JP6798400B2 - 安定な経口投与用医薬組成物 - Google Patents

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Description

本発明は、6−エチル−3−({3−メトキシ−4−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]フェニル}アミノ)−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)ピラジン−2−カルボキサミド又はその製薬学的に許容される塩を含有する、安定な経口投与用医薬組成物に関する。
6−エチル−3−({3−メトキシ−4−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]フェニル}アミノ)−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)ピラジン−2−カルボキサミド(以下、化合物Aとも称することもある)は、以下の化学構造式で示される化合物であり、化合物A又はその製薬学的に許容される塩は、例えば、EML4(Echinoderm microtubule associated protein like−4)−ALK(Anaplastic lymphoma kinase)融合タンパク質のキナーゼ活性の阻害活性を有し、癌治療用医薬組成物の有効成分として有用であることが報告されている(特許文献1)。
Figure 0006798400
患者の安全性の観点から、製剤の保存中に類縁物質の生成が抑制されることが望ましい。例えば、厚生労働省より、製剤の規格設定、つまり、安定性試験において認められる製剤中の類縁物質(不純物)に関する考え方が公表されている(2003年6月24日付医薬審発第0624001号「新有効成分含有医薬品のうち製剤の不純物に関するガイドラインの改定について」)。当該改定ガイドラインによると、例えば1日に投与される原薬の量が10mg〜100mgの医薬品の場合、安全性の確認が必要とされる、製剤中の類縁物質の閾値は、原薬中に含まれる類縁物質の百分率が0.5%又は類縁物質の1日総摂取量が200μgのいずれか低い方と規定されている。従って、保存中の類縁物質の生成を抑制した、化合物A又はその製薬学的に許容される塩を含有する、安定な製剤の提供は有用である。
国際公開第2010/128659号
本発明の課題は、保存中の類縁物質の生成を抑制した、化合物A又はその製薬学的に許容される塩を含有する、安定な経口投与用医薬組成物を提供することにある。
化合物Aヘミフマル酸塩は、単独で熱及び湿度に対して安定であり、医薬品の苛酷試験等の一定の保存条件下においても、類縁物質の増加は認められなかった。しかし、後記の比較例1の医薬組成物を湿式造粒法の一態様である、高速撹拌造粒法を採用し、化合物Aヘミフマル酸塩と配合変化を起こさない結晶セルロース等と共に、水を用いて造粒・乾燥した後、製剤化すると、意外にも類縁物質が増加することを知った。本発明者らは、保存中の化合物Aの類縁物質の生成を抑制するために鋭意検討した結果、製剤化工程において、化合物Aヘミフマル酸塩の結晶の割合の低下を抑制することにより、類縁物質の生成を抑制することを知見し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、
[1]6−エチル−3−({3−メトキシ−4−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]フェニル}アミノ)−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)ピラジン−2−カルボキサミド又はその製薬学的に許容される塩を含有する経口投与用医薬組成物において、該化合物又はその製薬学的に許容される塩の結晶の割合が該化合物又はその製薬学的に許容される塩の全量に対して60%以上である、安定な経口投与用医薬組成物、
[2]経口投与用医薬組成物を40℃相対湿度75%開放条件下で1箇月間保存するとき、該化合物の類縁物質の百分率が0.20%以下である、[1]に記載の経口投与用医薬組成物、
[3]更に製剤中の水分値を制御し得る医薬品添加物を含有してなる、[1]又は[2]に記載の経口投与用医薬組成物、
[4]製剤中の水分値を制御し得る医薬品添加物が、糖類及び/又は糖アルコール類である、[3]に記載の経口投与用医薬組成物、
[5]糖類及び/又は糖アルコール類が乳糖及び/又はD−マンニトールである、[4]に記載の経口投与用医薬組成物、
[6]製剤中の水分値を制御し得る医薬品添加物の配合割合が経口投与用医薬組成物の全重量に対して20重量%以上90重量%以下である、[3]〜[5]のいずれかに記載の経口投与用医薬組成物、
[7](1)6−エチル−3−({3−メトキシ−4−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]フェニル}アミノ)−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)ピラジン−2−カルボキサミド又はその製薬学的に許容される塩と、製剤中の水分値を制御し得る医薬品添加物とを混合する工程、
(2)前記6−エチル−3−({3−メトキシ−4−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]フェニル}アミノ)−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)ピラジン−2−カルボキサミド又はその製薬学的に許容される塩の結晶の割合が該化合物又はその製薬学的に許容される塩の全量に対して60%以上となるように造粒する工程、
(3)造粒物を圧縮成形する工程、
を含む、安定な経口投与用医薬組成物の製造方法、
[8]造粒が、造粒物の水分値が30%以下で行われる、[7]に記載の経口投与用医薬組成物の製造方法、
[9]製剤中の水分値を制御し得る医薬品添加物が、乳糖及び/又はD−マンニトールである、[7]又は[8]に記載の経口投与用医薬組成物の製造方法、
[10]6−エチル−3−({3−メトキシ−4−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]フェニル}アミノ)−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)ピラジン−2−カルボキサミド又はその製薬学的に許容される塩を含有する安定な経口投与用医薬組成物において、該化合物又はその製薬学的に許容される塩の結晶の割合が該化合物又はその製薬学的に許容される塩の全量に対して60%以上とすること、及び/又は、製剤中の水分値を制御し得る医薬品添加物を配合することによる、6−エチル−3−({3−メトキシ−4−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]フェニル}アミノ)−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)ピラジン−2−カルボキサミド又はその製薬学的に許容される塩の安定化方法、
[11]6−エチル−3−({3−メトキシ−4−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]フェニル}アミノ)−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)ピラジン−2−カルボキサミド又はその製薬学的に許容される塩を含有する安定な経口投与用医薬組成物の製造における、製剤中の水分値を制御し得る医薬品添加物の使用、
[12]6−エチル−3−({3−メトキシ−4−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]フェニル}アミノ)−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)ピラジン−2−カルボキサミド又はその製薬学的に許容される塩、並びに乳糖及び/又はD−マンニトールを含む、安定な経口投与用医薬組成物、
[13]6−エチル−3−({3−メトキシ−4−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]フェニル}アミノ)−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)ピラジン−2−カルボキサミド又はその製薬学的に許容される塩、及びD−マンニトールを含む、安定な経口投与用医薬組成物、
を提供するものである。
本発明によれば、保存中の類縁物質の生成を抑制した、化合物A又はその製薬学的に許容される塩を含有する、安定な経口投与用医薬組成物を提供することができる。
本明細書において、「安定」とは、例えば、熱、光、温度、及び/又は湿度に対して安定であることを意味する。例えば、経口投与用医薬組成物を次の条件下に保存後、経口投与用医薬組成物中に含まれる化合物Aの類縁物質が特定の百分率以下の態様として規定される。例えば、経口投与用医薬組成物を70℃・9日間、ある態様として40℃相対湿度75%(以下、相対湿度X%をX%RHと略記することもある)で6箇月、ある態様として40℃・75%RHで3箇月、ある態様として40℃・75%RHで1箇月、ある態様として25℃・60%RHで12箇月、ある態様として25℃・60%RHで6箇月、ある態様として25℃・60%RHで3箇月、ある態様として25℃・60%RHで1箇月、保存後、高速液体クロマトグラフ法(以下、HPLC法と略記することもある)により測定した、経口投与用医薬組成物中の化合物Aの類縁物質の百分率が、例えば、0.50%以下、ある態様として0.20%以下、ある態様として0.10%以下であることと規定する。また、ある態様として40℃・75%RH開放条件で1箇月、3箇月又は6箇月保存後、HPLC法により測定した、経口投与用医薬組成物中の化合物Aの類縁物質の百分率が、例えば、0.20%以下、ある態様として0.10%以下であることと規定する。
化合物Aの類縁物質とは、例えば、化合物Aの酸化分解物であり、ある態様としては後述のHPLC法により類縁物質を測定するとき、化合物Aのピークに対する相対保持時間が約1.06であるものと規定する。なお、化合物Aのピークに対する相対保持時間が約1.06である類縁物質は化合物Aの酸化分解物であると推定される。また、用いられる数値は、一般的に実験誤差内(例えば、平均に対する95%信頼区間内)又は表示値の±10%内のいずれか大きい方の変数の値及び変数の全ての値として解釈される。
化合物A又はその製薬学的に許容される塩の「結晶の割合」とは、化合物A又はその製薬学的に許容される塩の全量に対する、結晶の割合であると規定され、後述の近赤外分光(NIR)法等によって算出することができる。
本明細書において、「乾燥減量」とは、乾燥することによって失われる試料中の水分の量を意味する。乾燥減量は例えば、以下の式によって算出することができる。
乾燥減量(%)=(乾燥によって減少した重量(質量)/乾燥減量測定開始時の試料の重量(質量))×100
より具体的には、以下の式によって算出することができる。
乾燥減量(%)=[(乾燥減量測定開始時の試料の重量(質量)−乾燥減量測定終了時の試料の重量(質量))/(乾燥減量測定開始時の試料の重量(質量))]×100
本発明に用いられる、化合物A又はその製薬学的に許容される塩は、例えば、特許文献1に記載の方法により、又はそれに準じて製造することにより容易に入手可能である。
化合物Aは塩を形成しないフリー体の態様以外に、酸と製薬学的に許容しうる塩を形成しうる。かかる塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸との酸付加塩、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、ヘミフマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、ピクリン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、グルタミン酸等との有機酸との酸付加塩を挙げることができる。これらの塩は常法により製造できる。ある態様としてヘミフマル酸塩を挙げることができる。
化合物A又はその製薬学的に許容される塩は、例えば、EML4−ALK融合タンパク質のキナーゼ活性の阻害活性を有し、癌治療用医薬組成物の有効成分として有用である。
化合物A又はその製薬学的に許容される塩の投与量は、症状、投与対象の年齢、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定されるが、通常経口投与の場合成人1日あたり0.001mg/kg以上100mg/kg以下、好ましくは0.005〜30mg/kg、更に好ましくは0.01〜10mg/kgが適当であり、これを1回で、或いは2〜4回に分けて投与することができる。
化合物A又はその製薬学的に許容される塩の配合割合は、例えば、経口投与用医薬組成物の重量に対して1重量%以上70重量%以下、ある態様として5重量%以上50重量%以下、ある態様として10重量%以上40重量%以下である。化合物A又はその製薬学的に許容される塩の配合量としては、製剤全体に1mg以上200mg以下、ある態様として5mg以上150mg以下、ある態様として40mg以上50mg以下である。
本発明に用いられる化合物A又はその製薬学的に許容される塩の結晶の割合は、保存中に安定である範囲であれば特に制限されない。結晶の割合は、例えば、示差走査熱量計分析(DSC分析)法、粉末X線回折法、固体NMR法、近赤外分光(NIR)法等によって算出することができる。
化合物Aヘミフマル酸塩中における、化合物Aヘミフマル酸塩の結晶の割合を算出する方法としては、例えば、近赤外分光法測定として、フーリエ変換近赤外分光器(MPA、ブルカー・オプティクス)によりスペクトルを測定し(測定範囲;12500cm−1〜5800cm−1、分解能;8cm−1、スキャン回数;32回)、得られたスペクトルを2次微分し(Savitzky−Golay convolution method)、近赤外スペクトル解析ソフトウェア(例えば、OPUS、ブルカー・オプティクス)を用いて解析できる。経口投与用医薬組成物は乳鉢と乳棒を用いて粉末状とし、スペクトルを測定する。経口投与用医薬組成物のスペクトル測定前に、化合物Aヘミフマル酸塩の結晶体を種々の割合で混合した調製品のスペクトルを部分最小二乗法により回帰分析して検量線を作成し、経口投与用医薬組成物から得られたスペクトルをこの検量線に内挿して化合物Aヘミフマル酸塩の結晶の割合を算出することができる。
結晶の割合として、例えば、化合物A又はその製薬学的に許容される塩の全量に対して60%以上、ある態様として60%以上100%以下、ある態様として70%以上100%以下、ある態様として80%以上100%以下、ある態様として90%以上100%以下、ある態様として60%以上100%未満、ある態様として70%以上100%未満、ある態様として80%以上100%未満、ある態様として90%以上100%未満である。なお、用いられる数値は、一般的に実験誤差内(例えば、平均に対する95%信頼区間内)又は表示値の±10%内のいずれか大きい方の変数の値及び変数の全ての値として解釈される。
本発明の経口投与用医薬組成物は、更に、製剤化工程中及び/又は保存中の水分値を制御し得る医薬品添加物(以下、製剤中の水分値を制御し得る医薬品添加物とも称することがある)を含むことができる。製剤中の水分値を制御し得る医薬品添加物としては、添加物それ自体が化合物A又はその製薬学的に許容される塩を含む組成物を安定に維持し得る程度の乾燥減量を示すものか、製剤化工程(特に造粒工程)中に化合物A又はその製薬学的に許容される塩を含む組成物の水分値を低く抑えるか、あるいは製剤中の水分値を更に低減した後、当該水分値を維持することにより、化合物A又はその製薬学的に許容される塩を含有する安定な経口投与用医薬組成物を提供できるものであれば特に制限されない。例えば、糖類及び/又は糖アルコール類が挙げられ、ある態様としてD−マンニトール、マルトース、マルチトール、エリスリトール、キシリトール、乳糖(乳糖水和物)、ショ糖、グルコース、ソルビトール、トレハロース、ラクチトール、フルクトース、アラビノース、トレハロース、ある態様として乳糖(乳糖水和物)、D−マンニトール、ある態様としてD−マンニトールである。
製剤中の水分値を制御し得る医薬品添加物の乾燥減量については、例えば、第十六改正日本薬局方 一般試験法に規定された乾燥減量の試験法に準じて測定することができる。また、ある態様としては医薬品添加物を所定の温湿度条件下で保存し重量(質量)が恒量に達するまで吸湿させた後、所定の温湿度条件下で重量(質量)が恒量に達するまで乾燥し測定することができる。また、ある態様としては、医薬品添加物を、それぞれボトルに充填し、開放条件で40℃・75%RHで1週間保存し、保存後の乾燥減量を乾燥減量法(装置としては、例えば、HR73 Halogen Moisture Analyzer(メトラー・トレド製)を使用し、試料の重量が80℃で恒量に到達するまで測定する)により測定した医薬品添加物の乾燥減量としては、例えば、20%以下、ある態様としては1.0%以下、ある態様としては0.5%以下、ある態様としては0.4%以下である。
また、医薬組成物(例えば錠剤)の乾燥減量については、例えば、第十六改正日本薬局方 一般試験法に規定された乾燥減量の試験法に準じて測定することができる。また、ある態様としては医薬組成物(例えば錠剤)を所定の温湿度条件下で保存し重量(質量)が恒量に達するまで吸湿させた後、所定の温湿度条件下で重量(質量)が恒量に達するまで乾燥し測定することができる。医薬組成物(例えば錠剤)を、それぞれボトルに充填し、開放条件で40℃・75%RHで1週間保存し、保存後の乾燥減量を乾燥減量法(装置としては、例えば、HR73 Halogen Moisture Analyzer(メトラー・トレド製)を使用し、試料の重量が80℃で恒量に到達するまで測定する)により測定した医薬組成物(例えば錠剤)の乾燥減量としては、例えば、4.0%以下、ある態様として3.0%以下、ある態様として2.0%以下である。
製剤中の水分値を制御し得る医薬品添加物は、1種又は2種以上組み合わせて適宜適量添加することができる。
配合割合としては、経口投与用医薬組成物の全重量に対して、例えば20重量%以上90重量%以下、ある態様として30重量%以上80重量%以下、ある態様として40重量%以上70重量%以下、ある態様として50重量%以上70重量%以下、ある態様として50重量%以上60重量%以下である。
本発明の経口投与用医薬組成物は各種製剤とすることができる。例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、細粒剤、ドライシロップ剤等を挙げることができる。ある態様として錠剤、カプセル剤であり、ある態様として錠剤である。
本発明の経口投与用医薬組成物には、本発明の効果を達成できる範囲で所望により、各種の医薬品添加物、例えば、結合剤、崩壊剤、矯味剤、発泡剤、甘味剤、香料、滑沢剤、緩衝剤、抗酸化剤、安定化剤、界面活性剤、フィルムコーティング剤等が適宜使用される。
結合剤としては、例えば、アラビアゴム、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース等を挙げることができる。
崩壊剤としては、例えば、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等を挙げることができる。
矯味剤としては、例えば、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸等を挙げることができる。
発泡剤としては、例えば、重曹等を挙げることができる。
甘味剤としては、例えば、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸、アスパルテーム、ステビア、ソーマチン等を挙げることができる。
香料としては、例えば、レモン、レモンライム、オレンジ、メントール等を挙げることができる。
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム等を挙げることができる。
緩衝剤としては、例えば、クエン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、アスコルビン酸又はその塩類、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、アスパラギン酸、アラニン、アルギニン又はその塩類、酸化マグネシウム、酸化亜鉛、水酸化マグネシウム、リン酸、ホウ酸又はその塩類等を挙げることができる。
抗酸化剤としては、例えば、クエン酸、亜硝酸ナトリウム、アスコルビン酸、L−アスコルビン酸ステアリン酸エステル、亜硝酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、アルファチオグリセリン、エデト酸ナトリウム、エリソルビン酸、塩酸システイン、乾燥亜硫酸ナトリウム、ジクロルイソシアヌール酸カリウム、大豆レシチン、チオグリコール酸ナトリウム、チオリンゴ酸ナトリウム、天然ビタミンE、トコフェロール、d−δ−トコフェロール、トコフェロール酢酸エステル、濃縮混合トコフェロール、パルミチン酸アスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム、ブチルヒドロキシアニソール、1,3−ブチレングリコール、ベンゾトリアゾール、ペンタエリスリチル−テトラキス[3−(3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシフェニル)プロピオネート]、2−メルカプトベンズイミダゾール、没食子酸プロピル、ジブチルヒドロキシトルエン等を挙げることができる。
前記の抗酸化剤は安定化剤としても機能し、例えば、クエン酸、ある態様としては、クエン酸水和物、クエン酸カルシウム、クエン酸ナトリウム水和物、クエン酸二水素ナトリウム、クエン酸二ナトリウム等を挙げることができる。
界面活性剤としては、例えば、ポリソルベート80、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等を挙げることができる。
フィルムコーティング剤としては、例えば、ヒプロメロース、ポリビニルアルコール等を挙げることができる。
本発明においては、医薬品添加物は、1種又は2種以上組み合わせて適宜適量添加することができる。医薬品添加物の配合量については、いずれの医薬品添加物についても、本発明の所望の効果が達成される範囲内の量で使用することができる。
本発明の経口投与用医薬組成物は、例えば、粉砕、混合、造粒、乾燥、成形(打錠)、フィルムコーティング、結晶化等の工程を含む公知の方法により製造可能である。本発明の経口投与用医薬組成物の製造方法について、以下に説明する。
粉砕、混合工程
粉砕工程では、化合物A又はその製薬学的に許容される塩及び適当な医薬品添加物を通常製薬学的に粉砕できる方法であれば、装置、手段とも特に制限されない。粉砕装置としては、例えばハンマーミル、ボールミル、ジェットミル、コロイドミル等が挙げられる。粉砕条件は適宜選択されれば特に制限されない。
粉砕工程に連続した各成分の混合工程では、通常製薬学的に各成分を均一に混合できる方法であれば、装置、手段とも特に制限されない。
造粒工程
造粒工程では、化合物A又はその製薬学的に許容される塩及び適当な医薬品添加物を通常製薬学的に造粒できる方法であれば、装置、手段とも特に制限されない。
水等の溶媒を用いて造粒する湿式造粒に用いられる造粒方法・装置としては、例えば、高速撹拌造粒法、解砕(粉砕)造粒法、流動層造粒法、押出造粒法、転動造粒法、噴霧造粒法あるいはそれらの方法により用いられる装置等が挙げられる。好ましくは、流動層造粒法・装置であり、乾燥方法は、通常製薬学的に乾燥できる方法であれば特に制限されない。
造粒中は化合物A又はその製薬学的に許容される塩の結晶の割合の低下を抑制するため、水分値が低い方が望ましい。例えば造粒中の水分値が30%以下、ある態様として5%以下、ある態様として3%以下、ある態様として2%以下、ある態様として1%以下である。造粒法としては、上記の水分値に制御することができるものであれば特に制限されないが、例えば、解砕(粉砕)造粒法、流動層造粒法、転動造粒法、噴霧造粒法であり、ある態様としては流動層造粒法である。
該水分値は、例えば乾燥減量法等により測定することができる。装置としては、例えばメトラートレド社のハロゲン水分計等を用いることができる。
なお、高速撹拌造粒法においても、造粒中の粒中の水分値を低くすることができる条件であれば、採用可能である。
造粒中に水を用いない方法として、非水溶媒を用いた湿式造粒法、乾式造粒法も用いることができる。
乾燥工程
乾燥工程では、通常製薬学的に乾燥できる方法であれば、装置、手段とも特に制限されない。装置としては、例えば、通風乾燥機、減圧乾燥機、真空乾燥機、流動層造粒乾燥機などが挙げられる。
乾燥後に篩、コーミルなどで篩過、整粒してもよい。
成形工程
成形工程では、本発明の経口投与用医薬組成物を成形する方法であれば、装置、手段とも特に制限されない。例えば、造粒・乾燥工程を行わず、化合物A又はその製薬学的に許容される塩及び適当な医薬品添加物を混合後に直接圧縮成形し経口投与用医薬組成物を製する方法、造粒し乾燥した後に圧縮成形し経口投与用医薬組成物を製する方法、造粒し更に滑沢剤を混合した後に圧縮成形し経口投与用医薬組成物を製する方法等が挙げられる。
打錠装置としては、例えばロータリー式打錠機、オイルプレス等が挙げられる。
打錠圧等の打錠条件としては、圧縮成形できる打錠圧であれば特に制限されない。
打錠品の硬度は、製造工程中乃至流通過程等で破損しない程度の硬度であれば特に制限されない。例えば、40〜200Nが挙げられる。
フィルムコーティング工程
打錠後に経口投与用医薬組成物表面にフィルムコーティングを施してもよい。
フィルムコーティング工程では、通常製薬学的にコーティングする方法であれば特に制限されない。例えば、パンコーティング、ディップコーティング等が挙げられる。
フィルムコーティング剤は、1種又は2種以上組み合わせて適宜適量添加することができる。コーティング率は、フィルムを形成する率であれば特に制限されない。例えば、経口投与用医薬組成物全体の重量に対して、1重量%〜10重量%等である。
フィルムコーティング中又はフィルムコーティング後に乾燥してもよい。方法としては、通常製薬学的に乾燥できる方法であれば特に制限されない。乾燥条件としては、例えば経口投与用医薬組成物の安定性を考慮して適宜設定されれば特に制限されない。
結晶化工程
化合物Aまたはその製薬学的に許容される塩の結晶の割合が低下した場合、結晶化を促進する工程を採用することができる。例えば、マイクロ波照射処理、超音波照射処理、低周波照射処理、熱電子照射処理などが挙げられる。
マイクロ波照射処理としては、例えば10MHz〜25GHzの波長を照射することが挙げられる。処理時間は、初期の結晶の割合の程度や医薬品添加物の成分にも依存するが、例えば、10秒〜60分間行う。照射自体は連続または断続して行ってもよく、またどのようなタイミングで行ってもよい。
超音波照射処理としては、例えば、10kHz〜600kHzの振動数の音波の照射が挙げられる。処理時間は、結晶の割合の程度や医薬品添加物の成分にも依存するが、例えば、10秒〜24時間行うことが挙げられる。照射自体は連続または断続して行ってもよく、またどのようなタイミングで行ってもよい。
本発明には、化合物A又はその製薬学的に許容される塩の結晶の割合、及び/又は、製剤中の水分値を制御し得る医薬品添加物による、化合物A又はその製薬学的に許容される塩の安定化方法が含まれる。
また、本発明には、化合物A又はその製薬学的に許容される塩を含む安定な経口投与用医薬組成物の製造における、製剤中の水分値を制御し得る医薬品添加物の使用が含まれる。
本発明の安定化方法及び製剤中の水分値を制御し得る医薬品添加物の使用で用いられる「化合物A又はその製薬学的に許容される塩の結晶」、「製剤中の水分値を制御し得る医薬品添加物」、「化合物A又はその製薬学的に許容される塩」については、本発明の経口投与用医薬組成物における当該説明をそのまま適用することができる。
本発明の安定化方法、製剤中の水分値を制御し得る医薬品添加物の使用における各成分の配合量、配合方法等については、本発明の経口投与用医薬組成物及びその製造方法における当該説明をそのまま適用することができる。
以下、比較例、実施例、及び試験例をあげて、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらにより限定解釈されるものではない。
《比較例1及び実施例1〜3》
比較例1及び実施例1〜3の処方を表1及び表2に示す。なお、化合物Aヘミフマル酸塩は国際公開第2010/128659号に記載の方法又はそれに準じる方法により製造された物を使用した。
Figure 0006798400
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乳糖水和物はPharmatose200M(製品名、FrieslandCampina DMV BV製)、ヒドロキシプロピルセルロースはHPC−L(製品名、日本曹達製)、ステアリン酸マグネシウムはParteck LUB MST(製品名、Merck KGaA製)、D−マンニトールはPEARLITOL 50C(製品名、ROQUETTE製)をそれぞれ用いた。
《比較例1》
表1に記載の処方に従い、化合物Aヘミフマル酸塩110.5g、並びに乳糖水和物537.5g、結晶セルロース(製品名:セオラスPH−101、旭化成ケミカルズ製)45g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(製品名:L−HPC LH−21、信越化学工業製)90g、及びヒドロキシプロピルセルロース18gを高速撹拌造粒機(製品名:VG−05、パウレック製)を用いて混合後、精製水300gを添加して造粒を行った。造粒中の造粒物の水分値は27%であった。造粒をさらに2ロット行い、乾燥して造粒品を得た。乾燥は真空乾燥装置(製品名:DB−30、アルバック製)を用いて15時間行った。得られた造粒品2403gを篩過した後、結晶セルロース(製品名:セオラスPH−102、旭化成ケミカルズ製)135g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(製品名:L−HPC LH−11、信越化学工業製)135g、及びステアリン酸マグネシウム27gを加え、混合機(製品名:コンテナミキサーLM20、寿工業製)を用いて混合し、混合品(打錠粒)を得た。得られた混合品をロータリー式打錠機(製品名:HT−X20、畑鉄工所製)を用いて打錠し、錠剤(素錠)を得た。得られた素錠1350gをフィルムコーティング機(製品名:HCT−30、フロイント産業製)を用いて、オパドライ03F42203(製品名、カラコン製)の濃度が合計で10重量%(固形成分の濃度)となるように精製水で溶解・分散させた液でフィルムコーティングした。フィルムコーティングをさらに1ロット行い、比較例1の錠剤(フィルムコーティング錠)を得た。
《実施例1》
表1に記載の処方に従い、化合物Aヘミフマル酸塩442g、並びに乳糖水和物2150g、結晶セルロース(製品名:セオラスPH−101、旭化成ケミカルズ製)180g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(製品名:L−HPC LH−21、信越化学工業製)360g、及びヒドロキシプロピルセルロース72gを高速撹拌造粒機(製品名:VG−25、パウレック製)を用いて混合後、精製水1170gを添加して造粒を行った。造粒中の造粒物の水分値は27%であった。造粒をさらに9ロット行い、乾燥して造粒品を得た。乾燥は流動層造粒乾燥機(製品名:GPCG−PRO−5、パウレック製)を用いて、1時間行った。得られた造粒品32040gを篩過した後、結晶セルロース(製品名:セオラスPH−102、旭化成ケミカルズ製)1800g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(製品名:L−HPC LH−11、信越化学工業製)1800g、及びステアリン酸マグネシウム360gを加え、混合機(製品名:コンテナミキサーPM200、寿工業製)を用いて混合し、混合品(打錠粒)を得た。得られた混合品をロータリー式打錠機(製品名:HT−CVX−TYPEIII20、畑鉄工所製)を用いて打錠し、錠剤(素錠)を得た。得られた素錠36000gをフィルムコーティング機(製品名:PRC−20/60、パウレック製)を用いて、オパドライ03F42203(製品名、カラコン製)の濃度が合計で10重量%(固形成分の濃度)となるように精製水で溶解・分散させた液でフィルムコーティングし、実施例1の錠剤(フィルムコーティング錠)を得た。
《実施例2》
表2に記載の処方に従い、化合物Aヘミフマル酸塩6630g及びD−マンニトール12375gを流動層造粒乾燥機(製品名:GPCG−PRO−15、パウレック製)を用いて混合した。混合後、ヒドロキシプロピルセルロース水溶液9000g(固形分:7重量%)を結合液として噴霧し、造粒を行った後、乾燥して造粒品を得た。造粒中の造粒物の水分値は、最大で0.43%であった。得られた造粒品19635gを篩過した後、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(製品名:L−HPC LH−21、信越化学工業製)1050g及びステアリン酸マグネシウム315gを加え、混合機(製品名:コンテナミキサーPM200、寿工業製)を用いて混合し、混合品(打錠粒)を得た。得られた混合品をロータリー式打錠機(製品名:HT−CVX−TYPEIII20、畑鉄工所製)を用いて打錠し、錠剤(素錠)を得た。得られた素錠21000gをフィルムコーティング機(製品名:PRC−20/60、パウレック製)を用いて、オパドライ03F42203(製品名、カラコン製)の濃度が合計で10重量%(固形成分の濃度)となるように精製水で溶解・分散させた液でフィルムコーティングし、実施例2の錠剤(フィルムコーティング錠)を得た。
《実施例3》
実施例3の錠剤(フィルムコーティング錠)は、表2に記載の処方に従い、実施例2と同様の手順により製造した。
《試験例1:結晶の割合の算出》
比較例1、実施例1、実施例2、及び実施例3で製造した各錠剤(フィルムコーティング錠)について、近赤外分光法を用いて、製造後の化合物Aヘミフマル酸塩の結晶の割合を算出した。
具体的には、フーリエ変換近赤外分光器(製品名:MPA、ブルカー・オプティクス)によりスペクトルを測定し(測定範囲;12500cm−1〜5800cm−1、分解能;8cm−1、スキャン回数;32回)、得られたスペクトルを2次微分し(Savitzky−Golay convolution method)、近赤外スペクトル解析ソフトウェア(製品名:OPUS、ブルカー・オプティクス)を用いて解析した。錠剤は乳鉢と乳棒を用いて粉末状とし、スペクトルを測定した。錠剤のスペクトル測定前に、化合物Aヘミフマル酸塩の結晶を種々の割合で混合した調製品のスペクトルを部分最小二乗法により回帰分析して検量線を作成し、錠剤から得られたスペクトルをこの検量線に内挿して化合物Aヘミフマル酸塩の結晶の割合を算出した。結果を表4に示す。
《試験例2:類縁物質測定》
比較例1、実施例1、実施例2、及び実施例3で製造した各錠剤(フィルムコーティング錠)を、それぞれボトルに充填し、40℃・75%RH開放条件で1箇月間、3箇月間保存した。保存後の類縁物質をHPLC法により測定した。類縁物質測定は、以下の条件で行った:
HPLCカラムとして、Kinetex XB−C18、粒子径2.6μm、4.6mm(内径)×75mm(Phenomenex製)又はその同等品を使用し、40℃に維持した。
移動相Aとして、過塩素酸溶液(pH2.2)を、移動相Bとして、アセトニトリルを用いた。
試料溶液は、化合物Aの濃度が0.8mg/mLとなるように、過塩素酸溶液(pH2.2)/アセトニトリル混液=4/1で希釈したものを用いた。
標準溶液は、化合物Aの濃度が0.008mg/mLとなるように、過塩素酸溶液(pH2.2)/アセトニトリル混液=4/1で希釈したものを用いた。
以下の表3に示すグラジエントプログラムで、紫外吸光光度計(波長:220nm)で類縁物質測定を行い、それぞれの類縁物質のピーク面積と標準溶液のピーク面積との比率により計算した。
化合物Aのピークに対する相対保持時間が約1.06の類縁物質測定結果を表4に示す。
Figure 0006798400
Figure 0006798400
なお、比較例1と実施例1は同様に高速撹拌造粒法にて製造したが、結晶の割合が異なる。これは、乾燥方法が異なることに起因する乾燥時間の違いによるものと推察される。
化合物Aヘミフマル酸塩の結晶の割合が64%である実施例1の錠剤は、40℃・75%RH開放条件で1箇月保存後、類縁物質の百分率は0.11%であり、3箇月保存後、類縁物質の百分率は0.26%であった。実施例2及び実施例3の錠剤の1箇月保存後の類縁物質の百分率は定量限界(LOQ)未満であった。これら実施例の錠剤は比較例の錠剤と比較して類縁物質の量が少なく、安定であった。なお、LOQは0.05%である。
以上より、化合物Aヘミフマル酸塩の結晶の割合が増加すると、類縁物質の生成を抑制できることが確認された。
《実施例4〜15》
化合物Aヘミフマル酸塩の結晶に水を加えた後、乾燥させ、結晶の割合が62%である化合物Aヘミフマル酸塩を得た後、表5に示す各種医薬品添加物を重量比1:1の割合で物理混合し、ボトルに充填し、得られた各医薬組成物を40℃・75%RH開放条件で1箇月間、3箇月間保存した。
《試験例3:類縁物質測定》
試験例2と同様の方法で、各実施例の医薬組成物について類縁物質測定を行った。化合物Aのピークに対する相対保持時間が約1.06の類縁物質測定結果を表5に示す。
《試験例4:医薬品添加物の乾燥減量測定》
表5に示す各種医薬品添加剤の乾燥減量測定については前記の乾燥減量法に準じて行った。なお、使用した医薬品添加物は、それぞれ、乳糖水和物(製品名:Pharmatose200M、FrieslandCampina DMV BV製)、ヒドロキシプロピルセルロース(製品名:HPC−L、日本曹達製)、ステアリン酸マグネシウム(製品名:Parteck LUB MST、Merck KGaA製)、D−マンニトール(製品名:PEARLITOL 50C、ROQUETTE製)、結晶セルロース(製品名:セオラスPH−101、旭化成ケミカルズ製)、無水リン酸水素カルシウム(製品名:GS、協和化学工業製)、ヒプロメロース(製品名:TC−5E、信越化学工業製)、トウモロコシデンプン(製品名:コーンスターチ、日本食品化工製)、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(製品名:L−HPC LH−21、信越化学工業製)、クロスカルメロースナトリウム(製品名:キッコレート ND−2HS、ニチリン化学工業製)、ステアリン酸カルシウム(製品名:Parteck LUB CST、Merck KGaA製)、タルク(製品名:ハイフィラー、松村産業製)であった。
Figure 0006798400
実施例4〜15の医薬組成物は、40℃・75%RH開放条件1箇月間及び3箇月間後に、いずれも安定であり、化合物Aヘミフマル酸塩の結晶の割合が増加すると、類縁物質の生成を抑制できることが確認された。特に、乳糖水和物(実施例5)、D−マンニトール(実施例6)は類縁物質生成抑制の点から好適であることが示唆された。
《試験例5:実施例2及び3の錠剤の乾燥減量測定》
試験例4と同様の方法で、40℃・75%RH開放条件で1週間保存後の実施例2及び3の錠剤の乾燥減量を測定した。結果を表6に示す。D−マンニトールを製剤中に含む錠剤の乾燥減量は低かった。
Figure 0006798400
以上の結果より、化合物A又はその製薬学的に許容される塩の結晶の割合をコントロールすること、及び/又は製剤中の水分値を制御し得る医薬品添加物を使用することにより、化合物A又はその製薬学的に許容される塩を含む安定な製剤を提供することが可能である。
本発明によれば、保存中の類縁物質の生成を抑制した、化合物A又はその製薬学的に許容される塩を含有する、安定な経口投与用医薬組成物を提供することができる。
以上、本発明を特定の態様に沿って説明したが、当業者に自明の変法や改良は本発明の範囲に含まれる。

Claims (2)

  1. 6−エチル−3−({3−メトキシ−4−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]フェニル}アミノ)−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)ピラジン−2−カルボキサミドのヘミフマル酸塩、及び乳糖及び/又はD−マンニトールを含有する経口投与用医薬組成物において、前記ヘミフマル酸塩の結晶の割合が前記ヘミフマル酸塩の全量に対して60%以上であり、経口投与用医薬組成物を40℃相対湿度75%開放条件下で1箇月間保存するとき、該化合物の類縁物質の百分率が0.10%以下である、安定な経口投与用医薬組成物。
  2. 乳糖及び/又はD−マンニトールの配合割合が経口投与用医薬組成物の全重量に対して20重量%以上90重量%以下である、請求項1に記載の経口投与用医薬組成物。
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