CN113425727A - 以二氨基杂环甲酰胺化合物为有效成分的医药组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供与AXL相关的癌的治疗用医药组合物、作为另一实施方案AXL高度表达的癌的治疗用医药组合物、作为又另一实施方案因AXL活化而获得对抗癌药物治疗的抗药性的癌的治疗用医药组合物。本发明人对具有AXL抑制作用的化合物进行了研究，确认了特定的二氨基杂环甲酰胺化合物具有AXL抑制作用，含有这些化合物作为有效成分的医药组合物对以下癌具有治疗效果：与AXL相关的癌、作为另一实施方案AXL高度表达的癌、作为又另一实施方案因AXL活化而获得对抗癌药物治疗的抗药性的癌，从而完成了本发明。

Description

以二氨基杂环甲酰胺化合物为有效成分的医药组合物
本申请是申请号为2015800067729、申请日为2015年2月3日、发明名称为“以二氨基杂环甲酰胺化合物为有效成分的医药组合物”的申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及以(例如)二氨基杂环甲酰胺化合物或其药学上可接受的盐为有效成分的与AXL相关的癌的治疗用医药组合物。
背景技术
AXL为受体型酪氨酸激酶，并且是在中心具有细胞跨膜区、在其羧基末端侧具有酪氨酸激酶结构域、在氨基末端侧具有胞外区的蛋白质。到目前为止，报道了在急性白血病、星状细胞瘤、乳腺癌、大肠癌、食道癌、消化道间质瘤、胃癌、肝细胞癌、卡波西肉瘤、肺癌、黑色素瘤、卵巢癌、骨肉瘤、胰管腺癌、肾细胞癌、前列腺癌、甲状腺癌、子宫内膜癌中AXL的过度表达(Mol.Cancer Ther.2011Oct；10(10):1763-73.)。
另外，近年来，已报道因AXL活化而获得对抗癌药物治疗的抗药性。例如，在具有EGFR的激活突变的非小细胞肺癌(NSCLC)中，大多通过诸如厄洛替尼、吉非替尼之类的EGFR酪氨酸激酶抑制剂(以下有时称为“EGFR抑制剂”)来诱导肿瘤的抑制，但该效果并不持续，肿瘤会获得抗药性而开始再增殖。对获得了对厄洛替尼抗药性的NSCLC样本进行解析，结果观察到：AXL的表达增加时，在某些情况下AXL的配体GAS6的表达增加(Nat.Genet.2012Jul1；44(8):852-60.)。同样的结果也在非临床试验中示出，虽然EGFR突变阳性HCC827肺癌细胞株为厄洛替尼敏感性，但通过在体外进行厄洛替尼暴露而得到厄洛替尼耐药性HCC827细胞后，示出AXL的过度表达。若在该细胞中通过分子生物学技术抑制AXL，则恢复对厄洛替尼的敏感性。相反地，导入了AXL基因的HCC827 AXL稳定表达株显示出厄洛替尼抗药性(Nat Genet.2012 Jul 1；44(8):852-60.)。
据报道，除了肺癌细胞以外，在对于厄洛替尼获得了耐药性的头颈部癌细胞株中也见到了AXL的表达上升，并且通过AXL抑制剂或利用分子生物学技术抑制AXL，而显示出对厄洛替尼的敏感性(Mol.Cancer Ther.2013 Nov；12(11):2541-58.)。
据报道，在雌激素受体、孕激素受体和HER2受体阴性的乳腺癌细胞中，AXL高度表达的细胞也显示出对EGFR抑制剂的抗药性(Sci.Signal.2013 Aug 6；6(287):ra66.)。
已经报道了AXL和对化疗的抗药性有关的各种癌。在急性骨髓性白血病(AML)临床样本中，对于化疗获得了抗药性的细胞中也显示出AXL的过度表达，并且AXL稳定表达的AML细胞株也显示出化疗抗药性，因此据认为AXL为治疗抗药性的原因(Cancer Lett.2008Sep18；268(2):314-24.)。在星状细胞肿瘤临床样本中也观察到了AXL过度表达，是预后不良的因素。另外，在显示出AXL高度表达的星状细胞肿瘤细胞株中，通过利用siRNA来抑制AXL，由此观察到对首选疗法的替莫唑胺、卡铂的敏感性增强(Mol.Cancer Ther.2010May；9(5):1298-307.)。在食道癌临床样本中也观察到AXL的高度表达，在食道癌细胞株中，通过利用siRNA来抑制AXL，顺铂的敏感性增强，相反地通过AXL的过度表达而成为顺铂抗药性(Cancer Res.2013 Jan 1；73(1):331-40.)。在EGFR突变阳性以外的肺癌细胞中，顺铂为首选药物且可以观察到总生存期的延长，但是在持续性的给药后观察到抗药性癌的出现。在肺癌细胞株中建立顺铂抗药性癌后，观察到AXL的高度表达，通过利用siRNA抑制AXL，顺铂的敏感性增强(Cancer Sci.2013 Jul；104(7):904-11.)。
已知6-乙基-3-({3-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)吡嗪-2-甲酰胺(以下有时称为“化合物A”)或其药学上可接受的盐作为癌治疗用医药组合物的有效成分是有用的(专利文献1)。
关于化合物A或其药学上可接受的盐，专利文献1中作为实施例547公开了其游离体，作为实施例577公开了其半富马酸盐，并确认了对ALK(试验例1～试验例4)、RET(试验例5)、ROS(试验例6)、FLT3(试验例7)的各种激酶的抑制作用。在该文献中，进一步记载了以下内容：该文献中记载的某一化合物在78种类的各种激酶中，在5nM的浓度下，对7种激酶显示出50％以上的抑制作用(试验例8)。然而，虽然在该78种类的各种激酶中含有AXL，但并没有记载和暗示该化合物对AXL显示出抑制作用，并且关于该化合物为该文献记载的哪种化合物也没有记载。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第WO 2010/128659号小册子
发明内容
发明要解决的课题
本发明提供与AXL相关的癌的治疗用医药组合物，作为某一实施方案提供AXL高度表达的癌的治疗用医药组合物，作为另一实施方案提供因AXL活化而获得对抗癌药物治疗的抗药性的癌的治疗用医药组合物。
解决课题的手段
本发明人以创制癌治疗用医药组合物为目的进行了广泛研究，结果发现，6-乙基-3-({3-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)吡嗪-2-甲酰胺或其药学上可接受的盐具有优异的AXL抑制作用，以这种化合物或其药学上可接受的盐为有效成分的医药组合物可用作与AXL相关的癌的治疗用医药组合物、作为某一实施方案AXL高度表达的癌的治疗用医药组合物、作为另一实施方案因AXL活化而获得对抗癌药物治疗的抗药性的癌的治疗用医药组合物，从而完成了本发明。
即，本发明涉及含有6-乙基-3-({3-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)吡嗪-2-甲酰胺或其药学上可接受的盐、以及药学上可接受的赋形剂的与AXL相关的癌的治疗用医药组合物、作为某一实施方案AXL高度表达的癌的治疗用医药组合物、作为另一实施方案因AXL活化而获得对抗癌药物治疗的抗药性的癌的治疗用医药组合物。
此外，本发明涉及含有化合物A或其药学上可接受的盐的与AXL相关的癌的治疗剂、作为某一实施方案AXL高度表达的癌的治疗剂、作为另一实施方案因AXL活化而获得对抗癌药物治疗的抗药性的癌的治疗剂。
此外，本发明涉及：化合物A或其药学上可接受的盐用于制造与AXL相关的癌的治疗用医药组合物、作为某一实施方案用于制造AXL高度表达的癌的治疗用医药组合物、作为另一实施方案用于制造因AXL活化而获得对抗癌药物治疗的抗药性的癌的治疗用医药组合物的用途；化合物A或其药学上可接受的盐用于治疗与AXL相关的癌、作为某一实施方案用于治疗AXL高度表达的癌、作为另一实施方案用于治疗因AXL活化而获得对抗癌药物治疗的抗药性的癌的用途；用于治疗与AXL相关的癌、作为某一实施方案用于治疗AXL高度表达的癌、作为另一实施方案用于治疗因AXL活化而获得对抗癌药物治疗的抗药性的癌的化合物A或其药学上可接受的盐；以及，与AXL相关的癌的治疗方法，包括将有效量的化合物A或其药学上可接受的盐施用至对象，作为某一实施方案AXL高度表达的癌的治疗方法，包括将有效量的化合物A或其药学上可接受的盐施用至对象，作为另一实施方案因AXL活化而获得对抗癌药物治疗的抗药性的癌的治疗方法，包括将有效量的化合物A或其药学上可接受的盐施用至对象。需要说明的是，“对象”为有必要进行该治疗的人或其他动物，作为某一实施方案，为有必要进行该治疗的人。
发明的效果
作为本发明的医药组合物的有效成分的化合物A或其药学上可接受的盐具有AXL抑制作用，并且可以作为与AXL相关的癌的治疗用医药组合物、作为某一实施方案AXL高度表达的癌的治疗用医药组合物、作为另一实施方案因AXL活化而获得对抗癌药物治疗的抗药性的癌的治疗用医药组合物的有效成分使用。
附图简要说明
[图1]图1为示出了通过对HCC827皮下荷瘤小鼠进行厄洛替尼给药而制作厄洛替尼耐药性HCC827皮下荷瘤模型小鼠的过程，以及其后的厄洛替尼给药组、化合物A给药组、厄洛替尼与化合物A组合使用组的模型动物的肿瘤体积的图。纵轴表示肿瘤体积，横轴表示天数。
[图2]图2为示出了对于HCC827皮下荷瘤小鼠(未以抗癌药物处理)的厄洛替尼给药组、化合物A给药组、厄洛替尼与化合物A组合使用组的模型动物的肿瘤体积的图。纵轴表示肿瘤体积，横轴表示天数。
具体实施方式
下面对本发明进行详细说明。
如上所述，化合物A的化学名称为6-乙基-3-({3-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)吡嗪-2-甲酰胺，其化学结构如下所示。
[化学式1]
Figure BDA0003191737750000051
与AXL相关的癌是指癌的原因之一为AXL的癌，可以列举(例如)AXL高度表达的癌、以及因AXL活化而获得对抗癌药物治疗的抗药性的癌。作为AXL高度表达的癌，可以列举急性白血病、星状细胞瘤、乳腺癌、大肠癌、食道癌、消化道间质瘤、胃癌、肝细胞癌、卡波西肉瘤、肺癌、黑色素瘤、卵巢癌、骨肉瘤、胰管腺癌、肾细胞癌、前列腺癌、甲状腺癌、子宫内膜癌当中与正常组织相比AXL过度表达的癌。另外，作为因AXL活化而获得对抗癌药物治疗的抗药性的癌，可以列举：对于利用EGFR抑制剂的治疗获得抗药性的具有EGFR的激活突变的非小细胞肺癌、头颈部癌、以及雌激素受体、孕激素受体和HER2受体阴性的乳腺癌(三阴性乳腺癌)；对于化疗获得抗药性的急性骨髓性白血病和星状细胞瘤；以及对于利用顺铂的治疗获得抗药性的EGFR突变阳性以外的肺癌。
作为在对于利用EGFR抑制剂的治疗获得抗药性的具有EGFR的激活突变的非小细胞癌、头颈部癌和三阴性乳腺癌中使用的EGFR抑制剂，可以列举厄洛替尼、吉非替尼、和拉帕替尼，作为某一实施方案可以列举厄洛替尼和吉非替尼，作为另一实施方案可以列举厄洛替尼。作为在对于化疗获得抗药性的急性骨髓性白血病和星状细胞瘤中使用的化疗剂，可以列举阿糖胞苷、依诺他滨、伊达比星、柔红霉素、或者这些的组合。
在将含有本发明的化合物A或其药学上可接受的盐的医药组合物用于治疗因AXL活化而获得对抗癌药物治疗的抗药性的癌的情况下，期望将其与该抗癌药物组合使用。
以下示出本发明的某些实施方案。
(1-1)一种与AXL相关的癌的治疗用医药组合物，其含有化合物A和药学上可接受的赋形剂。作为某一实施方案，一种AXL高度表达的癌的治疗用医药组合物，其含有化合物A和药学上可接受的赋形剂。作为另一实施方案，一种因AXL活化而获得对抗癌药物治疗的抗药性的癌的治疗用医药组合物，其含有化合物A和药学上可接受的赋形剂。
(1-2)化合物A用于制造与AXL相关的癌的治疗用医药组合物的用途。作为某一实施方案，化合物A用于制造AXL高度表达的癌的治疗用医药组合物的用途。作为另一实施方案，化合物A用于制造因AXL活化而获得对抗癌药物治疗的抗药性的癌的治疗用医药组合物的用途。
(1-3)化合物A用于治疗与AXL相关的癌的用途。作为某一实施方案，化合物A用于治疗AXL高度表达的癌的用途。作为另一实施方案，化合物A用于治疗因AXL活化而获得对抗癌药物治疗的抗药性的癌的用途。
(1-4)一种化合物A，其用于治疗与AXL相关的癌。作为某一实施方案，一种化合物A，其用于治疗AXL高度表达的癌。作为另一实施方案，一种化合物A，其用于治疗因AXL活化而获得对抗癌药物治疗的抗药性的癌。
(1-5)一种与AXL相关的癌的治疗方法，包括将有效量的化合物A施用至对象。作为某一实施方案，一种AXL高度表达的癌的治疗方法，包括将有效量的化合物A施用至对象。作为另一实施方案，一种因AXL活化而获得对抗癌药物治疗的抗药性的癌的治疗方法，包括将有效量的化合物A施用至对象。
(2-1)一种与AXL相关的癌的治疗用医药组合物，其含有化合物A半富马酸盐和药学上可接受的赋形剂。作为某一实施方案，一种AXL高度表达的癌的治疗用医药组合物，其含有化合物A半富马酸盐和药学上可接受的赋形剂。作为另一实施方案，一种因AXL活化而获得对抗癌药物治疗的抗药性的癌的治疗用医药组合物，其含有化合物A半富马酸盐和药学上可接受的赋形剂。
(2-2)化合物A半富马酸盐用于制造与AXL相关的癌的治疗用医药组合物的用途。作为某一实施方案，化合物A半富马酸盐用于制造AXL高度表达的癌的治疗用医药组合物的用途。作为另一实施方案，化合物A半富马酸盐用于制造因AXL活化而获得对抗癌药物治疗的抗药性的癌的治疗用医药组合物的用途。
(2-3)化合物A半富马酸盐用于治疗与AXL相关的癌的用途。作为某一实施方案，化合物A半富马酸盐用于治疗AXL高度表达的癌的用途。作为另一实施方案，化合物A半富马酸盐用于治疗因AXL活化而获得对抗癌药物治疗的抗药性的癌的用途。
(2-4)一种化合物A半富马酸盐，其用于治疗与AXL相关的癌。作为某一实施方案，一种化合物A半富马酸盐，其用于治疗AXL高度表达的癌。作为另一实施方案，一种化合物A半富马酸盐，其用于治疗因AXL活化而获得对抗癌药物治疗的抗药性的癌。
(2-5)一种与AXL相关的癌的治疗方法，包括将有效量的化合物A半富马酸盐施用至对象。作为某一实施方案，一种AXL高度表达的癌的治疗方法，包括将有效量的化合物A半富马酸盐施用至对象。作为另一实施方案，一种因AXL活化而获得对抗癌药物治疗的抗药性的癌的治疗方法，包括将有效量的化合物A半富马酸盐施用至对象。
(3)如(1-1)或(2-1)中记载的医药组合物、(1-2)或(2-2)中记载的用途、(1-3)或(2-3)中记载的用途、(1-4)中记载的化合物A或(2-4)中记载的化合物A半富马酸盐、或者(1-5)或(2-5)中记载的治疗方法，其中与AXL相关的癌为AXL高度表达的癌、或因AXL活化而获得对抗癌药物治疗的抗药性的癌。
(4)如(1-1)或(2-1)中记载的医药组合物、(1-2)或(2-2)中记载的用途、(1-3)或(2-3)中记载的用途、(1-4)中记载的化合物A或(2-4)中记载的化合物A半富马酸盐、或者(1-5)或(2-5)中记载的治疗方法，其中AXL高度表达的癌为急性白血病、星状细胞瘤、乳腺癌、大肠癌、食道癌、消化道间质瘤、胃癌、肝细胞癌、卡波西肉瘤、肺癌、黑色素瘤、卵巢癌、骨肉瘤、胰管腺癌、肾细胞癌、前列腺癌、甲状腺癌、子宫内膜癌当中AXL过度表达的癌。
(5)如(1-1)或(2-1)中记载的医药组合物、(1-2)或(2-2)中记载的用途、(1-3)或(2-3)中记载的用途、(1-4)中记载的化合物A或(2-4)中记载的化合物A半富马酸盐、或者(1-5)或(2-5)中记载的治疗方法，其中因AXL活化而获得对抗癌药物治疗的抗药性的癌为对于利用EGFR抑制剂的治疗获得了抗药性的具有EGFR的激活突变的非小细胞肺癌或头颈部癌。作为某一实施方案，如(1-1)或(2-1)中记载的医药组合物、(1-2)或(2-2)中记载的用途、(1-3)或(2-3)中记载的用途、(1-4)中记载的化合物A或(2-4)中记载的化合物A半富马酸盐、或者(1-5)或(2-5)中记载的治疗方法，其中因AXL活化而获得对抗癌药物治疗的抗药性的癌为对于利用EGFR抑制剂的治疗获得了抗药性的具有EGFR的激活突变的非小细胞肺癌。
(6-1)一种与AXL相关的癌的治疗用医药组合物，其含有化合物A或其药学上可接受的盐、以及药学上可接受的赋形剂，其特征在于，与EGFR抑制剂组合使用。作为某一实施方案，如(1-1)中记载的医药组合物，其特征在于，与EGFR抑制剂组合使用。作为另一实施方案，如(2-1)中记载的医药组合物，其特征在于，与EGFR抑制剂组合使用。作为又另一实施方案，如(3)中记载的医药组合物，其特征在于，与EGFR抑制剂组合使用。作为又另一实施方案，如(4)中记载的医药组合物，其特征在于，与EGFR抑制剂组合使用。作为又另一实施方案，如(5)中记载的医药组合物，其特征在于，与EGFR抑制剂组合使用。作为又另一实施方案，如(1-1)中记载的因AXL活化而获得对抗癌药物治疗的抗药性的癌的治疗用医药组合物，其特征在于，与EGFR抑制剂组合使用。作为又另一实施方案，如(2-1)中记载的因AXL活化而获得对抗癌药物治疗的抗药性的癌的治疗用医药组合物，其特征在于，与EGFR抑制剂组合使用。作为又另一实施方案，如(3)中记载的因AXL活化而获得对抗癌药物治疗的抗药性的癌的治疗用医药组合物，其特征在于，与EGFR抑制剂组合使用。作为又另一实施方案，如(4)中记载的因AXL活化而获得对抗癌药物治疗的抗药性的癌的治疗用医药组合物，其特征在于，与EGFR抑制剂组合使用。作为又另一实施方案，如(5)中记载的因AXL活化而获得对抗癌药物治疗的抗药性的癌的治疗用医药组合物，其特征在于，与EGFR抑制剂组合使用。
(6-2)化合物A或其药学上可接受的盐用于制造与AXL相关的癌的治疗用医药组合物的用途，其特征在于，与EGFR抑制剂组合使用。作为某一实施方案，如(1-2)中记载的用途，其特征在于，与EGFR抑制剂组合使用。作为另一实施方案，如(2-2)中记载的用途，其特征在于，与EGFR抑制剂组合使用。作为又另一实施方案，如(3)中记载的用途，其特征在于，与EGFR抑制剂组合使用。作为又另一实施方案，如(4)中记载的用途，其特征在于，与EGFR抑制剂组合使用。作为又另一实施方案，如(5)中记载的用途，其特征在于，与EGFR抑制剂组合使用。作为又另一实施方案，如(1-2)中记载的用于制造因AXL活化而获得对抗癌药物治疗的抗药性的癌的治疗用医药组合物的用途，其特征在于，与EGFR抑制剂组合使用。作为又另一实施方案，如(2-2)中记载的用于制造因AXL活化而获得对抗癌药物治疗的抗药性的癌的治疗用医药组合物的用途，其特征在于，与EGFR抑制剂组合使用。作为又另一实施方案，如(3)中记载的用于制造因AXL活化而获得对抗癌药物治疗的抗药性的癌的治疗用医药组合物的用途，其特征在于，与EGFR抑制剂组合使用。作为又另一实施方案，如(4)中记载的用于制造因AXL活化而获得对抗癌药物治疗的抗药性的癌的治疗用医药组合物的用途，其特征在于，与EGFR抑制剂组合使用。此外作为又另一实施方案，如(5)中记载的用于制造因AXL活化而获得对抗癌药物治疗的抗药性的癌的治疗用医药组合物的用途，其特征在于，与EGFR抑制剂组合使用。
(6-3)化合物A或其药学上可接受的盐用于治疗与AXL相关的癌的用途，其特征在于，与EGFR抑制剂组合使用。作为某一实施方案，如(1-3)中记载的用途，其特征在于，与EGFR抑制剂组合使用。作为另一实施方案，如(2-3)中记载的用途，其特征在于，与EGFR抑制剂组合使用。作为又另一实施方案，如(3)中记载的用途，其特征在于，与EGFR抑制剂组合使用。作为又另一实施方案，如(4)中记载的用途，其特征在于，与EGFR抑制剂组合使用。作为又另一实施方案，如(5)中记载的用途，其特征在于，与EGFR抑制剂组合使用。作为又另一实施方案，如(1-3)中记载的用于治疗因AXL活化而获得对抗癌药物治疗的抗药性的癌的用途，其特征在于，与EGFR抑制剂组合使用。作为又另一实施方案，如(2-3)中记载的用于治疗因AXL活化而获得对抗癌药物治疗的抗药性的癌的用途，其特征在于，与EGFR抑制剂组合使用。作为又另一实施方案，如(3)中记载的用于治疗因AXL活化而获得对抗癌药物治疗的抗药性的癌的用途，其特征在于，与EGFR抑制剂组合使用。作为又另一实施方案，如(4)中记载的用于治疗因AXL活化而获得对抗癌药物治疗的抗药性的癌的用途，其特征在于，与EGFR抑制剂组合使用。作为又另一实施方案，如(5)中记载的用于治疗因AXL活化而获得对抗癌药物治疗的抗药性的癌的用途，其特征在于，与EGFR抑制剂组合使用。
(6-4)用于治疗与AXL相关的癌的化合物A或其药学上可接受的盐，其特征在于，与EGFR抑制剂组合使用。作为某一实施方案，如(1-4)中记载的化合物A或(2-4)中记载的化合物A半富马酸盐，其特征在于，与EGFR抑制剂组合使用。作为另一实施方案，如(3)中记载的化合物A或化合物A半富马酸盐，其特征在于，与EGFR抑制剂组合使用。作为又另一实施方案，如(4)中记载的化合物A或化合物A半富马酸盐，其特征在于，与EGFR抑制剂组合使用。作为又另一实施方案，如(5)中记载的化合物A或化合物A半富马酸盐，其特征在于，与EGFR抑制剂组合使用。作为又另一实施方案，如(1-4)中记载的用于治疗因AXL活化而获得对抗癌药物治疗的抗药性的癌的化合物A、或如(2-4)中记载的用于治疗因AXL活化而获得对抗癌药物治疗的抗药性的癌的化合物A半富马酸盐，其特征在于，与EGFR抑制剂组合使用。作为又另一实施方案，如(3)中记载的用于治疗因AXL活化而获得对抗癌药物治疗的抗药性的癌的化合物A或化合物A半富马酸盐，其特征在于，与EGFR抑制剂组合使用。作为又另一实施方案，如(4)中记载的用于治疗因AXL活化而获得对抗癌药物治疗的抗药性的癌的化合物A或化合物A半富马酸盐，其特征在于，与EGFR抑制剂组合使用。此外作为又另一实施方案，如(5)中记载的用于治疗因AXL活化而获得对抗癌药物治疗的抗药性的癌的化合物A或化合物A半富马酸盐，其特征在于，与EGFR抑制剂组合使用。
(6-5)一种与AXL相关的癌的治疗方法，包括将有效量的化合物A或其药学上可接受的盐施用至对象，其特征在于，与EGFR抑制剂组合使用。作为某一实施方案，如(1-5)中记载的治疗方法，其特征在于，与EGFR抑制剂组合使用。作为另一实施方案，如(2-5)中记载的治疗方法，其特征在于，与EGFR抑制剂组合使用。作为又另一实施方案，如(3)中记载的治疗方法，其特征在于，与EGFR抑制剂组合使用。作为又另一实施方案，如(4)中记载的治疗方法，其特征在于，与EGFR抑制剂组合使用。作为又另一实施方案，如(5)中记载的治疗方法，其特征在于，与EGFR抑制剂组合使用。作为又另一实施方案，如(1-5)中记载的因AXL活化而获得对抗癌药物治疗的抗药性的癌的治疗方法，其特征在于，与EGFR抑制剂组合使用。作为又另一实施方案，如(2-5)中记载的因AXL活化而获得对抗癌药物治疗的抗药性的癌的治疗方法，其特征在于，与EGFR抑制剂组合使用。作为又另一实施方案，如(3)中记载的因AXL活化而获得对抗癌药物治疗的抗药性的癌的治疗方法，其特征在于，与EGFR抑制剂组合使用。作为又另一实施方案，如(4)中记载的因AXL活化而获得对抗癌药物治疗的抗药性的癌的治疗方法，其特征在于，与EGFR抑制剂组合使用。此外作为又另一实施方案，如(5)中记载的因AXL活化而获得对抗癌药物治疗的抗药性的癌的治疗方法，其特征在于，与EGFR抑制剂组合使用。
(7-1)如(6-1)中记载的医药组合物，其中组合使用的EGFR抑制剂为厄洛替尼、吉非替尼或拉帕替尼。作为某一实施方案，如(6-1)中记载的医药组合物，其中组合使用的EGFR抑制剂为厄洛替尼或吉非替尼。作为另一实施方案，如(6-1)中记载的医药组合物，其中组合使用的EGFR抑制剂为厄洛替尼。
(7-2)如(6-2)中记载的用途，其中组合使用的EGFR抑制剂为厄洛替尼、吉非替尼或拉帕替尼。作为某一实施方案，如(6-2)中记载的用途，其中组合使用的EGFR抑制剂为厄洛替尼或吉非替尼。作为另一实施方案，如(6-2)中记载的用途，其中组合使用的EGFR抑制剂为厄洛替尼。
(7-3)如(6-3)中记载的用途，其中组合使用的EGFR抑制剂为厄洛替尼、吉非替尼或拉帕替尼。作为某一实施方案，如(6-3)中记载的用途，其中组合使用的EGFR抑制剂为厄洛替尼或吉非替尼。作为另一实施方案，如(6-3)中记载的用途，其中组合使用的EGFR抑制剂为厄洛替尼。
(7-4)如(6-4)中记载的化合物A或化合物A半富马酸盐，其中组合使用的EGFR抑制剂为厄洛替尼、吉非替尼或拉帕替尼。作为某一实施方案，如(6-4)中记载的化合物A或化合物A半富马酸盐，其中组合使用的EGFR抑制剂为厄洛替尼或吉非替尼。作为另一实施方案，如(6-4)中记载的化合物A或化合物A半富马酸盐，其中组合使用的EGFR抑制剂为厄洛替尼。
(7-5)如(6-5)中记载的治疗方法，其中组合使用的EGFR抑制剂为厄洛替尼、吉非替尼或拉帕替尼。作为某一实施方案，如(6-5)中记载的治疗方法，其中组合使用的EGFR抑制剂为厄洛替尼或吉非替尼。作为另一实施方案，如(6-5)中记载的治疗方法，其中组合使用的EGFR抑制剂为厄洛替尼。
(8-1)一种医药组合物，其为含有化合物A或其药学上可接受的盐、以及药学上可接受的赋形剂的、因AXL活化而获得对抗癌药物治疗的抗药性的癌的治疗用医药组合物，其特征在于，与该抗癌药物组合使用。
(8-2)一种医药组合物，其为含有化合物A或其药学上可接受的盐、以及药学上可接受的赋形剂的、对于利用EGFR抑制剂的治疗获得抗药性的具有EGFR的激活突变的非小细胞肺癌、头颈部癌或者三阴性乳腺癌的治疗用医药组合物，其特征在于，与EGFR抑制剂组合使用。
(8-3)一种医药组合物，其为含有化合物A或其药学上可接受的盐、以及药学上可接受的赋形剂的、对化疗获得抗药性的急性骨髓性白血病或星状细胞瘤的治疗用医药组合物，其特征在于，与该化疗剂组合使用。
(8-4)一种医药组合物，其为含有化合物A或其药学上可接受的盐、以及药学上可接受的赋形剂的、对利用顺铂的治疗获得抗药性的EGFR突变阳性以外的肺癌的治疗用医药组合物，其特征在于，与顺铂组合使用。
(9-1)化合物A或其药学上可接受的盐用于制造因AXL活化而获得对抗癌药物治疗的抗药性的癌的治疗用医药组合物的用途，其特征在于，与抗癌药物组合使用。
(9-2)化合物A或其药学上可接受的盐用于制造对利用EGFR抑制剂的治疗获得抗药性的具有EGFR的激活突变的非小细胞肺癌、头颈部癌或者三阴性乳腺癌的治疗用医药组合物的用途，其特征在于，与EGFR抑制剂组合使用。
(9-3)化合物A或其药学上可接受的盐用于制造对化疗获得抗药性的急性骨髓性白血病或星状细胞瘤的治疗用医药组合物的用途，其特征在于，与化疗剂组合使用。
(9-4)化合物A或其药学上可接受的盐用于制造对利用顺铂的治疗获得抗药性的EGFR突变阳性以外的肺癌的治疗用医药组合物的用途，其特征在于，与顺铂组合使用。
(10-1)化合物A或其药学上可接受的盐用于治疗因AXL活化而获得对抗癌药物治疗的抗药性的癌的用途，其特征在于，与抗癌药物组合使用。
(10-2)化合物A或其药学上可接受的盐用于治疗对利用EGFR抑制剂的治疗获得抗药性的具有EGFR的激活突变的非小细胞肺癌、头颈部癌或者三阴性乳腺癌的用途，其特征在于，与EGFR抑制剂组合使用。
(10-3)化合物A或其药学上可接受的盐用于治疗对化疗获得抗药性的急性骨髓性白血病或星状细胞瘤的用途，其特征在于，与化疗剂组合使用。
(10-4)化合物A或其药学上可接受的盐用于治疗对利用顺铂的治疗获得抗药性的EGFR突变阳性以外的肺癌的用途，其特征在于，与顺铂组合使用。
(11-1)用于治疗因AXL活化而获得对抗癌药物治疗的抗药性的癌的化合物A或其药学上可接受的盐，其特征在于，与抗癌药物组合使用。
(11-2)用于治疗对利用EGFR抑制剂的治疗获得抗药性的具有EGFR的激活突变的非小细胞肺癌、头颈部癌或者三阴性乳腺癌的化合物A或其药学上可接受的盐，其特征在于，与EGFR抑制剂组合使用。
(11-3)用于治疗对化疗获得抗药性的急性骨髓性白血病或星状细胞瘤的化合物A或其药学上可接受的盐，其特征在于，与化疗剂组合使用。
(11-4)用于治疗对利用顺铂的治疗获得抗药性的EGFR突变阳性以外的肺癌的化合物A或其药学上可接受的盐，其特征在于，与顺铂组合使用。
(12-1)因AXL活化而获得对抗癌药物治疗的抗药性的癌的治疗方法，包括将有效量的化合物A或其药学上可接受的盐施用至对象，其特征在于，与抗癌药物组合使用。
(12-2)对利用EGFR抑制剂的治疗获得抗药性的具有EGFR的激活突变的非小细胞肺癌、头颈部癌或者三阴性乳腺癌的治疗方法，包括将有效量的化合物A或其药学上可接受的盐施用至对象，其特征在于，与EGFR抑制剂组合使用。
(12-3)对化疗获得抗药性的急性骨髓性白血病或星状细胞瘤的治疗方法，包括将有效量的化合物A或其药学上可接受的盐施用至对象，其特征在于，与化疗剂组合使用。
(12-4)对利用顺铂的治疗获得抗药性的EGFR突变阳性以外的肺癌的治疗方法，包括将有效量的化合物A或其药学上可接受的盐施用至对象，其特征在于，与顺铂组合使用。
(13-1)一种药剂，其为含有化合物A或其药学上可接受的盐的、因AXL活化而获得对抗癌药物治疗的抗药性的癌的治疗剂，其特征在于，与该抗癌药物组合使用。
(13-2)一种药剂，其为含有化合物A或其药学上可接受的盐的、对利用EGFR抑制剂的治疗获得抗药性的具有EGFR的激活突变的非小细胞肺癌、头颈部癌或者三阴性乳腺癌的治疗剂，其特征在于，与EGFR抑制剂组合使用。
(13-3)一种药剂，其为含有化合物A或其药学上可接受的盐的、对化疗获得抗药性的急性骨髓性白血病或星状细胞瘤的治疗剂，其特征在于，与该化疗剂组合使用。
(13-4)一种药剂，其为含有化合物A或其药学上可接受的盐的、对利用顺铂的治疗获得抗药性的EGFR突变阳性以外的肺癌的治疗剂，其特征在于，与顺铂组合使用。
(14-1)一种医药组合物，其为含有化合物A或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂的、EGFR突变阳性的非小细胞肺癌的治疗用医药组合物，其特征在于，与EGFR抑制剂组合使用。
(14-2)化合物A或其药学上可接受的盐用于制造EGFR突变阳性的非小细胞肺癌的治疗用医药组合物的用途，其特征在于，与EGFR抑制剂组合使用。
(14-3)化合物A或其药学上可接受的盐用于治疗EGFR突变阳性的非小细胞肺癌的用途，其特征在于，与EGFR抑制剂组合使用。
(14-4)用于治疗EGFR突变阳性的非小细胞肺癌的化合物A或其药学上可接受的盐，其特征在于，与EGFR抑制剂组合使用。
(14-5)EGFR突变阳性的非小细胞肺癌的治疗方法，包括将有效量的化合物A或其药学上可接受的盐施用至对象，其特征在于，与EGFR抑制剂组合使用。
(14-6)一种药剂，其为含有化合物A或其药学上可接受的盐的、EGFR突变阳性的非小细胞肺癌的治疗剂，其特征在于，与EGFR抑制剂组合使用。
(15-1)一种与AXL相关的癌的治疗用医药组合物，其含有化合物A或其药学上可接受的盐、以及药学上可接受的赋形剂。
(15-2)如(15-1)中记载的医药组合物，其中与AXL相关的癌为AXL高度表达的癌。
(15-3)如(15-1)中记载的医药组合物，其中与AXL相关的癌为因AXL活化而获得对抗癌药物治疗的抗药性的癌。
(15-4)如(15-3)中记载的医药组合物，其中，因AXL活化而获得对抗癌药物治疗的抗药性的癌，为对利用EGFR酪氨酸激酶抑制剂的治疗获得抗药性的具有EGFR的激活突变的非小细胞肺癌。
(15-5)如(15-4)中记载的医药组合物，其为这样的医药组合物，其特征在于，与EGFR酪氨酸激酶抑制剂组合使用。
(15-6)如(15-5)中记载的医药组合物，其中EGFR酪氨酸激酶抑制剂为选自由厄洛替尼、吉非替尼和拉帕替尼构成的组的EGFR酪氨酸激酶抑制剂。
(15-7)如(15-6)中记载的医药组合物，其中EGFR酪氨酸激酶抑制剂为厄洛替尼。
(15-8)如(15-1)至(15-7)中任意一项记载的医药组合物，其中化合物A或其药学上可接受的盐为化合物A。
(15-9)如(15-1)至(15-7)中任意一项记载的医药组合物，其中化合物A或其药学上可接受的盐为化合物A半富马酸盐。
(16-1)一种与AXL相关的癌的治疗用医药组合物，其含有化合物A或其药学上可接受的盐、和EGFR酪氨酸激酶抑制剂、以及药学上可接受的赋形剂。
(16-2)如(16-1)中记载的医药组合物，其中，与AXL相关的癌为AXL高度表达的癌。
(16-3)如(16-1)中记载的医药组合物，其中，与AXL相关的癌为因AXL活化而获得对抗癌药物治疗的抗药性的癌。
(16-4)如(16-3)中记载的医药组合物，其中，因AXL活化而获得对抗癌药物治疗的抗药性的癌，为对利用EGFR酪氨酸激酶抑制剂的治疗获得抗药性的具有EGFR的激活突变的非小细胞肺癌。
(16-5)如(16-4)中记载的医药组合物，其中，EGFR酪氨酸激酶抑制剂为选自由厄洛替尼、吉非替尼和拉帕替尼构成的组的EGFR酪氨酸激酶抑制剂。
(16-6)如(16-5)中记载的医药组合物，其中EGFR酪氨酸激酶抑制剂为厄洛替尼。
(16-7)如(16-6)中记载的医药组合物，其中医药组合物为口服给药制剂。
(16-8)如(16-6)中记载的医药组合物，其中医药组合物为注射用液剂。
化合物A或其药学上可接受的盐可以根据上述专利文献1(国际公开第WO 2010/128659号小册子)中记载的方法，或者通过该方法的变形而得到。
另外，“化合物A的药学上可接受的盐”是指化合物A的酸加成盐，具体地来说，可以列举与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸，或者与甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、酒石酸、二苯甲酰酒石酸、二甲苯酰酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、天冬氨酸、谷氨酸等有机酸的酸加成盐。需要说明的是，“化合物A的药学上可接受的盐”中包含化合物A的溶剂合物，具体地来说，包含(例如)水合物和乙醇合物，进一步，包含化合物A的溶剂合物的酸加成盐。
需要说明的是，作为“化合物A或其药学上可接受的盐”的某一实施方案，可以列举化合物A，作为另一实施方案，可以列举化合物A和富马酸的酸加成盐，作为又另一实施方案，可以列举化合物A半富马酸盐。
含有化合物A或其药学上可接受的盐的医药组合物可以使用本领域中通常使用的赋形剂(即药用赋形剂或药用载体等)，通过通常使用的方法来制备。
给药可以为利用片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、液体制剂等的经口给药，或者利用关节内、静脉内、肌肉内等的注射剂、栓剂、经皮用液体制剂、软膏剂、经皮贴剂、经粘膜液体制剂、经粘膜贴剂、吸入剂等的非经口给药中的任意一种形式。
作为用于经口给药的固体组合物，可以使用片剂、散剂、颗粒剂等。在这种固体组合物中，可以将一种或两种以上的有效成分与至少一种惰性赋形剂混合。根据常规方法，组合物可以包含惰性添加剂，例如润滑剂或崩解剂、稳定剂、助溶剂。根据需要，片剂或丸剂也可以用糖衣、或胃溶性或肠溶性物质的膜进行包衣。
用于经口给药的液体组合物含有药剂中可接受的乳浊剂、溶液剂、悬浊剂、糖浆剂或酏剂等，并且含有通常可用的惰性稀释剂，例如纯净水或乙醇。除惰性稀释剂之外，该液体组合物也可以包含诸如增溶剂、润湿剂、悬浊剂这样的辅助剂、甜味剂、矫味剂、芳香剂、防腐剂。
用于非经口给药的注射剂含有无菌的水性或非水性溶液剂、悬浊剂或乳浊剂。作为水性溶剂，包含例如注射用蒸馏水或生理盐水。作为非水性溶剂，有例如乙醇之类的醇类。这种组合物可以进一步含有等渗剂、防腐剂、润湿剂、乳化剂、分散剂、稳定剂或助溶剂。这些可采用(例如)通过细菌截留过滤器的过滤、杀菌剂的配合或照射从而无菌化。另外，也可以将这些组合物制成无菌的固体组合物，并且在使用前溶解或悬浊在无菌水或无菌注射用溶剂中使用。
通常经口给药的情况下，1天的给药量按体重约为0.001mg/kg～100mg/kg，优选为0.01mg/kg～30mg/kg，更优选为0.1mg/kg～10mg/kg是适当的，并将该给药量1次服用或分2次～4次服用。静脉内给药时，1天的给药量按体重约为0.0001mg/kg～10mg/kg是适当的，并将该给药量每日一次或分为多次给药。而且，使用经粘膜剂时，按体重约为0.001mg/kg～100mg/kg，每日一次或分多次给药。应考虑症状、年龄、性别等，根据每个患者的情况，来适当地决定给药量。
虽然根据给药途径、剂型、给药部位、赋形剂或添加剂的种类而有所不同，但本发明的医药组合物含有0.01～99重量％、作为某一实施方案0.01～50重量％的化合物A或其药学上可接受的盐作为有效成分。
本发明的医药组合物可以与被认为对癌、尤其是对与AXL相关的癌示出有效性的各种治疗剂组合使用。在该组合使用中，可以同时给药、或分别连续给药、或按所希望的时间间隔给药。同时给药时，可以是配合剂，也可以分别制成制剂。特别地，作为可以组合使用的药剂，可以列举厄洛替尼、吉非替尼和拉帕替尼这类的EGFR酪氨酸激酶抑制剂、曲妥珠单抗这类的HER2激酶抑制剂、顺铂和卡铂这类的铂制剂。
实施例
本发明的医药组合物的药理效果通过以下的实施例进行确认。
实施例1化合物A的AXL激酶抑制活性评价
将化合物A溶解于二甲基亚砜(DMSO)中，配制浓度为试验浓度的100倍的溶液。将该溶液进一步用分析缓冲液(20mM HEPES、0.01％Triton X-100、2mM DTT、pH7.5)稀释25倍从而制成被测物质溶液。使用以杆状病毒使含有激酶结构域的区域表达并纯化的物质作为反应中所用的酶。
将以分析缓冲液(20mM HEPES、0.01％Triton X-100、2mM DTT、pH7.5)配制的5μL的4倍浓度被测物质溶液、5μL的4倍浓度基质/ATP/金属溶液和10μL的2倍浓度的激酶溶液在聚丙烯制384孔板的孔内混合，并在室温下反应一小时。基质以CSKtide最终浓度为1000nM、ATP最终浓度为50μM、Mg最终浓度为5mM的状态使用。其后，添加60μL的终止缓冲液(QuickScout Screening Assist MSA(Carna Biosciences))使得反应停止。以LabChip3000系统(Caliper Life Science)将反应溶液中的基质肽和磷酸化肽分离并定量。通过从基质肽的峰高(S)和磷酸化肽的峰高(P)计算得到的生成物比(P/(P+S))来评价激酶反应。
数据解析如下：将含有所有反应组分的对照孔的平均信号设为0％抑制，将含有酶以外的所有反应组分的背景孔的平均信号设为100％抑制，由各被测物质试验孔的平均信号来计算抑制率。通过非线性最小二乘法将由被测物质浓度与抑制率作成的图近似为4参数逻辑曲线，求得IC50值。
其结果，作为IC50值，化合物A以0.70nM的浓度抑制了AXL激酶活性。
实施例2使用由人非小细胞肺癌细胞株PC9细胞(激活突变型EGFR表达细胞)所建立的AXL强制表达细胞进行的增殖抑制评价(体外)
使用转染试剂(LipofectAmine2000(ライフテクノロジーズ))，将4μg含有AXLORF全长(Gene Bank accession no.:NM_001699)的pMXs载体(命名为AXL/pMXs。)和1μg包装用质粒VSV-G(タカラバイオ)一起导入到GP2-293包装细胞(ライフテクノロジーズ)中。将导入2天后的培养上清液作为逆转录病毒回收，以最终浓度6μg/ml的浓度添加聚凝胺(polybrene(Sigma))后，添加到人非小细胞肺癌细胞株PC9细胞中。2天后，将PC9细胞的培养上清液更换为以最终浓度0.1μg/ml将10％牛血清(Invitrogen)和嘌呤霉素(puromycin)(invitrogen)添加到RPMI1640培养基(sigma)中的所得物，继续培养一周后，进行药物选择。作为对照用细胞，制作了通过同样的操作导入了pMXs的细胞，并命名为PC9 vec.。关于AXL/pMXs导入细胞，为了进一步浓缩AXL高度表达细胞，将最终浓度300nM的厄洛替尼添加到培养基中并处理3天，由此得到了稳定表达AXL的PC9细胞(命名为PC9/AXL)。
分别使用RPMI1640培养基(sigma)，将取得的PC9/AXL细胞和PC9 vec.细胞接种在384孔板中。在同一天根据试验浓度添加被测化合物的DMSO溶液或只添加DMSO溶液，并在5％CO2存在下、于37℃培养4天。其后，使用细胞数量测定试剂(CellTiter-Glo(TM)Luminescent Cell Viability Assay(Promega))测量细胞数。将DMSO群的测量值设为0％抑制，将未接种细胞的只有培养基的孔的测量值设为100％抑制，从而算出被测化合物的抑制率。作为被测化合物，使用了100nM化合物A以及厄洛替尼。
其结果为：厄洛替尼抑制了PC9 vec.细胞的增殖，它的IC50值为108nM。另外，对于AXL/PC9细胞，厄洛替尼没有将其增殖抑制50％以上，即使在最高浓度3000nM下细胞的存活率仍为73％。另一方面，关于化合物A与厄洛替尼组合使用的增殖抑制作用，AXL/PC9细胞的增殖抑制了50％以上，并且在100nM的化合物A存在下，厄洛替尼以56nM的IC50值抑制了AXL/PC9细胞株的增殖。
此时，通过使用了phospho-AXL抗体(R&D社)的蛋白质印迹法确认AXL/PC9细胞中的磷酸化AXL后，发现在100nM的化合物A的存在下，AXL磷酸化被完全抑制，据认为AXL活性受到抑制。
从以上可以确认，化合物A在AXL/PC9细胞株中，通过AXL活性抑制从而解除了对厄洛替尼的耐药性，显示出细胞增殖抑制作用。
实施例3通过化合物A与厄洛替尼的组合使用对厄洛替尼耐药性HCC827皮下荷瘤小鼠模型进行的抗肿瘤评价(体内)
在免疫缺陷小鼠(CB17/Icr-Prkdcscid/CrlCrlj、雄性、4周龄(日本チャ－ルスリバー))的背部皮下植入HCC827细胞(EGFR突变阳性的肺癌细胞株)，制作了HCC827皮下荷瘤小鼠。肿瘤植入后，以12.5mg/kg/day的用量一天一次口服给药厄洛替尼40天，由此构建了厄洛替尼耐药性HCC827皮下荷瘤小鼠模型。需要说明的是，已知的是，HCC827细胞株为厄洛替尼敏感性的，但是因暴露于厄洛替尼而获得了对厄洛替尼的耐药性，这个细胞株显示出AXL的过度表达。另外，已知的是，若在该细胞中通过分子生物学技术抑制AXL，则对厄洛替尼的敏感性恢复，以及导入了AXL基因的HCC827的AXL稳定表达株显示出厄洛替尼抗药性(Nat.Genet.2012Jul1；44(8):852-60.)。
对于厄洛替尼耐药性HCC827皮下荷瘤小鼠模型，给药厄洛替尼(厄洛替尼单独给药组：12.5mg/kg/day、QD、po(n＝8))、化合物A(化合物A单独给药组：30mg/kg/day、QD、po(n＝8))、或者厄洛替尼(12.5mg/kg/day)和化合物A(30mg/kg/day)(厄洛替尼与化合物A组合使用组，QD、po(n＝7))，并随着时间的推移测量肿瘤体积的变化。将对所构建的厄洛替尼耐药性HCC827皮下荷瘤小鼠模型给药开始日的前一天测量的肿瘤体积，作为对所构建的厄洛替尼耐药性HCC827皮下荷瘤小鼠模型给药开始日的值使用。
结果在图1中示出。
比较对所构建的厄洛替尼耐药性HCC827皮下荷瘤小鼠模型给药开始日和12天后的肿瘤体积，可见在厄洛替尼单独给药组中肿瘤体积从335.8mm3增加到了484.1mm3，在化合物A单独给药组中肿瘤体积从339.2mm3增加到了739.2mm3。另一方面，在厄洛替尼与化合物A组合使用组中，可见肿瘤体积从341.9mm3缩小到184.7mm3。
该结果显示：对于对EGFR抑制剂厄洛替尼的给药获得了抗药性的癌来说，在厄洛替尼单独给药组或化合物A单独给药组中都没有见到其肿瘤缩小效果，而另一方面，在厄洛替尼与化合物A组合使用组中，发现其肿瘤缩小效果。
从以上可以确认，在厄洛替尼耐药性HCC827皮下荷瘤小鼠模型中，通过化合物A与厄洛替尼的组合使用诱导了肿瘤体积的缩小。
实施例4通过化合物A和厄洛替尼的组合使用对未以抗癌药物处理的HCC827皮下荷瘤小鼠进行的抗肿瘤评价(体内)
以与实施例3同样的方式制作了HCC827皮下荷瘤小鼠。肿瘤植入后，对于HCC827皮下荷瘤小鼠，进行赋形剂(vehicle)、厄洛替尼(厄洛替尼单独给药组：12.5mg/kg/day、QD、po(n＝5))、化合物A(化合物A单独给药组：30mg/kg/day、QD、po(n＝5))、或者厄洛替尼(12.5mg/kg/day)和化合物A(10mg/kg/day或30mg/kg/day)(厄洛替尼与化合物A组合使用组：QD、po(n＝5))给药，并随着时间的推移测量肿瘤体积的变化。
结果在图2中示出。
在厄洛替尼单独给药组中，虽然暂时观察到肿瘤体积的减少，但从给药开始后一个月左右，观察到肿瘤的再增殖。另一方面，在厄洛替尼与化合物A的组合使用组中，与厄洛替尼单独给药组相比，显示出与化合物A的用量相关的较强的肿瘤消退作用，另外，在厄洛替尼与化合物A 30mg/kg/day的组合使用组中，即使在给药后经过一个月，也没有观察到肿瘤的再增殖。
从以上可以确认，与厄洛替尼单独给药组的效果相比，在EGFR突变阳性的肺癌细胞株的HCC827皮下荷瘤小鼠模型中，通过化合物A与厄洛替尼的组合使用，表现出肿瘤消退作用的增强和持续。
通过上述实施例3和4，能够评价在厄洛替尼与化合物A组合用药时的抗肿瘤作用，并且与厄洛替尼单独给药组的效果相比，在EGFR突变阳性的肺癌细胞株的HCC827皮下荷瘤小鼠中，确认到化合物A与厄洛替尼的组合使用引起的肿瘤消退作用的增强和持续。也就是说，化合物A例如可作为以下医药组合物的有效成分使用，该医药组合物可用于治疗因EGFR抑制剂治疗而使得AXL的表达增强，其结果获得了对EGFR抑制剂的抗药性的癌。
通过上述试验，确认了化合物A或其药学上可接受的盐具有AXL抑制作用。另外，化合物A或其药学上可接受的盐抑制了AXL高度表达的癌细胞的增殖。进而确认在携带有AXL高度表达的癌细胞的动物模型中，通过其与厄洛替尼的组合使用抑制了癌的增殖。换句话说，确认到：通过EGFR抑制剂的给药使得AXL的表达增强从而导致AXL高度表达的癌的增殖可以通过化合物A或其药学上可接受的盐与EGFR抑制剂的组合使用得以抑制。
从以上可得，化合物A或其药学上可接受的盐可作为与AXL相关的癌、AXL高度表达的癌、因AXL活化而获得对抗癌药物治疗的抗药性的癌的治疗用医药组合物的有效成分使用。尤其，对于因AXL活化而获得对抗癌药物治疗的抗药性的癌，化合物A或其药学上可接受的盐与该抗癌药物组合使用可以治疗该癌。
工业实用性
作为本发明的医药组合物的有效成分的化合物A或其药学上可接受的盐具有AXL抑制作用，可作为与AXL相关的癌的治疗用医药组合物、作为某一实施方案AXL高度表达的癌的治疗用医药组合物、作为又一实施方案因AXL活化而获得对抗癌药物治疗的抗药性的癌的治疗用医药组合物的有效成分使用。

Claims (12)

1.6-乙基-3-({3-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)吡嗪-2-甲酰胺或其药学上可接受的盐在制造与AXL相关的癌的治疗用医药组合物中的用途。
2.根据权利要求1所述的用途，其中与AXL相关的癌为AXL高度表达的癌。
3.根据权利要求1所述的用途，其中与AXL相关的癌为因AXL活化而获得对抗癌药物治疗的抗药性的癌。
4.根据权利要求3所述的用途，其中，因AXL活化而获得对抗癌药物治疗的抗药性的癌为：对于利用EGFR酪氨酸激酶抑制剂的治疗获得抗药性的具有EGFR的激活突变的非小细胞肺癌、头颈部癌、以及雌激素受体、孕激素受体和HER2受体阴性的乳腺癌(三阴性乳腺癌)；对于化疗获得抗药性的急性骨髓性白血病和星状细胞瘤；以及对于利用顺铂的治疗获得抗药性的EGFR突变阳性以外的肺癌。
5.根据权利要求3或4所述的用途，其中，因AXL活化而获得对抗癌药物治疗的抗药性的癌为：对于利用EGFR酪氨酸激酶抑制剂的治疗获得抗药性的具有EGFR的激活突变的非小细胞肺癌、头颈部癌、以及雌激素受体、孕激素受体和HER2受体阴性的乳腺癌(三阴性乳腺癌)。
6.根据权利要求3或4所述的用途，其中，因AXL活化而获得对抗癌药物治疗的抗药性的癌为：对于化疗获得抗药性的急性骨髓性白血病和星状细胞瘤。
7.根据权利要求3或4所述的用途，其中，因AXL活化而获得对抗癌药物治疗的抗药性的癌为：对于利用顺铂的治疗获得抗药性的EGFR突变阳性以外的肺癌。
8.根据权利要求1至7中任意一项所述的用途，其特征在于，与EGFR酪氨酸激酶抑制剂组合使用。
9.根据权利要求8所述的用途，其中EGFR酪氨酸激酶抑制剂为选自由厄洛替尼、吉非替尼和拉帕替尼构成的组中的EGFR酪氨酸激酶抑制剂。
10.根据权利要求8或9所述的用途，其中EGFR酪氨酸激酶抑制剂为厄洛替尼。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的用途，其中6-乙基-3-({3-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)吡嗪-2-甲酰胺或其药学上可接受的盐为6-乙基-3-({3-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)吡嗪-2-甲酰胺。
12.根据权利要求1至10中任一项所述的用途，其中6-乙基-3-({3-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)吡嗪-2-甲酰胺或其药学上可接受的盐为6-乙基-3-({3-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)吡嗪-2-甲酰胺半富马酸盐。
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