WO2012165621A1 - リマプロストとβ－シクロデキストリンを含有する錠剤 - Google Patents

リマプロストとβ－シクロデキストリンを含有する錠剤 Download PDF

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WO2012165621A1
WO2012165621A1 PCT/JP2012/064297 JP2012064297W WO2012165621A1 WO 2012165621 A1 WO2012165621 A1 WO 2012165621A1 JP 2012064297 W JP2012064297 W JP 2012064297W WO 2012165621 A1 WO2012165621 A1 WO 2012165621A1
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WO
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cyclodextrin
limaprost
tablet
mass
alphadex
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關屋　昇
和格 片山
政信 山本
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小野薬品工業株式会社
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Definitions

  • the present invention relates to a tablet containing limaprost and ⁇ -cyclodextrin.
  • Limaprost is known as a prophylactic and / or therapeutic agent for peripheral circulatory disturbance, and is particularly useful for improving symptoms such as obstructive thromboangiitis and lumbar spinal stenosis, which are chronic diseases.
  • Limaprost is hygroscopic and easily absorbs moisture and decomposes. Therefore, commercially available Limaprost Alphadex tablets are packed in an aluminum bag after PTP packaging to avoid the influence of humidity.
  • stable tablets containing limaprost include (1) a lyophilized product containing limaprost alphadex ( ⁇ -cyclodextrin inclusion body of limaprost) and glucans, and (2) an excipient. Furthermore, it may contain glucans, the pharmaceutical composition is 100% by mass, the content of glucans is 1 to 15% by mass, and the water activity value is 0.2 or less at 25 ° C., stable.
  • a pharmaceutical composition for oral administration with reduced adhesion has been reported (see Patent Document 1).
  • cyclodextrins are generally used for the purpose of solubilization of compounds, masking of bitterness or stabilization.
  • cyclodextrin is dissolved in an aqueous solution together with the active ingredient, and the active ingredient is stabilized by inclusion of the active ingredient.
  • a stabilizing effect is not always obtained by inclusion with cyclodextrin.
  • Limaprost Alphadex is a compound in which Limaprost is clathrated with ⁇ -cyclodextrin, but even when Limaprost crystals are clathrated with ⁇ -cyclodextrin, the degradation of Limaprost is not greatly suppressed.
  • an emulsification method for example, a certain amount of the active ingredient is added to a 20-50% suspension of cyclodextrin and emulsified with a homogenizer
  • a saturated aqueous solution method for example, The main drug is stirred and mixed in a saturated aqueous solution of cyclodextrin for 30 minutes to several days, and the precipitated clathrate is dried by evaporating water or lowering the temperature and taking out the precipitate)
  • a mixed pulverization method for example, cyclodextrin and Four methods are known (non-patent document 1), in which the main drug is put in a vibration mill and pulverized).
  • Patent Document 2 it has been reported that stability is improved by adding ⁇ -cyclodextrin to pravastatin.
  • This patent document includes a step of applying a physical force by mixing and grinding ⁇ -cyclodextrin and pravastatin so that ⁇ -cyclodextrin includes pravastatin, and then kneading with the solution.
  • cyclodextrin as an additive for the production of rapidly disintegrating tablets in the oral cavity.
  • a rapidly disintegrating tablet in the oral cavity characterized in that 70% by mass or more of the tablet is cyclodextrin has been reported (see Patent Document 3).
  • the cyclodextrin in this patent document includes ⁇ -cyclodextrin.
  • cyclodextrin as an additive to improve the stability of the active ingredient.
  • an object of the present invention is to provide a limaprost-containing tablet that is very stable against humidity.
  • an object of the present invention is to provide a limaprost-containing tablet having a decomposition product formation rate of 5% or less after storage for 30 days or one month under conditions of a temperature of 30 ° C. and a relative humidity of 75%.
  • the present inventors have intensively studied to find a more stable limaprost-containing tablet than the existing limaprost-containing tablets.
  • the stability of limaprost is improved. It was found that the performance is improved. It was also found that the stability of limaprost to humidity was significantly improved by adding ⁇ -cyclodextrin as an additive without dissolving limaprost in the solvent together with ⁇ -cyclodextrin. This is surprising, and it is not theoretically constrained according to conventional knowledge.
  • limaprost may be used as limaprost alphadex already encapsulated with ⁇ -cyclodextrin, but the stability is improved by adding cyclodextrin to the compound already encapsulated with cyclodextrin.
  • stabilization of limaprost would have been attributed to inclusion by cyclodextrin or the like.
  • the present inventors have found that a tablet containing limaprost and ⁇ -cyclodextrin is significantly improved in humidity stability as compared with an existing limaprost-containing tablet.
  • a tablet containing limaprost and ⁇ -cyclodextrin comprising 30 to 99% by mass of ⁇ -cyclodextrin, based on 100% by mass of the whole tablet, 2.
  • the tablet according to 1 above containing 50 to 95% by mass of ⁇ -cyclodextrin, based on 100% by mass of the whole tablet, 3.
  • the tablet of any one of said 1 or 2 which may contain 0.0165 to 2.5 mass% of glucans, 4).
  • Limaprost is contained in the tablet as limaprost alphadex, wherein the tablet contains at least (1) a lyophilized body containing limaprost alphadex and (2) a mixture of ⁇ -cyclodextrin.
  • the tablet according to 4 above which comprises a step of mixing and adding ⁇ -cyclodextrin of (2) in the absence of a solvent, 6). 6.
  • the tablet according to 5 above further containing ⁇ -cyclodextrin in the lyophilized product, 7.
  • the tablet according to 6 above, wherein ⁇ -cyclodextrin in the lyophilized product is 0.1 to 1% by mass, based on 100% by mass of the whole tablet, 8).
  • the tablet according to any one of 4 to 7 further comprising glucan in a lyophilized body, 9.
  • tablets containing 0.0165 to 1.0% by mass of glucans 13.
  • the tablet After storage for 1 month under conditions of a temperature of 30 ° C. and a relative humidity of 75%, the tablet is substantially free of 17S, 20-dimethyl-trans- ⁇ 2 -PGA 1 or 100% of the entire tablet
  • Limaprost means the following formula (I)
  • the chemical name is (E) -7-[(1R, 2R, 3R) -3-hydroxy-2-[(3S, 5S)-(E) -3-hydroxy-5-methyl- 1-nonenyl] -5-oxocyclopentyl] -2-heptenoic acid (Registry No. 74397-12-9).
  • limaprost may be contained in the form of inclusion with ⁇ -cyclodextrin.
  • the ⁇ -cyclodextrin inclusion compound of limaprost has the following formula (II) (Wherein n represents an integer).
  • the general name is (E) -7-[(1R, 2R, 3R) -3-hydroxy-2-[(3S, 5S)-(E) -3-hydroxy-5-methyl-1-nonenyl] -5 Oxocyclopentyl] -2-heptenoic acid ⁇ -cyclodextrin inclusion compound (Registry No.
  • limaprost as an ⁇ -cyclodextrin inclusion compound of limaprost represented by the above formula (II), that is, limaprost alphadex.
  • the tablet of the present invention contains about 5 to 10 ⁇ g of limaprost per tablet.
  • limaprost is contained as limaprost alphadex, it is preferably contained in an amount of about 5 to 10 ⁇ g per tablet in terms of limaprost.
  • Limaprost and Limaprost Alphadex are known and can be produced by a known method, for example, the method described in JP-A No. 55-100300.
  • the following product is obtained as the decomposition product: Represented by the formula: 17S, 20-dimethyl-trans- ⁇ 2 -PGA 1 (hereinafter abbreviated as 11-deoxy form), or 17S, 20-dimethyl-trans- ⁇ 2 -8-iso-PGE 1 (hereinafter abbreviated as 8-iso form) and the like are produced.
  • 11-deoxy form is mainly produced as a decomposition product.
  • the amount of 11-deoxy derivative produced is about 10% or less, preferably about 8% or less, more than the detection limit, More preferably, it can be suppressed to not less than the detection limit and not more than about 5%.
  • the amount of 11-deoxy compound produced can be kept low. Specifically, the amount of 11-deoxy compound produced after storage for 30 days or 1 month at a temperature of 30 ° C.
  • a relative humidity of 75% is preferably more than the detection limit and not more than about 5%, more preferably more than the detection limit. It can be suppressed to about 3.5% or less. Further, at a temperature of 60 ° C., the amount of 11-deoxy compound produced after storage for 30 days or 1 month is preferably more than the detection limit and about 5% or less, more preferably more than the detection limit and about 3.5% or less. Can be suppressed.
  • the production rate of 11-deoxy form can be represented, for example, by the ratio (mass ratio) of the amount of 11-deoxy form in the composition to the total amount of limaprost, 11-deoxy form, and 8-iso form.
  • the production rate of the 11-deoxy form can be calculated by quantifying limaprost and the degradation products of the limaprost (8-iso form, 11-deoxy form) and taking the sum of the limaprost and the degradation product as 100.
  • the amount of limaprost, 11-deoxy isomer, and 8-iso isomer can be measured using a known analysis method (for example, high performance liquid chromatography, gas chromatography, thin layer chromatography, etc.).
  • the measurement is preferably performed using a high performance liquid chromatographic method.
  • the high performance liquid chromatographic method By using the high performance liquid chromatographic method, the amount of limaprost, 11-deoxy isomer, and 8-iso isomer can be measured with high sensitivity using the same sample under the same conditions.
  • the high performance liquid chromatographic method is performed by a known method.
  • the test is performed under the following high performance liquid chromatography (HPLC) test conditions.
  • HPLC high performance liquid chromatography
  • HPLC test conditions Detector: ultraviolet absorptiometer (measurement wavelength: 215 nm); Column: a stainless tube having an inner diameter of about 5 mm and a length of 10 to 20 cm is packed with 3 to 5 ⁇ m of octadecylsilylated silica gel for liquid chromatography; Mobile phase: 0.02 M potassium dihydrogen phosphate (pH 4.3) / acetonitrile / isopropanol mixture (9: 5: 2); Flow rate: Adjust so that the retention time of limaprost is about 12 minutes; Internal standard solution: A solution of testosterone in acetonitrile (13 ⁇ 20000).
  • the amount of the decomposition product can be measured by a known method other than the high performance liquid chromatography method. Evaluation can be performed using a method (for example, an external standard method). Using a method other than the above high-performance liquid chromatographic method, for example, in a stability test at a temperature of 30 ° C. and a relative humidity of 75%, the amount of 11-deoxy compound produced after storage for 30 days or 1 month exceeds 5%. Even if the amount of the 11-deoxy product is not less than the detection limit and not more than about 5% using the above method, it is included in the present invention. Further, those in which the 11-deoxy form cannot be substantially measured are also included in the present invention.
  • ⁇ -cyclodextrin is particularly used among cyclodextrins such as ⁇ -cyclodextrin, ⁇ -cyclodextrin, ⁇ -cyclodextrin and hydroxypropyl ⁇ -cyclodextrin.
  • limaprost or an inclusion compound of limaprost with ⁇ -cyclodextrin (Limaprost Alphadex) and ⁇ -cyclodextrin may be mixed by a known method.
  • ⁇ -cyclodextrin when ⁇ -cyclodextrin is mixed, a solvent or the like is not added, and ⁇ -cyclodextrin may be mixed and added in the absence of a solvent.
  • ⁇ -cyclodextrin may be blended after lyophilized containing limaprost or limaprost alphadex and ⁇ -cyclodextrin.
  • a lyophilized product containing limaprost or limaprost alphadex and ⁇ -cyclodextrin is prepared by, for example, dissolving limaprost or limaprost alphadex and ⁇ -cyclodextrin in a solvent (eg, water, an organic solvent (eg, ethanol, acetone, etc.)).
  • a solvent eg, water, an organic solvent (eg, ethanol, acetone, etc.)
  • ⁇ -cyclodextrin may be blended by adding ⁇ -cyclodextrin to a freeze-dried product containing limaprost or limaprost alphadex and ⁇ -cyclodextrin.
  • ⁇ -cyclodextrin may be further mixed.
  • ⁇ -cyclodextrin may be blended by any method, but when mixing ⁇ -cyclodextrin, water or an organic solvent is not added, and ⁇ -cyclodextrin is added in the absence of a solvent. It is preferable to include a step of mixing and adding cyclodextrin, and it is particularly preferable to pulverize the lyophilized product containing limaprost or limaprost alphadex and ⁇ -cyclodextrin, and further mix ⁇ -cyclodextrin.
  • the content of ⁇ -cyclodextrin is preferably about 30% to 99% by weight, more preferably about 50% to 95% by weight, and still more preferably about 50%. Mass% to 85 mass%.
  • the blending amount of ⁇ -cyclodextrin is the total amount of ⁇ -cyclodextrin added at the time of producing the lyophilized product and ⁇ -cyclodextrin to be mixed and added, that is, ⁇ -cyclodextrin contained in the whole tablet. Refers to the total amount.
  • ⁇ -cyclodextrin used to produce the freeze-dried product containing limaprost and ⁇ -cyclodextrin is The amount may be small, and the total weight of the tablet is about 0.1 to 1% by mass, preferably about 0.1 to 0.5% by mass, with 100% by mass.
  • the ⁇ -cyclodextrin to be mixed and added is preferably about 30 to 99% by mass, preferably about 50 to 95% by mass, more preferably about 50 to 85% by mass, with the total mass of the tablet being 100% by mass.
  • glucan means a glucan or a product obtained by treating glucan with a chemical or enzymatic method.
  • Glucan is a general term for polysaccharides composed of D-glucose, and is divided into ⁇ -glucan and ⁇ -glucan.
  • ⁇ -glucan has ⁇ 1 ⁇ 4 glucoside bond (eg starch, glycogen, etc.), has ⁇ 1 ⁇ 6 glucoside bond (dextran, etc.), or has ⁇ 1 ⁇ 4 and ⁇ 1 ⁇ 6 glucoside bond (eg, , Pullulan, etc.).
  • Representative examples of ⁇ -glucan include cellulose having a ⁇ 1 ⁇ 4 glucoside bond. Examples of those obtained by treating glucan with a chemical or enzymatic method include those obtained by treating starch with a chemical or enzymatic method, such as dextrin or pregelatinized starch.
  • glucans include dextran (for example, dextran, dextran 40, dextran 70, etc.), dextrin, pullulan, corn starch, potato starch, wheat starch, rice starch, pregelatinized starch and the like. Is preferred.
  • a method for blending glucans they may be simply mixed, for example, limaprost, ⁇ -cyclodextrin and glucans are dissolved in a solvent (for example, water, an organic solvent (for example, ethanol, acetone, etc.), It can also mix
  • a solvent for example, water, an organic solvent (for example, ethanol, acetone, etc.
  • the amount of glucans blended may be very small, and the total tablet is about 100% by mass. 0.0165 to 2.5% by mass, preferably about 0.0165 to 1.0% by mass, more preferably about 0.08 to 1.0% by mass is preferable.
  • the hardness of the lyophilized product is increased and the moldability of the tablet is improved.
  • the tablet of the present invention may further contain an additive in addition to the above-mentioned additives.
  • the additive may be any one that is generally used when manufacturing tablets, such as excipients, lubricants, disintegrants, fluidizing agents, binders, flavoring agents, flavoring agents, interfaces.
  • An activator, a fragrance, a colorant, an antioxidant, a masking agent, an antistatic agent, a wetting agent, and the like can be appropriately used in combination of one or more.
  • excipients include glucose, fructose, maltose, lactose (lactose hydrate, spray-dried lactose, fluidized bed granulated lactose, isomerized lactose, reduced lactose, etc.), sucrose, D-mannitol, erythritol, multi Examples include tall, xylitol, palatinose, trehalose, sorbitol, crystalline cellulose, talc, anhydrous silicic acid, anhydrous calcium phosphate, precipitated calcium carbonate, and calcium silicate.
  • Examples of the lubricant include magnesium stearate, calcium stearate, sucrose fatty acid ester, sodium stearyl fumarate, stearic acid, talc, polyethylene glycol and the like.
  • Examples of the disintegrant include low-substituted hydroxypropylcellulose, carmellose, carmellose calcium, sodium carboxymethyl starch, croscarmellose sodium, crospovidone, hydroxypropyl starch, and corn starch.
  • Examples of the fluidizing agent include light anhydrous silicic acid, talc, hydrous silicon dioxide and the like.
  • binder examples include hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, povidone, polyvinylpyrrolidone, methylcellulose, polyvinyl alcohol, carboxymethylcellulose, sodium alginate, gum arabic powder, gelatin and the like. May be used.
  • the corrigent include sucrose, D-sorbitol, xylitol, citric acid, ascorbic acid, tartaric acid, malic acid, aspartame, acesulfame potassium, thaumatin, sodium saccharin, dipotassium glycyrrhizin, sodium glutamate, 5′-sodium inosinate, 5 ′ -Sodium guanylate and the like.
  • Examples of the flavoring agent include trehalose, malic acid, maltose, potassium gluconate, anise essential oil, vanilla essential oil, cardamom essential oil and the like.
  • Examples of the surfactant include polysorbate (polysorbate 80 and the like), polyoxyethylene / polyoxypropylene copolymer, sodium lauryl sulfate, and the like.
  • Examples of the colorant include titanium oxide, food yellow No. 5, food blue No. 2, iron sesquioxide, yellow iron sesquioxide, and the like.
  • Examples of the antioxidant include sodium ascorbate, L-cysteine, sodium sulfite, vitamin E and the like.
  • Examples of the masking agent include titanium oxide.
  • Examples of the antistatic agent include talc and titanium oxide.
  • Examples of the wetting agent include polysorbate 80, sodium laurate sulfate, sucrose fatty acid ester, macrogol, and hydroxypropyl cellulose (HPC).
  • the tablet of the present invention can be produced by the following method.
  • pulverized lyophilized products containing Limaprost, Limaprost, Alphadex or Limaprost can be used in rolling granulators, stirring granulators, fluidized granulators, centrifugal rolling granulators, dry granulators, etc.
  • the additives are mixed evenly if necessary, and compression-molded with a rotary tableting machine etc. to obtain uncoated tablets, which are used as tablets. It may be used, and if necessary, it may be coated with a coating base.
  • the tablet of the present invention also has an advantage that there is no problem in moldability despite containing a relatively large amount of ⁇ -cyclodextrin which may cause disintegration in the tablet.
  • the lubricant can be mixed by an internal lubrication method or an external lubrication method.
  • the tablet of the present invention may be dried before tableting or after tableting.
  • the method for drying the tablet is preferably hot-air drying, reduced-pressure drying, or heating under reduced pressure.
  • the method for drying the tablet is preferably vacuum drying or heat vacuum drying.
  • the tablet of the present invention is useful for the treatment of peripheral circulatory disorders such as obstructive thromboangiitis or lumbar spinal stenosis.
  • the tablet of the present invention is very stable in humidity and can suppress the production of degradation products of limaprost, so that it can be stored for a long period of time, and there is no problem in moldability to tablets. . Therefore, the tablet of the present invention can be clinically provided in a state of being packaged with other drugs.
  • 0.664 g of the above lyophilized powder was mixed with 20 g of carmellose, 30 g of ⁇ -cyclodextrin, 50 g of lactose, 0.2 g of light anhydrous silicic acid, and 2 g of stearic acid, and a rotary tableting machine (Kikusui Seisakusho Co., Ltd.)
  • the tablet was tableted at a tableting pressure of 800 to 1000 kg / cm 2 (1 tablet 102.9 mg, 6.5 mm ⁇ ) to obtain 1000 tablets containing 5 ⁇ g of limaprost per tablet.
  • Magnesium stearate was sprayed onto the tablet press using an external lubrication device (Kikusui Seisakusho Co., Ltd.).
  • ⁇ -cyclodextrin content 60% tablet> The same lyophilized powder as in Formulation Example 1 (0.664 g) is mixed with 20 g of carmellose, 60 g of ⁇ -cyclodextrin, 20 g of lactose and 0.2 g of light anhydrous silicic acid, and a rotary tableting machine (manufactured by Kikusui Seisakusho). ) was used to tablet at a tableting pressure of 800 to 1000 kg / cm 2 (1 tablet 100.9 mg, 6.5 mm ⁇ ) to obtain 1000 tablets containing 5 ⁇ g of limaprost per tablet. Magnesium stearate was sprayed onto the tablet press using an external lubrication device (Kikusui Seisakusho Co., Ltd.).
  • ⁇ -cyclodextrin content 70% tablet> The same lyophilized powder as in Formulation Example 1 (0.664 g) is mixed with 20 g of carmellose, 70 g of ⁇ -cyclodextrin, 10 g of lactose and 0.2 g of light anhydrous silicic acid, and a rotary tableting machine (manufactured by Kikusui Seisakusho Co., Ltd.). ) was used to tablet at a tableting pressure of 800 to 1000 kg / cm 2 (1 tablet 100.9 mg, 6.5 mm ⁇ ) to obtain 1000 tablets containing 5 ⁇ g of limaprost per tablet. Magnesium stearate was sprayed onto the tablet press using an external lubrication device (Kikusui Seisakusho Co., Ltd.).
  • ⁇ -cyclodextrin content 80% tablet> Using 0.664 g of lyophilized powder similar to Formulation Example 1 mixed with 20 g of carmellose, 80 g of ⁇ -cyclodextrin and 0.2 g of light anhydrous silicic acid, and using a rotary tableting machine (manufactured by Kikusui Seisakusho). By tableting at a tableting pressure of 800 to 1000 kg / cm 2 (1 tablet 100.9 mg, 6.5 mm ⁇ ), 1000 tablets containing 5 ⁇ g of limaprost per tablet were obtained. Magnesium stearate was sprayed onto the tablet press using an external lubrication device (Kikusui Seisakusho Co., Ltd.).
  • ⁇ -cyclodextrin content 90% tablet> Using 0.664 g of freeze-dried powder similar to Formulation Example 1 mixed with 10 g of carmellose, 90 g of ⁇ -cyclodextrin, and 0.2 g of light anhydrous silicic acid, and using a rotary tableting machine (manufactured by Kikusui Seisakusho). By tableting at a tableting pressure of 800 to 1000 kg / cm 2 (1 tablet 100.9 mg, 6.5 mm ⁇ ), 1000 tablets containing 5 ⁇ g of limaprost per tablet were obtained. Magnesium stearate was sprayed onto the tablet press using an external lubrication device (Kikusui Seisakusho Co., Ltd.).
  • Comparative Formulation Example 1 was produced in the same manner as in Example 13 of Japanese Patent No. 3646310.
  • ⁇ Comparative formulation example 2 ⁇ -cyclodextrin content 0.2% (mixed addition amount 0%) tablets> 0.664 g of freeze-dried powder similar to Formulation Example 1 was mixed with 20 g of carmellose, 80 g of lactose and 0.2 g of light anhydrous silicic acid, and tableted using a rotary tableting machine (manufactured by Kikusui Seisakusho Co., Ltd.). By tableting at a pressure of 800 to 1000 kg / cm 2 (1 tablet 102.9 mg, 6.5 mm ⁇ ), 1000 tablets containing 5 ⁇ g of limaprost per tablet were obtained.
  • Formulation Examples 1-6 and Comparative Formulation Examples 1 and 2 are shown in the following table. About 100 tablets of each formulation were filled in a glass bottle, and placed in a stability tester with a temperature of 30 ° C. and a relative humidity of 75% while being opened, and periodically sampled to evaluate the tablets. The production rate of the degradation product (11-deoxy form) of limaprost was analyzed by high performance liquid chromatography (HPLC).
  • HPLC high performance liquid chromatography
  • the production rate of the decomposition product was calculated with the sum of limaprost and decomposition product being 100.
  • the analysis results are shown below. Tablets described in Example 13 of Patent Document 1 that do not contain ⁇ -cyclodextrin (Comparative Preparation Example 1), and ⁇ -cyclodine in the same amount as ⁇ -cyclodextrin encapsulating limaprost in a lyophilized product Compared with Comparative Formulation Example 2 containing dextrin, the tablet (Formulation Example 1-6) to which 30% or more of ⁇ -cyclodextrin was added as an additive was remarkably improved in stability.
  • the limaprost-containing tablet of the present invention is very stable against humidity. Therefore, it can be packaged with other preparations and can be provided clinically without deterioration in quality, which is very useful as a medicine.

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Abstract

　リマプロストおよびβ－シクロデキストリンを含有する錠剤であって、錠剤全体を１００質量％として、３０乃至９９質量％のβ－シクロデキストリンを含有する錠剤の提供。

Description

リマプロストとβ－シクロデキストリンを含有する錠剤
　本発明は、リマプロストとβ－シクロデキストリンを含有する錠剤に関する。
　リマプロストは末梢循環障害の予防および／または治療剤として知られており、特に慢性疾患である閉塞性血栓血管炎や腰部脊柱管狭窄症等の症状改善に大変有用な薬剤である。
　リマプロストは吸湿性を有しており、水分を吸収して分解しやすい。そこで、市販されているリマプロスト　アルファデクス錠はＰＴＰ包装のうえアルミ袋に装填することで、湿度の影響を回避している。
　リマプロストを含有する安定な錠剤としては、例えば、（１）リマプロスト　アルファデクス（リマプロストのα－シクロデキストリン包接体）およびグルカン類を含有する凍結乾燥品、ならびに（２）賦形剤を含有し、さらにグルカン類を含有してもよく、医薬組成物を１００質量％としてグルカン類の含有率が１乃至１５質量％であり、水分活性値が２５℃において０．２以下である、安定であり、かつ付着性を軽減された経口投与用医薬組成物が報告されている（特許文献１参照）。
　一方、一般的にシクロデキストリンは、化合物の可溶化、苦味のマスキングまたは安定化等の目的で用いられる。例えば、シクロデキストリンを主薬とともに水溶液に溶解し、主薬を包接することで主薬を安定化することが知られている。しかしながら、シクロデキストリンによる包接によって必ずしも安定化効果が得られるわけではない。例えば、リマプロスト　アルファデクスはリマプロストをα－シクロデキストリンで包接した化合物であるが、リマプロスト結晶をα－シクロデキストリンと包接してもリマプロストの分解は大きく抑制されない。また、一般に、シクロデキストリンで主薬を包接するには、乳化法（例えば、シクロデキストリンの20～50％懸濁液に一定量の主薬を添加し、ホモジナイザーで乳化させる。）、飽和水溶液法（例えば、シクロデキストリンの飽和水溶液に、主薬を30分～数日攪拌混合し、沈殿した包接物について、水を蒸発させるか、温度を下げて沈殿物を取り出した後、乾燥する。）、混練法（例えば、シクロデキストリンに水を少量加えてペースト状にして、主薬を添加して混練機でよく練り、得られたペーストを定法に基づき乾燥する。）、および混合粉砕法（例えば、シクロデキストリンと主薬を振動ミルに入れ、粉砕して得る。）の４つの方法が知られている（非特許文献１）が、シクロデキストリンを主薬とともに溶解せず、溶媒の非存在下で単純混合しただけでは、主薬の包接が見込めないため、主薬の包接により安定性を向上させることができない。
　例えば、β－シクロデキストリンをプラバスタチンに配合することで安定性の向上を図ることが報告されている（特許文献２）。この特許文献ではβ－シクロデキストリンがプラバスタチンを包接するよう、β－シクロデキストリンとプラバスタチンを混合粉砕によって物理的な力を加え、その後、溶液と練り混ぜる工程を含んでいる。
　また、崩壊性を向上させることを目的として、シクロデキストリンを添加剤として口腔内速崩錠の製造に用いることが知られている。シクロデキストリンを添加剤として用いた錠剤については、例えば、錠剤中の７０質量％以上がシクロデキストリンであることを特徴とする、口腔内速崩錠が報告されている（特許文献３参照）。この特許文献におけるシクロデキストリンにはβ－シクロデキストリンも含まれている。しかしながら、主薬の安定性を改善させるために、シクロデキストリンを添加剤として用いることは記載も示唆もされていない。
特許第３６４６３１０号公報 特表２００３－５１７４３２号公報 ＷＯ２００５／００４９２３パンフレット
Foods & Food Ingredients Journal of Japan (FFIジャーナル) 食品・食品添加物研究誌　寺尾、小西他　Vol.210, No.3, 222-243, 2005
　医療現場では、誤飲、誤用防止等患者の利便性を高めるため、種々の製剤を一回の服用分ごとにポリエチレンラミネートグラシン紙等で一包化等を行うことが多く、ＰＴＰ包装から取り出した無包装状態でも、少なくとも数日から３０日又は1か月間程度安定な製剤が望まれている。そこで、リマプロスト含有錠のさらなる安定性の向上が求められている。
　すなわち、本発明の目的は、湿度に対して非常に安定なリマプロスト含有錠を提供することにある。具体的には、温度３０℃、相対湿度７５％の条件下において、３０日又は1か月間の保存後、分解生成物の生成率が５％以下のリマプロスト含有錠を提供ことにある。
　本発明者らは、既存のリマプロスト含有錠よりも、さらに安定なリマプロスト含有錠を見出すべく鋭意検討を行ったところ、数ある添加剤の中でも、特にβ－シクロデキストリンを配合すれば、リマプロストの安定性が向上することを見出した。また、リマプロストをβ－シクロデキストリンとともに溶媒に溶解することなく、添加剤としてβ－シクロデキストリンを添加するのみで、リマプロストの湿度に対する安定性が著しく向上することを見出した。このことは驚くべきことであり、従来の知見からすれば、理論的に拘束されるわけではないが、溶媒非存在下でリマプロストとβ－シクロデキストリンを単純混合しただけでは、β－シクロデキストリンによるリマプロストの包接は生じないものと考えられるからである。また、リマプロストはすでにα－シクロデキストリンで包接されたリマプロスト　アルファデクスとして用いられる場合もあるが、すでにシクロデキストリンで包接された化合物に対して、さらにシクロデキストリンを添加して安定化が向上するという知見は、リマプロストの安定化がシクロデキストリンなどによる包接に起因していたであろうとする従来の知見を鑑みると、当業者でも容易に思いつくものではない。さらに、リマプロストとβ－シクロデキストリンを含有する錠剤は、既存のリマプロスト含有錠と比較して、湿度に対する安定性が著しく向上することを見出し、本発明を完成した。
　すなわち、本発明は
１．リマプロストおよびβ－シクロデキストリンを含有する錠剤であって、錠剤全体を１００質量％として、３０乃至９９質量％のβ－シクロデキストリンを含有する錠剤、
２．錠剤全体を１００質量％として、５０乃至９５質量％のβ－シクロデキストリンを含有する前記１記載の錠剤、
３．さらにグルカン類を０．０１６５乃至２．５質量％含有していてもよい前記１乃至２のいずれか１項記載の錠剤、
４．リマプロストが、リマプロスト　アルファデクスとして前記錠剤に含有され、ここで当該錠剤は、少なくとも（１）リマプロスト　アルファデクスを含有する凍結乾燥体と（２）β－シクロデキストリンとの混合物を含有する前記１乃至３のいずれか１項記載の錠剤、
５．溶媒非存在下で（２）のβ－シクロデキストリンを混合添加する工程を含んで製造される前記４記載の錠剤、
６．凍結乾燥体中にさらにβ－シクロデキストリンを含有する前記５記載の錠剤、
７．錠剤全体を１００質量％として、凍結乾燥体中のβ－シクロデキストリンが０．１乃至１質量％である前記６記載の錠剤、
８．凍結乾燥体中にさらにグルカン類を含有する前記４乃至７のいずれか１項記載の錠剤、
９．リマプロスト　アルファデクスとグルカン類が１：０．１乃至１５の比率で含有される前記８記載の錠剤、
１０．リマプロスト　アルファデクスとグルカン類が１：０．１乃至６の比率で含有される前記８記載の錠剤、
１１．リマプロスト　アルファデクス、β－シクロデキストリンおよびグルカン類を含有し、錠剤全体を１００質量％として、β－シクロデキストリンを３０乃至９９質量％、グルカン類を０．０１６５乃至２．５質量％含有する錠剤、
１２．（１）リマプロスト　アルファデクスおよび、β－シクロデキストリンおよびグルカン類を含有する凍結乾燥体と（２）β－シクロデキストリンとの混合物を含有し、錠剤全体を１００質量％として、β－シクロデキストリンを３０乃至９９質量％、グルカン類を０．０１６５乃至１．０質量％含有する錠剤、
１３．温度３０℃ 、相対湿度７５％の条件下における１か月間の保存後において、錠剤中に１７Ｓ，２０－ジメチル－トランス－Δ2－ＰＧＡ1が実質的に含まれないか、または錠剤全体を１００％として、１７Ｓ，２０－ジメチル－トランス－Δ2－ＰＧＡ1が５％以下である前記１乃至１２いずれか１項記載の錠剤
に関する。
リマプロスト
　本明細書において、リマプロストとは、下記式（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
 　で示される化合物であり、化学名は（Ｅ）－７－［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－２－［（３Ｓ，５Ｓ）－（Ｅ）－３－ヒドロキシ－５－メチル－１－ノネニル］－５－オキソシクロペンチル］－２－ヘプテン酸（Ｒｅｇｉｓｔｒｙ　Ｎｏ．７４３９７－１２－９）である。
　また、本明細書中、リマプロストはα－シクロデキストリンで包接された形で含有されていてもよい。リマプロストのα－シクロデキストリン包接化合物は、下記式（ＩＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
 　（式中、ｎは整数を表す）で示される化合物である。一般名は（Ｅ）－７－［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－２－［（３Ｓ，５Ｓ）－（Ｅ）－３－ヒドロキシ－５－メチル－１－ノネニル］－５－オキソシクロペンチル］－２－ヘプテン酸　α－シクロデキストリン包接化合物（Ｒｅｇｉｓｔｒｙ Ｎｏ．１００４５９－０１－６（リマプロスト：α－シクロデキストリン＝１：１）、８８８５２－１２－４（リマプロスト：α－シクロデキストリン＝１：ｎ））であり、一般に、リマプロスト　アルファデクスとして知られている。これは第十六改正日本薬局方に収載されている「リマプロスト　アルファデクス」と同義である。
　本発明においては、特に断わらない限り、当業者にとって明らかなように記号
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
 は紙面の向こう側（すなわちα－配置）に結合していることを表わし、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
 　は紙面の手前側（すなわちβ－配置）に結合していることを表わす。
　本発明においては、リマプロストを、上記式（ＩＩ）で示されるリマプロストのα－シクロデキストリン包接化合物、すなわちリマプロスト　アルファデクスとして含有するのが好ましい。
　好適な態様において、本発明の錠剤中には、リマプロストを１錠中に約５乃至１０μｇ含有する。また、リマプロストをリマプロスト　アルファデクスとして含有する場合も、リマプロストに換算して１錠中に約５乃至１０μｇ含有するのが好ましい。
　リマプロストおよびリマプロスト　アルファデクスは公知であり、公知の方法、例えば特開昭５５－１００３６０に記載された方法等によって製造することができる。
　リマプロストが分解すると、分解生成物として、下記式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
 　で示される、１７Ｓ，２０－ジメチル－トランス－Δ2－ＰＧＡ1（以下、１１－デオキシ体と略す。）、または、下記式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 　で示される、１７Ｓ，２０－ジメチル－トランス－Δ2－８－イソ－ＰＧＥ1（以下、８－イソ体と略す。）等が生成される。分解生成物として生成するのは主に１１－デオキシ体であることが知られている。これらの分解生成物の生成量が増えると、薬効が減弱する虞がある。本発明のリマプロスト含有錠は大変安定であるため、医療現場で長期間保存していても、１１－デオキシ体の生成量を検出限界以上約１０％以下、好ましくは検出限界以上約８％以下、さらに好ましくは、検出限界以上約５％以下に抑えることができる。また、医療現場での保存安定性を予測するために行われる加湿および加熱条件下での保存試験においても、１１－デオキシ体の生成量を低く抑えることができる。具体的には、例えば温度３０℃、相対湿度７５％において、３０日又は1か月間保存後の１１－デオキシ体の生成量を、好ましくは検出限界以上約５％以下、さらに好ましくは検出限界以上約３．５％以下に抑えることができる。また、温度６０℃においては、３０日又は1か月間の保存後の１１－デオキシ体の生成量を、好ましくは検出限界以上約５％以下、さらに好ましくは検出限界以上約３．５％以下に抑えることができる。
　１１－デオキシ体の生成率は、例えば、組成物中の１１－デオキシ体の量をリマプロストと１１－デオキシ体、８－イソ体の総量に対する割合（質量比）で示すことができる。
　１１－デオキシ体の生成率は、リマプロスト並びにリマプロストの分解生成物（８－イソ体、１１－デオキシ体）の定量を行い、リマプロストと分解生成物の和を１００として算出することができる。
　リマプロストおよび１１－デオキシ体、８－イソ体の量は、公知の分析方法（例えば、高速液体クロマトグラフ法、ガスクロマトグラフ法、薄層クロマトグラフ法等）を用いて測定することができるが、特に、高速液体クロマトグラフ法を用いて測定することが好ましい。高速液体クロマトグラフ法を用いることで、リマプロストおよび１１－デオキシ体、８－イソ体の量を、同一の条件で、かつ同一のサンプルを用いて高感度で測定することができる。高速液体クロマトグラフ法は、公知の方法によって行われる。
　具体的には、以下の高速液体クロマトグラフィ－（ＨＰＬＣ）の試験条件によって行われる。本法を用いることによって、リマプロストおよび分解生成物の量を測定し、リマプロストおよび分解生成物の比率を算出することが可能である。
ＨＰＬＣの試験条件：
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２１５ｎｍ）；
カラム：内径約５ｍｍ、長さ１０から２０ｃｍのステンレス管に３から５μｍの液体クロマトグラフ用オクタデシルシリル化シリカゲルを充填する；
移動相：０．０２Ｍリン酸二水素カリウム（ｐＨ４．３）／アセトニトリル／イソプロパノール混液（９：５：２）；
流量：リマプロストの保持時間が約１２分になるように調整する；
内部標準溶液：テストステロンのアセトニトリル溶液（１３→２００００）。
　前記したように、分解生成物の量は、高速液体クロマトグラフ法以外の公知の方法によっても測定することができ、また、高速液体クロマトグラフ法であっても、別の測定条件、別の算出法（例えば、外部標準法等）を用いて評価することができる。上記の高速液体クロマトグラフ法以外の方法を用いて、例えば温度３０℃、相対湿度７５％の安定性試験において、３０日又は1か月間保存後の１１－デオキシ体の生成量が５％を超える量であっても、上記の方法を用いて、１１－デオキシ体の生成量が検出限界以上約５％以下であれば、それは本発明に包含される。さらに、１１－デオキシ体が実質測定できないものも本発明に包含される。
　本発明において、リマプロストと組み合わせるシクロデキストリンとしては、α－シクロデキストリン、β－シクロデキストリン、γ－シクロデキストリンおよびヒドロキシプロピルβ－シクロデキストリン等のシクロデキストリンの中でも、特にβ－シクロデキストリンを用いる。
　β－シクロデキストリンの配合方法は、リマプロスト又はα－シクロデキストリンによるリマプロストの包接化合物（リマプロスト　アルファデクス）とβ－シクロデキストリンを公知の方法で混合してもよい。本発明においては、β－シクロデキストリンを混合する際、溶媒などは添加せず、溶媒非存在下でβ－シクロデキストリンを混合添加すればよい。
　また、β－シクロデキストリンの配合方法は、リマプロスト又はリマプロスト　アルファデクスおよびβ－シクロデキストリンを含有する凍結乾燥体とした後で粉砕して用いてもよい。リマプロスト又はリマプロスト　アルファデクスおよびβ－シクロデキストリンを含有する凍結乾燥体は、例えばリマプロスト又はリマプロスト　アルファデクスとβ－シクロデキストリンを溶媒（例えば水、有機溶媒（例えば、エタノール、アセトン等）等）に溶解し、常法に従って製造することができる。また、β－シクロデキストリンの配合方法は、リマプロスト又はリマプロスト　アルファデクスおよびβ－シクロデキストリンを含有する凍結乾燥体に、さらにβ－シクロデキストリンを混合添加してもよく、例えば、上記の方法で製造した凍結乾燥体を粉砕した後、さらにβ－シクロデキストリンを混合すればよい。
　本発明におけるβ－シクロデキストリンの配合方法としては、どのような方法で配合してもよいが、β－シクロデキストリンを混合する際、水や有機溶媒などは添加せず、溶媒非存在下でβ－シクロデキストリンを混合添加する工程を含むことが好ましく、特に、リマプロスト又はリマプロスト　アルファデクスおよびβ－シクロデキストリンを含有する凍結乾燥体を粉砕し、さらにβ－シクロデキストリンを混合するのが好ましい。
　錠剤全体の質量を１００％とした場合、β－シクロデキストリンの配合含有率は、好ましくは約３０質量％乃至９９質量％、より好ましくは約５０質量％乃至９５質量％、さらに好ましくは、約５０質量％乃至８５質量％である。ここで、β－シクロデキストリンの配合量とは、凍結乾燥体製造時に添加するβ－シクロデキストリンと、混合添加するβ－シクロデキストリンの合計量、すなわち、錠剤全体に含有されるβ－シクロデキストリンの総量をいう。
　リマプロストおよびβ－シクロデキストリンを含有する凍結乾燥体を粉砕し、さらにβ－シクロデキストリンを混合する場合、リマプロストおよびβ－シクロデキストリンを含有する凍結乾燥体を製造するのに用いられるβ－シクロデキストリンは微量でよく、錠剤全体の質量を１００質量％として、約０．１乃至１質量％、好ましくは約０．１乃至０．５質量％が好ましい。一方、混合添加するβ－シクロデキストリンは、錠剤全体の質量を１００質量％として、約３０乃至９９質量％、好ましくは約５０乃至９５質量％、さらに好ましくは約５０乃至８５質量％が好ましい。
　リマプロストおよびβ－シクロデキストリンを含有する錠剤は、湿度に対して非常に高い安定性を示すが、さらにグルカン類（デキストラン等）を配合してもよい。グルカン類を配合することで、熱に対しても安定性が向上する。本明細書中、グルカン類とは、グルカンまたはグルカンを化学的、あるいは酵素的方法で処理したものをいう。グルカンとは、Ｄ－グルコースから構成される多糖の総称であり、α－グルカン、β－グルカンに分かれる。α－グルカンとしては、α１→４グルコシド結合を有するもの（例えばデンプン、グリコーゲン等）、α１→６グルコシド結合を有するもの（デキストラン等）、またはα１→４とα１→６グルコシド結合を有するもの（例えば、プルラン等）等が挙げられる。β－グルカンとして代表的なものとしては、例えば、β１→４グルコシド結合のセルロース等が挙げられる。グルカンを化学的、あるいは酵素的方法で処理したものとしては、例えば、デンプンを化学的、あるいは酵素的方法で処理したものであり、例えばデキストリンまたはアルファー化デンプン等が挙げられる。本発明において、好ましいグルカン類としては、デキストラン（例えば、デキストラン、デキストラン４０、デキストラン７０等）、デキストリン、プルラン、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、アルファー化デンプン等が挙げられ、特にデキストランが好ましい。グルカン類の配合方法としては、単純に混合してもよいし、例えば、リマプロスト、β－シクロデキストリンおよびグルカン類を溶媒（例えば水、有機溶媒（例えば、エタノール、アセトン等）等）に溶解し、常法に従って凍結乾燥体を製造することで配合することもできる。グルカン類を配合した場合、熱に対する安定性は向上する一方で、湿度に対する安定性は悪くなる傾向にあるため、配合されるグルカン類の量は微量でよく、錠剤全体を１００質量％として、約０．０１６５乃至２．５質量％、好ましくは約０．０１６５乃至１．０質量％、さらに好ましくは約０．０８乃至１．０質量％が好ましい。また、錠剤中にグルカン類を配合する場合、リマプロスト　アルファデクスとデキストランの配合比率は、好ましくはリマプロスト　アルファデクス：デキストラン＝１：０．１乃至１５、より好ましくはリマプロスト　アルファデクス：デキストラン＝１：０．１乃至６、またさらに好ましくはリマプロスト　アルファデクス：デキストラン＝１：０．５乃至６である。さらに、グルカン類を配合することによって、凍結乾燥体の硬度が増し、錠剤の成形性も向上する。
　本発明の錠剤（例えば、素錠、有核錠、コーティング錠、三層錠等）は、上記の添加剤の他、さらに添加剤を含有していてもよい。添加剤としては、錠剤を製造する際に一般的に使用されるものであればよく、例えば、賦形剤、滑沢剤、崩壊剤、流動化剤、結合剤、矯味剤、矯臭剤、界面活性剤、香料、着色剤、抗酸化剤、隠蔽剤、静電気防止剤、湿潤剤等を１種または２種以上適宜配合して用いることができる。
　賦形剤としては、例えば、ブドウ糖、果糖、麦芽糖、乳糖（乳糖水和物、噴霧乾燥乳糖、流動層造粒乳糖、異性化乳糖、還元乳糖等）、ショ糖、Ｄ－マンニトール、エリスリトール、マルチトール、キシリトール、パラチノース、トレハロース、ソルビトール、結晶セルロース、タルク、無水ケイ酸、無水リン酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウム等が挙げられる。滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステル、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、タルク、ポリエチレングリコール等が挙げられる。崩壊剤としては、例えば低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ヒドロキシプロピルスターチ、トウモロコシデンプン等が挙げられる。流動化剤としては、例えば軽質無水ケイ酸、タルク、含水二酸化ケイ素等が挙げられる。結合剤としては、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、アラビアゴム末、ゼラチン等が挙げられ、これらの１種あるいは２種以上適宜配合して用いてもよい。矯味剤としては、例えば白糖、Ｄ－ソルビトール、キシリトール、クエン酸、アスコルビン酸、酒石酸、リンゴ酸、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、ソーマチン、サッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、グルタミン酸ナトリウム、５’－イノシン酸ナトリウム、５’－グアニル酸ナトリウム等が挙げられる。矯臭剤としては、例えばトレハロース、リンゴ酸、マルトース、グルコン酸カリウム、アニス精油、バニラ精油、カルダモン精油等が挙げられる。界面活性剤としては、例えばポリソルベート（ポリソルベート８０など）、ポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレン共重合物、ラウリル硫酸ナトリウム等が挙げられる。香料としては、例えばレモン油、オレンジ油、メントール、はっか油等が挙げられる。着色剤としては、例えば酸化チタン、食用黄色５号、食用青色２号、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄等が挙げられる。抗酸化剤としては、例えばアスコルビン酸ナトリウム、Ｌ－システイン、亜硫酸ナトリウム、ビタミンＥ等が挙げられる。隠蔽剤としては、例えば酸化チタン等が挙げられる。静電気防止剤としては、例えばタルク、酸化チタン等が挙げられる。湿潤剤としては、例えばポリソルベート８０、ラウリル酸硫酸ナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル、マクロゴール、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）等が挙げられる。
　本発明の錠剤は以下の方法で製造することができる。例えば、リマプロスト、リマプロスト　アルファデクスもしくはリマプロストを含有する凍結乾燥体を粉砕したものを、転動造粒機、撹拌造粒機、流動造粒機、遠心転動造粒機、乾式造粒機等を用いて、造粒することにより得られた顆粒に、必要に応じて添加剤を均等に混合し、回転式打錠機等によって圧縮成型して素錠を得、該素錠をそのまま錠剤にして使用してもよく、必要に応じてさらにコーティング基剤を用いて被覆してもかまわない。また、造粒を行わずにリマプロスト、リマプロスト　アルファデクス、もしくはリマプロストを含有する凍結乾燥体を粉砕したものおよび添加剤を含有する混合末を調製し、それを回転式打錠機等によって錠剤化することもできる。本発明の錠剤は驚くべきことに、錠剤などに崩壊性をもたらしかねないβ－シクロデキストリンを比較的多量に含有するにもかかわらず、成形性に問題がないといった利点も有する。
　また滑沢剤は、内部滑沢法、もしくは外部滑沢法によって混合することもできる。
　本発明の錠剤は、打錠前もしくは打錠後に乾燥させてもよい。錠剤を乾燥する方法として好ましくは熱風乾燥、減圧乾燥または加熱減圧乾燥である。
　錠剤を乾燥する方法として好ましくは、減圧乾燥または加熱減圧乾燥である。
　本発明の錠剤は、末梢循環障害、例えば閉塞性血栓血管炎または腰部脊柱管狭窄症等の治療に有用である。
　本発明の錠剤は、湿度に非常に安定であり、リマプロストの分解物の生成を抑えることが可能であるため、長期間保存することが可能であり、また錠剤への成形性にも問題がない。したがって、本発明の錠剤は、他の薬剤と一包化した状態で臨床に提供することが可能である。
　以下に、実施例として、製剤例および実験例を示すが、これらは本発明の理解を深めるためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
実験例１：各種添加剤における安定性比較
（１）凍結乾燥体の製造
　精製水37.5 gに、リマプロスト　アルファデクスを1 g溶解し、さらにデキストラン４０を7 g溶解した。この液を金属のトレーに移し、常法に従い凍結乾燥した。凍結乾燥後、乳鉢で粉砕し、篩（４２号篩）で篩過し、凍結乾燥体粉末を得た。
（２）混合粉末の調製
　上記のリマプロスト　アルファデクス／デキストラン４０凍結乾燥体（200 mg）と各種添加剤（15 g）を乳鉢で混合後、1 gずつガラスビンに小分けした。減圧乾燥機を用いて、小分けした試料を乾燥後（５０℃、１２時間以上）、サンプルを開栓のまま、温度３０℃、相対湿度７５％の安定試験機に設置し、定期的にサンプリングして評価した。
（３）純度試験
　リマプロストの分解生成物（１１－デオキシ体）の生成率を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で分析した。
　結果を以下に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
 　β－シクロデキストリンを混合添加した場合、２週間後で分解生成物が３％以下、１か月保存後も５％以下であった。一方、α－シクロデキストリンをはじめとするその他の添加剤をリマプロストと混合した粉末は、経時的に分解生成物が増加し、１か月保存後には５％を大きく上回った。
　したがって、β－シクロデキストリンとリマプロストとの混合粉末において、リマプロストの安定性が向上することが示された。
実験例２：錠剤中のβ－シクロデキストリン含量の影響
＜製剤例１：β－シクロデキストリン含量３０％錠＞
　精製水62.25ｇに、リマプロスト　アルファデクスを1.67ｇ溶解し、β－シクロデキストリン1.67ｇ加えて溶解し，さらにデキストラン４０を3.32ｇ溶解した。この液を金属のトレーに移し、常法に従い凍結乾燥した。凍結乾燥後、乳鉢で粉砕し、篩（30号篩）で篩過し、凍結乾燥体粉末を得た。
　上記の凍結乾燥体粉末0.664ｇにカルメロースを20ｇ、β－シクロデキストリンを30ｇ、乳糖を50ｇ、軽質無水ケイ酸を0.2ｇ、ステアリン酸2ｇを混合し、ロータリー式打錠機（菊水製作所（株）製）を用いて、打錠圧800～1000kg／cm2で打錠（１錠102.9mg、6.5mmφ）することにより、１錠当りリマプロストを５μｇ含有する錠剤1000錠を得た。
＜製剤例２：β－シクロデキストリン含量５０％錠＞
　製剤例１と同様の凍結乾燥体粉末0.664ｇにカルメロースを20ｇ、β－シクロデキストリンを50ｇ、乳糖を30ｇ、軽質無水ケイ酸を0.2ｇ混合し、ロータリー式打錠機（菊水製作所（株）製）を用いて、打錠圧800～1000kg／cm2で打錠（１錠100.9mg、6.5mmφ）することにより、１錠当りリマプロストを５μｇ含有する錠剤1000錠を得た。ステアリン酸マグネシウムは外部滑沢装置（菊水製作所（株）製）を用い打錠機に噴霧した。
＜製剤例３：β－シクロデキストリン含量６０％錠＞
　製剤例１と同様の凍結乾燥体粉末0.664ｇにカルメロースを20ｇ、β－シクロデキストリンを60ｇ、乳糖を20ｇ、軽質無水ケイ酸を0.2ｇ混合し、ロータリー式打錠機（菊水製作所（株）製）を用いて、打錠圧800～1000kg／cm2で打錠（１錠100.9mg、6.5mmφ）することにより、１錠当りリマプロストを５μｇ含有する錠剤1000錠を得た。ステアリン酸マグネシウムは外部滑沢装置（菊水製作所（株）製）を用い打錠機に噴霧した。
＜製剤例４：β－シクロデキストリン含量７０％錠＞
　製剤例１と同様の凍結乾燥体粉末0.664ｇにカルメロースを20ｇ、β－シクロデキストリンを70ｇ、乳糖を10ｇ、軽質無水ケイ酸を0.2ｇ混合し、ロータリー式打錠機（菊水製作所（株）製）を用いて、打錠圧800～1000kg／cm2で打錠（１錠100.9mg、6.5mmφ）することにより、１錠当りリマプロストを５μｇ含有する錠剤1000錠を得た。ステアリン酸マグネシウムは外部滑沢装置（菊水製作所（株）製）を用い打錠機に噴霧した。
＜製剤例５：β－シクロデキストリン含量８０％錠＞
　製剤例１と同様の凍結乾燥体粉末0.664ｇにカルメロースを20ｇ、β－シクロデキストリンを80ｇ、軽質無水ケイ酸を0.2ｇ混合し、ロータリー式打錠機（菊水製作所（株）製）を用いて、打錠圧800～1000kg／cm2で打錠（１錠100.9mg、6.5mmφ）することにより、１錠当りリマプロストを５μｇ含有する錠剤1000錠を得た。ステアリン酸マグネシウムは外部滑沢装置（菊水製作所（株）製）を用い打錠機に噴霧した。
＜製剤例６：β－シクロデキストリン含量９０％錠＞
　製剤例１と同様の凍結乾燥体粉末0.664ｇにカルメロースを10ｇ、β－シクロデキストリンを90ｇ、軽質無水ケイ酸を0.2ｇ混合し、ロータリー式打錠機（菊水製作所（株）製）を用いて、打錠圧800～1000kg／cm2で打錠（１錠100.9mg、6.5mmφ）することにより、１錠当りリマプロストを５μｇ含有する錠剤1000錠を得た。ステアリン酸マグネシウムは外部滑沢装置（菊水製作所（株）製）を用い打錠機に噴霧した。
＜比較製剤例１＞
　特許第３６４６３１０号の実施例１３と同様の方法にて、比較製剤例１を製造した。
＜比較製剤例２：β－シクロデキストリン含量0.2％（混合添加量０％）錠＞
　製剤例１と同様の凍結乾燥体粉末0.664ｇにカルメロースを20ｇ、乳糖を80ｇ、軽質無水ケイ酸を0.2ｇ混合し、ロータリー式打錠機（菊水製作所（株）製）を用いて、打錠圧800～1000kg／cm2で打錠（１錠102.9mg、6.5mmφ）することにより，１錠当りリマプロストを５μｇ含有する錠剤1000錠を得た。
　上記の製剤例１～６、および比較製剤例１および２の処方を以下の表に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
 　各処方、約100錠をガラス瓶に充填し、開栓のまま、温度３０℃、相対湿度７５％の安定試験機に設置し、定期的にサンプリングして、錠剤を評価した。リマプロストの分解生成物（１１－デオキシ体）の生成率を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で分析した。
　分解物の生成率は、リマプロストと分解物の和を１００として算出した。分析結果を以下に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
 　錠剤中にβ－シクロデキストリンを含まない特許文献１の実施例１３記載の錠剤（比較製剤例１）や、凍結乾燥体中にリマプロストを包接しているα－シクロデキストリンと同量のβ－シクロデキストリンを含む比較製剤例２と比較して、添加剤としてβ－シクロデキストリンを３０％以上添加した錠剤（製剤例１－６）は、安定性が著しく向上した。
　したがって、β－シクロデキストリンを３０％以上混合添加した錠剤では、保存安定性が向上することが示された。
実験例３：グルカン類添加による熱安定性への影響
　製剤例１と同様の方法を用いて、以下の組成の様々なデキストラン含量の錠剤、製剤例７～１３を製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
 　得られた錠剤をガラスビンに詰め、その詰めたガラスビンを（１）開栓した状態で温度３０℃、相対湿度７５％、および（２）密栓で温度６０℃の安定性試験装置に保存した。経時的に製剤をサンプリングし、リマプロストの分解生成物の生成率（１１－デオキシ体生成率（％））を高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）で分析した。分解物の生成率は、リマプロストと分解物の和を１００として算出した。分析結果を以下に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000011
 　上記の通り、凍結乾燥体中のデキストラン含量に伴って、錠剤の熱に対する安定性は向上した。
　本発明のリマプロスト含有錠は、湿度に対して非常に安定である。従って、他の製剤と一包化することが可能であり、品質劣化することなく臨床提供できるため医薬として大変有用である。

Claims (13)

  1. 　リマプロストおよびβ－シクロデキストリンを含有する錠剤であって、錠剤全体を１００質量％として、３０乃至９９質量％のβ－シクロデキストリンを含有する錠剤。
  2. 　錠剤全体を１００質量％として、５０乃至９５質量％のβ－シクロデキストリンを含有する請求項１記載の錠剤。
  3. 　さらにグルカン類を０．０１６５乃至２．５質量％含有していてもよい請求項１乃至２のいずれか１項記載の錠剤。
  4. 　リマプロストが、リマプロスト　アルファデクスとして前記錠剤に含有され、ここで当該錠剤は、少なくとも（１）リマプロスト　アルファデクスを含有する凍結乾燥体と（２）β－シクロデキストリンとの混合物を含有する請求項１乃至３のいずれか１項記載の錠剤。
  5. 　溶媒非存在下で（２）のβ－シクロデキストリンを混合添加する工程を含んで製造される請求項４記載の錠剤。
  6. 　凍結乾燥体中にさらにβ－シクロデキストリンを含有する請求項５記載の錠剤。
  7. 　錠剤全体を１００質量％として、凍結乾燥体中のβ－シクロデキストリンが０．１乃至１質量％である請求項６記載の錠剤。
  8. 　凍結乾燥体中にさらにグルカン類を含有する請求項４乃至７のいずれか１項記載の錠剤。
  9. 　リマプロスト　アルファデクスとグルカン類が１：０．１乃至１５の比率で含有される請求項８記載の錠剤。
  10. 　リマプロスト　アルファデクスとグルカン類が１：０．１乃至６の比率で含有される請求項８記載の錠剤。
  11. 　リマプロスト　アルファデクス、β－シクロデキストリンおよびグルカン類を含有し、錠剤全体を１００質量％として、β－シクロデキストリンを３０乃至９９質量％、グルカン類を０．０１６５乃至２．５質量％含有する錠剤。
  12. 　（１）リマプロスト　アルファデクスおよび、β－シクロデキストリンおよびグルカン類を含有する凍結乾燥体と（２）β－シクロデキストリンとの混合物を含有し、錠剤全体を１００質量％として、β－シクロデキストリンを３０乃至９９質量％、グルカン類を０．０１６５乃至１．０質量％含有する錠剤。
  13. 　温度３０℃ 、相対湿度７５％の条件下における１か月間の保存後において、錠剤中に１７Ｓ，２０－ジメチル－トランス－Δ2－ＰＧＡ1が実質的に含まれないか、または錠剤全体を１００％として、１７Ｓ，２０－ジメチル－トランス－Δ2－ＰＧＡ1が５％以下である請求項１乃至１２のいずれか１項記載の錠剤。
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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT3456710T (pt) * 2016-05-09 2021-09-02 Agc Inc Novo derivado de prostaglandina
KR101967199B1 (ko) 2017-01-24 2019-04-09 환인제약 주식회사 유동층과립기를 이용하여 안정성을 개선한 리마프로스트를 포함하는 약제학적 조성물
JP7004448B2 (ja) * 2017-11-13 2022-01-21 沢井製薬株式会社 リマプロスト含有凍結乾燥組成物及びリマプロスト含有医薬組成物
KR102392668B1 (ko) * 2020-05-28 2022-05-02 연성정밀화학(주) 리마프로스트 함유 서방성 제제

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5486607A (en) * 1977-12-23 1979-07-10 Yoshinobu Nakai Solid pharmaceutical composition
JPH05339171A (ja) * 1992-05-20 1993-12-21 Way Min Pharmaceut Mfg Co Ltd 直接錠剤形成助剤
JP2005139086A (ja) * 2003-11-04 2005-06-02 Ono Pharmaceut Co Ltd 速崩壊製剤
JP2006052156A (ja) * 2004-08-10 2006-02-23 Ono Pharmaceut Co Ltd 経口投与用医薬組成物
JP2009517460A (ja) * 2005-12-02 2009-04-30 アレムビック・リミテッド プラミペキソールの安定化医薬組成物およびその製造方法
CN101862337A (zh) * 2010-05-28 2010-10-20 北京泰德制药股份有限公司 一种包含利马前列素的药物组合物及其制备方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS503362B1 (ja) * 1970-06-10 1975-02-04
JPS5231404B1 (ja) * 1971-04-28 1977-08-15
JPS57156460A (en) * 1981-03-20 1982-09-27 Ono Pharmaceut Co Ltd Stabilized composition of prostaglandin and prostaglandin mimic compound, and its preparation
KR100281521B1 (ko) * 1998-03-31 2001-02-15 김종인 프라바스타틴나트륨이 함유된 약제 조성물
KR20080099562A (ko) * 2007-05-10 2008-11-13 박은석 안정한 고체분산체 함유 약학조성물

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5486607A (en) * 1977-12-23 1979-07-10 Yoshinobu Nakai Solid pharmaceutical composition
JPH05339171A (ja) * 1992-05-20 1993-12-21 Way Min Pharmaceut Mfg Co Ltd 直接錠剤形成助剤
JP2005139086A (ja) * 2003-11-04 2005-06-02 Ono Pharmaceut Co Ltd 速崩壊製剤
JP2006052156A (ja) * 2004-08-10 2006-02-23 Ono Pharmaceut Co Ltd 経口投与用医薬組成物
JP2009517460A (ja) * 2005-12-02 2009-04-30 アレムビック・リミテッド プラミペキソールの安定化医薬組成物およびその製造方法
CN101862337A (zh) * 2010-05-28 2010-10-20 北京泰德制药股份有限公司 一种包含利马前列素的药物组合物及其制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
NOBORU SEKIYA ET AL.: "Improved Stability of OPALMON Tablets under Humid Conditions: The Effect of Dextran and Dextrin as Stabilizing Additives", JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCE AND TECHNOLOGY, vol. 66, no. 2, 2006, JAPAN, pages 160 - 166 *

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