JP6798400B2 - 安定な経口投与用医薬組成物 - Google Patents
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Description
[1]6−エチル−3−({3−メトキシ−4−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]フェニル}アミノ)−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)ピラジン−2−カルボキサミド又はその製薬学的に許容される塩を含有する経口投与用医薬組成物において、該化合物又はその製薬学的に許容される塩の結晶の割合が該化合物又はその製薬学的に許容される塩の全量に対して60%以上である、安定な経口投与用医薬組成物、
[2]経口投与用医薬組成物を40℃相対湿度75%開放条件下で1箇月間保存するとき、該化合物の類縁物質の百分率が0.20%以下である、[1]に記載の経口投与用医薬組成物、
[3]更に製剤中の水分値を制御し得る医薬品添加物を含有してなる、[1]又は[2]に記載の経口投与用医薬組成物、
[4]製剤中の水分値を制御し得る医薬品添加物が、糖類及び/又は糖アルコール類である、[3]に記載の経口投与用医薬組成物、
[5]糖類及び/又は糖アルコール類が乳糖及び/又はD−マンニトールである、[4]に記載の経口投与用医薬組成物、
[6]製剤中の水分値を制御し得る医薬品添加物の配合割合が経口投与用医薬組成物の全重量に対して20重量%以上90重量%以下である、[3]〜[5]のいずれかに記載の経口投与用医薬組成物、
[7](1)6−エチル−3−({3−メトキシ−4−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]フェニル}アミノ)−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)ピラジン−2−カルボキサミド又はその製薬学的に許容される塩と、製剤中の水分値を制御し得る医薬品添加物とを混合する工程、
(2)前記6−エチル−3−({3−メトキシ−4−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]フェニル}アミノ)−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)ピラジン−2−カルボキサミド又はその製薬学的に許容される塩の結晶の割合が該化合物又はその製薬学的に許容される塩の全量に対して60%以上となるように造粒する工程、
(3)造粒物を圧縮成形する工程、
を含む、安定な経口投与用医薬組成物の製造方法、
[8]造粒が、造粒物の水分値が30%以下で行われる、[7]に記載の経口投与用医薬組成物の製造方法、
[9]製剤中の水分値を制御し得る医薬品添加物が、乳糖及び/又はD−マンニトールである、[7]又は[8]に記載の経口投与用医薬組成物の製造方法、
[10]6−エチル−3−({3−メトキシ−4−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]フェニル}アミノ)−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)ピラジン−2−カルボキサミド又はその製薬学的に許容される塩を含有する安定な経口投与用医薬組成物において、該化合物又はその製薬学的に許容される塩の結晶の割合が該化合物又はその製薬学的に許容される塩の全量に対して60%以上とすること、及び/又は、製剤中の水分値を制御し得る医薬品添加物を配合することによる、6−エチル−3−({3−メトキシ−4−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]フェニル}アミノ)−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)ピラジン−2−カルボキサミド又はその製薬学的に許容される塩の安定化方法、
[11]6−エチル−3−({3−メトキシ−4−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]フェニル}アミノ)−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)ピラジン−2−カルボキサミド又はその製薬学的に許容される塩を含有する安定な経口投与用医薬組成物の製造における、製剤中の水分値を制御し得る医薬品添加物の使用、
[12]6−エチル−3−({3−メトキシ−4−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]フェニル}アミノ)−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)ピラジン−2−カルボキサミド又はその製薬学的に許容される塩、並びに乳糖及び/又はD−マンニトールを含む、安定な経口投与用医薬組成物、
[13]6−エチル−3−({3−メトキシ−4−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]フェニル}アミノ)−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)ピラジン−2−カルボキサミド又はその製薬学的に許容される塩、及びD−マンニトールを含む、安定な経口投与用医薬組成物、
を提供するものである。
乾燥減量(%)=(乾燥によって減少した重量(質量)/乾燥減量測定開始時の試料の重量(質量))×100
より具体的には、以下の式によって算出することができる。
乾燥減量(%)=[(乾燥減量測定開始時の試料の重量(質量)−乾燥減量測定終了時の試料の重量(質量))/(乾燥減量測定開始時の試料の重量(質量))]×100
配合割合としては、経口投与用医薬組成物の全重量に対して、例えば20重量%以上90重量%以下、ある態様として30重量%以上80重量%以下、ある態様として40重量%以上70重量%以下、ある態様として50重量%以上70重量%以下、ある態様として50重量%以上60重量%以下である。
本発明の経口投与用医薬組成物には、本発明の効果を達成できる範囲で所望により、各種の医薬品添加物、例えば、結合剤、崩壊剤、矯味剤、発泡剤、甘味剤、香料、滑沢剤、緩衝剤、抗酸化剤、安定化剤、界面活性剤、フィルムコーティング剤等が適宜使用される。
粉砕工程では、化合物A又はその製薬学的に許容される塩及び適当な医薬品添加物を通常製薬学的に粉砕できる方法であれば、装置、手段とも特に制限されない。粉砕装置としては、例えばハンマーミル、ボールミル、ジェットミル、コロイドミル等が挙げられる。粉砕条件は適宜選択されれば特に制限されない。
粉砕工程に連続した各成分の混合工程では、通常製薬学的に各成分を均一に混合できる方法であれば、装置、手段とも特に制限されない。
造粒工程では、化合物A又はその製薬学的に許容される塩及び適当な医薬品添加物を通常製薬学的に造粒できる方法であれば、装置、手段とも特に制限されない。
水等の溶媒を用いて造粒する湿式造粒に用いられる造粒方法・装置としては、例えば、高速撹拌造粒法、解砕(粉砕)造粒法、流動層造粒法、押出造粒法、転動造粒法、噴霧造粒法あるいはそれらの方法により用いられる装置等が挙げられる。好ましくは、流動層造粒法・装置であり、乾燥方法は、通常製薬学的に乾燥できる方法であれば特に制限されない。
該水分値は、例えば乾燥減量法等により測定することができる。装置としては、例えばメトラートレド社のハロゲン水分計等を用いることができる。
なお、高速撹拌造粒法においても、造粒中の粒中の水分値を低くすることができる条件であれば、採用可能である。
造粒中に水を用いない方法として、非水溶媒を用いた湿式造粒法、乾式造粒法も用いることができる。
乾燥工程では、通常製薬学的に乾燥できる方法であれば、装置、手段とも特に制限されない。装置としては、例えば、通風乾燥機、減圧乾燥機、真空乾燥機、流動層造粒乾燥機などが挙げられる。
乾燥後に篩、コーミルなどで篩過、整粒してもよい。
成形工程では、本発明の経口投与用医薬組成物を成形する方法であれば、装置、手段とも特に制限されない。例えば、造粒・乾燥工程を行わず、化合物A又はその製薬学的に許容される塩及び適当な医薬品添加物を混合後に直接圧縮成形し経口投与用医薬組成物を製する方法、造粒し乾燥した後に圧縮成形し経口投与用医薬組成物を製する方法、造粒し更に滑沢剤を混合した後に圧縮成形し経口投与用医薬組成物を製する方法等が挙げられる。
打錠装置としては、例えばロータリー式打錠機、オイルプレス等が挙げられる。
打錠圧等の打錠条件としては、圧縮成形できる打錠圧であれば特に制限されない。
打錠品の硬度は、製造工程中乃至流通過程等で破損しない程度の硬度であれば特に制限されない。例えば、40〜200Nが挙げられる。
打錠後に経口投与用医薬組成物表面にフィルムコーティングを施してもよい。
フィルムコーティング工程では、通常製薬学的にコーティングする方法であれば特に制限されない。例えば、パンコーティング、ディップコーティング等が挙げられる。
フィルムコーティング剤は、1種又は2種以上組み合わせて適宜適量添加することができる。コーティング率は、フィルムを形成する率であれば特に制限されない。例えば、経口投与用医薬組成物全体の重量に対して、1重量%〜10重量%等である。
フィルムコーティング中又はフィルムコーティング後に乾燥してもよい。方法としては、通常製薬学的に乾燥できる方法であれば特に制限されない。乾燥条件としては、例えば経口投与用医薬組成物の安定性を考慮して適宜設定されれば特に制限されない。
化合物Aまたはその製薬学的に許容される塩の結晶の割合が低下した場合、結晶化を促進する工程を採用することができる。例えば、マイクロ波照射処理、超音波照射処理、低周波照射処理、熱電子照射処理などが挙げられる。
マイクロ波照射処理としては、例えば10MHz〜25GHzの波長を照射することが挙げられる。処理時間は、初期の結晶の割合の程度や医薬品添加物の成分にも依存するが、例えば、10秒〜60分間行う。照射自体は連続または断続して行ってもよく、またどのようなタイミングで行ってもよい。
超音波照射処理としては、例えば、10kHz〜600kHzの振動数の音波の照射が挙げられる。処理時間は、結晶の割合の程度や医薬品添加物の成分にも依存するが、例えば、10秒〜24時間行うことが挙げられる。照射自体は連続または断続して行ってもよく、またどのようなタイミングで行ってもよい。
また、本発明には、化合物A又はその製薬学的に許容される塩を含む安定な経口投与用医薬組成物の製造における、製剤中の水分値を制御し得る医薬品添加物の使用が含まれる。
本発明の安定化方法及び製剤中の水分値を制御し得る医薬品添加物の使用で用いられる「化合物A又はその製薬学的に許容される塩の結晶」、「製剤中の水分値を制御し得る医薬品添加物」、「化合物A又はその製薬学的に許容される塩」については、本発明の経口投与用医薬組成物における当該説明をそのまま適用することができる。
本発明の安定化方法、製剤中の水分値を制御し得る医薬品添加物の使用における各成分の配合量、配合方法等については、本発明の経口投与用医薬組成物及びその製造方法における当該説明をそのまま適用することができる。
比較例1及び実施例1〜3の処方を表1及び表2に示す。なお、化合物Aヘミフマル酸塩は国際公開第2010/128659号に記載の方法又はそれに準じる方法により製造された物を使用した。
表1に記載の処方に従い、化合物Aヘミフマル酸塩110.5g、並びに乳糖水和物537.5g、結晶セルロース(製品名:セオラスPH−101、旭化成ケミカルズ製)45g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(製品名:L−HPC LH−21、信越化学工業製)90g、及びヒドロキシプロピルセルロース18gを高速撹拌造粒機(製品名:VG−05、パウレック製)を用いて混合後、精製水300gを添加して造粒を行った。造粒中の造粒物の水分値は27%であった。造粒をさらに2ロット行い、乾燥して造粒品を得た。乾燥は真空乾燥装置(製品名:DB−30、アルバック製)を用いて15時間行った。得られた造粒品2403gを篩過した後、結晶セルロース(製品名:セオラスPH−102、旭化成ケミカルズ製)135g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(製品名:L−HPC LH−11、信越化学工業製)135g、及びステアリン酸マグネシウム27gを加え、混合機(製品名:コンテナミキサーLM20、寿工業製)を用いて混合し、混合品(打錠粒)を得た。得られた混合品をロータリー式打錠機(製品名:HT−X20、畑鉄工所製)を用いて打錠し、錠剤(素錠)を得た。得られた素錠1350gをフィルムコーティング機(製品名:HCT−30、フロイント産業製)を用いて、オパドライ03F42203(製品名、カラコン製)の濃度が合計で10重量%(固形成分の濃度)となるように精製水で溶解・分散させた液でフィルムコーティングした。フィルムコーティングをさらに1ロット行い、比較例1の錠剤(フィルムコーティング錠)を得た。
表1に記載の処方に従い、化合物Aヘミフマル酸塩442g、並びに乳糖水和物2150g、結晶セルロース(製品名:セオラスPH−101、旭化成ケミカルズ製)180g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(製品名:L−HPC LH−21、信越化学工業製)360g、及びヒドロキシプロピルセルロース72gを高速撹拌造粒機(製品名:VG−25、パウレック製)を用いて混合後、精製水1170gを添加して造粒を行った。造粒中の造粒物の水分値は27%であった。造粒をさらに9ロット行い、乾燥して造粒品を得た。乾燥は流動層造粒乾燥機(製品名:GPCG−PRO−5、パウレック製)を用いて、1時間行った。得られた造粒品32040gを篩過した後、結晶セルロース(製品名:セオラスPH−102、旭化成ケミカルズ製)1800g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(製品名:L−HPC LH−11、信越化学工業製)1800g、及びステアリン酸マグネシウム360gを加え、混合機(製品名:コンテナミキサーPM200、寿工業製)を用いて混合し、混合品(打錠粒)を得た。得られた混合品をロータリー式打錠機(製品名:HT−CVX−TYPEIII20、畑鉄工所製)を用いて打錠し、錠剤(素錠)を得た。得られた素錠36000gをフィルムコーティング機(製品名:PRC−20/60、パウレック製)を用いて、オパドライ03F42203(製品名、カラコン製)の濃度が合計で10重量%(固形成分の濃度)となるように精製水で溶解・分散させた液でフィルムコーティングし、実施例1の錠剤(フィルムコーティング錠)を得た。
表2に記載の処方に従い、化合物Aヘミフマル酸塩6630g及びD−マンニトール12375gを流動層造粒乾燥機(製品名:GPCG−PRO−15、パウレック製)を用いて混合した。混合後、ヒドロキシプロピルセルロース水溶液9000g(固形分:7重量%)を結合液として噴霧し、造粒を行った後、乾燥して造粒品を得た。造粒中の造粒物の水分値は、最大で0.43%であった。得られた造粒品19635gを篩過した後、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(製品名:L−HPC LH−21、信越化学工業製)1050g及びステアリン酸マグネシウム315gを加え、混合機(製品名:コンテナミキサーPM200、寿工業製)を用いて混合し、混合品(打錠粒)を得た。得られた混合品をロータリー式打錠機(製品名:HT−CVX−TYPEIII20、畑鉄工所製)を用いて打錠し、錠剤(素錠)を得た。得られた素錠21000gをフィルムコーティング機(製品名:PRC−20/60、パウレック製)を用いて、オパドライ03F42203(製品名、カラコン製)の濃度が合計で10重量%(固形成分の濃度)となるように精製水で溶解・分散させた液でフィルムコーティングし、実施例2の錠剤(フィルムコーティング錠)を得た。
実施例3の錠剤(フィルムコーティング錠)は、表2に記載の処方に従い、実施例2と同様の手順により製造した。
比較例1、実施例1、実施例2、及び実施例3で製造した各錠剤(フィルムコーティング錠)について、近赤外分光法を用いて、製造後の化合物Aヘミフマル酸塩の結晶の割合を算出した。
具体的には、フーリエ変換近赤外分光器(製品名:MPA、ブルカー・オプティクス)によりスペクトルを測定し(測定範囲;12500cm−1〜5800cm−1、分解能;8cm−1、スキャン回数;32回)、得られたスペクトルを2次微分し(Savitzky−Golay convolution method)、近赤外スペクトル解析ソフトウェア(製品名:OPUS、ブルカー・オプティクス)を用いて解析した。錠剤は乳鉢と乳棒を用いて粉末状とし、スペクトルを測定した。錠剤のスペクトル測定前に、化合物Aヘミフマル酸塩の結晶を種々の割合で混合した調製品のスペクトルを部分最小二乗法により回帰分析して検量線を作成し、錠剤から得られたスペクトルをこの検量線に内挿して化合物Aヘミフマル酸塩の結晶の割合を算出した。結果を表4に示す。
比較例1、実施例1、実施例2、及び実施例3で製造した各錠剤(フィルムコーティング錠)を、それぞれボトルに充填し、40℃・75%RH開放条件で1箇月間、3箇月間保存した。保存後の類縁物質をHPLC法により測定した。類縁物質測定は、以下の条件で行った:
HPLCカラムとして、Kinetex XB−C18、粒子径2.6μm、4.6mm(内径)×75mm(Phenomenex製)又はその同等品を使用し、40℃に維持した。
移動相Aとして、過塩素酸溶液(pH2.2)を、移動相Bとして、アセトニトリルを用いた。
試料溶液は、化合物Aの濃度が0.8mg/mLとなるように、過塩素酸溶液(pH2.2)/アセトニトリル混液=4/1で希釈したものを用いた。
標準溶液は、化合物Aの濃度が0.008mg/mLとなるように、過塩素酸溶液(pH2.2)/アセトニトリル混液=4/1で希釈したものを用いた。
以下の表3に示すグラジエントプログラムで、紫外吸光光度計(波長:220nm)で類縁物質測定を行い、それぞれの類縁物質のピーク面積と標準溶液のピーク面積との比率により計算した。
化合物Aのピークに対する相対保持時間が約1.06の類縁物質測定結果を表4に示す。
化合物Aヘミフマル酸塩の結晶の割合が64%である実施例1の錠剤は、40℃・75%RH開放条件で1箇月保存後、類縁物質の百分率は0.11%であり、3箇月保存後、類縁物質の百分率は0.26%であった。実施例2及び実施例3の錠剤の1箇月保存後の類縁物質の百分率は定量限界(LOQ)未満であった。これら実施例の錠剤は比較例の錠剤と比較して類縁物質の量が少なく、安定であった。なお、LOQは0.05%である。
以上より、化合物Aヘミフマル酸塩の結晶の割合が増加すると、類縁物質の生成を抑制できることが確認された。
化合物Aヘミフマル酸塩の結晶に水を加えた後、乾燥させ、結晶の割合が62%である化合物Aヘミフマル酸塩を得た後、表5に示す各種医薬品添加物を重量比1:1の割合で物理混合し、ボトルに充填し、得られた各医薬組成物を40℃・75%RH開放条件で1箇月間、3箇月間保存した。
試験例2と同様の方法で、各実施例の医薬組成物について類縁物質測定を行った。化合物Aのピークに対する相対保持時間が約1.06の類縁物質測定結果を表5に示す。
表5に示す各種医薬品添加剤の乾燥減量測定については前記の乾燥減量法に準じて行った。なお、使用した医薬品添加物は、それぞれ、乳糖水和物(製品名:Pharmatose200M、FrieslandCampina DMV BV製)、ヒドロキシプロピルセルロース(製品名:HPC−L、日本曹達製)、ステアリン酸マグネシウム(製品名:Parteck LUB MST、Merck KGaA製)、D−マンニトール(製品名:PEARLITOL 50C、ROQUETTE製)、結晶セルロース(製品名:セオラスPH−101、旭化成ケミカルズ製)、無水リン酸水素カルシウム(製品名:GS、協和化学工業製)、ヒプロメロース(製品名:TC−5E、信越化学工業製)、トウモロコシデンプン(製品名:コーンスターチ、日本食品化工製)、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(製品名:L−HPC LH−21、信越化学工業製)、クロスカルメロースナトリウム(製品名:キッコレート ND−2HS、ニチリン化学工業製)、ステアリン酸カルシウム(製品名:Parteck LUB CST、Merck KGaA製)、タルク(製品名:ハイフィラー、松村産業製)であった。
試験例4と同様の方法で、40℃・75%RH開放条件で1週間保存後の実施例2及び3の錠剤の乾燥減量を測定した。結果を表6に示す。D−マンニトールを製剤中に含む錠剤の乾燥減量は低かった。
以上、本発明を特定の態様に沿って説明したが、当業者に自明の変法や改良は本発明の範囲に含まれる。
Claims (2)
- 6−エチル−3−({3−メトキシ−4−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]フェニル}アミノ)−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)ピラジン−2−カルボキサミドのヘミフマル酸塩、及び乳糖及び/又はD−マンニトールを含有する経口投与用医薬組成物において、前記ヘミフマル酸塩の結晶の割合が前記ヘミフマル酸塩の全量に対して60%以上であり、経口投与用医薬組成物を40℃相対湿度75%開放条件下で1箇月間保存するとき、該化合物の類縁物質の百分率が0.10%以下である、安定な経口投与用医薬組成物。
- 乳糖及び/又はD−マンニトールの配合割合が経口投与用医薬組成物の全重量に対して20重量%以上90重量%以下である、請求項1に記載の経口投与用医薬組成物。
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