JP6798400B2

JP6798400B2 - 安定な経口投与用医薬組成物

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Publication number: JP6798400B2
Application number: JP2017077939A
Authority: JP
Inventors: 宮崎　公一; 公一宮崎; 諒平石破; ▲高▼石　勇希; 勇希 ▲高▼石; 史明上處
Original assignee: Astellas Pharma Inc
Current assignee: Astellas Pharma Inc
Priority date: 2015-07-03
Filing date: 2017-04-11
Publication date: 2020-12-09
Anticipated expiration: 2036-07-01
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Description

本発明は、６−エチル−３−（｛３−メトキシ−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝アミノ）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド又はその製薬学的に許容される塩を含有する、安定な経口投与用医薬組成物に関する。

６−エチル−３−（｛３−メトキシ−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝アミノ）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド（以下、化合物Ａとも称することもある）は、以下の化学構造式で示される化合物であり、化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩は、例えば、ＥＭＬ４（Ｅｃｈｉｎｏｄｅｒｍｍｉｃｒｏｔｕｂｕｌｅａｓｓｏｃｉａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎｌｉｋｅ−４）−ＡＬＫ（Ａｎａｐｌａｓｔｉｃｌｙｍｐｈｏｍａｋｉｎａｓｅ）融合タンパク質のキナーゼ活性の阻害活性を有し、癌治療用医薬組成物の有効成分として有用であることが報告されている（特許文献１）。

患者の安全性の観点から、製剤の保存中に類縁物質の生成が抑制されることが望ましい。例えば、厚生労働省より、製剤の規格設定、つまり、安定性試験において認められる製剤中の類縁物質（不純物）に関する考え方が公表されている（２００３年６月２４日付医薬審発第０６２４００１号「新有効成分含有医薬品のうち製剤の不純物に関するガイドラインの改定について」）。当該改定ガイドラインによると、例えば１日に投与される原薬の量が１０ｍｇ〜１００ｍｇの医薬品の場合、安全性の確認が必要とされる、製剤中の類縁物質の閾値は、原薬中に含まれる類縁物質の百分率が０．５％又は類縁物質の１日総摂取量が２００μｇのいずれか低い方と規定されている。従って、保存中の類縁物質の生成を抑制した、化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩を含有する、安定な製剤の提供は有用である。

国際公開第２０１０／１２８６５９号

本発明の課題は、保存中の類縁物質の生成を抑制した、化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩を含有する、安定な経口投与用医薬組成物を提供することにある。

化合物Ａヘミフマル酸塩は、単独で熱及び湿度に対して安定であり、医薬品の苛酷試験等の一定の保存条件下においても、類縁物質の増加は認められなかった。しかし、後記の比較例１の医薬組成物を湿式造粒法の一態様である、高速撹拌造粒法を採用し、化合物Ａヘミフマル酸塩と配合変化を起こさない結晶セルロース等と共に、水を用いて造粒・乾燥した後、製剤化すると、意外にも類縁物質が増加することを知った。本発明者らは、保存中の化合物Ａの類縁物質の生成を抑制するために鋭意検討した結果、製剤化工程において、化合物Ａヘミフマル酸塩の結晶の割合の低下を抑制することにより、類縁物質の生成を抑制することを知見し、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は、
[１]６−エチル−３−（｛３−メトキシ−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝アミノ）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド又はその製薬学的に許容される塩を含有する経口投与用医薬組成物において、該化合物又はその製薬学的に許容される塩の結晶の割合が該化合物又はその製薬学的に許容される塩の全量に対して６０％以上である、安定な経口投与用医薬組成物、
[２]経口投与用医薬組成物を４０℃相対湿度７５％開放条件下で１箇月間保存するとき、該化合物の類縁物質の百分率が０．２０％以下である、[１]に記載の経口投与用医薬組成物、
[３]更に製剤中の水分値を制御し得る医薬品添加物を含有してなる、[１]又は[２]に記載の経口投与用医薬組成物、
[４]製剤中の水分値を制御し得る医薬品添加物が、糖類及び／又は糖アルコール類である、[３]に記載の経口投与用医薬組成物、
[５]糖類及び／又は糖アルコール類が乳糖及び／又はＤ−マンニトールである、[４]に記載の経口投与用医薬組成物、
[６]製剤中の水分値を制御し得る医薬品添加物の配合割合が経口投与用医薬組成物の全重量に対して２０重量％以上９０重量％以下である、[３]〜[５]のいずれかに記載の経口投与用医薬組成物、
[７]（１）６−エチル−３−（｛３−メトキシ−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝アミノ）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド又はその製薬学的に許容される塩と、製剤中の水分値を制御し得る医薬品添加物とを混合する工程、
（２）前記６−エチル−３−（｛３−メトキシ−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝アミノ）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド又はその製薬学的に許容される塩の結晶の割合が該化合物又はその製薬学的に許容される塩の全量に対して６０％以上となるように造粒する工程、
（３）造粒物を圧縮成形する工程、
を含む、安定な経口投与用医薬組成物の製造方法、
[８]造粒が、造粒物の水分値が３０％以下で行われる、[７]に記載の経口投与用医薬組成物の製造方法、
[９]製剤中の水分値を制御し得る医薬品添加物が、乳糖及び／又はＤ−マンニトールである、[７]又は[８]に記載の経口投与用医薬組成物の製造方法、
[１０]６−エチル−３−（｛３−メトキシ−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝アミノ）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド又はその製薬学的に許容される塩を含有する安定な経口投与用医薬組成物において、該化合物又はその製薬学的に許容される塩の結晶の割合が該化合物又はその製薬学的に許容される塩の全量に対して６０％以上とすること、及び／又は、製剤中の水分値を制御し得る医薬品添加物を配合することによる、６−エチル−３−（｛３−メトキシ−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝アミノ）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド又はその製薬学的に許容される塩の安定化方法、
[１１]６−エチル−３−（｛３−メトキシ−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝アミノ）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド又はその製薬学的に許容される塩を含有する安定な経口投与用医薬組成物の製造における、製剤中の水分値を制御し得る医薬品添加物の使用、
[１２]６−エチル−３−（｛３−メトキシ−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝アミノ）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド又はその製薬学的に許容される塩、並びに乳糖及び／又はＤ−マンニトールを含む、安定な経口投与用医薬組成物、
[１３]６−エチル−３−（｛３−メトキシ−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝アミノ）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド又はその製薬学的に許容される塩、及びＤ−マンニトールを含む、安定な経口投与用医薬組成物、
を提供するものである。

本発明によれば、保存中の類縁物質の生成を抑制した、化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩を含有する、安定な経口投与用医薬組成物を提供することができる。

本明細書において、「安定」とは、例えば、熱、光、温度、及び／又は湿度に対して安定であることを意味する。例えば、経口投与用医薬組成物を次の条件下に保存後、経口投与用医薬組成物中に含まれる化合物Ａの類縁物質が特定の百分率以下の態様として規定される。例えば、経口投与用医薬組成物を７０℃・９日間、ある態様として４０℃相対湿度７５％（以下、相対湿度Ｘ％をＸ％ＲＨと略記することもある）で６箇月、ある態様として４０℃・７５％ＲＨで３箇月、ある態様として４０℃・７５％ＲＨで１箇月、ある態様として２５℃・６０％ＲＨで１２箇月、ある態様として２５℃・６０％ＲＨで６箇月、ある態様として２５℃・６０％ＲＨで３箇月、ある態様として２５℃・６０％ＲＨで１箇月、保存後、高速液体クロマトグラフ法（以下、ＨＰＬＣ法と略記することもある）により測定した、経口投与用医薬組成物中の化合物Ａの類縁物質の百分率が、例えば、０．５０％以下、ある態様として０．２０％以下、ある態様として０．１０％以下であることと規定する。また、ある態様として４０℃・７５％ＲＨ開放条件で１箇月、３箇月又は６箇月保存後、ＨＰＬＣ法により測定した、経口投与用医薬組成物中の化合物Ａの類縁物質の百分率が、例えば、０．２０％以下、ある態様として０．１０％以下であることと規定する。

化合物Ａの類縁物質とは、例えば、化合物Ａの酸化分解物であり、ある態様としては後述のＨＰＬＣ法により類縁物質を測定するとき、化合物Ａのピークに対する相対保持時間が約１．０６であるものと規定する。なお、化合物Ａのピークに対する相対保持時間が約１．０６である類縁物質は化合物Ａの酸化分解物であると推定される。また、用いられる数値は、一般的に実験誤差内（例えば、平均に対する９５％信頼区間内）又は表示値の±１０％内のいずれか大きい方の変数の値及び変数の全ての値として解釈される。

化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩の「結晶の割合」とは、化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩の全量に対する、結晶の割合であると規定され、後述の近赤外分光（ＮＩＲ）法等によって算出することができる。

本明細書において、「乾燥減量」とは、乾燥することによって失われる試料中の水分の量を意味する。乾燥減量は例えば、以下の式によって算出することができる。
乾燥減量（％）＝（乾燥によって減少した重量（質量）／乾燥減量測定開始時の試料の重量（質量））×１００
より具体的には、以下の式によって算出することができる。
乾燥減量（％）＝［（乾燥減量測定開始時の試料の重量（質量）−乾燥減量測定終了時の試料の重量（質量））／（乾燥減量測定開始時の試料の重量（質量））］×１００

本発明に用いられる、化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩は、例えば、特許文献１に記載の方法により、又はそれに準じて製造することにより容易に入手可能である。

化合物Ａは塩を形成しないフリー体の態様以外に、酸と製薬学的に許容しうる塩を形成しうる。かかる塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸との酸付加塩、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、ヘミフマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、ピクリン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、グルタミン酸等との有機酸との酸付加塩を挙げることができる。これらの塩は常法により製造できる。ある態様としてヘミフマル酸塩を挙げることができる。

化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩は、例えば、ＥＭＬ４−ＡＬＫ融合タンパク質のキナーゼ活性の阻害活性を有し、癌治療用医薬組成物の有効成分として有用である。

化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩の投与量は、症状、投与対象の年齢、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定されるが、通常経口投与の場合成人１日あたり０．００１ｍｇ／ｋｇ以上１００ｍｇ／ｋｇ以下、好ましくは０．００５〜３０ｍｇ／ｋｇ、更に好ましくは０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇが適当であり、これを１回で、或いは２〜４回に分けて投与することができる。

化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩の配合割合は、例えば、経口投与用医薬組成物の重量に対して１重量％以上７０重量％以下、ある態様として５重量％以上５０重量％以下、ある態様として１０重量％以上４０重量％以下である。化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩の配合量としては、製剤全体に１ｍｇ以上２００ｍｇ以下、ある態様として５ｍｇ以上１５０ｍｇ以下、ある態様として４０ｍｇ以上５０ｍｇ以下である。

本発明に用いられる化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩の結晶の割合は、保存中に安定である範囲であれば特に制限されない。結晶の割合は、例えば、示差走査熱量計分析（ＤＳＣ分析）法、粉末Ｘ線回折法、固体ＮＭＲ法、近赤外分光（ＮＩＲ）法等によって算出することができる。

化合物Ａヘミフマル酸塩中における、化合物Ａヘミフマル酸塩の結晶の割合を算出する方法としては、例えば、近赤外分光法測定として、フーリエ変換近赤外分光器（ＭＰＡ、ブルカー・オプティクス）によりスペクトルを測定し（測定範囲；１２５００ｃｍ^−１〜５８００ｃｍ^−１、分解能；８ｃｍ^−１、スキャン回数；３２回）、得られたスペクトルを２次微分し（Ｓａｖｉｔｚｋｙ−Ｇｏｌａｙｃｏｎｖｏｌｕｔｉｏｎｍｅｔｈｏｄ）、近赤外スペクトル解析ソフトウェア（例えば、ＯＰＵＳ、ブルカー・オプティクス）を用いて解析できる。経口投与用医薬組成物は乳鉢と乳棒を用いて粉末状とし、スペクトルを測定する。経口投与用医薬組成物のスペクトル測定前に、化合物Ａヘミフマル酸塩の結晶体を種々の割合で混合した調製品のスペクトルを部分最小二乗法により回帰分析して検量線を作成し、経口投与用医薬組成物から得られたスペクトルをこの検量線に内挿して化合物Ａヘミフマル酸塩の結晶の割合を算出することができる。

結晶の割合として、例えば、化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩の全量に対して６０％以上、ある態様として６０％以上１００％以下、ある態様として７０％以上１００％以下、ある態様として８０％以上１００％以下、ある態様として９０％以上１００％以下、ある態様として６０％以上１００％未満、ある態様として７０％以上１００％未満、ある態様として８０％以上１００％未満、ある態様として９０％以上１００％未満である。なお、用いられる数値は、一般的に実験誤差内（例えば、平均に対する９５％信頼区間内）又は表示値の±１０％内のいずれか大きい方の変数の値及び変数の全ての値として解釈される。

本発明の経口投与用医薬組成物は、更に、製剤化工程中及び／又は保存中の水分値を制御し得る医薬品添加物（以下、製剤中の水分値を制御し得る医薬品添加物とも称することがある）を含むことができる。製剤中の水分値を制御し得る医薬品添加物としては、添加物それ自体が化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩を含む組成物を安定に維持し得る程度の乾燥減量を示すものか、製剤化工程（特に造粒工程）中に化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩を含む組成物の水分値を低く抑えるか、あるいは製剤中の水分値を更に低減した後、当該水分値を維持することにより、化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩を含有する安定な経口投与用医薬組成物を提供できるものであれば特に制限されない。例えば、糖類及び／又は糖アルコール類が挙げられ、ある態様としてＤ−マンニトール、マルトース、マルチトール、エリスリトール、キシリトール、乳糖（乳糖水和物）、ショ糖、グルコース、ソルビトール、トレハロース、ラクチトール、フルクトース、アラビノース、トレハロース、ある態様として乳糖（乳糖水和物）、Ｄ−マンニトール、ある態様としてＤ−マンニトールである。

製剤中の水分値を制御し得る医薬品添加物の乾燥減量については、例えば、第十六改正日本薬局方一般試験法に規定された乾燥減量の試験法に準じて測定することができる。また、ある態様としては医薬品添加物を所定の温湿度条件下で保存し重量（質量）が恒量に達するまで吸湿させた後、所定の温湿度条件下で重量（質量）が恒量に達するまで乾燥し測定することができる。また、ある態様としては、医薬品添加物を、それぞれボトルに充填し、開放条件で４０℃・７５％ＲＨで１週間保存し、保存後の乾燥減量を乾燥減量法（装置としては、例えば、ＨＲ７３ＨａｌｏｇｅｎＭｏｉｓｔｕｒｅＡｎａｌｙｚｅｒ（メトラー・トレド製）を使用し、試料の重量が８０℃で恒量に到達するまで測定する）により測定した医薬品添加物の乾燥減量としては、例えば、２０％以下、ある態様としては１．０％以下、ある態様としては０．５％以下、ある態様としては０．４％以下である。

また、医薬組成物（例えば錠剤）の乾燥減量については、例えば、第十六改正日本薬局方一般試験法に規定された乾燥減量の試験法に準じて測定することができる。また、ある態様としては医薬組成物（例えば錠剤）を所定の温湿度条件下で保存し重量（質量）が恒量に達するまで吸湿させた後、所定の温湿度条件下で重量（質量）が恒量に達するまで乾燥し測定することができる。医薬組成物（例えば錠剤）を、それぞれボトルに充填し、開放条件で４０℃・７５％ＲＨで１週間保存し、保存後の乾燥減量を乾燥減量法（装置としては、例えば、ＨＲ７３ＨａｌｏｇｅｎＭｏｉｓｔｕｒｅＡｎａｌｙｚｅｒ（メトラー・トレド製）を使用し、試料の重量が８０℃で恒量に到達するまで測定する）により測定した医薬組成物（例えば錠剤）の乾燥減量としては、例えば、４．０％以下、ある態様として３．０％以下、ある態様として２．０％以下である。

製剤中の水分値を制御し得る医薬品添加物は、１種又は２種以上組み合わせて適宜適量添加することができる。
配合割合としては、経口投与用医薬組成物の全重量に対して、例えば２０重量％以上９０重量％以下、ある態様として３０重量％以上８０重量％以下、ある態様として４０重量％以上７０重量％以下、ある態様として５０重量％以上７０重量％以下、ある態様として５０重量％以上６０重量％以下である。

本発明の経口投与用医薬組成物は各種製剤とすることができる。例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、細粒剤、ドライシロップ剤等を挙げることができる。ある態様として錠剤、カプセル剤であり、ある態様として錠剤である。
本発明の経口投与用医薬組成物には、本発明の効果を達成できる範囲で所望により、各種の医薬品添加物、例えば、結合剤、崩壊剤、矯味剤、発泡剤、甘味剤、香料、滑沢剤、緩衝剤、抗酸化剤、安定化剤、界面活性剤、フィルムコーティング剤等が適宜使用される。

結合剤としては、例えば、アラビアゴム、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース等を挙げることができる。

崩壊剤としては、例えば、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等を挙げることができる。

矯味剤としては、例えば、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸等を挙げることができる。

発泡剤としては、例えば、重曹等を挙げることができる。

甘味剤としては、例えば、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸、アスパルテーム、ステビア、ソーマチン等を挙げることができる。

香料としては、例えば、レモン、レモンライム、オレンジ、メントール等を挙げることができる。

滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム等を挙げることができる。

緩衝剤としては、例えば、クエン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、アスコルビン酸又はその塩類、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、アスパラギン酸、アラニン、アルギニン又はその塩類、酸化マグネシウム、酸化亜鉛、水酸化マグネシウム、リン酸、ホウ酸又はその塩類等を挙げることができる。

抗酸化剤としては、例えば、クエン酸、亜硝酸ナトリウム、アスコルビン酸、Ｌ−アスコルビン酸ステアリン酸エステル、亜硝酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、アルファチオグリセリン、エデト酸ナトリウム、エリソルビン酸、塩酸システイン、乾燥亜硫酸ナトリウム、ジクロルイソシアヌール酸カリウム、大豆レシチン、チオグリコール酸ナトリウム、チオリンゴ酸ナトリウム、天然ビタミンＥ、トコフェロール、ｄ−δ−トコフェロール、トコフェロール酢酸エステル、濃縮混合トコフェロール、パルミチン酸アスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム、ブチルヒドロキシアニソール、１，３−ブチレングリコール、ベンゾトリアゾール、ペンタエリスリチル−テトラキス［３−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）プロピオネート］、２−メルカプトベンズイミダゾール、没食子酸プロピル、ジブチルヒドロキシトルエン等を挙げることができる。

前記の抗酸化剤は安定化剤としても機能し、例えば、クエン酸、ある態様としては、クエン酸水和物、クエン酸カルシウム、クエン酸ナトリウム水和物、クエン酸二水素ナトリウム、クエン酸二ナトリウム等を挙げることができる。

界面活性剤としては、例えば、ポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等を挙げることができる。

フィルムコーティング剤としては、例えば、ヒプロメロース、ポリビニルアルコール等を挙げることができる。

本発明においては、医薬品添加物は、１種又は２種以上組み合わせて適宜適量添加することができる。医薬品添加物の配合量については、いずれの医薬品添加物についても、本発明の所望の効果が達成される範囲内の量で使用することができる。

本発明の経口投与用医薬組成物は、例えば、粉砕、混合、造粒、乾燥、成形（打錠）、フィルムコーティング、結晶化等の工程を含む公知の方法により製造可能である。本発明の経口投与用医薬組成物の製造方法について、以下に説明する。

粉砕、混合工程
粉砕工程では、化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩及び適当な医薬品添加物を通常製薬学的に粉砕できる方法であれば、装置、手段とも特に制限されない。粉砕装置としては、例えばハンマーミル、ボールミル、ジェットミル、コロイドミル等が挙げられる。粉砕条件は適宜選択されれば特に制限されない。
粉砕工程に連続した各成分の混合工程では、通常製薬学的に各成分を均一に混合できる方法であれば、装置、手段とも特に制限されない。

造粒工程
造粒工程では、化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩及び適当な医薬品添加物を通常製薬学的に造粒できる方法であれば、装置、手段とも特に制限されない。
水等の溶媒を用いて造粒する湿式造粒に用いられる造粒方法・装置としては、例えば、高速撹拌造粒法、解砕（粉砕）造粒法、流動層造粒法、押出造粒法、転動造粒法、噴霧造粒法あるいはそれらの方法により用いられる装置等が挙げられる。好ましくは、流動層造粒法・装置であり、乾燥方法は、通常製薬学的に乾燥できる方法であれば特に制限されない。

造粒中は化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩の結晶の割合の低下を抑制するため、水分値が低い方が望ましい。例えば造粒中の水分値が３０％以下、ある態様として５％以下、ある態様として３％以下、ある態様として２％以下、ある態様として１％以下である。造粒法としては、上記の水分値に制御することができるものであれば特に制限されないが、例えば、解砕（粉砕）造粒法、流動層造粒法、転動造粒法、噴霧造粒法であり、ある態様としては流動層造粒法である。
該水分値は、例えば乾燥減量法等により測定することができる。装置としては、例えばメトラートレド社のハロゲン水分計等を用いることができる。
なお、高速撹拌造粒法においても、造粒中の粒中の水分値を低くすることができる条件であれば、採用可能である。
造粒中に水を用いない方法として、非水溶媒を用いた湿式造粒法、乾式造粒法も用いることができる。

乾燥工程
乾燥工程では、通常製薬学的に乾燥できる方法であれば、装置、手段とも特に制限されない。装置としては、例えば、通風乾燥機、減圧乾燥機、真空乾燥機、流動層造粒乾燥機などが挙げられる。
乾燥後に篩、コーミルなどで篩過、整粒してもよい。

成形工程
成形工程では、本発明の経口投与用医薬組成物を成形する方法であれば、装置、手段とも特に制限されない。例えば、造粒・乾燥工程を行わず、化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩及び適当な医薬品添加物を混合後に直接圧縮成形し経口投与用医薬組成物を製する方法、造粒し乾燥した後に圧縮成形し経口投与用医薬組成物を製する方法、造粒し更に滑沢剤を混合した後に圧縮成形し経口投与用医薬組成物を製する方法等が挙げられる。
打錠装置としては、例えばロータリー式打錠機、オイルプレス等が挙げられる。
打錠圧等の打錠条件としては、圧縮成形できる打錠圧であれば特に制限されない。
打錠品の硬度は、製造工程中乃至流通過程等で破損しない程度の硬度であれば特に制限されない。例えば、４０〜２００Ｎが挙げられる。

フィルムコーティング工程
打錠後に経口投与用医薬組成物表面にフィルムコーティングを施してもよい。
フィルムコーティング工程では、通常製薬学的にコーティングする方法であれば特に制限されない。例えば、パンコーティング、ディップコーティング等が挙げられる。
フィルムコーティング剤は、１種又は２種以上組み合わせて適宜適量添加することができる。コーティング率は、フィルムを形成する率であれば特に制限されない。例えば、経口投与用医薬組成物全体の重量に対して、１重量％〜１０重量％等である。
フィルムコーティング中又はフィルムコーティング後に乾燥してもよい。方法としては、通常製薬学的に乾燥できる方法であれば特に制限されない。乾燥条件としては、例えば経口投与用医薬組成物の安定性を考慮して適宜設定されれば特に制限されない。

結晶化工程
化合物Ａまたはその製薬学的に許容される塩の結晶の割合が低下した場合、結晶化を促進する工程を採用することができる。例えば、マイクロ波照射処理、超音波照射処理、低周波照射処理、熱電子照射処理などが挙げられる。
マイクロ波照射処理としては、例えば１０ＭＨｚ〜２５ＧＨｚの波長を照射することが挙げられる。処理時間は、初期の結晶の割合の程度や医薬品添加物の成分にも依存するが、例えば、１０秒〜６０分間行う。照射自体は連続または断続して行ってもよく、またどのようなタイミングで行ってもよい。
超音波照射処理としては、例えば、１０ｋＨｚ〜６００ｋＨｚの振動数の音波の照射が挙げられる。処理時間は、結晶の割合の程度や医薬品添加物の成分にも依存するが、例えば、１０秒〜２４時間行うことが挙げられる。照射自体は連続または断続して行ってもよく、またどのようなタイミングで行ってもよい。

本発明には、化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩の結晶の割合、及び／又は、製剤中の水分値を制御し得る医薬品添加物による、化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩の安定化方法が含まれる。
また、本発明には、化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩を含む安定な経口投与用医薬組成物の製造における、製剤中の水分値を制御し得る医薬品添加物の使用が含まれる。
本発明の安定化方法及び製剤中の水分値を制御し得る医薬品添加物の使用で用いられる「化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩の結晶」、「製剤中の水分値を制御し得る医薬品添加物」、「化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩」については、本発明の経口投与用医薬組成物における当該説明をそのまま適用することができる。
本発明の安定化方法、製剤中の水分値を制御し得る医薬品添加物の使用における各成分の配合量、配合方法等については、本発明の経口投与用医薬組成物及びその製造方法における当該説明をそのまま適用することができる。

以下、比較例、実施例、及び試験例をあげて、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらにより限定解釈されるものではない。

《比較例１及び実施例１〜３》
比較例１及び実施例１〜３の処方を表１及び表２に示す。なお、化合物Ａヘミフマル酸塩は国際公開第２０１０／１２８６５９号に記載の方法又はそれに準じる方法により製造された物を使用した。

乳糖水和物はＰｈａｒｍａｔｏｓｅ２００Ｍ（製品名、ＦｒｉｅｓｌａｎｄＣａｍｐｉｎａＤＭＶＢＶ製）、ヒドロキシプロピルセルロースはＨＰＣ−Ｌ（製品名、日本曹達製）、ステアリン酸マグネシウムはＰａｒｔｅｃｋＬＵＢＭＳＴ（製品名、ＭｅｒｃｋＫＧａＡ製）、Ｄ−マンニトールはＰＥＡＲＬＩＴＯＬ５０Ｃ（製品名、ＲＯＱＵＥＴＴＥ製）をそれぞれ用いた。

《比較例１》
表１に記載の処方に従い、化合物Ａヘミフマル酸塩１１０．５ｇ、並びに乳糖水和物５３７．５ｇ、結晶セルロース（製品名：セオラスＰＨ−１０１、旭化成ケミカルズ製）４５ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（製品名：Ｌ−ＨＰＣＬＨ−２１、信越化学工業製）９０ｇ、及びヒドロキシプロピルセルロース１８ｇを高速撹拌造粒機（製品名：ＶＧ−０５、パウレック製）を用いて混合後、精製水３００ｇを添加して造粒を行った。造粒中の造粒物の水分値は２７％であった。造粒をさらに２ロット行い、乾燥して造粒品を得た。乾燥は真空乾燥装置（製品名：ＤＢ−３０、アルバック製）を用いて１５時間行った。得られた造粒品２４０３ｇを篩過した後、結晶セルロース（製品名：セオラスＰＨ−１０２、旭化成ケミカルズ製）１３５ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（製品名：Ｌ−ＨＰＣＬＨ−１１、信越化学工業製）１３５ｇ、及びステアリン酸マグネシウム２７ｇを加え、混合機（製品名：コンテナミキサーＬＭ２０、寿工業製）を用いて混合し、混合品（打錠粒）を得た。得られた混合品をロータリー式打錠機（製品名：ＨＴ−Ｘ２０、畑鉄工所製）を用いて打錠し、錠剤（素錠）を得た。得られた素錠１３５０ｇをフィルムコーティング機（製品名：ＨＣＴ−３０、フロイント産業製）を用いて、オパドライ０３Ｆ４２２０３（製品名、カラコン製）の濃度が合計で１０重量％（固形成分の濃度）となるように精製水で溶解・分散させた液でフィルムコーティングした。フィルムコーティングをさらに１ロット行い、比較例１の錠剤（フィルムコーティング錠）を得た。

《実施例１》
表１に記載の処方に従い、化合物Ａヘミフマル酸塩４４２ｇ、並びに乳糖水和物２１５０ｇ、結晶セルロース（製品名：セオラスＰＨ−１０１、旭化成ケミカルズ製）１８０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（製品名：Ｌ−ＨＰＣＬＨ−２１、信越化学工業製）３６０ｇ、及びヒドロキシプロピルセルロース７２ｇを高速撹拌造粒機（製品名：ＶＧ−２５、パウレック製）を用いて混合後、精製水１１７０ｇを添加して造粒を行った。造粒中の造粒物の水分値は２７％であった。造粒をさらに９ロット行い、乾燥して造粒品を得た。乾燥は流動層造粒乾燥機（製品名：ＧＰＣＧ−ＰＲＯ−５、パウレック製）を用いて、１時間行った。得られた造粒品３２０４０ｇを篩過した後、結晶セルロース（製品名：セオラスＰＨ−１０２、旭化成ケミカルズ製）１８００ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（製品名：Ｌ−ＨＰＣＬＨ−１１、信越化学工業製）１８００ｇ、及びステアリン酸マグネシウム３６０ｇを加え、混合機（製品名：コンテナミキサーＰＭ２００、寿工業製）を用いて混合し、混合品（打錠粒）を得た。得られた混合品をロータリー式打錠機（製品名：ＨＴ−ＣＶＸ−ＴＹＰＥＩＩＩ２０、畑鉄工所製）を用いて打錠し、錠剤（素錠）を得た。得られた素錠３６０００ｇをフィルムコーティング機（製品名：ＰＲＣ−２０／６０、パウレック製）を用いて、オパドライ０３Ｆ４２２０３（製品名、カラコン製）の濃度が合計で１０重量％（固形成分の濃度）となるように精製水で溶解・分散させた液でフィルムコーティングし、実施例１の錠剤（フィルムコーティング錠）を得た。

《実施例２》
表２に記載の処方に従い、化合物Ａヘミフマル酸塩６６３０ｇ及びＤ−マンニトール１２３７５ｇを流動層造粒乾燥機（製品名：ＧＰＣＧ−ＰＲＯ−１５、パウレック製）を用いて混合した。混合後、ヒドロキシプロピルセルロース水溶液９０００ｇ（固形分：７重量％）を結合液として噴霧し、造粒を行った後、乾燥して造粒品を得た。造粒中の造粒物の水分値は、最大で０．４３％であった。得られた造粒品１９６３５ｇを篩過した後、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（製品名：Ｌ−ＨＰＣＬＨ−２１、信越化学工業製）１０５０ｇ及びステアリン酸マグネシウム３１５ｇを加え、混合機（製品名：コンテナミキサーＰＭ２００、寿工業製）を用いて混合し、混合品（打錠粒）を得た。得られた混合品をロータリー式打錠機（製品名：ＨＴ−ＣＶＸ−ＴＹＰＥＩＩＩ２０、畑鉄工所製）を用いて打錠し、錠剤（素錠）を得た。得られた素錠２１０００ｇをフィルムコーティング機（製品名：ＰＲＣ−２０／６０、パウレック製）を用いて、オパドライ０３Ｆ４２２０３（製品名、カラコン製）の濃度が合計で１０重量％（固形成分の濃度）となるように精製水で溶解・分散させた液でフィルムコーティングし、実施例２の錠剤（フィルムコーティング錠）を得た。

《実施例３》
実施例３の錠剤（フィルムコーティング錠）は、表２に記載の処方に従い、実施例２と同様の手順により製造した。

《試験例１：結晶の割合の算出》
比較例１、実施例１、実施例２、及び実施例３で製造した各錠剤（フィルムコーティング錠）について、近赤外分光法を用いて、製造後の化合物Ａヘミフマル酸塩の結晶の割合を算出した。
具体的には、フーリエ変換近赤外分光器（製品名：ＭＰＡ、ブルカー・オプティクス）によりスペクトルを測定し（測定範囲；１２５００ｃｍ^−１〜５８００ｃｍ^−１、分解能；８ｃｍ^−１、スキャン回数；３２回）、得られたスペクトルを２次微分し（Ｓａｖｉｔｚｋｙ−Ｇｏｌａｙｃｏｎｖｏｌｕｔｉｏｎｍｅｔｈｏｄ）、近赤外スペクトル解析ソフトウェア（製品名：ＯＰＵＳ、ブルカー・オプティクス）を用いて解析した。錠剤は乳鉢と乳棒を用いて粉末状とし、スペクトルを測定した。錠剤のスペクトル測定前に、化合物Ａヘミフマル酸塩の結晶を種々の割合で混合した調製品のスペクトルを部分最小二乗法により回帰分析して検量線を作成し、錠剤から得られたスペクトルをこの検量線に内挿して化合物Ａヘミフマル酸塩の結晶の割合を算出した。結果を表４に示す。

《試験例２：類縁物質測定》
比較例１、実施例１、実施例２、及び実施例３で製造した各錠剤（フィルムコーティング錠）を、それぞれボトルに充填し、４０℃・７５％ＲＨ開放条件で１箇月間、３箇月間保存した。保存後の類縁物質をＨＰＬＣ法により測定した。類縁物質測定は、以下の条件で行った：
ＨＰＬＣカラムとして、ＫｉｎｅｔｅｘＸＢ−Ｃ１８、粒子径２．６μｍ、４．６ｍｍ（内径）×７５ｍｍ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ製）又はその同等品を使用し、４０℃に維持した。
移動相Ａとして、過塩素酸溶液（ｐＨ２．２）を、移動相Ｂとして、アセトニトリルを用いた。
試料溶液は、化合物Ａの濃度が０．８ｍｇ／ｍＬとなるように、過塩素酸溶液（ｐＨ２．２）／アセトニトリル混液＝４／１で希釈したものを用いた。
標準溶液は、化合物Ａの濃度が０．００８ｍｇ／ｍＬとなるように、過塩素酸溶液（ｐＨ２．２）／アセトニトリル混液＝４／１で希釈したものを用いた。
以下の表３に示すグラジエントプログラムで、紫外吸光光度計（波長：２２０ｎｍ）で類縁物質測定を行い、それぞれの類縁物質のピーク面積と標準溶液のピーク面積との比率により計算した。
化合物Ａのピークに対する相対保持時間が約１．０６の類縁物質測定結果を表４に示す。

なお、比較例１と実施例１は同様に高速撹拌造粒法にて製造したが、結晶の割合が異なる。これは、乾燥方法が異なることに起因する乾燥時間の違いによるものと推察される。
化合物Ａヘミフマル酸塩の結晶の割合が６４％である実施例１の錠剤は、４０℃・７５％ＲＨ開放条件で１箇月保存後、類縁物質の百分率は０．１１％であり、３箇月保存後、類縁物質の百分率は０．２６％であった。実施例２及び実施例３の錠剤の１箇月保存後の類縁物質の百分率は定量限界（ＬＯＱ）未満であった。これら実施例の錠剤は比較例の錠剤と比較して類縁物質の量が少なく、安定であった。なお、ＬＯＱは０．０５％である。
以上より、化合物Ａヘミフマル酸塩の結晶の割合が増加すると、類縁物質の生成を抑制できることが確認された。

《実施例４〜１５》
化合物Ａヘミフマル酸塩の結晶に水を加えた後、乾燥させ、結晶の割合が６２％である化合物Ａヘミフマル酸塩を得た後、表５に示す各種医薬品添加物を重量比１：１の割合で物理混合し、ボトルに充填し、得られた各医薬組成物を４０℃・７５％ＲＨ開放条件で１箇月間、３箇月間保存した。

《試験例３：類縁物質測定》
試験例２と同様の方法で、各実施例の医薬組成物について類縁物質測定を行った。化合物Ａのピークに対する相対保持時間が約１．０６の類縁物質測定結果を表５に示す。

《試験例４：医薬品添加物の乾燥減量測定》
表５に示す各種医薬品添加剤の乾燥減量測定については前記の乾燥減量法に準じて行った。なお、使用した医薬品添加物は、それぞれ、乳糖水和物（製品名：Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ２００Ｍ、ＦｒｉｅｓｌａｎｄＣａｍｐｉｎａＤＭＶＢＶ製）、ヒドロキシプロピルセルロース（製品名：ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達製）、ステアリン酸マグネシウム（製品名：ＰａｒｔｅｃｋＬＵＢＭＳＴ、ＭｅｒｃｋＫＧａＡ製）、Ｄ−マンニトール（製品名：ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ５０Ｃ、ＲＯＱＵＥＴＴＥ製）、結晶セルロース（製品名：セオラスＰＨ−１０１、旭化成ケミカルズ製）、無水リン酸水素カルシウム（製品名：ＧＳ、協和化学工業製）、ヒプロメロース（製品名：ＴＣ−５Ｅ、信越化学工業製）、トウモロコシデンプン（製品名：コーンスターチ、日本食品化工製）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（製品名：Ｌ−ＨＰＣＬＨ−２１、信越化学工業製）、クロスカルメロースナトリウム（製品名：キッコレートＮＤ−２ＨＳ、ニチリン化学工業製）、ステアリン酸カルシウム（製品名：ＰａｒｔｅｃｋＬＵＢＣＳＴ、ＭｅｒｃｋＫＧａＡ製）、タルク（製品名：ハイフィラー、松村産業製）であった。

実施例４〜１５の医薬組成物は、４０℃・７５％ＲＨ開放条件１箇月間及び３箇月間後に、いずれも安定であり、化合物Ａヘミフマル酸塩の結晶の割合が増加すると、類縁物質の生成を抑制できることが確認された。特に、乳糖水和物（実施例５）、Ｄ−マンニトール（実施例６）は類縁物質生成抑制の点から好適であることが示唆された。

《試験例５：実施例２及び３の錠剤の乾燥減量測定》
試験例４と同様の方法で、４０℃・７５％ＲＨ開放条件で１週間保存後の実施例２及び３の錠剤の乾燥減量を測定した。結果を表６に示す。Ｄ−マンニトールを製剤中に含む錠剤の乾燥減量は低かった。

以上の結果より、化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩の結晶の割合をコントロールすること、及び／又は製剤中の水分値を制御し得る医薬品添加物を使用することにより、化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩を含む安定な製剤を提供することが可能である。

本発明によれば、保存中の類縁物質の生成を抑制した、化合物Ａ又はその製薬学的に許容される塩を含有する、安定な経口投与用医薬組成物を提供することができる。
以上、本発明を特定の態様に沿って説明したが、当業者に自明の変法や改良は本発明の範囲に含まれる。

Claims

６−エチル−３−（｛３−メトキシ−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝アミノ）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミドのヘミフマル酸塩、及び乳糖及び／又はＤ−マンニトールを含有する経口投与用医薬組成物において、前記ヘミフマル酸塩の結晶の割合が前記ヘミフマル酸塩の全量に対して６０％以上であり、経口投与用医薬組成物を４０℃相対湿度７５％開放条件下で１箇月間保存するとき、該化合物の類縁物質の百分率が０．１０％以下である、安定な経口投与用医薬組成物。
乳糖及び／又はＤ−マンニトールの配合割合が経口投与用医薬組成物の全重量に対して２０重量％以上９０重量％以下である、請求項１に記載の経口投与用医薬組成物。