TWI655945B - 以二胺基雜環羧醯胺化合物作爲有效成分之醫藥組成物 - Google Patents

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Abstract

本發明提供與AXL有關之癌之治療用醫藥組成物，另一樣態係提供AXL高表現之癌之治療用醫藥組成物，又另一樣態係提供因AXL之活性化而獲得對於抗癌劑治療之抗藥性之癌的治療用醫藥組成物。
本發明人等針對具有AXL阻礙作用之化合物進行檢討，確認出特定之二胺基雜環羧醯胺化合物具有AXL阻礙作用，且含有該等化合物作為有效成分之醫藥組成物對於與AXL有關之癌具有治療效果，另一樣態係對AXL高表現之癌具有治療效果，又另一樣態係對因AXL之活性化而獲得對於抗癌劑治療抗藥性之癌具有治療效果，因而完成本發明。

Description

以二胺基雜環羧醯胺化合物作為有效成分之醫藥組成物
本發明係關於以例如二胺基雜環羧醯胺化合物或其製藥學上容許之鹽作為有效成分之與AXL有關之癌治療用醫藥組成物。
AXL係受體型酪胺酸激酶(tyrosine kinase)，係於中央部具有細胞膜貫通區域，且其羧基末端側具有酪胺酸激酶區域，胺基末端側具有細胞外區域之蛋白質。迄今為止，已報導在急性白血病、星狀細胞瘤、乳癌、大腸癌、食道癌、消化管間質腫瘤、胃癌、肝細胞癌、卡波氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、肺癌、黑色素瘤、卵巢癌、骨肉瘤、胰腺癌、腎細胞癌、前列腺癌、甲狀腺癌、子宮內膜癌中之AXL過量表現(Mol.Cancer Ther.2011 Oct；10(10)：1763-73)。
此外，近年來已報導因AXL活性化而獲得對於抗癌劑治療之抗藥性。例如，具有EGFR之活性化變異之非小 細胞肺癌(NSCLC)中，大多利用如埃羅替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)之EGFR酪胺酸激酶阻礙劑(以下有時稱為「EGFR阻礙劑」)而誘發腫瘤之抑制，但其效果並不持續，腫瘤會獲得抗藥性而開始再增生。解析對於埃羅替尼獲得抗藥性之NSCLC之樣本之結果，觀察到若AXL之表現增加，則有部分個案中AXL之配位體GAS6之表現增加(Nat.Genet.2012 Jul 1；44(8)：852-60)。同樣結果亦顯示於非臨床試驗中，EGFR變異陽性HCC827肺癌細胞株為埃羅替尼感受性，但藉由於體外暴露埃羅替尼而獲得之埃羅替尼抗性HCC827細胞後，顯示AXL之過度表現。以分子生物學方法抑制該細胞中之AXL時恢復對埃羅替尼之感受性。相反地導入AXL基因之HCC827 AXL穩定表現株顯示對埃羅替尼之抗藥性(Nat.Genet.2012 Jul 1；44(8)；852-60)。
已報導於肺癌細胞以外，於對於對埃羅替尼獲得抗性之頭頸部癌細胞株中，亦見到ALX之表現上升，藉由ALX阻礙劑或藉由分子生物學方法抑制AXL，顯示出對於埃羅替尼之感受性(Mol.Cancer Ther.2013 Nov；12(11)：2541-58)。
已報導於雌激素賀爾蒙受體、雄激素賀爾蒙受體及HER2受體陰性之乳癌細胞中，AXL表現較高之細胞顯示對於EGFR阻礙劑之抗藥性(Sci.Signal.2013 Aug 6：6(287)：ra66)。
亦已報導AXL與對化學療法之抗藥性有關之各種 癌。於急性骨髓性白血病(AML)臨床樣本中，對於化學療法獲得抗藥性之細胞亦顯示AXL之過度表現，AXL穩定表現AML細胞株亦顯示化學療法抗藥性，因此認為AXL為治療抗藥性之原因(Cancer Lett.2008 Sep 18；268(2)：314-24)。星狀細胞瘤臨床樣本中，亦見到AXL過度表現而為預後不良因子。且，於顯示AXL高表現之星狀細胞瘤細胞株中藉由siRNA阻礙AXL，亦見到對於第一選擇療法的替莫唑胺(temozolomide)、卡鉑(carboplatin)之感受性增強(Mol.Cancer Ther.2010 May；9(5)：1298-307)。於食道癌臨床樣本中，亦見到AXL之高表現，於食道癌細胞株藉由以siRNA阻礙AXL而使順鉑(cisplatin)感受性亢進，反而藉由使AXL過度表現而成為順鉑抗藥性(Cancer Res.2013 Jan 1；73(1)：331-40)。對EGFR變異陽性以外之肺癌細胞而言，順鉑為第一選擇藥且見到總生存期間之延長，但持續投藥後，見到抗藥性癌出現。於肺癌細胞株中樹立順鉑抗藥性癌後，見到AXL之高表現，藉由以siRNA阻礙AXL，而亢進順鉑之感受性(Cancer Sci.2013 Jul；104(7)：904-11)。
6-乙基-3-({3-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}胺基)-5-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基)吡嗪-2-羧醯胺(以下有時稱為「化合物A」)或其製藥學上容許之鹽已知作為癌治療用醫藥組成物之有效成分有用(專利文獻1)。
化合物A或其製藥學上容許之鹽，於專利文獻1中，作為實施例547揭示有其游離體，作為實施例577揭示有其半富馬酸鹽，確認對於ALK(試驗例1~試驗例4)、RET(試驗例5)、ROS(試驗例6)、FLT3(試驗例7)之各種激酶具有阻礙作用。再者，該文獻中記載有該文獻中有記載之化合物顯示於78種各種激酶中，在5nM之濃度下，對於7種激酶顯示50%以上之阻礙作用(試驗例8)。然而，於該78種之各種激酶中雖包含AXL，但並未記載亦未教示該化合物對於AXL顯示阻礙作用，關於該化合物係該文獻中所記載之哪一化合物亦無記載。
[先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]國際公開第WO 2010/128659號說明書
與AXL有關聯之癌治療用醫藥組成物，作為一樣態係提供AXL高表現之癌之治療用醫藥組成物，作為另一樣態係提供因AXL活性化而獲得對於抗癌劑治療之抗藥性之癌的治療用醫藥組成物。
本發明人等基於創造癌治療用組成物為目的而積極檢討之結果，發現6-乙基-3-({3-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}胺基)-5-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基)吡嗪-2-羧醯胺或其製藥學上容許之鹽具有優異之AXL阻礙作用，以該化合物或其製藥學上容許之鹽作為有效成分之醫藥組成物可使用作為與AXL有關之鹽之治療用醫藥組成物，作為一樣態係可作為AXL高表現之癌之治療用醫藥組成物，作為另一樣態係可作為因AXL之活性化而獲得對於抗癌劑治療之抗藥性之癌的治療用醫藥組成物，因而完成本發明。
亦即，本發明係關於與AXL有關之癌之治療用醫藥組成物，其含有6-乙基-3-({3-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}胺基)-5-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基)吡嗪-2-羧醯胺或其製藥學上容許之鹽、及製藥學上容許之賦形劑，作為一樣態係關於AXL高表現之癌之治療用醫藥組成物，作為另一樣態係關於因AXL之活性化而獲得對於抗癌劑治療之抗藥性之癌的治療用醫藥組成物。
又，本發明係有關含有化合物A或其製藥學上容許之鹽之與AXL有關之癌之治療劑，作為一樣態係關於AXL高表現之癌之治療劑，作為另一樣態係關於因AXL之活性化而獲得對於抗癌劑治療之抗藥性之癌的治療劑。
又，本發明係關於化合物A或其製藥學上容 許之鹽之用途，係用於製造與AXL有關之癌之治療用醫藥組成物，作為一樣態係用於製造AXL高表現之癌之治療用醫藥組成物，作為另一樣態係用於製造因AXL之活性化而獲得對於抗癌劑治療之抗藥性之癌的治療用醫藥組成物；又關於化合物A或其製藥學上容許之鹽之用途，係用於治療與AXL有關之癌，作為一樣態係用於治療AXL高表現之癌，作為另一樣態係用於治療因AXL之活性化而獲得對於抗癌劑治療之抗藥性之癌；又關於化合物A或其製藥學上容許之鹽，其係用於治療與AXL有關之癌，作為一樣態係用於治療AXL高表現之癌，作為另一樣態係用於治療因AXL之活性化而獲得對於抗癌劑治療之抗藥性之癌；以及提供與AXL有關之癌之治療方法，係將有效量之化合物A或其製藥學上容許之鹽投予至對象而成，作為一樣態係AXL高表現之癌之治療方法，係將有效量之化合物A或其製藥學上容許之鹽投予至對象而成，作為另一樣態係因AXL之活性化而獲得對於抗癌劑治療之抗藥性之癌之治療方法，係將有效量之化合物A或其製藥學上容許之鹽投予至對象而成。又，所謂「對象」係需要該治療之人類或其他動物，作為一樣態，係需要該治療之人類。
本發明之醫藥組成物之有效成分的化合物A或其製藥學上容許之鹽具有AXL阻礙作用，可使用作為 與AXL有關之癌之治療用醫藥組成物之活性成分，作為一樣態係作為AXL高表現之癌之治療用醫藥組成物之活性成分，又另一樣態係作為因AXL之活性化而獲得對於抗癌劑治療之抗藥性之癌的治療用醫藥組成物之活性成分。
圖1係顯示藉由對HCC827皮下載癌小鼠投予埃羅替尼而製作埃羅替尼抗性HCC827皮下載癌模型小鼠之過程，以及隨後之埃羅替尼投予群、化合物A投予群、埃羅替尼與化合物A併用投予群之模型動物之腫瘤體積之圖。縱軸表示腫瘤體積，橫軸表示天數。
圖2係顯示對HCC827皮下載癌小鼠(未以抗癌劑處理)之埃羅替尼投予群、化合物A投予群、埃羅替尼與化合物A併用投予群之模型動物之腫瘤體積之圖。縱軸表示腫瘤體積，橫軸表示天數。
以下詳細說明本發明。
如上述，化合物A之化學名為6-乙基-3-({3-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}胺基)-5-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基)吡嗪-2-羧醯胺，其化學構造如下所示。
所謂與AXL有關之癌意指癌之原因之一係AXL之癌，可舉例為例如AXL高表現之癌，以及因AXL活性化而獲得對於抗癌劑治療之抗藥性之癌。作為AXL高表現之癌，可舉例為急性白血病、星狀細胞瘤、乳癌、大腸癌、食道癌、消化管間質腫瘤、胃癌、肝細胞癌、卡波氏肉瘤、肺癌、黑色素瘤、卵巢癌、骨肉瘤、胰腺癌、腎細胞癌、前列腺癌、甲狀腺癌、子宮內膜癌中之與正常組織比較AXL過量表現之癌。且，作為因AXL活性化而獲得對於抗癌劑治療之抗藥性之癌可舉例為對於EGFR阻礙劑之治療獲得抗藥性之具有EGFR活性化變異之非小細胞肺癌、頭頸部癌、以及雌激素賀爾蒙受體、雄激素賀爾蒙受體以及HER2受體陰性之乳癌(三陰性乳癌(triple negative breast cancer))；對於化學療法獲得抗藥性之急性骨髓性白血病及星狀細胞瘤；以及對於順鉑之治療獲得抗藥性之EGFR變異陽性以外之肺癌。
作為於對於EGFR阻礙劑之治療獲得抗藥性之具有EGFR活性化變異之非小細胞肺癌、頭頸部癌及三陰性乳癌所用之EGFR阻礙劑可舉例為埃羅替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)及拉帕替尼(lapatinib)，作為一樣態舉例為埃羅替尼及吉非替尼，作為另一樣態舉例為埃 羅替尼。對於化學療法獲得抗藥性之急性骨髓性白血病及星狀細胞瘤所用之化學療法劑，可舉例為賽塔他濱(cytarabine)、伊諾他濱(enocitabine)、艾達他濱(idarubicin)、道諾他濱(daunorubicin)或該等之組合。
本發明之含有化合物A或其製藥學上容許之鹽之醫藥組成物在用於治療因AXL之活性化而獲得對於抗癌劑治療之抗藥性之癌時，期望與該抗癌劑併用。
本發明之一樣態顯示如下。
(1-1)一種與AXL有關之癌之治療用醫藥組成物，係含有化合物A及製藥學上容許之賦形劑。作為一樣態，係一種AXL高表現之癌之治療用醫藥組成物，其含有化合物A及製藥學上容許之賦形劑。作為另一樣態，係一種因AXL之活性化而獲得對於抗癌劑治療之抗藥性之癌之治療用醫藥組成物，其含有化合物A及製藥學上容許之賦形劑。
(1-2)一種化合物A之用途，係用以製造與AXL有關之癌之治療用醫藥組成物。作為一樣態，係一種化合物A之用途，係用以製造AXL高表現之癌之治療用醫藥組成物。作為另一樣態，係一種化合物A之用途，係用以製造因AXL之活性化而獲得對於抗癌劑治療之抗藥性之癌之治療用醫藥組成物。
(1-3)一種化合物A之用途，係用以治療與AXL有關之癌。作為一樣態，係一種化合物A之用途， 係用以治療AXL高表現之癌。作為另一樣態，係一種化合物A之用途，係用以治療因AXL之活性化而獲得對於抗癌劑治療之抗藥性之癌。
(1-4)一種化合物A，係用以治療與AXL有關之癌。作為一樣態，係一種化合物A，係用以治療AXL高表現之癌。作為另一樣態，係一種化合物A，係用以治療因AXL之活性化而獲得對於抗癌劑治療之抗藥性之癌。
(1-5)一種與AXL有關之癌之治療方法，係將有效量之化合物A投予至對象而成。作為一樣態，係一種AXL高表現之癌之治療方法，係將有效量之化合物A投予至對象而成。作為另一樣態，係一種因AXL之活性化而獲得對於抗癌劑治療之抗藥性之癌的治療方法，係將有效量之化合物A投予至對象而成。
(2-1)一種與AXL有關之癌之治療用醫藥組成物，其含有化合物A半富馬酸鹽及製藥學上容許之賦形劑。作為一樣態，係一種AXL高表現之癌之治療用醫藥組成物，其含有化合物A半富馬酸鹽及製藥學上容許之賦形劑。作為另一樣態，係一種因AXL之活性化而獲得對於抗癌劑治療之抗藥性之癌之治療用醫藥組成物，其含有化合物A半富馬酸鹽及製藥學上容許之賦形劑。
(2-2)一種化合物A半富馬酸鹽之用途，係用以製造與AXL有關之癌之治療用醫藥組成物。作為一樣態，係一種化合物A半富馬酸鹽之用途，係用以製造 AXL高表現之癌之治療用醫藥組成物。作為另一樣態，係一種化合物A半富馬酸鹽之用途，係用以製造因AXL之活性化而獲得對於抗癌劑治療之抗藥性之癌之治療用醫藥組成物。
(2-3)一種化合物A半富馬酸鹽之用途，係用以治療與AXL有關之癌。作為一樣態，係一種化合物A半富馬酸鹽之用途，係用以治療AXL高表現之癌。作為另一樣態，係一種化合物A半富馬酸鹽之用途，係用以治療因AXL之活性化而獲得對於抗癌劑治療之抗藥性之癌。
(2-4)一種化合物A半富馬酸鹽，其用以治療與AXL有關之癌。作為一樣態，係一種化合物A半富馬酸鹽，其用以治療AXL高表現之癌。作為另一樣態，係一種化合物A半富馬酸鹽，其用以治療因AXL之活性化而獲得對於抗癌劑治療之抗藥性之癌。
(2-5)一種與AXL有關之癌之治療方法，係將有效量之化合物A半富馬酸鹽投予至對象而成。作為一樣態，係一種AXL高表現之癌之治療方法，係將有效量之化合物A半富馬酸鹽投予至對象而成。作為另一樣態，係一種因AXL之活性化而獲得對於抗癌劑治療之抗藥性之癌的治療方法，係將有效量之化合物A半富馬酸鹽投予至對象而成。
(3)如(1-1)或(2-1)記載之醫藥組成物、(1-2)或(2-2)記載之用途、(1-3)或(2-3)記 載之用途、(1-4)記載之化合物A、或(2-4)記載之化合物A半富馬酸鹽、或(1-5)或(2-5)記載之治療方法，其中與AXL有關之癌係AXL高表現之癌或因AXL之活性化而獲得對於抗癌劑治療之抗藥性之癌。
(4)如(1-1)或(2-1)記載之醫藥組成物、(1-2)或(2-2)記載之用途、(1-3)或(2-3)記載之用途、(1-4)記載之化合物A、或(2-4)記載之化合物A半富馬酸鹽、或(1-5)或(2-5)記載之治療方法，其中AXL高表現之癌係急性白血病、星狀細胞瘤、乳癌、大腸癌、食道癌、消化管間質腫瘤、胃癌、肝細胞癌、卡波氏肉瘤、肺癌、黑色素瘤、卵巢癌、骨肉瘤、胰腺癌、腎細胞癌、前列腺癌、甲狀腺癌、子宮內膜癌中之AXL過量表現之癌。
(5)如(1-1)或(2-1)記載之醫藥組成物、(1-2)或(2-2)記載之用途、(1-3)或(2-3)記載之用途、(1-4)記載之化合物A、或(2-4)記載之化合物A半富馬酸鹽、或(1-5)或(2-5)記載之治療方法，其中因AXL之活性化而獲得對於抗癌劑治療之抗藥性之癌係對於EGFR阻礙劑之治療獲得抗藥性之具有EGFR活性化變異之非小細胞肺癌或頭頸部癌。作為一樣態，如(1-1)或(2-1)記載之醫藥組成物、(1-2)或(2-2)記載之用途、(1-3)或(2-3)記載之用途、(1-4)記載之化合物A、或(2-4)記載之化合物A半富馬酸鹽、或(1-5)或(2-5)記載之治療方法，其中因AXL之 活性化而獲得對於抗癌劑治療之抗藥性之癌係對於EGFR阻礙劑之治療獲得抗藥性之具有EGFR活性化變異之非小細胞肺癌。
(6-1)一種與AXL有關之癌的治療用醫藥組成物，其特徵係與EGFR阻礙劑併用且含有化合物A或其製藥學上容許之鹽、及製藥學上容許之賦形劑。作為一樣態，係如(1-1)記載之醫藥組成物，其係與EGFR阻礙劑併用。作為另一樣態，係如(2-1)記載之醫藥組成物，其係以與EGFR阻礙劑併用。作為又另一樣態，係如(3)記載之醫藥組成物，其係與EGFR阻礙劑併用。作為又另一樣態，係如(4)記載之醫藥組成物，係與EGFR阻礙劑併用。作為又另一樣態，係如(5)記載之醫藥組成物，其係與EGFR阻礙劑併用。作為又另一樣態，係如(1-1)記載之因AXL之活性化而獲得對於抗癌劑治療之抗藥性之癌之治療用醫藥組成物，係與EGFR阻礙劑併用。作為又另一樣態，係如(2-1)記載之因AXL之活性化而獲得對於抗癌劑治療之抗藥性之癌之治療用醫藥組成物，係與EGFR阻礙劑併用。作為又另一樣態，係如(3)記載之因AXL之活性化而獲得對於抗癌劑治療之抗藥性之癌之治療用醫藥組成物，係與EGFR阻礙劑併用。作為又另一樣態，係如(4)記載之因AXL之活性化而獲得對於抗癌劑治療之抗藥性之癌之治療用醫藥組成物，其係與EGFR阻礙劑併用。又作為又另一樣態，係如(5)記載之因AXL之活性化而獲得對於抗癌劑治療之抗藥性 之癌之治療用醫藥組成物，其係與EGFR阻礙劑併用。
(6-2)一種化合物A或其製藥學上容許之鹽之用途，其特徵係與EGFR阻礙劑併用且用以製造與AXL有關之癌的治療用醫藥組成物。作為一樣態，係如(1-2)記載之用途，其係與EGFR阻礙劑併用。作為另一樣態，係如(2-2)記載之用途，其係與EGFR阻礙劑併用。作為又另一樣態，係如(3)記載之用途，其係與EGFR阻礙劑併用。作為又另一樣態，係如(4)記載之用途，其係與EGFR阻礙劑併用。作為又另一樣態，係如(5)記載之用途，其係與EGFR阻礙劑併用。作為又另一樣態，係如(1-2)記載之用以製造因AXL之活性化而獲得對於抗癌劑治療之抗藥性之癌的治療用醫藥組成物之用途，其係與EGFR阻礙劑併用。作為又另一樣態，係如(2-2)記載之用以製造因AXL之活性化而獲得對於抗癌劑治療之抗藥性之癌的治療用醫藥組成物之用途，其係與EGFR阻礙劑併用。作為又另一樣態，係如(3)記載之用以製造因AXL之活性化而獲得對於抗癌劑治療之抗藥性之癌的治療用醫藥組成物之用途，其係與EGFR阻礙劑併用。作為又另一樣態，係如(4)記載之用以製造因AXL之活性化而獲得對於抗癌劑治療之抗藥性之癌的治療用醫藥組成物之用途，其係與EGFR阻礙劑併用。作為再另一樣態，係如(5)記載之用以製造因AXL之活性化而獲得對於抗癌劑治療之抗藥性之癌的治療用醫藥組成物之用途，其係與EGFR阻礙劑併用。
(6-3)一種化合物A或其製藥學上容許之鹽之用途，其特徵係與EGFR阻礙劑併用且用於治療與AXL有關之癌。作為一樣態，係如(1-3)記載之用途，係與EGFR阻礙劑併用。作為另一樣態，係如(2-3)記載之用途，係與EGFR阻礙劑併用。作為又另一樣態，係如(3)記載之用途，係與EGFR阻礙劑併用。作為又另一樣態，係如(4)記載之用途，係以與EGFR阻礙劑併用。作為又另一樣態，係如(5)記載之用途，係與EGFR阻礙劑併用。作為又另一樣態，係如(1-3)記載之用以治療因AXL之活性化而獲得對於抗癌劑治療之抗藥性之癌之用途，係與EGFR阻礙劑併用。作為又另一樣態，係如(2-3)記載之用以治療因AXL之活性化而獲得對於抗癌劑治療之抗藥性之癌之用途，係與EGFR阻礙劑併用。作為又另一樣態，係如(3)記載之用以治療因AXL之活性化而獲得對於抗癌劑治療之抗藥性之癌之用途，係與EGFR阻礙劑併用。作為又另一樣態，係如(4)記載之用以治療因AXL之活性化而獲得對於抗癌劑治療之抗藥性之癌之用途，係與EGFR阻礙劑併用。作為再另一樣態，係如(5)記載之用以治療因AXL之活性化而獲得對於抗癌劑治療之抗藥性之癌之用途，係與EGFR阻礙劑併用。
(6-4)一種化合物A或其製藥學上容許之鹽，其特徵係與EGFR阻礙劑併用且用於治療與AXL有關之癌。作為一樣態，係如(1-4)記載之化合物A、或(2-4)記載之化合物A半富馬酸鹽，係與EGFR阻礙劑 併用。作為另一樣態，係如(3)記載之化合物A或化合物A半富馬酸鹽，係與EGFR阻礙劑併用。作為又另一樣態，係如(4)記載之化合物A或化合物A半富馬酸鹽，係與EGFR阻礙劑併用。作為又另一樣態，係如(5)記載之化合物A或化合物A半富馬酸鹽，係與EGFR阻礙劑併用。作為又另一樣態，係如(1-4)記載之用以治療因AXL之活性化而獲得對於抗癌劑治療之抗藥性之癌之化合物A或(2-4)記載之用以治療因AXL之活性化而獲得對於抗癌劑治療之抗藥性之癌之化合物A半富馬酸鹽，係與EGFR阻礙劑併用。作為又另一樣態，係如(3)記載之用以治療因AXL之活性化而獲得對於抗癌劑治療之抗藥性之癌的化合物A或化合物A半富馬酸鹽，係與EGFR阻礙劑併用。作為又另一樣態，係如(4)記載之用以治療因AXL之活性化而獲得對於抗癌劑治療之抗藥性之癌的化合物A或化合物A半富馬酸鹽，係與EGFR阻礙劑併用。作為再另一樣態，係如(5)記載之用以治療因AXL之活性化而獲得對於抗癌劑治療之抗藥性之癌的化合物A或化合物A半富馬酸鹽，係與EGFR阻礙劑併用。
(6-5)一種與AXL有關之癌之治療方法，其特徵係與EGFR阻礙劑併用且將有效量之化合物A或其製藥學上容許之鹽投予至對象而成。作為一樣態，係如(1-5)記載之治療方法，係與EGFR阻礙劑併用。作為另一樣態，係如(2-5)記載之治療方法，係與EGFR阻礙劑 併用。作為另一樣態，係如(3)記載之治療方法，係與EGFR阻礙劑併用。作為另一樣態，係如(4)記載之治療方法，係與EGFR阻礙劑併用。作為另一樣態，係如(5)記載之治療方法，係與EGFR阻礙劑併用。作為另一樣態，係如(1-5)記載之因AXL之活性化而獲得對於抗癌劑治療之抗藥性之癌之治療方法，係與EGFR阻礙劑併用。作為另一樣態，係如(2-5)記載之因AXL之活性化而獲得對於抗癌劑治療之抗藥性之癌之治療方法，係與EGFR阻礙劑併用。作為另一樣態，係如(3)記載之因AXL之活性化而獲得對於抗癌劑治療之抗藥性之癌之治療方法，係與EGFR阻礙劑併用。作為另一樣態，係如(4)記載之因AXL之活性化而獲得對於抗癌劑治療之抗藥性之癌之治療方法，係與EGFR阻礙劑併用。作為另一樣態，係如(5)記載之因AXL之活性化而獲得對於抗癌劑治療之抗藥性之癌之治療方法，係與EGFR阻礙劑併用。
(7-1)如(6-1)記載之醫藥組成物，其中所併用之EGFR阻礙劑係埃羅替尼、吉非替尼或拉帕替尼。作為一樣態，係如(6-1)記載之醫藥組成物，其中所併用之EGFR阻礙劑係埃羅替尼或吉非替尼。作為另一樣態，係如(6-1)記載之醫藥組成物，其中所併用之EGFR阻礙劑係埃羅替尼。
(7-2)如(6-2)記載之用途，其中所併用之EGFR阻礙劑係埃羅替尼、吉非替尼或拉帕替尼。作為一 樣態，係如(6-2)記載之用途，其中所併用之EGFR阻礙劑係埃羅替尼或吉非替尼。作為另一樣態，係如(6-2)記載之用途，其中所併用之EGFR阻礙劑係埃羅替尼。
(7-3)如(6-3)記載之用途，其中所併用之EGFR阻礙劑係埃羅替尼、吉非替尼或拉帕替尼。作為一樣態，係如(6-3)記載之用途，其中所併用之EGFR阻礙劑係埃羅替尼或吉非替尼。作為另一樣態，係如(6-3)記載之用途，其中所併用之EGFR阻礙劑係埃羅替尼。
(7-4)如(6-4)記載之化合物A或化合物A半富馬酸鹽，其中所併用之EGFR阻礙劑係埃羅替尼、吉非替尼或拉帕替尼。作為一樣態，係如(6-4)記載之化合物A或化合物A半富馬酸鹽，其中所併用之EGFR阻礙劑係埃羅替尼或吉非替尼。作為另一樣態，係如(6-4)記載之化合物A或化合物A半富馬酸鹽，其中所併用之EGFR阻礙劑係埃羅替尼。
(7-5)如(6-5)記載之治療方法，其中所併用之EGFR阻礙劑係埃羅替尼、吉非替尼或拉帕替尼。作為一樣態，係如(6-5)記載之治療方法，其中所併用之EGFR阻礙劑係埃羅替尼或吉非替尼。作為另一樣態，係如(6-5)記載之治療方法，其中所併用之EGFR阻礙劑係埃羅替尼。
(8-1)一種醫藥組成物，其特徵係含有化合 物A或其製藥學上容許之鹽、及製藥學上容許之賦形劑且係因AXL之活性化而獲得對於抗癌劑治療之抗藥性之癌的治療用醫藥組成物，且與該抗癌劑併用。
(8-2)一種醫藥組成物，其特徵係含有化合物A或其製藥學上容許之鹽、及製藥學上容許之賦形劑且係對於EGFR阻礙劑治療獲得抗藥性之具有EGFR活性化變異之非小細胞肺癌、頭頸部癌或三陰性乳癌的治療用醫藥組成物，且與EGFR阻礙劑併用。
(8-3)一種醫藥組成物，其特徵係含有化合物A或其製藥學上容許之鹽、及製藥學上容許之賦形劑且係對於化學療法獲得抗藥性之急性脊髓性白血病或星狀細胞瘤的治療用醫藥組成物，且與該化學療法劑併用。
(8-4)一種醫藥組成物，其特徵係含有化合物A或其製藥學上容許之鹽、及製藥學上容許之賦形劑且係對於順鉑治療獲得抗藥性之EGFR變異陽性以外之肺癌的治療用醫藥組成物，且與順鉑併用。
(9-1)一種化合物A或其製藥學上容許之鹽之用途，其係用以製造因AXL之活性化而獲得對於抗癌劑治療之抗藥性之癌之治療用醫藥組成物，且其特徵係與抗癌劑併用。
(9-2)一種化合物A或其製藥學上容許之鹽之用途，其係用以製造對於EGFR阻礙劑治療獲得抗藥性之具有EGFR活性化變異之非小細胞肺癌、頭頸部癌或三陰性乳癌的治療用醫藥組成物，且其特徵係與EGFR阻礙 劑併用。
(9-3)一種化合物A或其製藥學上容許之鹽之用途，其係用以製造對於化學療法獲得抗藥性之急性脊髓性白血病或星狀細胞瘤的治療用醫藥組成物，且其特徵係與化學療法劑併用。
(9-4)一種化合物A或其製藥學上容許之鹽之用途，其係用以製造對於順鉑治療獲得抗藥性之EGFR變異陽性以外之肺癌的治療用醫藥組成物，且其特徵係與順鉑併用。
(10-1)一種化合物A或其製藥學上容許之鹽之用途，其係用以治療因AXL之活性化而獲得對於抗癌劑治療之抗藥性之癌，且其特徵係與抗癌劑併用。
(10-2)一種化合物A或其製藥學上容許之鹽之用途，其係用以治療對於EGFR阻礙劑治療獲得抗藥性之具有EGFR活性化變異之非小細胞肺癌、頭頸部癌或三陰性乳癌，且其特徵係與EGFR阻礙劑併用。
(10-3)一種化合物A或其製藥學上容許之鹽之用途，其係用以治療對於化學療法獲得抗藥性之急性脊髓性白血病或星狀細胞瘤，且其特徵係與化學療法劑併用。
(10-4)一種化合物A或其製藥學上容許之鹽之用途，其係用以治療對於順鉑治療獲得抗藥性之EGFR變異陽性以外之肺癌，且其特徵係與順鉑併用。
(11-1)一種化合物A或其製藥學上容許之 鹽，其係用以治療因AXL之活性化而獲得對於抗癌劑治療之抗藥性之癌，且其特徵係與抗癌劑併用。
(11-2)一種化合物A或其製藥學上容許之鹽，其係用以治療對於EGFR阻礙劑治療獲得抗藥性之具有EGFR活性化變異之非小細胞肺癌、頭頸部癌或三陰性乳癌，且其特徵係與EGFR阻礙劑併用。
(11-3)一種化合物A或其製藥學上容許之鹽，其係用以治療對於化學療法獲得抗藥性之急性脊髓性白血病或星狀細胞瘤，且其特徵係與化學療法劑併用。
(11-4)一種化合物A或其製藥學上容許之鹽，其係用以治療對於順鉑治療獲得抗藥性之EGFR變異陽性以外之肺癌，且其特徵係與順鉑併用。
(12-1)一種因AXL之活性化而獲得對於抗癌劑治療之抗藥性之癌的治療方法，其係將有效量之化合物A或其製藥學上容許之鹽投予至對象而成，且其特徵係與抗癌劑併用。
(12-2)一種對於EGFR阻礙劑治療獲得抗藥性之具有EGFR活性化變異之非小細胞肺癌、頭頸部癌或三陰性乳癌的治療方法，其係將有效量之化合物A或其製藥學上容許之鹽投予至對象而成，且其特徵係與EGFR阻礙劑併用。
(12-3)一種對於化學療法獲得抗藥性之急性脊髓性白血病或星狀細胞瘤的治療方法，其係將有效量之化合物A或其製藥學上容許之鹽投予至對象而成，且其 特徵係與化學療法劑併用。
(12-4)一種對於順鉑治療獲得抗藥性之EGFR變異陽性以外之肺癌的治療方法，其係將有效量之化合物A或其製藥學上容許之鹽投予至對象而成，且其特徵係與順鉑併用。
(13-1)一種藥劑，其特徵係含有化合物A或其製藥學上容許之鹽且係因AXL之活性化而獲得對於抗癌劑治療之抗藥性之癌的治療劑，且與該抗癌劑併用。
(13-2)一種藥劑，其特徵係含有化合物A或其製藥學上容許之鹽且係對於EGFR阻礙劑治療獲得抗藥性之具有EGFR活性化變異之非小細胞肺癌、頭頸部癌或三陰性乳癌的治療劑，且與EGFR阻礙劑併用。
(13-3)一種藥劑，其特徵係含有化合物A或其製藥學上容許之鹽且係對於化學療法獲得抗藥性之急性脊髓性白血病或星狀細胞瘤的治療劑，且與化學療法劑併用。
(13-4)一種藥劑，其特徵係含有化合物A或其製藥學上容許之鹽且係對於順鉑治療獲得抗藥性之EGFR變異陽性以外之肺癌的治療劑，且與順鉑併用。
(14-1)一種醫藥組成物，其特徵係含有化合物A或其製藥學上容許之鹽、及製藥學上容許之賦形劑且係EGFR變異陽性之非小細胞肺癌的治療用醫藥組成物，且與EGFR阻礙劑併用。
(14-2)一種化合物A或其製藥學上容許之 鹽之用途，其係用以製造EGFR變異陽性之非小細胞肺癌的治療用醫藥組成物，其特徵係與EGFR阻礙劑併用。
(14-3)一種化合物A或其製藥學上容許之鹽之用途，其係用以治療EGFR變異陽性之非小細胞肺癌，其特徵係與EGFR阻礙劑併用。
(14-4)一種化合物A或其製藥學上容許之鹽，其係用以治療EGFR變異陽性之非小細胞肺癌，其特徵係與EGFR阻礙劑併用。
(14-5)一種EGFR變異陽性之非小細胞肺癌之治療方法，其其係將有效量之化合物A或其製藥學上容許之鹽投予至對象而成，且其特徵係與EGFR阻礙劑併用。
(14-6)一種藥劑，其特徵係含有化合物A或其製藥學上容許之鹽且係非小細胞肺癌之治療劑，且與EGFR阻礙劑併用。
(15-1)一種與AXL有關之癌之治療用醫藥組成物，其含有化合物A或其製藥學上容許之鹽、及製藥學上容許之賦形劑。
(15-2)如(15-1)記載之醫藥組成物，其中與AXL有關之癌係AXL高表現之癌。
(15-3)如(15-1)記載之醫藥組成物，其中與AXL有關之癌係因AXL之活性化而獲得對於抗癌劑治療之抗藥性之癌。
(15-4)如(15-3)記載之醫藥組成物，其中 因AXL之活性化而獲得對於抗癌劑治療之抗藥性之癌係對於EGFR酪胺酸激酶阻礙劑之治療獲得抗藥性之具有EGFR活性化變異之非小細胞肺癌。
(15-5)如(15-4)記載之醫藥組成物，其中與EGFR酪胺酸激酶阻礙劑併用。
(15-6)如(15-5)記載之醫藥組成物，其中EGFR酪胺酸激酶阻礙劑係選自由埃羅替尼、吉非替尼及拉帕替尼所組成之群之EGFR酪胺酸激酶阻礙劑。
(15-7)如(15-6)記載之醫藥組成物，其中EGFR酪胺酸激酶阻礙劑係埃羅替尼。
(15-8)如(15-1)至(15-7)任一者所記載之醫藥組成物，其中化合物A或其製藥學上容許之鹽係化合物A。
(15-9)如(15-1)至(15-7)任一者所記載之醫藥組成物，其中化合物A或其製藥學上容許之鹽係化合物A半富馬酸鹽。
(16-1)一種與AXL有關之癌之治療用醫藥組成物，其含有化合物A或其製藥學上容許之鹽、及EGFR酪胺酸激酶阻礙劑、以及製藥學上容許之賦形劑。
(16-2)如(16-1)記載之醫藥組成物，其中與AXL有關之癌係AXL高表現之癌。
(16-3)如(16-1)記載之醫藥組成物，其中與AXL有關之癌係因AXL之活性化而獲得對於抗癌劑治療之抗藥性之癌。
(16-4)如(16-3)記載之醫藥組成物，其中因AXL之活性化而獲得對於抗癌劑治療之抗藥性之癌係對於EGFR酪胺酸激酶阻礙劑之治療獲得抗藥性之具有EGFR活性化變異之非小細胞肺癌。
(16-5)如(16-4)記載之醫藥組成物，其中EGFR酪胺酸激酶阻礙劑係選自由埃羅替尼、吉非替尼及拉帕替尼所組成之群之EGFR酪胺酸激酶阻礙劑。
(16-6)如(16-5)記載之醫藥組成物，其中EGFR酪胺酸激酶阻礙劑係埃羅替尼。
(16-7)如(16-6)記載之醫藥組成物，其中醫藥組成物係經口投予製劑。
(16-8)如(16-6)記載之醫藥組成物，其中醫藥組成物係注射用液劑。
化合物A或其製藥學上容許之鹽可依據上述專利文獻1(國際公開第WO2010/128659號說明書)所記載之方法或藉由其變化法獲得。
且所謂「化合物A之製藥學上容許之鹽」意指化合物A之酸加成鹽。具體舉例為與鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等之無機酸，甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、扁桃酸、酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、二甲苯醯基酒石酸、檸檬酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、對-甲苯磺酸、天門冬胺酸、穀胺酸等之有機酸之酸附加鹽。又，所謂「化合物A之製藥學上容許之鹽」包含化合物A 之溶劑合物，具體為例如包含水合物或乙醇合物，進而包含化合物A之溶劑合物之酸加成鹽。
又，作為「化合物A或其製藥學上容許之鹽」之一樣態，舉例為化合物A，作為另一樣態，舉例為化合物A與富馬酸之酸加成鹽，作為又另一樣態，舉例為化合物A半富馬酸鹽。
含有化合物A或其製藥學上容許之鹽之醫藥組成物可使用本技藝中通常所用之賦形劑亦即藥劑用賦形劑或藥劑用載體等，藉由通常使用之方法調製。
投予可為利用錠劑、丸劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、液劑等之經口投予，或對關節內、靜脈內、肌肉內等之利用注射劑、栓劑、經皮用液劑、軟膏劑、經皮用貼附劑、經黏膜液劑、經黏膜貼附劑、吸入劑等之非經口投予之任一形態。
作為用於經口投予之固體組成物係使用錠劑、散劑、顆粒劑等。關於該等固體組成物，係將1種或2種以上之有效成分與至少一種惰性賦形劑混合而成。依據常用方法，組成物亦可含有惰性添加劑例如滑澤劑或崩解劑、安定化劑、溶解助劑。錠劑或丸劑亦可視需要以糖衣或胃溶性或腸溶性物質之薄膜被覆。
用於經口投予之液體組成物包含藥劑上容許之乳濁劑、溶液劑、懸浮劑、糖漿劑或酊劑等，包含一般所用之惰性稀釋劑例如純化水或乙醇。該液體組成物除了惰性稀釋劑以外，亦可含有如可溶化劑、濕潤劑、懸浮劑之輔助 劑、甜味劑、矯味劑、芳香劑、防腐劑。
用於非經口投予之注射劑含有無菌之水性或非水性溶液劑、懸浮劑或乳濁劑。作為水性溶劑，包含例如注射用蒸餾水或生理食鹽液。作為非水性之溶劑有例如如乙醇之醇類。該等組成物亦可進而包含等張劑、防腐劑、濕潤劑、乳化劑、分散劑、安定化劑或溶解助劑。該等可藉由例如通過留置細菌之過濾器過濾、調配殺菌劑或照射而無菌化。又，該等亦可製造為無菌固體組成物，而在使用前溶解或懸浮於無菌水或無菌注射用溶劑中而使用。
通常經口投予時，1日的投予量宜為每公斤體重約為0.001~100ml/kg，更好為0.01~30ml/kg，其可為一次投予或分成2次~4次投予。靜脈內投予時，1日的投予量宜為每公斤體重約為0.0001~10ml/kg，可1日1次~分數次投予。且，作為經黏膜劑，係每體重約0.001~100ml/kg以1日1次~分複數次投予。投予量係考慮症狀、年齡、性別等根據個別情況適當決定。
雖根據投予路徑、劑型、投予部位、賦形劑或添加劑種類而異，但本發明之醫藥組成物係含有0.01~99重量%，作為一樣態係含有0.01~50重量%之化合物A或其製藥學上容許之鹽作為有效成分。
本發明之醫藥組成物可與對癌尤其是與AXL有關之癌顯示有效性之各種治療劑併用。該併用可同時投予或個別連續投予、或隔開期望之時間間隔而投予。同時 投予時，可為調配劑亦可經個別製劑化。由於作為可併用之藥劑，舉例有如埃羅替尼、吉非替尼及拉帕替尼之EGFR酪胺酸激酶阻礙劑，如曲妥珠單抗(trastuzumab)之HER2激酶阻礙劑，如順鉑及卡鉑之鉑製劑。
[實施例]
本發明之醫藥組成物之藥理效果係藉以下實施例確認。
實施例1 化合物A之AXL激酶阻礙活性評價
將化合物A溶解於二甲基亞碸(DMSO)中，調製試驗濃度之100倍濃度之溶液。該溶液進而以分析緩衝液(20mM HEPES、0.01% Triton X-100、2mM DTT，pH7.5)稀釋25倍作成被試驗物質溶液。反應所用之酵素係使用以棒狀病毒(Baculovirus)使包含激酶區段之區域表面並純化者。
以分析緩衝液(20mM HEPES、0.01% Triton X-100、2mM DTT，pH7.5)將所調製之5μl之4倍濃度被試驗物質溶液、5μl之4倍濃度基質/ATP/金屬溶液及10μl之2倍濃度激酶溶液在聚丙烯製384孔盤之孔內混合，在室溫反應1小時。基質係使用CSKtide終濃度1000nM、ATP終濃度50μM，Mg終濃度5mM。隨後，添加60μL之終止緩衝液(QuickScout Screening Assist MSA(Carna Biosciences))停止反應。反應溶液中之基質胜肽與磷酸 化胜肽以LabChip3000系統(Caliper Life Science)分離並定量。激酶反應以自基質胜肽峰高度(S)與磷酸化胜肽峰高度(P)所計算之生成物比(P/(P+S))予以評價。
數據解析係將含有所有反應組分之對照孔之平均訊號設為0%阻礙，將含有酵素以外之所有反應組分之背景孔之平均訊號設為100%阻礙，自各被試驗物質試驗孔之平均訊號計算阻礙率。IC50值係將由被試驗物質濃度與阻礙率之作圖藉由非線性最小平方法近似至4參數之邏輯曲線而求得。
結果，作為IC50值，化合物A於0.70nM濃度能阻礙AXL激酶活性。
實施例2 使用由人類非小細胞肺癌細胞(活性變異型EGFR表現細胞)所樹立之AXL強制表現細胞進行增殖抑制評價(活體外)
使用轉染試藥(LipofectAmine 2000(Life Technologies))將包含AXL ORF全長(基因庫寄存編號：NM_001699)之pMXs載體(vector)(命名為AXL/pMXs)4μg與包裝用質體VSV-G 1μg(TAKARA BIO)一起使用導入GP2-293包裝細胞(Life Technologies)中。導入2天後之培養上澄液作為逆轉錄病毒予以回收，以終濃度6μg/mL之濃度添加polybrene(Sigma)後，添加於人類非小細胞肺癌細胞株PC9細胞 中。2天後將PC9細胞之培養上澄液更換為於RPMI1640培養基(Sigma)中添加10%牛血清(invitrogen)及嘌呤黴素(puromycin)(invitrogen)而成者，繼續培養1週，進行藥劑選擇。作為對照用細胞係以同樣操作將pMXs導入作成細胞，命名為PC9 vec.。關於AXL/pMXs導入細胞，為了進一步濃縮AXL高表現細胞，而於培養基中添加終濃度300nM之埃羅替尼處理3天，藉此取得使AXL穩定表現之PC9細胞(命名為PC9/AXL)。
所取得之PC9/AXL細胞與PC9 vec.細胞分別使用RPMI1640培養基(Sigma)，播種於384孔盤中。於同一天根據試驗濃度而添加被試驗化合物之DMSO溶液或僅添加DMSO，在5% CO2存在下，在37℃培養4天。隨後，使用細胞數測定試藥(CellTiter-Glo(TM)螢光細胞存活分析(Promega))測定細胞數。將DMSO群之測定值設為0%抑制，未播種細胞之僅培養基之孔的測定值設為100%抑制，算出被試驗化合物之抑制率。作為被試驗化合物係使用100nM化合物A及埃羅替尼。
其結果，埃羅替尼抑制了PC9 vec.細胞之增殖，其IC50值為108nM。且對於AXL/PC9細胞，埃羅替尼並未將其增殖抑制50%以上，於最高濃度之3000nM細胞之生存率仍為73%。另一方面，關於藉由化合物A與埃羅替尼併用之增殖抑制作用，AXL/PC9細胞之增殖抑制50%以上，在100nM化合物A存在下埃羅替尼以56nM之IC50值抑制了AXL/PC9細胞之增殖。
此時，AXL/PC9細胞中之磷酸化AXL藉由使用phospho-AXL抗體(R&D公司)之西方墨點確認後，發現在100nM化合物A存在下AXL磷酸化完全被抑制，認為係AXL活性受抑制者。
基於以上，確認化合物A在AXL/PC9細胞株中，經由AXL活性化抑制作用而解除對於埃羅替尼之抗性，而顯示細胞增殖抑制作用。
實施例3 化合物A與埃羅替尼併用對於埃羅替尼抗性HCCB827皮下載癌小鼠模型之抗腫瘤評價(體內)
於免疫不全之小鼠(CB17/Irc-Prkdcscid/Cr1Cr1j，雄性，4週齡(日本Charles River))之背部皮下移植HCC827細胞(EGFR變異陽性之肺癌細胞株)，作成HCCB827皮下載癌小鼠。腫瘤著床後，以12.5mg/kg/day之用量1日1次經口投予埃羅替尼40天，藉此構築埃羅替尼抗性HCCB827皮下載癌小鼠模型。又，已知HCC827細胞株雖為埃羅替尼感受性，但因暴露於埃羅替尼而獲得對埃羅替尼之抗性，該細胞株顯示AXL之過度表現。且，已知若該細胞中之AXL以分子生物學方法抑制，則可恢復對埃羅替尼之感受性，以及導入有AXL基因之HCC827之AXL穩定表現株顯示埃羅替尼抗藥性(Nat Genet.2012 Jul 1；44(8)：852-60)。
對於埃羅替尼抗性HCCB827皮下載癌小鼠模型投予埃羅替尼(埃羅替尼單獨投予群：12.5mg/kg/day，QD， po(n=8))、化合物A(化合物A單獨投予群：30mg/kg/day，QD，po(n=8))、或埃羅替尼(12.5mg/kg/day)及化合物A(30mg/kg/day)(埃羅替尼與化合物A併用投予群，QD，po(n=7))，經時測定腫瘤體積變化。使用於對於埃羅替尼抗性HCCB827皮下載癌小鼠模型投予開始日之前一天測定之腫瘤體積作為對於所構築之埃羅替尼抗性HCCB827皮下載癌小鼠模型之投予開始日之值。
結果示於圖1。
將對於所構築之埃羅替尼抗性HCCB827皮下載癌小鼠模型之投予開始日與12天後之腫瘤體積進行比較時，於埃羅替尼單獨投予群見到腫瘤體積自335.8mm3增加至484.1mm3，於化合物A單獨投予群見到腫瘤體積自339.2mm3增加至739.2mm3。另一方面，於埃羅替尼與化合物A併用投予群見到腫瘤體積自341.9mm3縮小至184.7mm3。
該結果顯示，對於對EGFR阻礙劑的埃羅替尼投予獲得抗藥性之癌，埃羅替尼單獨投予群或化合物A單獨投予群並未見到其腫瘤縮小效果，另一方面，於埃羅替尼與化合物A併用投予群則展現其腫瘤縮小效果。
基於上述，確認於埃羅替尼抗性HCCB827皮下載癌小鼠模型中，化合物A藉由與埃羅替尼併用而可誘導腫瘤體積之縮小。
實施例4 化合物A與埃羅替尼併用對於未以抗癌劑處理之HCCB827皮下載癌小鼠之抗腫瘤評價(體內)
與實施例3同樣，作成HCC827皮下載癌小鼠。腫瘤著床後，投予媒劑(vehicle)、埃羅替尼(埃羅替尼單獨投予群：12.5mg/kg/day，QD，po(n=5))、化合物A(化合物A單獨投予群：30mg/kg/day，QD，po(n=5))、或埃羅替尼(12.5mg/kg/day)及化合物A(10mg/kg/day或30mg/kg/day)(埃羅替尼與化合物A併用群，QD，po(n=5))，經時測定腫瘤體積變化。
結果示於圖2。
於埃羅替尼單獨投予群雖見到腫瘤體積暫時減少，但投予開始後1個月左右見到腫瘤再次增殖。另一方面，於埃羅替尼與化合物A併用群中，與埃羅替尼單獨投予群比較，顯示與化合物A之用量相關的較強腫瘤退縮作用，且於埃羅替尼與化合物A 30mg/kg/day之併用群中，投予後即使經過1個月亦未觀察到腫瘤再度增殖。
基於上述，與埃羅替尼單獨投予群比較，於EGFR變異陽性之肺癌細胞株的HCC827皮下載癌小鼠模型中，確認化合物A藉由與埃羅替尼併用而顯示腫瘤退縮作用之增強與持續。
由上述實施例3及4，可評價埃羅替尼與化合物A之併用投予中之抗腫瘤作用，與埃羅替尼單獨投予群比較，於EGFR變異陽性之肺癌細胞株的HCC827皮下載癌小鼠模型中，確認化合物A藉由與埃羅替尼併用而使腫 瘤退縮作用增強與持續。亦即，化合物A可使用作為例如因EGFR阻礙劑治療引起之AXL表面亢進，結果對於EGFR阻礙劑獲得抗藥性之癌的治療用醫藥組成物之有效成分。
由上述試驗，確認化合物A或其製藥學上容許之鹽具有AXL阻礙作用。且，化合物A或其製藥學上容許之鹽可抑制AXL高表現之癌細胞之增殖。進而確認於擔持有AXL高表現之癌細胞之動物模型中，藉由與埃羅替尼併用而抑制了癌之增殖。亦即，確認因投予EGFR阻礙劑而使AXL表現亢進而使AXL高表現之癌的增殖可藉由化合物A或其製藥學上容許之鹽與埃羅替尼併用而受到抑制。
基於上述可知，化合物A或其製藥學上容許之鹽可使用作為與AXL有關之癌、AXL高表現之癌、因AXL之活性化而獲得對於抗癌劑治療之抗藥性之癌的治療用醫藥組成物之有效成分。尤其，化合物A或其製藥學上容許之鹽可藉由與該抗癌劑併用而治療因AXL之活性化而獲得對於抗癌劑治療之抗藥性之癌。
[產業上之可利用性]
本發明之醫藥組成物之有效成分的化合物A或其製藥學上容許之鹽具有AXL阻礙作用，而可作為與AXL有關之癌之治療用醫藥組成物，作為另一樣態，係作為AXL高表現之癌之治療用醫藥組成物，作為又另一樣 態，係作為因AXL之活性化而獲得對於抗癌劑治療之抗藥性之癌之治療用醫藥組成物的有效成分使用。

Claims (7)

  1. 一種6-乙基-3-({3-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}胺基)-5-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基)吡嗪-2-羧醯胺或其製藥學上容許之鹽之用以製備與AXL有關之癌之治療用醫藥組成物的用途，其中前述與AXL有關之癌係因AXL之活性化而獲得對於抗癌劑治療之抗藥性之癌。
  2. 如請求項1之用途，其中因AXL之活性化而獲得對於抗癌劑治療之抗藥性之癌係對於EGFR酪胺酸激酶(tyrosine kinase)阻礙劑之治療獲得抗藥性之具有EGFR活性化變異之非小細胞肺癌。
  3. 如請求項2之用途，其中前述醫藥組成物係與EGFR酪胺酸激酶阻礙劑併用。
  4. 如請求項3之用途，其中EGFR酪胺酸激酶阻礙劑係選自由埃羅替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)及拉帕替尼(lapatinib)所組成之群之EGFR酪胺酸激酶阻礙劑。
  5. 如請求項4之用途，其中EGFR酪胺酸激酶阻礙劑為埃羅替尼。
  6. 如請求項1~5中任一項之用途，其中前述6-乙基-3-({3-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}胺基)-5-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基)吡嗪-2-羧醯胺或其製藥學上容許之鹽為6-乙基-3-({3-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}胺基)-5-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基)吡嗪-2-羧醯胺。
  7. 如請求項1~5中任一項之用途，其中前述6-乙基-3-({3-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}胺基)-5-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基)吡嗪-2-羧醯胺或其製藥學上容許之鹽為6-乙基-3-({3-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}胺基)-5-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基)吡嗪-2-羧醯胺半富馬酸鹽。
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