TW201703772A - 經安定化而成之醫藥組成物 - Google Patents

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Abstract

本發明提供一種含有5-{[(3R)-1-丙烯醯基吡咯嗪-3-基]氧基}-6-乙基-3-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}胺基)吡嗪-2-甲醯胺(以下，化合物A)或其在製藥學上被容許的鹽，並經安定化而成之醫藥組成物。 前述醫藥組成物含有化合物A或其在製藥學上被容許的鹽、及水活性值的差分為0.1以上之醫藥品添加物，並經安定化而成。

Description

經安定化而成之醫藥組成物
本發明與含有5-{[(3R)-1-丙烯醯基吡咯嗪-3-基]氧基}-6-乙基-3-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}胺基)吡嗪-2-甲醯胺或其在製藥學上被容許的鹽，並經安定化而成之醫藥組成物有關。
5-{[(3R)-1-丙烯醯基吡咯嗪-3-基]氧基}-6-乙基-3-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}胺基)吡嗪-2-甲醯胺(以下，有時稱為「化合物A」。)為由以下的化學結構式表示之化合物，已知化合物A或其在製藥學上被容許的鹽做為癌治療用醫藥組成物的有效成分是有用的(專利文獻1)。
於專利文獻1，化合物A或其在製藥學上被容許的鹽的游離體被揭示為實施例54，其單甲磺酸鹽被揭示為實施例261，並確認了對表皮生長因子受體(EGFR)變異酶的抑制作用。
即使是在醫療進步顯著的今日，癌症的治療滿足度仍然特別低，需要醫藥品更多的幫助。對醫療現場乃至於病患‧需要治療疾病的人們提供安定的醫藥品，具有貢獻世界人們健康的重要作用。
藥物有各式各樣的不安定化機制。有時是藥物本身的安定性有問題，有時候問題在於藥物組成物，尤其是固體物組成物中藥物與各種醫藥品添加物之間的相互作用，有時在製造步驟中會有藥物不安定化的原因，更甚者或為藥物在醫藥組成物中與醫藥品添加物等中所包含的水分反應(例如，專利文獻2、3)等，在醫藥品的性質上，抑制類似物的生成或類似物量的增大極為重要。然而，藥物的安定化並無已確立的一般方法，現狀為摸索適合該藥物的安定化方法。
[先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]國際公開第2013/108754號
[專利文獻2]日本特開2006-45218號公報
[專利文獻3]日本特開2013-245161號公報
本發明之課題在於提供含有化合物A或其在製藥學上被容許的鹽，並經安定化而成之醫藥組成物，例如，經對濕度安定化而成之醫藥組成物。
本發明者群發現，即便化合物A單甲磺酸鹽本身較為安定，但以一般製法與醫藥品添加物一起作成醫藥組成物(例如，膠囊劑)，或經由各種各種製劑化步驟作成醫藥組成物(例如，膠囊劑)，並在嚴苛條件下保存該醫藥組成物時，類似物或類似物量會隨著時間的推移而增大。此外還發現，依照後述試驗例1中所記載的(類似物試驗)進行測量時，在相對於化合物A的相對保持時間為約1.34時被檢出的類似物，係做為化合物A的主要類似物之化合物A的二聚物，此外還發現，該二聚物的生成會因醫藥組成物之中醫藥添加物所具有的水分而被促進等。
化合物A的二聚物由以下的化學結構式表示。
因此，本發明者群著眼於化合物A單甲磺酸鹽的濕度安定性並進行了研究後，完成本發明。
即，本發明為與下述有關者：[1]一種醫藥組成物，其係含有5-{[(3R)-1-丙烯醯基吡咯嗪-3-基]氧基}-6-乙基-3-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}胺基)吡嗪-2-甲醯胺或其在製藥學上被容許的鹽、及水活性值的差分為0.1以上之醫藥品添加物而成，[2]如[1]之醫藥組成物，其中水活性值的差分為0.1以上之醫藥品添加物為選自由葡聚糖、糊精、結晶纖維素、玉米澱粉、碳酸鈣、乳糖水合物、無水磷酸氫鈣、及甘露醇所成群之1種或2種以上，[3]如[1]或[2]之醫藥組成物，其中水活性值的差分為0.1以上之醫藥品添加物為乳糖水合物，[4]如[2]或[3]之醫藥組成物，其中乳糖水合物為選自由過篩乳糖、粉碎乳糖、噴霧乾燥乳糖、及造粒乳糖所 成群之1種或2種以上，[5]如[2]至[4]中任一項之醫藥組成物，其中乳糖水合物為噴霧乾燥乳糖，[6]如[1]至[5]中任一項之醫藥組成物，其中相對於醫藥組成物的重量，水活性值的差分為0.1以上之醫藥品添加物的摻合比例為約0.1重量%以上約99.9重量%以下，[7]如[1]至[6]中任一項之醫藥組成物，其係醫藥組成物的水活性經控制而成，[8]如[1]至[7]中任一項之醫藥組成物，其中醫藥組成物為膠囊劑，[9]如[1]至[8]中任一項之醫藥組成物，其中5-{[(3R)-1-丙烯醯基吡咯嗪-3-基]氧基}-6-乙基-3-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}胺基)吡嗪-2-甲醯胺或其在製藥學上被容許的鹽的類似物的增加量為0.05%以下，[10]一種醫藥組成物的安定化方法，其係藉由在含有5-{[(3R)-1-丙烯醯基吡咯嗪-3-基]氧基}-6-乙基-3-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}胺基)吡嗪-2-甲醯胺或其在製藥學上被容許的鹽之醫藥組成物中，使用水活性值的差分為0.1以上之醫藥品添加物，[11]一種醫藥組成物，其係含有5-{[(3R)-1-丙烯醯基吡咯嗪-3-基]氧基}-6-乙基-3-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}胺基)吡嗪-2-甲醯胺或其在製藥 學上被容許的鹽、及乳糖而成，[12]如[11]之醫藥組成物，其中乳糖為選自由過篩乳糖、粉碎乳糖、噴霧乾燥乳糖、及造粒乳糖所成群之1種或2種以上，[13]如[11]或[12]之醫藥組成物，其中乳糖為噴霧乾燥乳糖，[14]如[11]至[13]中任一項之醫藥組成物，其係醫藥組成物的水活性經控制而成，[15]與如[11]至[14]中任一項之醫藥組成物有關者，其中醫藥組成物為膠囊劑。
藉由本發明，可提供含有化合物A或其在製藥學上被容許的鹽，並經安定化而成之醫藥組成物，例如，經對濕度安定化而成之醫藥組成物。
[圖1]表示試驗例3在25℃的保存條件下類似物的增加量(表6)，與試驗例4水活性值的差分(表7)的關係之圖表。
[圖2]表示試驗例3在40℃的保存條件下類似物的增加量(表6)，與試驗例4水活性值的差分(表7)的關係之圖表。
本說明書中所謂的「經安定化而成」「醫藥組成物的安定化」，意指在與醫藥品添加物共同被包含的醫藥組成物(製劑)中，化合物A或其在製藥學上被容許的鹽經安定化而成的狀態。關於該狀態，例如，可經由隨時間推移地計算出與試驗開始時相比的類似物量(百分比%)等來評價。此外，規定夠安定而可在醫療現場提供為醫藥組成物做為該指標。
例如，關於被確認會因醫藥組成物中的水分而變化之類似物的百分比，為將醫藥組成物在40℃‧相對濕度75%(以下有時也簡寫為%RH)‧開放、密閉、或密封條件下保存1個月之後，以高速層析法(以下有時也簡寫為HPLC法)測量。該類似物，例如，依照後述試驗例1中所記載的(類似物試驗)進行測量時，相對於化合物A的相對保持時間約為1.34的類似物被規定為化合物A的二聚物。再者，化合物A的二聚物(化合物A或其在製藥學上被容許的鹽的該類似物)的比例，為以HPLC法測量包含被包含於醫藥組成物之化合物A的二聚物(在相對保持時間約1.34時被檢出的類似物)在內的所有類似物的峰面積，再做為相對於化合物A或其在製藥學上被容許的鹽及該類似物的總面積的比例算出。
本說明書中所謂的「改善化合物A或其在製藥學上被容許的鹽的安定性」，意指保存含有化合物A或 其在製藥學上被容許的鹽之醫藥組成物時，「抑制保存中的化合物A或其在製藥學上被容許的鹽的類似物的生成」。
關於安定性試驗條件，在上述40℃‧75%RH‧開放、密閉、或密封條件下1個月之外，亦可採用2個月、3個月、或6個月的條件。此外，亦可從25℃‧60%RH‧開放、密閉、或密封條件下自1個月至24個月、或36個月為止的條件中適當選擇並設定。再者，為能在短期間內評價，能夠以70℃‧9天(開放、密閉、或密封條件下，例如鋁-鋁(Al-Al)包裝密封條件下)進行評價。在此情況下，關於本說明書中「安定」的評價亦能夠以該條件在熱力學上相當於40℃‧6個月‧保存條件的結果的方式，利用在科學上被判斷為適當的方法，例如外插法等來進行。
被確認會因水分而變化之類似物，例如，在後述試驗例1中所記載的類似物試驗中所記載的HPLC法的測量條件下，被規定為化合物A的二聚物(在相對於化合物A的相對保持時間為約1.34時被檢出的類似物)。此外，安定性評價可進行針對該類似物的量來評價隨時間推移的量之絕對評價，或進行針對該類似物的量來比較試驗開始時與該測量時之相對評價。所謂安定，為化合物A的二聚物(在相對保持時間為約1.34時被檢出的類似物)在進行相對評價時從試驗開始時起1個月或3個月的增加量，而做為某種態樣為約0.05%以下。
此外，關於化合物A或其在製藥學上被容許的鹽的類似物總量，例如，為將醫藥組成物在40℃‧75%RH‧開放、密閉、或密封條件下保存1個月後，以HPLC法測量。
本說明書中所謂的「類似物的生成的抑制」、「類似物量的增大的抑制」或「安定性的改善」，可被視為與上述之「經安定化而成」的狀態意義相同。
本說明書中所謂的「水活性」(有時也簡寫“water activity”、“aw”)，意指被定義為裝有被測定對象物之密閉容器內的水蒸氣壓(P)與該溫度下純水的蒸氣壓(PO)之比者，並經下式求出。
aw=P/PO
於此，純水的水活性為1.000aw，水活性以0.001~1.000aw的範圍表示。
本說明書中所謂的「水活性的控制」，意指降低醫藥組成物的水活性，以達到特定水活性值範圍內的方式調整。例如可舉出包含水活性值的差分達到特定範圍內的醫藥品添加物、將乾燥劑用於醫藥組成物的乾燥、包裝型態、將前述醫藥品添加物以乾燥劑等乾燥之後用作醫藥組成物的添加劑等。
本說明書中所謂的「水活性值的差分」，意指濕度條件下醫藥品添加物的水活性值，與乾燥狀態醫藥品添加物的水活性值的差分。例如，可依照後述試驗例4中所記載的方法求出。濕度條件下醫藥品添加物的水分吸 附量會隨水活性值的差分變大而增加，而且，以乾燥劑的使用增加水分脫離量等據信可提升化合物A單甲磺酸鹽的濕度安定性。
本說明書中所謂的「約」，意指與數值變數配合使用時，一般來說在實驗誤差內(例如，相對於平均的95%信賴區間內)或在表示值的±10%內的較大一方的變數的值及變數的所有的值。
說明本發明之醫藥組成物。
本發明中所使用的化合物A或其在製藥學上被容許的鹽，例如可經由專利文獻1中記載的方法、或依照該方法製造而容易取得。
化合物A除了游離體的態樣以外，有時會形成與例如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等的無機酸的酸加成鹽、或與甲酸、醋酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、苦杏仁酸、酒石酸、二苯甲醯酒石酸、二甲苯醯酒石酸、檸檬酸、甲磺酸(甲基磺酸)、乙磺酸、苯磺酸、p-甲苯磺酸、天門冬胺酸、麩胺酸等的有機酸的酸加成鹽。再者，「化合物A或其在製藥學上被容許的鹽」包含化合物A的溶劑合物，具體來說例如水合物或乙醇合物，並更進一步包含化合物A的酸加成鹽的溶劑合物。做為某種態樣，為5-{[(3R)-1-丙烯醯基吡咯嗪-3-基]氧基}-6-乙基-3-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}胺基)吡嗪-2-甲醯胺單甲磺酸鹽。
此等之鹽可依照常規方法製造。
通常在經口投與的情況下，1天的投與量，做為某種態樣為按照體重約0.001~100mg/kg，做為某種態樣為0.1~30mg/kg，做為某種態樣為以0.1~10mg/kg為適當，並將該投與量1次投與或分成2~4次投與。投與量考慮到症狀、年齡、性別等視各個情況適當決定。
化合物A或其在製藥學上被容許的鹽的摻合比例，例如，按照醫藥組成物，做為某種態樣為約0.1重量%以上約99.9重量%以下，做為某種態樣為約4重量%以上約50重量%以下。
做為本發明中所使用的「水活性值的差分為0.1以上之醫藥品添加物」，規定為依照如後述試驗例4的條件測得的水活性值的差分為0.1以上，做為某種態樣為0.1以上0.5以下者。具體來說例如可舉出為葡聚糖、糊精、結晶纖維素、玉米澱粉、碳酸鈣、乳糖水合物、無水磷酸氫鈣、及甘露醇等。做為某種態樣為乳糖水合物。
水活性值的差分為0.1以上之醫藥品添加物可適當組合1種或2種以上來使用。
做為本發明中所使用的乳糖水合物，只要是被容許做為醫藥品添加物的乳糖水合物即無特殊限制。做為乳糖水合物，具體來說例如可舉出過篩乳糖、粉碎乳糖、噴霧乾燥乳糖、或造粒乳糖等。做為某種態樣為噴霧乾燥乳糖。做為噴霧乾燥乳糖，例如可舉出SuperTab 11SD(DFE Pharma)等。
乳糖水合物可適當組合1種或2種以上來使用。
關於乳糖水合物，並無觀察到除了在製劑化步驟中新生成的化合物A的二聚物(相對保持時間約為1.34)以外的類似物生成，可提供安定的醫藥組成物。
「水活性值的差分為0.1以上之醫藥品添加物」的量，只要是構成醫藥組成物(製劑)中的含有化合物A或其在製藥學上被容許的鹽之製劑的量即無特殊限制。做為醫藥組成物中的摻合比例，具體來說例如為約0.1重量%以上約99.9重量%以下，做為某種態樣為約50重量%以上約99重量%以下，做為某種態樣為約50重量%以上約96重量%以下。
關於本發明之醫藥組成物的水活性值，只要是能在嚴苛條件下保持含有化合物A或其在製藥學上被容許的鹽的醫藥組成物經安定化而成的狀態的程度，即無特殊限制。具體來說例如為約0.6以下，做為某種態樣約為0.35以下，做為某種態樣約為0.1以下。含有化合物A或其在製藥學上被容許的鹽而成的醫藥組成物中，組成物全體的水活性值越下降，及/或越包含水活性值的差份大的醫藥品添加物，則醫藥組成物中類似物的生成越受到抑制，從化學安定性的觀點來看是理想的。
做為控制或調整水活性的方法，只要是能降低醫藥組成物所保持的水分的方法即無特殊限制。例如可舉出包含水活性值的差分達到特定範圍內的醫藥品添加物、將乾燥劑用於醫藥組成物的乾燥、包裝型態、將前述 醫藥品添加物以乾燥劑等乾燥之後用作醫藥組成物的添加劑等。做為某種態樣，可舉出包含水活性值的差分達到特定範圍內的醫藥品添加物。做為乾燥劑，並非特別限制種類、性能、及量者，但吸水能力越高者效果越大。例如可舉出矽膠系乾燥劑、沸石系乾燥劑、活性炭系乾燥劑等。此外，乾燥劑的形狀亦非特別限制者，但例如可舉出在瓶裝的情況下貼在蓋子內側的方式或投入瓶中的方式，還可舉出在PTP包裝的情況下片狀的方式。
本發明之醫藥組成物，越包含水活性值差分大的醫藥品組成物，則類似物的生成越受到抑制，暗示從化學安定性的觀點來看是理想的。
本發明之醫藥組成物，例如可舉出錠劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、細粒劑等的各種醫藥組成物(製劑)。做為某種態樣為膠囊劑。
本發明之醫藥組成物，在達成發明所期望的效果的範圍內會更進一步適當使用各種醫藥品添加物並製劑化。作為相關醫藥品添加物，只要是在製藥學上被容許者，並且是在藥理學上被容許者即無特殊限制。例如使用賦形劑、潤滑劑、流化劑、黏合劑、崩解劑、發泡劑、甜味劑、香料、著色劑、界面活性劑等。
作為潤滑劑，例如可舉出硬脂酸鎂等。
此等之醫藥品添加物，可適當適量添加1種或組合2種以上添加。
關於摻合比例，無論何種醫藥品添加物皆使用在達成 發明所期望的效果的範圍內的量。
說明本發明之醫藥組成物的製造方法。
本發明之醫藥組成物，可依照本身為公眾所知的製法來製造。
舉體來說，例如包含化合物A或其在製藥學上被容許的鹽的粉碎、混合、填充、視需要造粒、壓縮、乾燥、包裝等的各種製劑化步驟。
本發明中，包含藉由在含有化合物A或其在製藥學上被容許的鹽而成的醫藥組成物中，使用水活性值的差分為0.1以上之醫藥品添加物之醫藥組成物的安定化方法。
關於本發明之安定化方法使用的「化合物A或其在製藥學上被容許的鹽」、「水活性值的差分為0.1以上之醫藥品添加物」，可直接適用本發明之醫藥組成物中的該當說明。
本發明之安定化方法中，在製造含有化合物A或其在製藥學上被容許的鹽與水活性值的差分為0.1以上之醫藥品添加物之醫藥品組成物時，藉由摻合前述水活性值的差分為0.1以上之醫藥品添加物，可以抑制類似物(尤其是被確認會因醫藥組成物中的水分而變化之類似物)的生成。
關於本發明之安定化方法中各成分的摻合量、摻合方法等，可直接適用本發明之醫藥組成物中的該當說明。
[實施例]
以下，舉出實施例及試驗例更詳細地說明本發明，但本發明並非受此等說明限定解釋者。
再者，以下實施例中使用的化合物A單甲磺酸鹽，為使用依照國際公開第2013/108754號所記載的製法所製造者。
(實施例1~3)
將化合物A單甲磺酸鹽粉碎後，按照表1所示之成分及摻合比例混合乳糖水合物並以篩子將得到的混合物過篩，視需要添加硬脂酸鎂並再度混合。將所得到的混合物填充至羥丙基甲基纖維素膠囊，作為本發明之醫藥組成物(膠囊劑)。再者，分別在實施例1及2使用粉碎乳糖(Pharmatose 200M、DFE Pharma)，在實施例3使用噴霧乾燥乳糖(SuperTab 11SD、DFE Pharma)。
(試驗例1)
將於實施例3所得到的膠囊劑，以表2所示之各種包裝型態在40℃‧75%RH的保存條件下保存3個月後，經由測量類似物量(相對保持時間約為1.34之化合物A的二聚物量)及水活性值，與試驗開始時比較並評價隨時間推移的安定性。
(類似物試驗)
以高速液體層析法(HPLC法)測量生成的類似物量。再者，類似物量為以HPLC法測量醫藥組成物所包含的各類似物的峰面積，再以包含化合物A或其在製藥學上被容許的鹽及化合物A的二聚物(在相對保持時間約1.34時被檢出的類似物)在內的所有類似物的總面積除化合物A的二聚物的峰面積來算出。
‧測量波長：210nm
‧管柱：YMC-Triart C18(4.6mm×150mm，3μm)
‧管柱溫度：40℃附近的固定溫度
‧移動相：45mM過氯酸水溶液與乙腈的混合液
‧流速：約1.2mL/min
‧注入量：10μg(化合物A相當)
(水活性測量)
使用水活性測量設備(AQUA LAB Series 4TE(AQUA LAB))，測量在25℃下的醫藥組成物(包含膠囊劑殼)的水活性值。
(結果)
從表2的結果可知，關於實施例3的膠囊劑(鋁-鋁塑泡罩)，類似物的生成被抑制且安定。此外，在25℃下的水活性值低的情況(聚氯乙烯(PVC)泡罩/鋁枕式(乾燥劑))下，類似物的生成被顯著地抑制且非常安定。
(試驗例2)
混合化合物A單甲磺酸鹽1.171mg，及經粉碎的乳糖水合物(Pharmatose 200M、DFE Pharma)98.829mg。將所得到的混合物填充至羥丙基甲基纖維素膠囊，將該填充物以塑膠瓶封栓後，在25℃‧60%RH的保存條件下保存1個月後，在與試驗例1相同條件下測量類似物量(相對保持時間約為1.34之化合物A的二聚物量)。
將前述混合物在25℃‧60%RH的保存條件下保存1個月後的混合物中的類似物量，與在25℃‧60%RH的保存條件下保存1個月後的化合物A單甲磺酸鹽的類似物量的差做為類似物增加量並整理於表3。
暗示了化合物A單甲磺酸鹽與粉碎了的乳糖水合物的混合物是安定的。
認為乳糖在濕度條件下的水活性值與乾燥狀態的水活性值的差分大，為對化合物A單甲磺酸鹽的濕度安定化有貢獻者。
(實施例4~11)
將在25℃‧60%RH的保存條件下以開栓狀態保存3天後的化合物A單甲磺酸鹽1.171mg(作為游離體相當於100mg)，與在25℃ 3天乾燥劑存在下(乾燥劑：2g)的瓶中(30mL)保存的表4所記載之各種醫藥品添加物5g×2瓶(合計10g)混合，得到本發明之醫藥組成物。
再者，各種添加劑為使用葡聚糖(葡聚糖，Wako Pure Chemical Industries,Ltd.)、糊精(糊精，Nacalai Tesque,Inc.)、結晶纖維素(Ceolus PH102，Asahi Kasei Corporation)、玉米澱粉(玉米澱粉，Nihon Shokuhin Kako Co.,Ltd.)、碳酸鈣(碳酸鈣，Kozakai Pharmaceutical Co.,Ltd.)、乳糖水合物、無水磷酸氫鈣(GS Kalika，Kyowa Chemical Industry Co.,Ltd.)、甘露醇(Pearlitol 50C，Roquette Freres)。
(比較例1~2)
將在25℃‧60%RH的保存條件下以開栓狀態保存3天後的化合物A單甲磺酸鹽1.171mg(作為游離體相當於100mg)，與在25℃ 3天乾燥劑存在下(乾燥劑：2g)的瓶中(30mL)保存的表5所記載之各種醫藥品添加物5g×2瓶(合計10g)混合，得到比較用之醫藥組成物。
(試驗例3)
將實施例4~11及比較例1~2所得到的混合物，與化合物A單甲磺酸鹽以塑膠瓶封栓，並以鋁袋密封後在25℃、或40℃的保存條件下保存1個月後，在與試驗例1相同條件下測量類似物量(相對保持時間約為1.34之化合物A的二聚物量)。
將前述混合物在25℃及40℃的保存條件下保存1個月後的混合物中的類似物量，與在25℃及40℃的保存條件下保存1個月後的化合物A單甲磺酸鹽的類似物量的差做為類似物增加量並整理於表6。
(試驗例4)
將實施例4~11，比較例1~2使用的醫藥品添加物5000mg在25℃ 3天乾燥劑存在下(乾燥劑：2g)的瓶中(30mL)保存，在與試驗例1相同條件下測量水活性值。此外，亦於開栓狀態下在25℃‧60%RH的保存條件下保存3天後，在與試驗例1相同條件下測量水活性值。將以開栓狀態保存後的水活性值與以封栓狀態保存後的水活性值的差做為差分並整理於表7。
由表6的類似物的增加量與表7的水活性值的差分的關係(圖1，圖2)，認為在濕度條件下的水活性值與乾燥狀態的水活性值的差分大，為對化合物A單甲磺酸鹽的濕度安定化有貢獻者。此外，暗示了水活性值的差分為0.1以上之醫藥品添加物與化合物A單甲磺酸鹽的混合物是安定的。
[產業上的利用可能性]
本發明作為提供含有化合物A或其在製藥學上被容許的鹽(例如，化合物A單甲磺酸鹽)而成的安定的醫藥組成物，例如對濕度安定的醫藥組成物之製劑技術是有用的。
以上循特定的態樣說明本發明，但對所屬技術領域中具有通常知識者而言理所當然的變化或改良也被包含在本發明範圍內。

Claims (11)

  1. 一種醫藥組成物，其係含有5-{[(3R)-1-丙烯醯基吡咯嗪-3-基]氧基}-6-乙基-3-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}胺基)吡嗪-2-甲醯胺或其在製藥學上被容許的鹽、及水活性值的差分為0.1以上之醫藥品添加物而成。
  2. 如請求項1之醫藥組成物，其中水活性值的差分為0.1以上之醫藥品添加物為選自由葡聚糖、糊精、結晶纖維素、玉米澱粉、碳酸鈣、乳糖水合物、無水磷酸氫鈣、及甘露醇所成群之1種或2種以上。
  3. 如請求項1或2之醫藥組成物，其中水活性值的差分為0.1以上之醫藥品添加物為乳糖水合物。
  4. 如請求項2或3之醫藥組成物，其中乳糖水合物為選自由過篩乳糖、粉碎乳糖、噴霧乾燥乳糖、及造粒乳糖所成群之1種或2種以上。
  5. 如請求項2至4中任一項之醫藥組成物，其中乳糖水合物為噴霧乾燥乳糖。
  6. 如請求項1至5中任一項之醫藥組成物，其中相對於醫藥組成物的重量，水活性值的差分為0.1以上之醫藥品添加物的摻合比例為約0.1重量%以上約99.9重量%以下。
  7. 如請求項1至6中任一項之醫藥組成物，其係醫藥組成物的水活性經控制而成。
  8. 如請求項1至7中任一項之醫藥組成物，其中醫 藥組成物為膠囊劑。
  9. 如請求項1至8中任一項之醫藥組成物，其中5-{[(3R)-1-丙烯醯基吡咯嗪-3-基]氧基}-6-乙基-3-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}胺基)吡嗪-2-甲醯胺或其在製藥學上被容許的鹽的類似物的增加量為0.05%以下。
  10. 一種醫藥組成物的安定化方法，其係藉由在含有5-{[(3R)-1-丙烯醯基吡咯嗪-3-基]氧基}-6-乙基-3-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}胺基)吡嗪-2-甲醯胺或其在製藥學上被容許的鹽之醫藥組成物中，使用水活性值的差分為0.1以上之醫藥品添加物。
  11. 一種醫藥組成物，其係含有5-{[(3R)-1-丙烯醯基吡咯嗪-3-基]氧基}-6-乙基-3-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}胺基)吡嗪-2-甲醯胺或其在製藥學上被容許的鹽、及乳糖而成。
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