ES2788390T3 - Composición médica que comprende un compuesto heterocíclico de diamino-carboxamida como principio activo - Google Patents

Abstract

Composición farmacéutica para su uso en un método para tratar cáncer relacionado con AXL, que comprende 6-etil-3-({3-metoxi-4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]fenil}amino)-5-(tetrahidro-2H-piran-4- ilamino)pirazin-2-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un excipiente farmacéuticamente aceptable, en la que el cáncer relacionado con AXL es cáncer que ha adquirido resistencia, mediante la activación de AXL, frente a la terapia con un agente anticanceroso.

Description

DESCRIPCIÓN

Composición médica que comprende un compuesto heterocíclico de diamino-carboxamida como principio activo

Campo técnico

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica para tratar cáncer relacionado con AXL que ha adquirido resistencia, mediante la activación de AXL, frente a la terapia con un agente anticanceroso, que comprende, por ejemplo, un compuesto heterocíclico de diamino-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma como principio activo.

Antecedentes Art

AXL es una tirosina cinasa de tipo receptor, que es una proteína que tiene un dominio transmembrana celular en el centro, un dominio de tirosina cinasa en el extremo carboxilo terminal y una región extracelular en el extremo amino terminal. Hasta el momento se ha notificado sobreexpresión de AXL en leucemia aguda, astrocitoma, cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer de esófago, tumor de estroma gastrointestinal, cáncer gástrico, cáncer hepatocelular, sarcoma de Kaposi, cáncer de pulmón, melanoma, cáncer de ovario, sarcoma óseo, adenocarcinoma ductal pancreático, cáncer de células renales, cáncer de próstata, cáncer de tiroides y cáncer de endometrio (Mol. Cancer Ther. Octubre de 2011; 10 (10): 1763-73).

Además, recientemente se notificado la adquisición de resistencia, mediante la activación de AXL, frente a la terapia con un agente anticanceroso. Por ejemplo, en el cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) con mutaciones de activación de EGFR, hay muchos casos en los que un inhibidor de tirosina cinasa de EGFR (a continuación en el presente documento denominado “inhibidor de EGFR” en algunos casos) tal como erlotinib y gefitinib, induce la inhibición del crecimiento tumoral, pero este efecto no es sostenido y el tumor adquiere resistencia y comienza la proliferación de nuevo. Como resultado del análisis de una muestra de NSCLC que ha adquirido resistencia al erlotinib, se observó expresión aumentada de AXL y, en algunos casos, expresión aumentada de GAS6, que es un ligando de AXL (Nat. Genet. 1 de julio de 2012; 44 (8): 852-60). En ensayos no clínicos se muestran resultados similares. Las líneas celulares de cáncer de pulmón HCC827 positivas para mutación de EGFR son sensibles a erlotinib, pero cuando se obtuvieron células HCC827 resistentes a erlotinib a través de la exposición a erlotinib in vitro, se mostró sobreexpresión de AXL. Cuando se suprimió AXL en técnicas de biología molecular en esta célula, se restableció la sensibilidad a erlotinib. En cambio, HCC827 con AXL de expresión estable, en la que se habían introducido genes de AXL, mostró resistencia a erlotinib (Nat. Genet. 1 de julio de 2012; 44 (8): 852-60).

Además de las células de cáncer de pulmón, también se observa expresión aumentada de AXL en líneas celulares de cáncer de cabeza y cuello que han adquirido resistencia a erlotinib, y se notifica que se muestra sensibilidad a erlotinib mediante un inhibidor de AXL o al suprimir AXL en técnicas de biología molecular (Mol. Cancer Ther. Noviembre de 2013; 12 (11): 2541-58).

Se notifica que en células de cáncer de mama negativas para el receptor de la hormona estrógeno, para el receptor de la hormona progesterona y para un receptor de HER2, las células con alta expresión de AXL también muestran resistencia a un inhibidor de EGFR (Sci. Signal. 6 de agosto de 2013; 6(287): ra66).

Se ha notificado de AXL y resistencia a quimioterapia con respecto a diversos tipos de cáncer. Desde el punto de vista de que las células que han adquirido resistencia a quimioterapia muestran sobreexpresión de AXL en una muestra clínica con leucemia mielógena aguda (AML) y las líneas celulares de AML que expresan AXL de manera estable también muestran resistencia a quimioterapia, se considera que AXL es una causa de resistencia a terapia (Cancer Lett. 18 de septiembre de 2008; 268 (2): 314-24). También en una muestra clínica con astrocitoma, se observa sobreexpresión de AXL, que es un factor de mal pronóstico. Además, en líneas celulares de astrocitoma que muestran alta expresión de AXL, se observa una potenciación en la sensibilidad a la temozolomida o carboplatino, que es la terapia de primera línea, al inhibir AXL con ARNip (Mol. Cancer Ther. mayo de 2010; 9 (5): 1298-307) También en una muestra clínica con cáncer de esófago, se observa alta expresión de AXL, y en líneas celulares de cáncer de esófago, la sensibilidad a cisplatino aumenta al inhibir AXL con ARNip, mientras que la resistencia a cisplatino se adquiere mediante la sobreexpresión de AXL (Cancer Res. 1 de enero de 2013; 73 (1): 331-40). En células de cáncer de pulmón que no son positivas para mutación de EGFR, el cisplatino es el fármaco de primera línea y se observa la prolongación del período de supervivencia global, pero después de administrar cisplatino de manera continua, se observa la aparición de cáncer resistente. Cuando el cáncer resistente a cisplatino se establece en las líneas celulares de cáncer de pulmón, se observa alta expresión de AXL y la sensibilidad al cisplatino aumenta al inhibir AXL con ARNip (Cancer Sci. Julio de 2013; 104 (7): 904-11).

Se sabe que la 6-etil-3-({3-metoxi-4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]fenil}amino)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)pirazin-2-carboxamida (a continuación en el presente documento denominada “compuesto A” en algunos casos) o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma es útil como principio activo de una composición farmacéutica para tratar cáncer (documento de patente 1).

En el documento de patente 1, el compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se divulga como una forma libre y como una sal de hemifumarato en los ejemplos 547 y 577, respectivamente, y se confirman sus acciones inhibidoras contra diversas cinasas, es decir, ALK (ejemplos de prueba 1 a 4), RET (ejemplo de prueba 5), ROS (ejemplo de prueba 6) y FLT3 (ejemplo de prueba 7). Además, este documento enseña que algunos compuestos descritos en el documento muestran una acción inhibidora del 50% o superior frente a siete clases de cinasas a una concentración de 5 nM entre 78 tipos diversos de cinasas (ejemplo de prueba 8). Sin embargo, aunque AXL está incluido en los 78 tipos diversos de cinasas, no hay ni descripción ni sugerencia de que el compuesto muestre una acción inhibidora contra AXL, y no hay descripción a qué compuesto descrito en este documento corresponde el compuesto.

El documento US 2013/0150363 A1 se refiere a un método de tratamiento de cáncer con un inhibidor dirigido a multicinasas incluyendo cMET y AXL, en combinación con un inhibidor de ErbB.

Técnica relacionada

Documento de patente

[Documento de patente 1] WO 2010/128659

Divulgación de la invención

Problema técnico

Problemas que va a resolver la invención

En la presente invención, cáncer relacionado con AXL significa un cáncer que ha adquirido resistencia, mediante la activación de AXL, frente a la terapia con un agente anticanceroso. Se proporciona una composición farmacéutica para tratar cáncer relacionado con AXL, y en un aspecto, una composición farmacéutica para tratar cáncer relacionado con AXL con alta expresión de AXL.

Medios para resolver los problemas

Los presentes inventores han realizado estudios exhaustivos con el fin de crear una composición farmacéutica para tratar cáncer, y como resultado, han encontrado que la 6-etil-3-({3-metoxi-4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]fenil}amino)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)pirazin-2-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma tiene una excelente acción inhibidora de AXL, y una composición farmacéutica que comprende este compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como principio activo es útil como composición farmacéutica para tratar cáncer relacionado con AXL, y en un aspecto, una composición farmacéutica para tratar cáncer relacionado con AXL con alta expresión de AXL, completando de ese modo la presente invención.

Es decir, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica para tratar cáncer relacionado con AXL, y en un aspecto, a una composición farmacéutica para tratar cáncer relacionado con AXL con alta expresión de AXL, que comprende 6-etil-3-({3-metoxi-4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]fenil}amino)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)pirazin-2-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

Además, la presente invención se refiere a un agente para tratar cáncer relacionado con AXL, y en un aspecto, a un agente para tratar cáncer relacionado con AXL con alta expresión de AXL, que comprende un compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

La presente divulgación se refiere además al uso del compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de una composición farmacéutica para tratar cáncer relacionado con AXL, en un aspecto, para la fabricación de una composición farmacéutica para tratar cáncer con alta expresión de AXL, y en otro aspecto, para la fabricación de una composición farmacéutica para tratar cáncer que ha adquirido resistencia, mediante la activación de AXL, frente a la terapia con un agente anticanceroso; al uso del compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para tratar cáncer relacionado con AXL, en un aspecto, para tratar cáncer con alta expresión de AXL, y en otro aspecto, para tratar cáncer que ha adquirido resistencia, mediante la activación de AXL, frente a la terapia con un agente anticanceroso; al compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para tratar cáncer relacionado con AXL, en un aspecto, para tratar cáncer con alta expresión de AXL, en otro aspecto, para tratar cáncer que ha adquirido resistencia, mediante la activación de AXL, frente a la terapia con un agente anticanceroso; y a un método para tratar cáncer relacionado con AXL, que comprende administrar una cantidad eficaz del compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un sujeto, en un aspecto, a un método para tratar cáncer con alta expresión de AXL, que comprende administrar una cantidad eficaz del compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un sujeto, y en otro aspecto, a un método para tratar cáncer que ha adquirido resistencia, mediante la activación de AXL, frente a la terapia con un agente anticanceroso, que comprende administrar una cantidad eficaz del compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un sujeto. Además, el “sujeto” es un humano o un animal no humano que necesita tratamiento del mismo, y en un aspecto, un humano que necesita tratamiento del mismo.

Efectos de la invención

El compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que es un principio activo de la composición farmacéutica de la presente invención tiene una acción inhibidora de AXL, y puede usarse como principio activo de una composición farmacéutica para tratar cáncer relacionado con AXL, y en un aspecto, una composición farmacéutica para tratar cáncer relacionado con AXL con alta expresión de AXL.

Breve descripción de los dibujos

[Figura 1] La figura 1 es una vista que muestra un procedimiento en la preparación de un ratón modelo con cáncer subcutáneo de HCC827 resistente a erlotinib mediante la administración de erlotinib a un ratón con cáncer subcutáneo de HCC827; y luego los volúmenes tumorales de los animales modelo en el grupo al que se administra erlotinib, el grupo al que se administra compuesto A y el grupo con el uso combinado de erlotinib y el compuesto A. El eje vertical indica los volúmenes tumorales y el eje horizontal indica el número de días.

[Figura 2] La figura 2 es una vista que muestra los volúmenes tumorales de los animales modelo en el grupo al que se administra erlotinib, el grupo al que se administra compuesto A y el grupo con uso combinado de erlotinib y compuesto A, para el ratón con cáncer subcutáneo de HCC827 (no tratado con un agente anticanceroso). El eje vertical indica los volúmenes tumorales y el eje horizontal indica el número de días.

Realizaciones para llevar a cabo la invención

A continuación en el presente documento, se describirá en detalle la presente invención.

Tal como se describió anteriormente, el nombre químico del compuesto A es 6-etil-3-({3-metoxi-4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]fenil}amino)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)pirazin-2-carboxamida y su estructura química es tal como se muestra a continuación.

[Fórmula química 1]

El cáncer relacionado con AXL significa cáncer en el que una de las causas del cáncer es AXL, y ejemplos del mismo incluyen cáncer con alta expresión de AXL, que ha adquirido resistencia, mediante la activación de AXL, frente a la terapia con un agente anticanceroso. Los ejemplos del cáncer con alta expresión de AXL incluyen cánceres de leucemia aguda, astrocitoma, cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer de esófago, tumor de estroma gastrointestinal, cáncer gástrico, cáncer hepatocelular, sarcoma de Kaposi, cáncer de pulmón, melanoma, cáncer de ovario, sarcoma óseo, adenocarcinoma ductal pancreático, cáncer de células renales, cáncer de próstata, cáncer de tiroides y cáncer de endometrio, en cada uno de los cuales se sobreexpresa AXL, en comparación con tejidos normales. Por otro lado, los ejemplos del cáncer que ha adquirido resistencia, mediante la activación de AXL, frente a la terapia con un agente anticanceroso incluyen cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de cabeza y cuello y cáncer de mama negativo para el receptor de la hormona estrógeno, para el receptor de la hormona progesterona y para receptor de HER2 (cáncer de mama triple negativo), cada uno de los cuales tiene mutaciones de activación de EGFR, que ha adquirido resistencia a la terapia con un inhibidor de EGFR; leucemia mielógena aguda y astrocitoma, cada uno de los cuales ha adquirido resistencia a quimioterapia; y cáncer de pulmón que no es positivo para mutación de EGFR y ha adquirido resistencia a la terapia con cisplatino.

Ejemplos del inhibidor de EGFR que se usa para cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de cabeza y cuello y cáncer de mama triple negativo, que tienen cada uno mutaciones de activación de EGFR que ha adquirido resistencia a la terapia con un inhibidor de EGFR, incluyen erlotinib, gefitinib y lapatinib, en un aspecto, erlotinib y gefitinib, y en otro aspecto, erlotinib. Los ejemplos del agente quimioterápico que se usa para leucemia mielógena aguda y astrocitoma, cada uno de los cuales ha adquirido resistencia a quimioterapia, incluyen citarabina, enocitabina, idarubicina, daunorubicina, o una combinación de los mismos.

En el caso en el que una composición farmacéutica que comprende el compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la presente invención se use para tratar cáncer que ha adquirido resistencia, mediante la activación de AXL, frente a la terapia con un agente anticanceroso, se usa preferiblemente en combinación con el agente anticanceroso.

A continuación se muestran algunos aspectos de la presente divulgación.

(1-1) Una composición farmacéutica para tratar cáncer relacionado con AXL, que comprende el compuesto A y un excipiente farmacéuticamente aceptable, en un aspecto, una composición farmacéutica para tratar cáncer con alta expresión de AXL, que comprende un compuesto A y un excipiente farmacéuticamente aceptable, y en otro aspecto, una composición farmacéutica para tratar cáncer que ha adquirido resistencia, mediante la activación de AXL, frente a la terapia con un agente anticanceroso, que comprende un compuesto A y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

(1-2) Uso del compuesto A para la fabricación de una composición farmacéutica para tratar cáncer relacionado con AXL, en un aspecto, uso del compuesto A para la fabricación de una composición farmacéutica para tratar cáncer con alta expresión de AXL, y en otro aspecto, uso del compuesto A para la fabricación de una composición farmacéutica para tratar cáncer que ha adquirido resistencia, mediante la activación de AXL, frente a la terapia con un agente anticanceroso.

(1-3) Uso del compuesto A para tratar cáncer relacionado con AXL, en un aspecto, uso del compuesto A para tratar cáncer con alta expresión de AXL, y en otro aspecto, uso del compuesto A para tratar cáncer que ha adquirido resistencia, mediante la activación de AXL, frente a la terapia con un agente anticanceroso.

(1-4) El compuesto A para tratar cáncer relacionado con AXL, en un aspecto, el compuesto A para tratar cáncer con alta expresión de AXL, y en otro aspecto, el compuesto A para tratar cáncer que ha adquirido resistencia, mediante la activación de AXL, frente a la terapia con un agente anticanceroso.

(1-5) El compuesto A para su uso en un método para tratar cáncer relacionado con AXL, que comprende administrar una cantidad eficaz del compuesto A a un sujeto, en un aspecto, un método para tratar cáncer con alta expresión de AXL, que comprende administrar una cantidad eficaz del compuesto A a un sujeto, y en otro aspecto, un método para tratar cáncer que ha adquirido resistencia, mediante la activación de AXL, frente a la terapia con un agente anticanceroso, que comprende administrar una cantidad eficaz del compuesto A a un sujeto.

(2-1) Una composición farmacéutica para tratar cáncer relacionado con AXL, que comprende hemifumarato del compuesto A, y un excipiente farmacéuticamente aceptable, en un aspecto, una composición farmacéutica para tratar cáncer con alta expresión de AXL, que comprende hemifumarato del compuesto A, y un excipiente farmacéuticamente aceptable, y en otro aspecto, una composición farmacéutica para tratar cáncer que ha adquirido resistencia, mediante la activación de AXL, frente a la terapia con un agente anticanceroso, que comprende hemifumarato del compuesto A, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

(2-2) Uso de hemifumarato del compuesto A para la fabricación de una composición farmacéutica para tratar cáncer relacionado con AXL, en un aspecto, uso de hemifumarato del compuesto A para la fabricación de una composición farmacéutica para tratar cáncer con alta expresión de AXL, y en otro aspecto, uso de hemifumarato del compuesto A para la fabricación de una composición farmacéutica para tratar cáncer que ha adquirido resistencia, mediante la activación de AXL, frente a la terapia con un agente anticanceroso.

(2-3) Uso de hemifumarato del compuesto A para tratar cáncer relacionado con AXL, en un aspecto, uso de hemifumarato del compuesto A para tratar cáncer con alta expresión de AXL, y en otro aspecto, uso de hemifumarato del compuesto A para tratar cáncer que ha adquirido resistencia, mediante la activación de AXL, frente a la terapia con un agente anticanceroso.

(2-4) Hemifumarato del compuesto A para tratar cáncer relacionado con AXL, en un aspecto, hemifumarato del compuesto A para tratar cáncer con alta expresión de AXL, y en otro aspecto, hemifumarato del compuesto A para tratar cáncer que ha adquirido resistencia, mediante la activación de AXL, frente a la terapia con un agente anticanceroso.

(2-5) Un hemifumarato del compuesto A para su uso en un método para tratar cáncer relacionado con AXL, que comprende administrar una cantidad eficaz de hemifumarato del compuesto A a un sujeto, en un aspecto, un método para tratar cáncer con alta expresión de AXL, que comprende administrar una cantidad eficaz de hemifumarato del compuesto A a un sujeto, y en otro aspecto, un método para tratar cáncer que ha adquirido resistencia, mediante la activación de AXL, frente a la terapia con un agente anticanceroso, que comprende administrar una cantidad eficaz de hemifumarato del compuesto A a un sujeto.

(3) La composición farmacéutica tal como se describe en (1-1) o (2-1); el uso tal como se describe en (1-2) o (2-2); el uso tal como se describe en (1-3) o (2-3); el compuesto A tal como se describe en (1-4) o hemifumarato del compuesto A tal como se describe en (2-4); o el método de tratamiento tal como se describe en (1-5) o (2-5), en los que el cáncer relacionado con AXL es cáncer con alta expresión de AXL o cáncer que ha adquirido resistencia, mediante la activación de AXL, frente a la terapia con un agente anticanceroso.

(4) La composición farmacéutica tal como se describe en (1-1) o (2-1); el uso tal como se describe en (1-2) o (2-2); el uso tal como se describe en (1-3) o (2-3); el compuesto A tal como se describe en (1-4) o hemifumarato del compuesto A tal como se describe en (2-4); o el método de tratamiento tal como se describe en (1-5) o (2-5), en los que el cáncer con alta expresión de AXL es leucemia aguda, astrocitoma, cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer de esófago, tumor de estroma gastrointestinal, cáncer gástrico, cáncer hepatocelular, sarcoma de Kaposi, cáncer de pulmón, melanoma, cáncer de ovario, sarcoma óseo, adenocarcinoma ductal pancreático, cáncer de células renales, cáncer de próstata, cáncer de tiroides o cáncer de endometrio, en cada uno de los cuales se sobreexpresa AXL.

(5) La composición farmacéutica tal como se describe en (1-1) o (2-1); el uso tal como se describe en (1-2) o (2-2); el uso tal como se describe en (1-3) o (2-3); el compuesto A tal como se describe en (1-4) o hemifumarato del compuesto A tal como se describe en (2-4); o el método de tratamiento tal como se describe en (1-5) o (2-5), en los que el cáncer que ha adquirido resistencia, mediante la activación de AXL, frente a la terapia con un agente anticanceroso es cáncer de pulmón de células no pequeñas o cáncer de cabeza y cuello, que tiene mutaciones de activación de EGFR que ha adquirido resistencia a la terapia con un inhibidor de EGFR, y en un aspecto, la composición farmacéutica tal como se describe en (1-1) o (2-1); el uso tal como se describe en (1-2) o (2-2); el uso tal como se describe en (1-3) o (2-3); el compuesto A tal como se describe en (1-4) o hemifumarato del compuesto A tal como se describe en (2-4); o el método de tratamiento tal como se describe en (1-5) o (2-5), en los que el cáncer que ha adquirido resistencia, mediante la activación de AXL, frente a la terapia con un agente anticanceroso es cáncer de pulmón de células no pequeñas con mutaciones de activación de EGFR, que ha adquirido resistencia a la terapia con un inhibidor de EGFR.

(6-1) Una composición farmacéutica para tratar cáncer relacionado con AXL, que comprende el compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable, en la que la composición farmacéutica se usa en combinación con un inhibidor de EGFR, en un aspecto, la composición farmacéutica tal como se describe en (1-1), en la que composición farmacéutica se usa en combinación con el inhibidor de EGFR, en otro aspecto, la composición farmacéutica tal como se describe en (2-1), en la que la composición farmacéutica se usa en combinación con el inhibidor de EGFR, todavía en otro aspecto, la composición farmacéutica tal como se describe en (3), en la que la composición farmacéutica se usa en combinación con el inhibidor de EGFR, todavía en otro aspecto, la composición farmacéutica tal como se describe en (4), en la que la composición farmacéutica se usa en combinación con el inhibidor de EGFR, todavía en otro aspecto, la composición farmacéutica tal como se describe en (5), en la que la composición farmacéutica se usa en combinación con el inhibidor de EGFR, todavía en otro aspecto, la composición farmacéutica para tratar cáncer que ha adquirido resistencia, mediante la activación de AXL, frente a la terapia con un agente anticanceroso tal como se describe en (1-1), en la que la composición farmacéutica se usa en combinación con el inhibidor de EGFR, todavía en otro aspecto, la composición farmacéutica para tratar cáncer que ha adquirido resistencia, mediante la activación de AXL, frente a la terapia con un agente anticanceroso tal como se describe en (2-1), en la que la composición farmacéutica se usa en combinación con el inhibidor de EGFR, todavía en otro aspecto, la composición farmacéutica para tratar cáncer que ha adquirido resistencia, mediante la activación de AXL, frente a la terapia con un agente anticanceroso tal como se describe en (3), en la que la composición farmacéutica se usa en combinación con el inhibidor de EGFR, todavía en otro aspecto, la composición farmacéutica para tratar cáncer que ha adquirido resistencia, mediante la activación de AXL, frente a la terapia con un agente anticanceroso tal como se describe en (4), en la que la composición farmacéutica se usa en combinación con el inhibidor de EGFR, y todavía en otro aspecto, la composición farmacéutica para tratar cáncer que ha adquirido resistencia, mediante la activación de AXL, frente a la terapia con un agente anticanceroso tal como se describe en (5), en la que la composición farmacéutica se usa en combinación con el inhibidor de EGFR.

(6-2) Uso del compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de una composición farmacéutica para tratar cáncer relacionado con AXL, en el que el uso se usa en combinación con un inhibidor de EGFR, en un aspecto, el uso tal como se describe en (1-2), en el que el uso se usa en combinación con un inhibidor de EGFR, en otro aspecto, el uso tal como se describe en (2-2), en el que el uso se usa en combinación con un inhibidor de EGFR, todavía en otro aspecto, el uso tal como se describe en (3), en el que el uso se usa en combinación con un inhibidor de EGFR, todavía en otro aspecto, el uso tal como se describe en (4), en el que el uso se usa en combinación con un inhibidor de EGFR, y todavía en otro aspecto, el uso tal como se describe en (5), en el que el uso se usa en combinación con el inhibidor de EGFR. Además, todavía en otro aspecto, el uso para la fabricación de una composición farmacéutica para tratar cáncer que ha adquirido resistencia, mediante la activación de AXL, frente a la terapia con un agente anticanceroso tal como se describe en (1-2), en el que el uso se usa en combinación con un inhibidor de EGFR, todavía en otro aspecto, el uso para la fabricación de una composición farmacéutica para tratar cáncer que ha adquirido resistencia, mediante la activación de AXL, frente a la terapia con un agente anticanceroso tal como se describe en (2-2), en el que el uso se usa en combinación con un inhibidor de EGFR, todavía en otro aspecto, el uso para la fabricación de una composición farmacéutica para tratar cáncer que ha adquirido resistencia, mediante la activación de AXL, frente a la terapia con un agente anticanceroso tal como se describe en (3), en el que el uso se usa en combinación con un inhibidor de EGFR, todavía en otro aspecto, el uso para la fabricación de una composición farmacéutica para tratar cáncer que ha adquirido resistencia, mediante la activación de AXL, frente a la terapia con un agente anticanceroso tal como se describe en (4), en el que el uso se usa en combinación con un inhibidor de EGFR, todavía en otro aspecto, el uso para la fabricación de una composición farmacéutica para tratar cáncer que ha adquirido resistencia, mediante la activación de AXL, frente a la terapia con un agente anticanceroso tal como se describe en (5), en el que el uso se usa en combinación con el inhibidor de EGFR.

(6-3) Uso del compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para tratar cáncer relacionado con AXL, en el que el uso se usa en combinación con un inhibidor de EGFR, en un aspecto, el uso tal como se describe en (1­ 3), en el que el uso se usa en combinación con un inhibidor de EGFR, en otro aspecto, el uso tal como se describe en (2-3), en el que el uso se usa en combinación con un inhibidor de EGFR, todavía en otro aspecto, el uso tal como se describe en (3), en el que el uso se usa en combinación con un inhibidor de EGFR, todavía en otro aspecto, el uso tal como se describe en (4), en el que el uso se usa en combinación con un inhibidor de EGFR, y todavía en otro aspecto, el uso tal como se describe en (5), en el que el uso se usa en combinación con el inhibidor de EGFR. Además, todavía en otro aspecto, el uso para tratar cáncer que ha adquirido resistencia, mediante la activación de AXL, frente a la terapia con un agente anticanceroso tal como se describe en (1-3), en el que el uso se usa en combinación con un inhibidor de EGFR, todavía en otro aspecto, el uso para tratar cáncer que ha adquirido resistencia, mediante la activación de AXL, frente a la terapia con un agente anticanceroso tal como se describe en (2-3), en el que el uso se usa en combinación con un inhibidor de EGFR, todavía en otro aspecto, el uso para tratar cáncer que ha adquirido resistencia, mediante la activación de AXL, frente a la terapia con un agente anticanceroso tal como se describe en (3) , en el que el uso se usa en combinación con un inhibidor de EGFR, todavía en otro aspecto, el uso para tratar cáncer que ha adquirido resistencia, mediante la activación de AXL, frente a la terapia con un agente anticanceroso tal como se describe en (4), en el que el uso se usa en combinación con un inhibidor de EGFR, y todavía en otro aspecto, el uso para tratar cáncer que ha adquirido resistencia, mediante la activación de AXL, frente a la terapia con un agente anticanceroso tal como se describe en (5), en el que el uso se usa en combinación con el inhibidor de EGFR.

(6-4) El compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para tratar cáncer relacionado con AXL, que se usa en combinación con un inhibidor de EGFR, en un aspecto, el compuesto A tal como se describe en (1-4) o hemifumarato del compuesto A tal como se describe en (2-4), que se usa en combinación con un inhibidor de EGFR, en otro aspecto, el compuesto A o hemifumarato del compuesto A tal como se describe en (3), que se usa en combinación con un inhibidor de EGFR, todavía en otro aspecto, el compuesto A o hemifumarato del compuesto A tal como se describe en (4), que se usa en combinación con un inhibidor de EGFR, y todavía en otro aspecto, el compuesto A o hemifumarato del compuesto A tal como se describe en (5), que se usa en combinación con el inhibidor de EGFR. Además, todavía en otro aspecto, el compuesto A para tratar cáncer que ha adquirido resistencia, mediante la activación de AXL, frente a la terapia con un agente anticanceroso tal como se describe en (1-4) o hemifumarato del compuesto A para tratar cáncer que ha adquirido resistencia, mediante la activación de AXL, frente a la terapia con un agente anticanceroso tal como se describe en (2-4), que se usa en combinación con un inhibidor de EGFR, en otro aspecto, el compuesto A o hemifumarato del compuesto A para tratar cáncer que ha adquirido resistencia, mediante la activación de AXL, frente a la terapia con un agente anticanceroso tal como se describe en (3), que se usa en combinación con un inhibidor de EGFR, todavía en otro aspecto, el compuesto A o hemifumarato del compuesto A para tratar cáncer que ha adquirido resistencia, mediante la activación de AXL, frente a la terapia con un agente anticanceroso tal como se describe en (4), que se usa en combinación con un inhibidor de EGFR; y el compuesto A o hemifumarato del compuesto A para tratar cáncer que ha adquirido resistencia, mediante la activación de AXL, frente a la terapia con un agente anticanceroso tal como se describe en (5), que se usa en combinación con el inhibidor de EGFR.

(6-5) El compuesto A para su uso en un método para tratar cáncer relacionado con AXL, que comprende administrar una cantidad eficaz del compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un sujeto, en el que el método se usa en combinación con un inhibidor de EGFR, en un aspecto, el método de tratamiento tal como se describe en (1-5), en el que el método se usa en combinación con un inhibidor de EGFR, en otro aspecto, el método de tratamiento tal como se describe en (2-5), en el que el método se usa en combinación con un inhibidor de EGFR; todavía en otro aspecto, el método de tratamiento tal como se describe en (3), en el que el método se usa en combinación con un inhibidor de EGFR, todavía en otro aspecto, el método de tratamiento tal como se describe en (4) , en el que el método se usa en combinación con un inhibidor de EGFR, y todavía en otro aspecto, el método de tratamiento tal como se describe en (5), en el que el método se usa en combinación con el inhibidor de EGFR. Además, todavía en otro aspecto, el método para tratar cáncer que ha adquirido resistencia, mediante la activación de AXL, frente a la terapia con un agente anticanceroso tal como se describe en (1-5), en el que el método se usa en combinación con un inhibidor de EGFR, todavía en otro aspecto, el método para tratar cáncer que ha adquirido resistencia, mediante la activación de AXL, frente a la terapia con un agente anticanceroso tal como se describe en (2-5), en el que el método se usa en combinación con un inhibidor de EGFR, todavía en otro aspecto, el método para tratar cáncer que ha adquirido resistencia, mediante la activación de AXL, frente a la terapia con un agente anticanceroso tal como se describe en (3), en el que el método se usa en combinación con un inhibidor de EGFR, todavía en otro aspecto, el método para tratar cáncer que ha adquirido resistencia, mediante la activación de AXL, frente a la terapia con un agente anticanceroso tal como se describe en (4), en el que el método se usa en combinación con un inhibidor de EGFR, y todavía en otro aspecto, el método para tratar cáncer que ha adquirido resistencia, mediante la activación de AXL, frente a la terapia con un agente anticanceroso tal como se describe en (5), en el que el método se usa en combinación con el inhibidor de EGFR.

(7-1) La composición farmacéutica tal como se describe en (6-1), en la que el inhibidor de EGFR usado en combinación es erlotinib, gefitinib o lapatinib, en un aspecto, la composición farmacéutica tal como se describe en (6-1), en la que el inhibidor de EGFR usado en combinación es erlotinib o gefitinib, y en otro aspecto, la composición farmacéutica tal como se describe en (6-1), en la que el inhibidor de EGFR usado en combinación es erlotinib.

(7-2) El uso tal como se describe en (6-2), en el que el inhibidor de EGFR usado en combinación es erlotinib, gefitinib o lapatinib, en un aspecto, el uso tal como se describe en (6-2), en el que el inhibidor de EGFR usado en combinación es erlotinib o gefitinib, y en otro aspecto, el uso tal como se describe en (6-2), en la que el inhibidor de EGFR usado en combinación es erlotinib.

(7-3) El uso tal como se describe en (6-3), en el que el inhibidor de EGFR usado en combinación es erlotinib, gefitinib o lapatinib, en un aspecto, el uso tal como se describe en (6-3), en el que el inhibidor de EGFR usado en combinación es erlotinib o gefitinib, y en otro aspecto, el uso tal como se describe en (6-3), en la que el inhibidor de EGFR usado en combinación es erlotinib.

(7-4) El compuesto A o hemifumarato del compuesto A tal como se describe en (6-4), en el que el inhibidor de EGFR usado en combinación es erlotinib, gefitinib o lapatinib, en un aspecto, el compuesto A o hemifumarato del compuesto A tal como se describe en (6-4), en la que el inhibidor de EGFR usado en combinación es erlotinib o gefitinib, y en otro aspecto, el compuesto A o hemifumarato del compuesto A tal como se describe en (6-4), en la que el inhibidor de EGFR usado en combinación es erlotinib.

(7-5) El compuesto A para su uso en el método de tratamiento tal como se describe en (6-5), en el que el inhibidor de EGFR usado en combinación es erlotinib, gefitinib o lapatinib, en un aspecto, el método de tratamiento tal como se describe en (6-5), en la que el inhibidor de EGFR usado en combinación es erlotinib o gefitinib, y en otro aspecto, el método de tratamiento tal como se describe en (6-5), en la que el inhibidor de EGFR usado en combinación es erlotinib.

(8-1) Una composición farmacéutica para tratar cáncer que ha adquirido resistencia, mediante la activación de AXL, frente a la terapia con un agente anticanceroso, que comprende el compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable, en la que la composición farmacéutica se usa en combinación con un agente anticanceroso.

(8-2) Una composición farmacéutica para tratar cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de cabeza y cuello, o cáncer de mama triple negativo que tiene mutaciones de activación de EGFR que ha adquirido resistencia a la terapia con un inhibidor de EGFR, que comprende el compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable, en la que la composición farmacéutica se usa en combinación con el inhibidor de EGFR.

(8-3) Una composición farmacéutica para tratar leucemia mielógena aguda o astrocitoma que ha adquirido resistencia a quimioterapia, que comprende el compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable, en la que la composición farmacéutica se usa en combinación con un agente quimioterápico.

(8-4) Una composición farmacéutica para tratar cáncer de pulmón no positivo para mutación de EGFR que ha adquirido resistencia a la terapia con cisplatino, que comprende el compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable, en la que la composición farmacéutica se usa en combinación con cisplatino.

(9-1) Uso del compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de una composición farmacéutica para tratar cáncer que ha adquirido resistencia, mediante la activación de AXL, frente a la terapia con un agente anticanceroso, en el que el uso se usa en combinación con el agente anticanceroso.

(9-2) Uso del compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de una composición farmacéutica para tratar cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de cabeza y cuello, o cáncer de mama triple negativo que tiene mutaciones de activación de EGFR que ha adquirido resistencia a la terapia con un inhibidor de EGFR, en el que el uso se usa en combinación con el inhibidor de EGFR.

(9-3) Uso del compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de una composición farmacéutica para tratar leucemia mielógena aguda o astrocitoma que ha adquirido resistencia a quimioterapia, en el que el uso se usa en combinación con un agente quimioterápico.

(9-4) Uso del compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de una composición farmacéutica para tratar cáncer de pulmón no positivo para mutación de EGFR que ha adquirido resistencia a la terapia con cisplatino, en el que el uso se usa en combinación con cisplatino.

(10-1) Uso del compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para tratar cáncer que ha adquirido resistencia, mediante la activación de AXL, frente a la terapia con un agente anticanceroso, en el que el uso se usa en combinación con el agente anticanceroso.

(10-2) Uso del compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para tratar cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de cabeza y cuello, o cáncer de mama triple negativo que tiene mutaciones de activación de EGFR que ha adquirido resistencia a la terapia con un inhibidor de EGFR, en el que el uso se usa en combinación con el inhibidor de EGFR.

(10-3) Uso del compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para tratar leucemia mielógena aguda o astrocitoma que ha adquirido resistencia a quimioterapia, en el que el uso se usa en combinación con un agente quimioterápico.

(10-4) Uso del compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para tratar cáncer de pulmón no positivo para mutación de EGFR que ha adquirido resistencia a la terapia con cisplatino, en el que el uso se usa en combinación con cisplatino.

(11-1) El compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para tratar cáncer que ha adquirido resistencia, mediante la activación de AXL, frente a la terapia con un agente anticanceroso, en el que el compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se usa en combinación con el agente anticanceroso.

(11-2) El compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para tratar cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de cabeza y cuello, o cáncer de mama triple negativo que tiene mutaciones de activación de EGFR que ha adquirido resistencia a la terapia con un inhibidor de EGFR, en el que el compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se usa en combinación con el inhibidor de EGFR.

(11-3) El compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para tratar leucemia mielógena aguda o astrocitoma que ha adquirido resistencia a quimioterapia, en el que el compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se usa en combinación con un agente quimioterápico.

(11-4) El compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para tratar cáncer de pulmón no positivo para mutación de EGFR que ha adquirido resistencia a la terapia con cisplatino, en el que el compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se usa en combinación con cisplatino.

(12-1) El compuesto A para su uso en un método para tratar cáncer que ha adquirido resistencia, mediante la activación de AXL, frente a la terapia con un agente anticanceroso, que comprende administrar una cantidad eficaz del compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un sujeto, en el que el método se usa en combinación con el agente anticanceroso.

(12-2) El compuesto A para su uso en un método para tratar cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de cabeza y cuello, o cáncer de mama triple negativo que tiene mutaciones de activación de EGFR que ha adquirido resistencia a la terapia con un inhibidor de EGFR, que comprende administrar una cantidad eficaz del compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un sujeto, en el que el método se usa en combinación con el inhibidor de EGFR.

(12-3) El compuesto A para su uso en un método para tratar leucemia mielógena aguda o astrocitoma que ha adquirido resistencia a quimioterapia, que comprende administrar una cantidad eficaz del compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un sujeto, en el que el método se usa en combinación con el agente quimioterápico.

(12-4) El compuesto A para su uso en un método para tratar cáncer de pulmón no positivo para mutación de EGFR que ha adquirido resistencia a la terapia con cisplatino, que comprende administrar una cantidad eficaz del compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un sujeto, en el que el método se usa en combinación con cisplatino.

(13-1) Un agente para tratar cáncer que ha adquirido resistencia, mediante la activación de AXL, frente a la terapia con un agente anticanceroso, que comprende el compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el agente se usa en combinación con un agente anticanceroso.

(13-2) Un agente para tratar cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de cabeza y cuello, o cáncer de mama triple negativo que tiene mutaciones de activación de EGFR que ha adquirido resistencia a la terapia con un inhibidor de EGFR, que comprende el compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el agente se usa en combinación con el inhibidor de EGFR.

(13-3) Un agente para tratar leucemia mielógena aguda o astrocitoma que ha adquirido resistencia a quimioterapia, que comprende el compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el agente se usa en combinación con un agente quimioterápico.

(13-4) Un agente para tratar cáncer de pulmón no positivo para mutación de EGFR que ha adquirido resistencia a la terapia con cisplatino, que comprende el compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el agente se usa en combinación con cisplatino.

(14-1) Una composición farmacéutica para tratar cáncer de pulmón de células no pequeñas positivo para mutación de EGFR, que comprende el compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable, en la que la composición farmacéutica se usa en combinación con el inhibidor de EGFR. (14-2) Uso del compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de una composición farmacéutica para tratar cáncer de pulmón de células no pequeñas positivo para mutación de EGFR, en el que el uso se usa en combinación con un inhibidor de EGFR.

(14-3) Uso del compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para tratar cáncer de pulmón de células no pequeñas positivo para mutación de EGFR, en el que el uso se usa en combinación con un inhibidor de EGFR. (14-4) El compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo usado para tratar cáncer de pulmón de células no pequeñas positivo para mutación de EGFR, en el que el compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se usa en combinación con un inhibidor de EGFR.

(14-5) El compuesto A para su uso en un método para tratar cáncer de pulmón de células no pequeñas positivo para mutación de EGFR, que comprende administrar una cantidad eficaz del compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un sujeto, en el que el método se usa en combinación con un inhibidor de EGFR.

(14-6) Un agente para tratar cáncer de pulmón de células no pequeñas positivo para mutación de EGFR, que comprende el compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el agente se usa en combinación con un inhibidor de EGFR.

(15-1) Una composición farmacéutica para tratar cáncer relacionado con AXL, que comprende el compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

(15-2) La composición farmacéutica tal como se describe en (15-1), en la que el cáncer relacionado con AXL es cáncer con alta expresión de AXL.

(15-3) La composición farmacéutica tal como se describe en (15-1), en la que el cáncer relacionado con AXL es cáncer que ha adquirido resistencia, mediante la activación de AXL, frente a la terapia con un agente anticanceroso.

(15-4) La composición farmacéutica tal como se describe en (15-3), en la que el cáncer que ha adquirido resistencia, mediante la activación de AXL, frente a la terapia con un agente anticanceroso es cáncer de pulmón de células no pequeñas con mutaciones de activación de EGFR, que ha adquirido resistencia a la terapia con un inhibidor de tirosina cinasa de EGFR.

(15-5) La composición farmacéutica tal como se describe en (15-4), que se usa en combinación con el inhibidor de tirosina cinasa de EGFR.

(15-6) La composición farmacéutica tal como se describe en (15-5), en la que el inhibidor de tirosina cinasa de EGFR es un inhibidor de tirosina cinasa de EGFR seleccionado del grupo que consiste en erlotinib, gefitinib y lapatinib. (15-7) La composición farmacéutica tal como se describe en (15-6), en la que el inhibidor de tirosina cinasa de EGFR es erlotinib.

(15-8) La composición farmacéutica tal como se describe en uno cualquiera de (15-1) a (15-7), en la que el compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es el compuesto A.

(15-9) La composición farmacéutica tal como se describe en uno cualquiera de (15-1) a (15-7), en la que el compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es hemifumarato del compuesto A.

(16-1) Una composición farmacéutica para tratar cáncer relacionado con AXL, que comprende el compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un inhibidor de tirosina cinasa de EGFR y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

(16-2) La composición farmacéutica tal como se describe en (16-1), en la que el cáncer relacionado con AXL es cáncer con alta expresión de AXL.

(16-3) La composición farmacéutica tal como se describe en (16-1), en la que el cáncer relacionado con AXL es cáncer que ha adquirido resistencia, mediante la activación de AXL, frente a la terapia con un agente anticanceroso.

(16-4) La composición farmacéutica tal como se describe en (16-3), en la que el cáncer que ha adquirido resistencia, mediante la activación de AXL, frente a la terapia con un agente anticanceroso es cáncer de pulmón de células no pequeñas con mutaciones de activación de EGFR, que ha adquirido resistencia a la terapia con un inhibidor de tirosina cinasa de EGFR.

(16-5) La composición farmacéutica tal como se describe en (16-4), en la que el inhibidor de tirosina cinasa de EGFR es un inhibidor de tirosina cinasa de EGFR seleccionado del grupo que consiste en erlotinib, gefitinib y lapatinib.

(16-6) La composición farmacéutica tal como se describe en (16-5), en la que el inhibidor de tirosina cinasa de EGFR es erlotinib.

(16-7) La composición farmacéutica tal como se describe en (16-6), en la que la composición farmacéutica es un agente de administración oral.

(16-8) La composición farmacéutica tal como se describe en (16-6), en la que la composición farmacéutica es una preparación líquida inyectable.

El compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo está disponible mediante el método descrito en el documento de patente 1 (documento de publicación internacional n.° 2010/128659) o un método modificado del mismo.

Además, “la sal farmacéuticamente aceptable del compuesto A” significa una sal de adición de ácido del compuesto A, y ejemplos específicos de la misma incluyen sales de adición de ácido con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico, o con ácidos orgánicos tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido málico, ácido mandélico, ácido tartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido ditoluoiltartárico, ácido cítrico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido ptoluenosulfónico, ácido aspártico y ácido glutámico. Además, “ la sal farmacéuticamente aceptable del compuesto A” engloba solvatos, específicamente hidratos y etanolatos del compuesto A, así como sales de adición de ácido de los solvatos del compuesto A.

Además, en un aspecto, ejemplos del “compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo” incluyen el compuesto A, en otro aspecto, una sal de adición de ácido del compuesto A con ácido fumárico, y todavía en otro aspecto, hemifumarato del compuesto A.

Las composiciones farmacéuticas que comprenden el compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo pueden prepararse usando excipientes que se usan habitualmente en la técnica, es decir, excipientes para preparación farmacéutica, portadores para preparación farmacéutica, y similares según los métodos que se usan habitualmente.

La administración puede llevarse a cabo, o bien mediante administración oral a través de comprimidos, píldoras, cápsulas, gránulos, polvos, disoluciones, y similares, o bien mediante administración parenteral, tal como inyecciones tales como inyecciones intraarticulares, intravenosas e intramusculares, supositorios, disoluciones transdérmicas, pomadas, parches transdérmicos, disoluciones transmucosas, parches transmucosos, inhaladores y similares.

Las composiciones sólidas para administración oral se usan en forma de comprimidos, polvos, gránulos, o similares. En tales composiciones sólidas, uno o más principios activos se mezclan con al menos un excipiente inactivo. En un método convencional, la composición puede contener aditivos inactivos, tales como lubricantes, agentes disgregantes, estabilizadores o agentes auxiliares de solubilización. Si es necesario, los comprimidos o píldoras pueden recubrirse con películas de sustancia soluble entérica o gástrica o azúcar.

Las composiciones líquidas para administración oral incluyen emulsiones, disoluciones, suspensiones, jarabes, elixires, o similares farmacéuticamente aceptables, y también incluyen diluyentes inertes usados generalmente, por ejemplo, agua purificada o etanol. Además del diluyente inerte, las composiciones líquidas también pueden contener agentes auxiliares, tales como agentes auxiliares de solubilización, agentes humectantes y agentes de suspensión, edulcorantes, agentes saborizantes, agentes aromáticos, o antisépticos.

Las inyecciones para administración parenteral incluyen disoluciones, suspensiones o emulsiones estériles, acuosas o no acuosas. Los disolventes acuosos incluyen, por ejemplo, solución salina fisiológica o agua destilada para inyección. Los ejemplos de disolventes no acuosos incluyen alcoholes tales como etanol. Tales composiciones pueden contener además agentes de tonicidad, antisépticos, agentes humectantes, agentes emulsionantes, agentes dispersantes, estabilizadores o agentes auxiliares de solubilización. Estos se esterilizan, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro de retención de bacterias, combinaciones de bactericidas, o irradiación. Además, estos también pueden usarse preparando composiciones sólidas estériles, y disolviendo o suspendiendo en agua estéril o disolventes estériles para inyección antes de su uso.

En general, para administración oral, la dosis diaria es de aproximadamente 0,001 mg/kg a 100 mg/kg, preferiblemente de 0,01 mg/kg a 30 mg/kg, y más preferiblemente de 0,1 a 10 mg/kg, por peso corporal, administrada en una porción o en de 2 a 4 porciones separadas. En el caso de la administración intravenosa, la dosis diaria se administra de manera adecuada desde aproximadamente 0,0001 mg/kg hasta 10 mg/kg por peso corporal, una vez al día o dos o más veces al día. Además, se administra un agente transmucoso a una dosis de desde aproximadamente 0,001 mg/kg hasta 100 mg/kg por peso corporal, una vez al día o dos o más veces al día. Las dosis se determinan según sea apropiado en función del individuo según los síntomas, la edad, el sexo, y similares.

Aunque varía dependiendo de las vías de administración, las formulaciones, los sitios de administración o los tipos de excipientes o aditivos, la composición farmacéutica de la presente invención contiene del 0,01% en peso al 99% en peso, y en un aspecto, del 0,01% en peso al 50% en peso del compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como principio activo.

La composición farmacéutica de la presente invención puede usarse en combinación con diversos agentes terapéuticos que se consideran eficaces para el cáncer, en particular, cáncer relacionado con AXL. Las preparaciones combinadas pueden administrarse simultáneamente, o por separado y de manera continua, o con un intervalo de tiempo deseado. Las preparaciones que van a administrarse simultáneamente pueden ser una mezcla, o pueden prepararse individualmente. En particular, los ejemplos de los agentes que pueden usarse en combinación en el presente documento incluyen inhibidores de tirosina cinasa de EGFR tales como erlotinib, gefitinib y lapatinib, inhibidores de cinasa de h ER2 tales como trastuzumab, y agentes de platino tales como cisplatino y carboplatino.

[Ejemplos]

Los efectos farmacológicos de la composición farmacéutica de la presente invención se confirmaron mediante los ejemplos a continuación.

Ejemplo 1. Evaluación de la actividad inhibidora de cinasa de AXL del compuesto A

Se disolvió el compuesto A en dimetilsulfóxido (DMSO) para preparar una disolución a una concentración de 100 veces en comparación con la concentración de prueba. Se diluyó la disolución 25 veces con un tampón de ensayo (HEPES 20 mM, Triton X-100 al 0,01%, DTT 2 mM, pH 7,5) para obtener una disolución de material de prueba. Como enzima que ha de usarse para la reacción, se utiliza una obtenida mediante la expresión de una región que incluye un dominio cinasa en un baculovirus, seguido por purificación.

Se mezclaron 5 |il de la disolución de material de prueba a una concentración de 4 veces, preparada usando un tampón de ensayo (HEPES 20 mM, Triton X-100 al 0,01%, DTT 2 mM, pH 7,5), 5 |il de una disolución de sustrato/ATP/metal a una concentración de 4 veces y 10 |il de una disolución de cinasa a una concentración de 2 veces dentro de un pocillo en una placa de 384 pocillos compuesta por polipropileno, y se dejó que reaccionara a temperatura ambiente durante 1 hora. El sustrato se usó con CSKtide a una concentración final de 1000 nM, ATP a una concentración final de 50 |iM, y Mg a una concentración final de 5 mM. Después se añadieron al mismo 60 |il de un tampón de terminación (QuickScout Screening Assist MSA (Carna Biosciences)) para detener la reacción. Se separaron el péptido de sustrato y el péptido fosforilado en la disolución de reacción usando un sistema LabChip3000 (Caliper Life Science), y se cuantificaron. Se evaluó la reacción de la cinasa usando una razón de producto (P/(P+S)) calculada a partir de la altura máxima del péptido de sustrato (S) y la altura máxima del péptido fosforilado (P).

Para el análisis de los datos, mediante la definición de la señal promedio de un pocillo de control que incluye todos los componentes de reacción como inhibición al 0% y la definición de la señal promedio de un pocillo de referencia que incluye todos los componentes de reacción excepto la enzima como inhibición al 100%, se calculó la tasa de inhibición a partir de la señal promedio de los pocillos para someter a prueba los materiales de prueba respectivos. El valor de CI⁵⁰ se determinó mediante aproximación de los gráficos de las concentraciones del material de prueba y las tasas de inhibición a una curva logística con 4 parámetros mediante un método de mínimos cuadrados no lineal.

Como resultado, el compuesto A inhibió la actividad cinasa de AXL a una concentración de 0,70 nM como el valor de CI⁵⁰.

Ejemplo 2. Evaluación de la inhibición de proliferación (in vitro) usando células con expresión forzada de AXL establecidas a partir de la línea celular humana de cáncer de pulmón de células no pequeñas, las células PC9 (células de expresión de EGFR de tipo mutación de activación)

Se introdujeron 4 |ig de un vector de pMXs (denominado AXL/pMXs) que incluye una región ORF de AXL de longitud completa (n.° de registro de Gene Bank: NM_001699) en células de empaquetamiento GP2-293 (Life Technologies), usando un reactivo de transfección (LipofectAmine 2000 (Life Technologies)) junto con 1 |ig de un plásmido de empaquetamiento VSV-G (Takara Bio Company). Se recuperó el sobrenadante de cultivo después de dos días desde la introducción como un retrovirus, y se añadió Polybrene (Sigma) al mismo hasta una concentración final de 6 |ig/ml, seguido por la adición a una línea celular humana de cáncer de pulmón de células no pequeñas, las células PC9. Después de 2 días, el sobrenadante de cultivo de las células PC9 se reemplazó por uno obtenido añadiendo un suero bovino al 10% (Invitrogen) y puromicina (Invitrogen) a un medio RPMI 1640 (Sigma) hasta una concentración final de 0,1 |ig/ml, y se cultivó de manera continua durante una semana para realizar la selección del agente. Como célula de control, se preparó una célula en la que se había introducido pMXs mediante el mismo procedimiento y se denominó PC9 vec. Además, para la célula en la que se había introducido AXL/pMXs, se añadió al medio erlotinib a una concentración final de 300 nM y se trató durante 3 días para concentrar las células en las que AXL tenía alta expresión, obteniendo de ese modo células PC9 que expresan AXL de manera estable (denominadas PC9/AXL).

Las células PC9/AXL y las células PC9 vec. obtenidas se inocularon en una placa de 384 pocillos, respectivamente, usando un medio RPMI 1640 (Sigma). El mismo día, se añadió a las mismas una disolución de DMSO del compuesto de prueba dependiendo de la concentración de prueba o DMSO solo, seguido por cultivo a 37°C durante 4 días en presencia de CO² al 5%. Después, se midió el número de células usando un reactivo de recuento de células (ensayo de viabilidad de células luminiscentes CellTiter-Glo (TM) (Promega)). Mediante la definición del valor medido para el grupo de DMSO como inhibición al 0% y la definición del valor medido para el pocillo que tenía sólo el medio en el que las células no se habían inoculado como inhibición al 100%, se calculó la tasa de inhibición del compuesto de prueba. Como compuesto de prueba, se usaron un compuesto A 100 nM y erlotinib.

Como resultado, erlotinib inhibió la proliferación de las células PC9 vec. y su valor de CI⁵⁰ fue de 108 nM. Además, para las células AXL/PC9, erlotinib no inhibió la proliferación en el 50% o más, y la tasa de supervivencia de las células, incluso a una concentración máxima de 3000 nM, fue del 73%. Por otra parte, para la acción de inhibición de la proliferación mediante el uso combinado del compuesto A y erlotinib, la proliferación de las células AXL/PC9 se inhibió en el 50% o más, y erlotinib en presencia del compuesto A a 100 nM inhibió la proliferación de las líneas celulares AXL/PC9 en un valor de CI⁵⁰ de 56 nM.

En este caso, se confirmó la AXL fosforilada en las células AXL/PC9 mediante inmunotransferencia de tipo Western usando un anticuerpo frente a fosfo-AXL (R&D Inc.), y por tanto, se consideró que la fosforilación de AXL se inhibía completamente en presencia del compuesto A a 100 nM, y por tanto, se inhibía la actividad de AXL.

A partir de lo anterior, se confirmó que el compuesto A liberaba la resistencia a erlotinib a través de la inhibición de la activación de AXL, y por tanto mostraba una acción de inhibición de la proliferación celular en las líneas celulares AXL/PC9.

Ejemplo 3. Evaluación antitumoral (in vivo) mediante el uso combinado de compuesto A y erlotinib para el modelo de ratón con cáncer subcutáneo de HCC827 resistente a erlotinib

Se implantaron de manera subcutánea células HCC827 (línea celular de cáncer de pulmón positivo para mutación de EGFR) en una parte dorsal de un ratón inmunodeficiente (CB17/Icr-Prkdcscid/CrlCrlj, macho, de 4 semanas de edad (Charles River Laboratories Japan, Inc.)) para preparar ratones con cáncer subcutáneo de HCC827. Después del injerto del tumor, se administró erlotinib por vía oral a una dosis de 12,5 mg/kg/día una vez al día durante 40 días para obtener un modelo de ratón con cáncer subcutáneo de HCC827 resistente a erlotinib. Además, la línea celular HCC827 es sensible a erlotinib, pero se sabe que adquiere resistencia a erlotinib mediante la exposición a erlotinib, y muestran sobreexpresión de AXL. Además, se sabe que cuando se suprime AXL en técnicas de biología molecular en esta célula, se restablece la sensibilidad a erlotinib y una línea celular estable que expresa AXL de HCC827 en que se ha introducido el gen de AXL muestra resistencia a erlotinib (Nat. Genet. 1 de julio de 2012; 44(8): 852-60).

Al modelo de ratón con cáncer subcutáneo de HCC827 resistente a erlotinib se le administró erlotinib (grupo al que se administró erlotinib solo: 12,5 mg/kg/día, una vez al día, v.o. (n=8)), el compuesto A (grupo al que se administró compuesto A solo: 30 mg/kg/día, una vez al día, v.o. (n=8)), o erlotinib (12,5 mg/kg/día) y el compuesto A (30 mg/kg/día) (grupo con uso combinado de erlotinib y el compuesto A, una vez al día, v.o. (n=7)), y se midió el cambio en el volumen tumoral a lo largo del tiempo. El volumen tumoral medido en el día antes del día de comienzo de la administración al modelo de ratón con cáncer subcutáneo de HCC827 resistente a erlotinib construido se usó como valor en el día de comienzo de la administración al modelo de ratón con cáncer subcutáneo de HCC827 resistente a erlotinib construido.

Los resultados se muestran en la figura 1.

Tras la comparación del volumen tumoral en el día de comienzo de la administración al modelo de ratón con cáncer subcutáneo de HCC827 resistente a erlotinib construido con el de después de 12 días, el grupo al que se administró erlotinib solo mostró un aumento en el volumen tumoral de desde 335,8 mm³ hasta 484,1 mm³ , y el grupo al que se administró compuesto A solo mostró un aumento en el volumen tumoral de desde 339,2 mm³ hasta 739,2 mm³. Por otra parte, el grupo con uso combinado de erlotinib y el compuesto A mostró una disminución en el volumen tumoral de desde 341,9 mm³ hasta 184,7 mm³.

Estos resultados demostraron que para el cáncer que ha adquirido resistencia a administración de erlotinib que es un inhibidor de EGFR, el grupo al que se administró erlotinib solo o el grupo al que se administró compuesto A solo no mostró un efecto de disminución tumoral, mientras que el grupo con uso combinado de erlotinib y el compuesto A mostró un efecto de disminución tumoral.

A partir de lo anterior, se confirmó que en el modelo de ratón con cáncer subcutáneo de HCC827 resistente a erlotinib, el compuesto A indujo disminución en el volumen tumoral mediante el uso de erlotinib en combinación con el mismo.

Ejemplo 4. Evaluación antitumoral (in vivo) mediante el uso combinado de compuesto A y erlotinib para ratón con cáncer subcutáneo de HCC827, no tratado con agente anticanceroso

De la misma manera que en el ejemplo 3, se prepararon ratones con cáncer subcutáneo de HCC827. Después del injerto tumoral, al ratón con cáncer subcutáneo de HCC827 se le administró un vehículo, erlotinib (grupo al que se administró erlotinib solo: 12,5 mg/kg/día, una vez al día, v.o. (n=5)), el compuesto A (grupo al que se administró el compuesto A solo: 30 mg/kg/día, una vez al día, v.o. (n=5)), o tanto erlotinib (12,5 mg/kg/día) como el compuesto A (10 mg/kg/día o 30 mg/kg/día) (grupo con uso combinado de erlotinib y el compuesto A: una vez al día, v.o. (n=5)), y se midió el cambio en el volumen tumoral a lo largo del tiempo.

Los resultados se muestran en la figura 2.

El grupo al que se administró erlotinib solo mostró primero una disminución en el volumen tumoral, pero a partir de aproximadamente un mes después del inicio de la administración, se observó una proliferación de nuevo del tumor. Por otra parte, el grupo con uso combinado de erlotinib y el compuesto A mostró una fuerte acción de regresión tumoral de manera dependiente de la dosis del compuesto A, en comparación con el grupo al que se administró erlotinib solo, y además, en el grupo con uso combinado de erlotinib y el compuesto A a 30 mg/kg/día, no se observó proliferación de nuevo del tumor, ni siquiera un mes después de la administración.

A partir de lo anterior, se confirmó que en el modelo de ratón con cáncer subcutáneo de HCC827 que es una línea celular de cáncer de pulmón positiva para mutación de EGFR, el compuesto A mostró una acción de regresión tumoral potenciada y sostenida mediante el uso de erlotinib en combinación con el mismo, en comparación con los efectos del grupo al que administró erlotinib solo.

Según los ejemplos 3 y 4 anteriores, puede evaluarse la acción antitumoral en la administración combinada de erlotinib y el compuesto A, y en el modelo de ratón con cáncer subcutáneo de HCC827 que es una línea celular de cáncer de pulmón positiva para mutación de EGFR, se confirmó una acción de regresión tumoral potenciada y sostenida mediante el uso combinado de erlotinib y el compuesto A, en comparación con los efectos de grupo al que se administró erlotinib solo. Es decir, el compuesto A puede usarse, por ejemplo, como principio activo de una composición farmacéutica para tratar cáncer en el que la expresión de AXL ha aumentado por el tratamiento con un inhibidor de EGFR y, como resultado, se ha adquirido resistencia al inhibidor de EGFR.

Mediante las pruebas anteriores, se confirmó que el compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tiene una acción inhibidora de AXL. Además, el compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo inhibió la proliferación de células cancerosas con alta expresión de AXL. Además, se confirmó que en los modelos de animales que portan células cancerosas con alta expresión de AXL, el uso de erlotinib en combinación con el mismo inhibió la proliferación de cáncer. Es decir, se confirmó que se inhibió la proliferación de cáncer con alta expresión de AXL debido a la expresión aumentada de AXL por la administración de un inhibidor de EGFR mediante el uso del compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en combinación con el inhibidor de EGFR.

A partir de lo anterior, el compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede usarse como principio activo de una composición farmacéutica para tratar cáncer relacionado con AXL, cáncer con alta expresión de AXL, o cáncer que ha adquirido resistencia, mediante la activación de AXL, frente a la terapia con un agente anticanceroso. En particular, el compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede usarse para tratar cáncer que ha adquirido resistencia, mediante la activación de AXL, frente a la terapia con un agente anticanceroso, en combinación con el agente anticanceroso.

Aplicabilidad industrial

El compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que es un principio activo de la composición farmacéutica de la presente invención tiene una acción inhibidora de AXL, y puede usarse como principio activo de una composición farmacéutica para tratar cáncer relacionado con AXL, y en otro aspecto, una composición farmacéutica para tratar cáncer relacionado con AXL con alta expresión de AXL.

Claims (8)

REIVINDICACIONES

1. Composición farmacéutica para su uso en un método para tratar cáncer relacionado con AXL, que comprende 6-etil-3-({3-metoxi-4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]fenil}amino)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)pirazin-2-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un excipiente farmacéuticamente aceptable, en la que el cáncer relacionado con AXL es cáncer que ha adquirido resistencia, mediante la activación de a Xl , frente a la terapia con un agente anticanceroso.

2. Composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 1, en la que el cáncer relacionado con AXL es cáncer con alta expresión de AXL.

3. Composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 1, en la que el cáncer que ha adquirido resistencia, mediante la activación de AXL, frente a la terapia con un agente anticanceroso es cáncer de pulmón de células no pequeñas con mutaciones de activación de EGFR, que ha adquirido resistencia a la terapia con un inhibidor de tirosina cinasa de EGFR.

4. Composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 3, que se usa en combinación con el inhibidor de tirosina cinasa de EGFR.

Composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 4, en la que el inhibidor de tirosina cinasa de EGFR es un inhibidor de tirosina cinasa de EGFR seleccionado del grupo que consiste en erlotinib, gefitinib, y lapatinib.

6. Composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 5, en la que el inhibidor de tirosina cinasa de EGFR es erlotinib.

7. Composición farmacéutica para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que la 6-etil-3-({3-metoxi-4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]fenil}amino)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)pirazin-2-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma es 6-etil-3-({3-metoxi-4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]fenil}amino)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)pirazin-2-carboxamida.

8. Composición farmacéutica para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que la 6-etil-3-({3-metoxi-4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]fenil}amino)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)pirazin-2-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma es hemifumarato de 6-etil-3-({3-metoxi-4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]fenil}amino)-5-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)pirazin-2-carboxamida.