 건조, 감압 건조 또는 가열 감압 건조이다.

정제를 건조하는 방법으로서 바람직하게는, 감압 건조 또는 가열 감압 건조이다.

본 발명의 정제는, 말초 순환 장애, 예컨대 폐색성 혈전 혈관염 또는 요부 척주관 협착증 등의 치료에 유용하다.

본 발명의 정제는, 습도에 매우 안정적이며, 리마프로스트의 분해물의 생성을 억제하는 것이 가능하므로, 장기간 보존하는 것이 가능하고, 또한 정제로의 성형성도 문제가 없다. 따라서, 본 발명의 정제는, 다른 약제와 일포화한 상태로 임상에 제공하는 것이 가능하다.

이하에, 실시예로서, 제제예 및 실험예를 나타내지만, 이들은 본 발명의 이해를 깊게 하기 위한 것이며, 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.

실험예 1 : 각종 첨가제에서의 안정성 비교

(1) 동결 건조체의 제조

정제수 37.5 g에, 리마프로스트 알파덱스를 1 g 용해하고, 덱스트란 40을 7 g 더 용해했다. 이 액을 금속 트레이로 옮겨, 통상의 방법에 따라서 동결 건조시켰다. 동결 건조후, 유발로 분쇄하고, 체(42호 체)를 통과시켜, 동결 건조체 분말을 얻었다.

(2) 혼합 분말의 조제

상기 리마프로스트 알파덱스/덱스트란 40 동결 건조체(200 mg)와 각종 첨가제(15 g)를 유발로 혼합후, 1 g씩 유리병에 소분했다. 감압 건조기를 이용하여, 소분한 시료를 건조시킨 후(50℃, 12시간 이상), 샘플을 마개를 연 채로 온도 30℃, 상대 습도 75%의 안정 시험기에 설치하고, 정기적으로 샘플링하여 평가했다.

(3) 순도 시험

리마프로스트의 분해 생성물(11-데옥시체)의 생성률을 고속 액체 크로마토그래피(HPLC)로 분석했다.

결과를 이하에 나타낸다.

β-시클로덱스트린을 혼합 첨가한 경우, 2주후에 분해 생성물이 3% 이하, 1개월 보존후에도 5% 이하였다. 한편, α-시클로덱스트린을 비롯한 그 밖의 첨가제를 리마프로스트와 혼합한 분말은, 시간의 경과에 따라서 분해 생성물이 증가하여, 1개월 보존후에는 5%를 크게 상회하였다.

따라서, β-시클로덱스트린과 리마프로스트의 혼합 분말에 있어서, 리마프로스트의 안정성이 향상되는 것이 나타났다.

실험예 2 : 정제 중의 β- 시클로덱스트린 함량의 영향

<제제예 1 : β-시클로덱스트린 함량 30% 정>

정제수 62.25 g에, 리마프로스트 알파덱스를 1.67 g 용해하고, β-시클로덱스트린을 1.67 g 첨가하여 용해하고, 덱스트란 40을 3.32 g 더 용해했다. 이 액을 금속 트레이로 옮겨, 통상의 방법에 따라서 동결 건조시켰다. 동결 건조후, 유발로 분쇄하고, 체(30호 체)를 통과시켜, 동결 건조체 분말을 얻었다.

상기 동결 건조체 분말 0.664 g에 카르멜로스를 20 g, β-시클로덱스트린을 30 g, 유당을 50 g, 경질 무수규산을 0.2 g, 스테아르산 2 g을 혼합하고, 로터리식 타정기(키쿠스이 제작소(주) 제조)를 이용하여, 타정압 800∼1000 kg/㎠로 타정(1정 102.9 mg, 6.5 mmφ)함으로써, 1정당 리마프로스트를 5 μg 함유하는 정제 1000정을 얻었다.

<제제예 2 : β-시클로덱스트린 함량 50% 정>

제제예 1과 동일한 동결 건조체 분말 0.664 g에 카르멜로스를 20 g, β-시클로덱스트린을 50 g, 유당을 30 g, 경질 무수규산을 0.2 g 혼합하고, 로터리식 타정기(키쿠스이 제작소(주) 제조)를 이용하여, 타정압 800∼1000 kg/㎠로 타정(1정 100.9 mg, 6.5 mmφ)함으로써, 1정당 리마프로스트를 5 μg 함유하는 정제 1000정을 얻었다. 스테아르산마그네슘은 외부 활택 장치(키쿠스이 제작소(주) 제조)를 이용하여 타정기에 분무했다.

<제제예 3 : β-시클로덱스트린 함량 60% 정>

제제예 1과 동일한 동결 건조체 분말 0.664 g에 카르멜로스를 20 g, β-시클로덱스트린을 60 g, 유당을 20 g, 경질 무수규산을 0.2 g 혼합하고, 로터리식 타정기(키쿠스이 제작소(주) 제조)를 이용하여, 타정압 800∼1000 kg/㎠로 타정(1정 100.9 mg, 6.5 mmφ)함으로써, 1정당 리마프로스트를 5 μg 함유하는 정제 1000정을 얻었다. 스테아르산마그네슘은 외부 활택 장치(키쿠스이 제작소(주) 제조)를 이용하여 타정기에 분무했다.

<제제예 4 : β-시클로덱스트린 함량 70% 정>

제제예 1과 동일한 동결 건조체 분말 0.664 g에 카르멜로스를 20 g, β-시클로덱스트린을 70 g, 유당을 10 g, 경질 무수규산을 0.2 g 혼합하고, 로터리식 타정기(키쿠스이 제작소(주) 제조)를 이용하여, 타정압 800∼1000 kg/㎠로 타정(1정 100.9 mg, 6.5 mmφ)함으로써, 1정당 리마프로스트를 5 μg 함유하는 정제 1000정을 얻었다. 스테아르산마그네슘은 외부 활택 장치(키쿠스이 제작소(주) 제조)를 이용하여 타정기에 분무했다.

<제제예 5 : β-시클로덱스트린 함량 80% 정>

제제예 1과 동일한 동결 건조체 분말 0.664 g에 카르멜로스를 20 g, β-시클로덱스트린을 80 g, 경질 무수규산을 0.2 g 혼합하고, 로터리식 타정기(키쿠스이 제작소(주) 제조)를 이용하여, 타정압 800∼1000 kg/㎠로 타정(1정 100.9 mg, 6.5 mmφ)함으로써, 1정당 리마프로스트를 5 μg 함유하는 정제 1000정을 얻었다. 스테아르산마그네슘은 외부 활택 장치(키쿠스이 제작소(주) 제조)를 이용하여 타정기에 분무했다.

<제제예 6 : β-시클로덱스트린 함량 90% 정>

제제예 1과 동일한 동결 건조체 분말 0.664 g에 카르멜로스를 10 g, β-시클로덱스트린을 90 g, 경질 무수규산을 0.2 g 혼합하고, 로터리식 타정기(키쿠스이 제작소(주) 제조)를 이용하여, 타정압 800∼1000 kg/㎠로 타정(1정 100.9 mg, 6.5 mmφ)함으로써, 1정당 리마프로스트를 5 μg 함유하는 정제 1000정을 얻었다. 스테아르산마그네슘은 외부 활택 장치(키쿠스이 제작소(주) 제조)를 이용하여 타정기에 분무했다.

<비교 제제예 1>

일본 특허 제3646310호의 실시예 13과 동일한 방법으로, 비교 제제예 1을 제조했다.

<비교 제제예 2 : β-시클로덱스트린 함량 0.2%(혼합 첨가량 0%) 정>

제제예 1과 동일한 동결 건조체 분말 0.664 g에 카르멜로스를 20 g, 유당을 80 g, 경질 무수규산을 0.2 g 혼합하고, 로터리식 타정기(키쿠스이 제작소(주) 제조)를 이용하여, 타정압 800∼1000 kg/㎠로 타정(1정 102.9 mg, 6.5 mmφ)함으로써, 1정당 리마프로스트를 5 μg 함유하는 정제 1000정을 얻었다.

상기 제제예 1∼6 및 비교 제제예 1 및 2의 처방을 이하의 표에 나타낸다.

각 처방, 약 100정을 유리병에 충전하고, 마개를 연 채로 온도 30℃, 상대 습도 75%의 안정 시험기에 설치하고, 정기적으로 샘플링하여 정제를 평가했다. 리마프로스트의 분해 생성물(11-데옥시체)의 생성률을 고속 액체 크로마토그래피(HPLC)로 분석했다.

분해물의 생성률은, 리마프로스트와 분해물의 합을 100으로 하여 산출했다. 분석 결과를 이하에 나타낸다.

정제 중에 β-시클로덱스트린을 포함하지 않는 특허문헌 1의 실시예 13에 기재된 정제(비교 제제예 1)나, 동결 건조체 중에 리마프로스트를 포접하고 있는 α-시클로덱스트린과 동량의 β-시클로덱스트린을 포함하는 비교 제제예 2와 비교하여, 첨가제로서 β-시클로덱스트린을 30% 이상 첨가한 정제(제제예 1-6)는, 안정성이 현저히 향상되었다.

따라서, β-시클로덱스트린을 30% 이상 혼합 첨가한 정제에서는, 보존 안정성이 향상되는 것이 나타났다.

실험예 3 : 글루칸류 첨가에 의해 열안정성에 미치는 영향

제제예 1과 동일한 방법을 이용하여, 이하의 조성의 여러가지 덱스트란 함량의 정제, 제제예 7∼13을 제조했다.

얻어진 정제를 유리병에 채우고, 그 채운 유리병을 (1) 마개를 연 상태로 온도 30℃, 상대 습도 75%, 및 (2) 마개를 밀폐하고 온도 60℃의 안정성 시험 장치에 보존했다. 시간의 경과에 따라서 제제를 샘플링하여, 리마프로스트의 분해 생성물의 생성률(11-데옥시체 생성률(%))을 고속 액체크로마토그래피(HPLC)로 분석했다. 분해물의 생성률은, 리마프로스트와 분해물의 합을 100으로 하여 산출했다. 분석 결과를 이하에 나타낸다.

상기와 같이, 동결 건조체 중의 덱스트란 함량에 따라서, 정제의 열에 대한 안정성은 향상되었다.

본 발명의 리마프로스트 함유정은, 습도에 대하여 매우 안정적이다. 따라서, 다른 제제와 일포화(一包化)하는 것이 가능하고, 품질의 열화없이 임상 제공할 수 있기 때문에 의약으로서 매우 유용하다.

Claims

(1) 리마프로스트 알파덱스와, (2) 정제 전체를 100 질량%로 하여 30∼99 질량%의 β-시클로덱스트린의 혼합물을 함유하는 정제.
제1항에 있어서, 정제 전체를 100 질량%로 하여, 50∼95 질량%의 β-시클로덱스트린을 함유하는 정제.
제1항 또는 제2항에 있어서, 글루칸류를 0.0165∼2.5 질량% 더 함유하는 정제.
제1항에 있어서, 적어도 (1) 리마프로스트 알파덱스를 함유하는 동결 건조체와 (2) β-시클로덱스트린의 혼합물을 함유하는 정제.
제4항에 있어서, 용매 비존재하에 (2)의 β-시클로덱스트린을 혼합 첨가하는 공정을 포함하여 제조되는 정제.
제5항에 있어서, 동결 건조체 중에 β-시클로덱스트린을 더 함유하는 정제.
제6항에 있어서, 정제 전체를 100 질량%로 하여, 동결 건조체 중의 β-시클로덱스트린이 0.1∼1 질량%인 정제.
제4항에 있어서, 동결 건조체 중에 글루칸류를 더 함유하는 정제.
제8항에 있어서, 리마프로스트 알파덱스와 글루칸류가 1:0.1∼15의 비율로 함유되는 정제.
제8항에 있어서, 리마프로스트 알파덱스와 글루칸류가 1:0.1∼6의 비율로 함유되는 정제.
리마프로스트 알파덱스, β-시클로덱스트린 및 글루칸류를 함유하고, 정제 전체를 100 질량%로 하여, β-시클로덱스트린을 30∼99 질량%, 글루칸류를 0.0165∼2.5 질량% 함유하는 정제.
(1) 리마프로스트 알파덱스 및, β-시클로덱스트린 및 글루칸류를 함유하는 동결 건조체와 (2) β-시클로덱스트린의 혼합물을 함유하고, 정제 전체를 100 질량%로 하여, β-시클로덱스트린을 30∼99 질량%, 글루칸류를 0.0165∼1.0 질량% 함유하는 정제.
제1항, 제11항 및 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 온도 30℃, 상대 습도 75%의 조건하에서의 1개월간의 보존후에 있어서, 정제 중에 17S,20-디메틸-트랜스-Δ²-PGA₁이 포함되지 않거나, 또는 정제 전체를 100%로 하여, 17S,20-디메틸-트랜스-Δ²-PGA₁이 5% 미만인 정제.