JP2011511949A - 肺癌におけるeml4とalkの融合のためのfishアッセイ - Google Patents
肺癌におけるeml4とalkの融合のためのfishアッセイ Download PDFInfo
- Publication number
- JP2011511949A JP2011511949A JP2010546779A JP2010546779A JP2011511949A JP 2011511949 A JP2011511949 A JP 2011511949A JP 2010546779 A JP2010546779 A JP 2010546779A JP 2010546779 A JP2010546779 A JP 2010546779A JP 2011511949 A JP2011511949 A JP 2011511949A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alk
- probe
- inversion
- chromosome
- eml4
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
- C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
- C12Q1/6883—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material
- C12Q1/6886—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material for cancer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
- C12Q1/6813—Hybridisation assays
- C12Q1/6841—In situ hybridisation
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/531—Production of immunochemical test materials
- G01N33/532—Production of labelled immunochemicals
- G01N33/533—Production of labelled immunochemicals with fluorescent label
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/58—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving labelled substances
- G01N33/582—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving labelled substances with fluorescent label
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/106—Pharmacogenomics, i.e. genetic variability in individual responses to drugs and drug metabolism
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/112—Disease subtyping, staging or classification
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/156—Polymorphic or mutational markers
Abstract
Description
本願は、2008年2月12日出願の米国仮出願番号61/065,422の「肺癌におけるEML4とALKの融合のためのFISHアッセイ」の35 U.S.C. § 119(e)に基づく利益を主張し、ここに参照によって全体に組み込まれる。
本研究は、米国立衛生研究所により、助成金番号1RO1CA114465-01に基づいて一部支援がなされた。米国政府は本発明に権利を有する。
本発明は、EML4遺伝子およびALK遺伝子が関係する第2染色体上の逆位を試験するFISHアッセイに属する。本アッセイは、肺癌の診断および予後診断の応用例を有する。
本発明の側面は、EML4−ALKの逆位を発現する細胞で、細胞をALKキナーゼ活性を阻害する組成物と接触させることにより、ALKキナーゼ活性を阻害することに関する。
本発明の側面は、EML4とALKをまとめる異常な染色体の逆位を検出する方法および組成物に関する。本発明は、少なくとも部分的に、蛍光インサイチュハイブリダイゼーション(FISH)アッセイが、EML4−ALKの逆位をもたらす染色体逆位を検出するために使用され得ることの発見に関する。非小細胞肺癌(NSCLC)におけるこの染色体逆位の罹患率は、本明細書に記載のFISHアッセイの診断および予後診断への適用をもたらした。EML4−ALKの逆位の検出のためのFISHアッセイの使用は、かかる遺伝子融合を示す対象の適切な処置戦略の決定することの適用性も有する。EML4−ALKの逆位を検出するFISHアッセイの使用のためのプローブ、かかるプローブを産出する方法、およびかかるプローブを含むキットが、本明細書にさらに記載される。
いくつかの態様では、EML4の5’末端にハイブリダイズする核酸プローブは、少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%または99%のRP11−667I6との配列同一性を含む。RP11−100C1およびRP11−667I6は両方とも、オークランド小児病院研究所のBAC PACリソースセンター(BPRC)(Oakland、CA)から入手可能である。
例えば、細菌保持またはウイルス保持フィルターを通して濾過することにより、または使用直前に滅菌水または無菌注射媒体中に溶解または分散可能な無菌固形組成物の剤形での滅菌剤を組み込むことによって、注射可能な製剤を滅菌することができる。
錠剤、糖衣錠、カプセル、ピル、および顆粒の固形投与形態は、腸溶性コーティングおよび製剤技術分野で既知である他のコーティングなどのコーティングおよびシェルで調製することができる。それらは任意に、乳白剤(opacifying agent)を含むことができ、任意に遅らせる方法で、活性成分を腸管の一部のみに、または優先的に解放する組成物にもなり得る。代表的な物質は、EUDRAGIT(登録商標)として入手可能な物質などのpH感受性の溶解度を有するポリマーを含む。使用可能な包埋する組成物の例は、ポリマー物質およびワックスを含む。
加えて、リポソーム、マイクロカプセルまたはマイクロスフィア、複合体、包接錯体(inclusion complex)、または他のタイプの担体の使用が意図される。
噴霧剤は、トリクロロフルオロメタン、ジクロロジフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタノール、1,1,1,2−テトラフルオロエタン、またはそれらの組み合わせを含む、クロロフルオロカーボン、ハイドロクロロフルオロカーボン、ハイドロフルオロカーボン、または炭化水素などの、この目的のために利用するいずれの従来物質になり得る。適切な界面活性剤は、トリオレイン酸ソルビタン、大豆レシチンを含む。オレイン酸は、界面活性剤としても有用になり得る。
粉末吸入器から投薬するための製剤は、本発明の組成物を含有する乾燥微粉末を含み、装置から粉の拡散を容易にする量(例えば、製剤の重量の50〜90%)のラクトース、ソルビトール、スクロース、マンニトール、トレハロース、またはキシリトールなどの増量剤を含むことができる。
例1
肺癌におけるEML4−ALKの逆位およびALKキナーゼ阻害に対する感受性
染色体2pの逆位に起因するEML4−ALK融合遺伝子が、〜7%の日本人の非小細胞肺癌(NSCLC)において最近検出された。この遺伝的変化も、インビトロおよびインビボで癌化させていた。米国人(n=138)および韓国人(n=167)の患者由来のNSCLC(n=305)における、およびNSCLC細胞株(n=83)におけるEML4−ALKの頻度が、現在の研究で検討された。EML4−ALKの4種の異なる変異体が、8人(3%)のNSCLC(米国人のNSCLC患者から2/138(1.5%)、韓国人患者から6/167(3.6%))、および3/83(3.6%)のNSCLC細胞株において、RT−PCRを用いて検出された。すべてのEML4−ALK含有腫瘍および細胞株は腺癌であり、未または軽(10パック年(pack years)以下)タバコ喫煙者であるNSCLC患者で、現在/元喫煙者と比較してより頻繁に発生した(6%対1%;p=0.049)。非常に特異的なALKキナーゼインヒビターであるNVP−TAE684の有効性は、EML4−ALKの逆位があるNSCLC細胞株で検討された。3種の細胞培養株のすべてにおいてALKのリン酸化が阻害されたにもかかわらず、3種の細胞株のうち1種の成育のみが、H3122がNVP−TAE684によって阻害され、これは顕著なアポトーシスを伴った。他の2種のEML4−ALK含有細胞株においては、H3122とは異なり、ALKのリン酸化阻害は、ALK、STAT3またはERK1/2リン酸化阻害をもたらさないか、部分的にのみもたらした。これらの研究は、ALK阻害剤は、EML4−ALKの逆位を抱える肺癌のサブセットのための潜在的に効果的な治療であり、さらに臨床開発を支援するかもしれないことを示唆する。
細胞株および腫瘍
肺癌細胞株(80種のNSCLC、2種の中皮腫、および1腫の神経内分泌腫瘍株)は、ATCC(Manassas, VA)から購入され、またはJohn D. Minna博士およびAdi F. Gazdar博士(UT Southwestern, Dallas, TX)より受け取った(表1)。ダナ・ファーバー癌研究所で、2種の追加のNSCLC細胞株(DFCI024、DFCI032)が、未処置の喫煙未経験の女性NSCLC患者の胸水から樹立された。
肺癌細胞株におけるALKの転座をスクリーニングするために、これら細胞株由来のmRNAから以前に産出した現存のAffymetrix HuEx-1.0 Exon Array (Affymetrix, Santa Clara, CA)のデータを使用した。プローブが全転写物の3’末端に制限されている典型的なmRNA発現アレイとは異なり、HuEx-1.0アレイはヒトゲノムのすべての既知および予測されたエクソンに位置するプローブを含有するように設計された。ALK遺伝子の転座は、3’末端(キナーゼドメイン)におけるより高い発現で、異なるレベルの発現量が切断点の5’側と3’側のエクソンとの間で生じると考えられた。全プローブについてのアレイのノーマライズおよびバックグラウンド補正を行った後、分析はALK遺伝子(参照配列NM_004304)にユニークに位置する104のプローブに制限した。その遺伝子全域のプローブの応答特性の違いを補正するために、全試料について、プローブ強度値は他の野生型標本全域の平均プローブ強度で割った。各細胞株について、切断点である可能性の最も高い位置は、5’と3’とのプローブサブセット間の平均発現量の最大偏差を与えるプローブとして算定された。各推測切断点についての有意水準が、単純両側t検定を用いて計算された。
EML4−ALKのRT−PCR解析については、EML4−ALKを最初に記載した論文で使用した同一のプライマー配列(プライマーセット1)が用いられた(9)。プライマーセット1では、フォワードプライマーはEML4のエクソン13に位置する一方で、リバースプライマーはALKのエクソン20に位置する。EML4−ALK融合は、EML4のエクソン6とALKのエクソン19との間でも起こり得る(変異体3)(Mano H. 未発表)。ここで、プライマーは、プライマーセット1では失敗するため、EML4のエクソン3におけるフォワードプライマー(5’-taccagtgctgtctcaattgcagg- 3’) (配列番号3)を有し、プライマーセット1と同一のリバースプライマーを使用する追加のプライマーセット(プライマーセット2)を使用した。PCR増幅は、製造元のガイドラインに基づいて、JumpStart Taq酵素(Sigma, St. Louis, MO)を用いて行った。得られたPCR産物は、アガロースゲル電気泳動を用いて分析した。
バクテリア人工染色体(BAC)RP11−667I6およびRP11−100C1(オークランド小児病院研究所、Oakland、CA)を、それぞれEML4遺伝子およびALK遺伝子のプローブとして使用した。BACクローンは、クロラムフェニコールを含有するLB寒天プレート状にそれぞれストリークし、37℃、オーバーナイトで生育させた。各BACクローン由来の一つのコロニーが選択され、TB中で37℃、オーバーナイトで生育させ、確立した手法を用いてBAC DNAを抽出した。
NVP−TAE684は、強力で特異的なALKキナーゼインヒビターであり、ダナ・ファーバー癌研究所のN. Gray博士によって合成された(12、19、20)。NVP−TAE684は、特許で公開されている手順に従って合成し、得られた化合物の構造および純度は、液体クロマトグラフィー−エレクトロスプレー質量分析(LC−MS)および核磁気共鳴(NMR)を用いて確認した。
成育および成育阻害は、メトキシテトラゾリウム塩(MTS)アッセイによって評価した。生存細胞の数を決定するための比色法であるこのアッセイは、細胞による3−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−5−(3−カルボキシメトキシフェニル)−2−(4−スルフォフェニル)−2H−テトラゾリウム(MTS)の、細胞培養培地中に可溶なホルマザン産物への生体内還元に基づき、分光測定で検出可能である。NSCLC細胞は72時間の処理に曝し、実験あたりに使用した細胞の数を経験的に決定した。全実験ポイントは、6から12のウェルで設定し、全実験は少なくとも3回繰り返した。データは、Windows(登録商標)用GraphPad Prism version 3.00を用いて図示された(GraphPadインターネットサイトで利用可能なGraphPad Software)。曲線は、S字用量反応とともに非線形回帰モデルを用いてフィットさせた。
以前に特定した条件下で成育した細胞は、製造元のガイドラインに基づいて、Cell Lysis Buffer(Cell Signaling Technologies, Danvers, MA)を用いて溶解した。細胞溶解後、ライセートは4℃、16,000×gで10分間遠心分離した。上清が続く手順に使用された。ウェスタンブロット解析は、SDS/PAGE電気泳動およびニトロセルロース膜への転写によって分離した後に行った。免疫ブロッティングは、抗体製造元の推薦に従って行った。 抗体の結合は、増強化学発光システムを用いて検出した(Perkin Elmer, Boston, MA)。 抗ALK、抗リン酸化ALK(Tyr−1604)、抗リン酸化Akt(Ser−473)、抗Akt、抗STAT3、抗リン酸化STAT3(Tyr705)、抗PTEN、および抗PARP抗体は、Cell Signaling Technology (Danvers, MA)から得られた。全ERK1/2およびリン酸化ERK1/2(pT185/pY187)抗体は、Biosource International (Camarillo, CA)から購入した。抗α−チューブリン抗体は、Sigma-Aldrich(St. Louis, MO)から購入した。
細胞は回収し、少なくとも1時間(または実験の準備が整うまで)40%エタノールで固定した。固定した細胞は、0.5mLの500mg/mL RNaseAで、37℃、45分間処理し、69mmol/Lヨウ化プロピジウム(38mMクエン酸ナトリウム中)で、少なくとも30分間、暗所で室温にて染色した。染色細胞は、ModFit(Verity Software House, Topsham, ME)およびCellQuest(Becton Dickinson, San Jose, CA)プログラムの両方を用いて、Becton Dickinson蛍光標識細胞分取器中でDNA含量について分析した。
NSCLC細胞株におけるEML4−ALK融合遺伝子の同定
83種の肺癌細胞株のパネル(表1)を潜在的なALKの転座について迅速にスクリーニングするために、以前にこれら細胞株由来のmRNAから産生した現存のAffymetrix HuEx-1.0 Exon Arrayデータを使用した。ALK遺伝子の転座は、3’末端(キナーゼドメイン)におけるより高い発現で、異なるレベルの発現量が切断点の5’側と3’側のエクソンとの間で生じると考えられた。各細胞株について、切断点である可能性の最も高い位置は、5’と3’とのプローブサブセット間の平均発現量の最大偏差を与えるプローブとして算定された。
米国人(n=138)および韓国人(n=167)起源の患者由来のNSCLC(n=305)腫瘍は、EML4−ALK融合遺伝子について、RT−PCRを用いてスクリーニングされた。融合遺伝子の発現は、プライマーセット1で、4種の腫瘍において検出された(図1B)。2種の腫瘍は、〜250bpの大きさのRT−PCR産物を有していた一方で、他の2種は、〜450bpの大きさの産物を有していた。〜250bpのRT−PCR産物を有する腫瘍は、変異体1の融合遺伝子を有することをサンガー塩基配列決定法で確認した一方で、より大きな産物の腫瘍は、以前に公表されていない変異体の融合遺伝子(以後、変異体4と命名)を有していた。変異体4の融合遺伝子は、EML4コドン1−569がALKのコドン1078−1621に融合する(図1C、表3)。腫瘍はプライマーセット2でもスクリーニングされ、追加4種の腫瘍が、遺伝学的変化に陽性と検出された(図1B)。これらすべては、変異体3のEML4−ALKを含有することがサンガー塩基配列決定法によって確認された。選択的にスプライシングしたEML4のエクソン7aは、すべての腫瘍においても存在したので、この発見はH2228細胞株だけに限定していなかったことを示唆する。腫瘍は、結腸腺癌由来の9種の肺転移腫瘍も含み、興味深いことに、これらの一つは、変異体1のEML4−ALK融合遺伝子を含んでいた。
RT−PCRおよび長距離ゲノムPCRは、細胞株および/または新鮮腫瘍標本からEML4−ALK融合遺伝子の検出に適用可能な方法である。しかしながら、大多数の臨床的NSCLC腫瘍試料は、ホルマリン固定パラフィン包埋(FFPE)標本であり、いずれの方法もFFPEからEML4−ALKの逆位を検出するのには実現可能ではない。加えて、現在利用可能なALKのための蛍光インサイチュハイブリダイゼーション(FISH)プローブは、小さな染色体の逆位を検出するのに十分な解像度を有しないかもしれないブレークアパートプローブである(Vysis LSI ALK dual color, break apart rearrangement probe, Vysis Inc.)。したがって、既知の5’側のEML4切断点(緑色)および既知の3’側のALK切断点(赤色)にハイブリダイズするFISHプローブが設計された。野生型ゲノムの場合には、プローブは2つの別々のドットに可視化する一方で、逆位および融合の場合には(いずれの変異体でも)、ドットは単一のシグナル(黄色)に併合するはずである(図5)。
EML4−ALK融合遺伝子を記載する最初の研究においては、ALKキナーゼインヒビター(WHI−154)は、融合癌化したBa/F3モデルで成育阻害を誘導することが示された(9)。したがって、融合遺伝子を保有するNSCLC細胞株におけるALKキナーゼインヒビターの効果を試験した。非常に特異的なALKキナーゼインヒビターであるNVP−TAE684が調べられた(12)。
本研究では、NSCLC細胞株および異なる民族的背景のNSCLC患者由来の原発性腫瘍におけるEML4−ALKの逆位の頻度を特徴づけた。EML4−ALK融合遺伝子は、米国人のNSCLC患者より韓国人において、腺癌および制限されたタバコ煙暴露の患者においてより頻繁に、3%のNSCLC標本において検出された。興味深いことに、これら同時の臨床病理学的な特徴は(女性、アジアの民族性、制限されたタバコ喫煙)、NSCLCにおけるEGFRキナーゼドメイン変異を予測することが示された(21)。したがって、本研究は、アジア人患者と比較してコーカサス人種由来の、およびタバコ未喫煙者または軽喫煙者由来のNSCLCにおける遺伝学的差異についてさらなる証拠を提供する。さらに、以前に処置していない肺腺癌のある女性未喫煙者から樹立した細胞株(DFCI032)を含む3種のNSCLC細胞株において、EML4−ALKが検出された。EML4−ALKの転座のあるこれら細胞株の1種は(H3122)、非常に感受性であり、ALKキナーゼインヒビター(NVP−TAE684)処置後に、顕著なアポトーシスを起こすこともわかった。H3122細胞株における発見は、この細胞株において、ALKキナーゼが決定的な生存シグナル経路を単独で調節する癌遺伝子依存性の現象であることを示唆する。ALK阻害は、これらシグナル経路のすべての阻害および続くアポトーシスを起こす。これは、EGFR変異NSCLCに類似する(22、23)。
Claims (69)
- 染色体調製物内においてEML4−ALKの逆位を同定する蛍光インサイチュハイブリダイゼーション(FISH)アッセイを行うことを含む方法であって、
(a)ハイブリダイゼーション条件下で、染色体調製物と第一の核酸プローブおよび第二の核酸プローブを含むプローブセットとを接触させること、
ここで、第一のプローブは第一の標識を有し、非逆位型の第一の染色体にハイブリダイズ可能であり、第二のプローブは第一の標識と異なる第二の標識を有し、非逆位型の第二の染色体にハイブリダイズ可能であって、(i)第一および第二の染色体が逆位および融合を起こした場合、第一および第二のプローブは、第一および第二の両標識が単一のシグナルとして現れるように、逆位および融合を介して形成した派生染色体にハイブリダイズする一方で、(ii)第一および第二の染色体が逆位および融合を起こさなかった場合、第一および第二のプローブは、2つのシグナルが検出されるように、それぞれの染色体にハイブリダイズする、
(b)第一および第二のプローブのハイブリダイゼーションパターンを検出すること、および
(c)第一および第二のプローブが派生染色体上に現れるか、またはそれぞれ第一および第二の染色体上に別々に現れるかをパターンから決定し、それによってEML4−ALKの逆位の存在または非存在を決定すること、
を含む、前記方法。 - 各プローブが、逆位と関連する切断点の5Mb内に位置する領域で、非逆位型の各染色体にハイブリダイズ可能である、請求項1に記載の方法。
- 各プローブが、逆位と関連する切断点の2Mb内に位置する領域で、非逆位型の各染色体にハイブリダイズ可能である、請求項2に記載の方法。
- 各プローブが、逆位と関連する切断点の1Mb内に位置する領域で、非逆位型の各染色体にハイブリダイズ可能である、請求項3に記載の方法。
- EML4−ALKの逆位の存在または非存在を決定する方法であって、
(a)ハイブリダイゼーション条件下で、染色体調製物と、RP11−667I6の配列と少なくとも80%の配列同一性を含み、第一の標識を有し、かつ第一の染色体にハイブリダイズ可能な第一の核酸プローブ、および、RP11−100C1の配列と少なくとも80%の配列同一性を含み、第一の標識と異なる第二の標識を有し、かつ第二の染色体にハイブリダイズ可能な第二のプローブを含むプローブセットとを接触させること、
ここで、(i)第一および第二の染色体が逆位および融合を起こした場合、第一および第二のプローブは、第一および第二の両標識が単一のシグナルとして現れるように、逆位および融合を介して形成した派生染色体にハイブリダイズする一方で、(ii)第一および第二の染色体が逆位および融合を起こさなかった場合、第一および第二のプローブは、2つのシグナルが検出されるように、それぞれの染色体にハイブリダイズする、
(b)第一および第二のプローブのハイブリダイゼーションパターンを検出すること、および
(c)第一および第二のプローブが派生染色体上に現れるか、またはそれぞれ第一および第二の染色体上に別々に現れるかをパターンから決定し、それによってEML4−ALKの逆位の存在または非存在を決定すること、
を含む、前記方法。 - 第一の核酸プローブが、RP11−667I6であって標識を有し、かつ第二の核酸プローブが、RP11−100C1であって第二の標識を有する、請求項5に記載の方法。
- 対象の非小細胞肺癌を診断する方法であって、
(a)対象から生物学的試料を単離すること、
(b)該試料から染色体調製物を産出すること、
(c)EML4−ALKの逆位の存在または非存在を同定するために、該染色体調製物での蛍光インサイチュハイブリダイゼーション(FISH)解析を行うこと、および
(f)該染色体調製物がEML4−ALKの逆位を含む場合に、該対象が非小細胞肺癌を有すると決定すること、
を含む、前記方法。 - 各プローブが、逆位と関連する切断点の5Mb内に位置する領域で、非逆位型の各染色体にハイブリダイズ可能である、請求項7に記載の方法。
- 各プローブが、逆位と関連する切断点の2Mb内に位置する領域で、非逆位型の各染色体にハイブリダイズ可能である、請求項8に記載の方法。
- 各プローブが、逆位と関連する切断点の1Mb内に位置する領域で、非逆位型の各染色体にハイブリダイズ可能である、請求項9に記載の方法。
- 第一の核酸プローブが、RP11−667I6の配列と少なくとも80%の配列同一性を含み、第一の標識を有し、かつ第二の核酸プローブが、RP11−100C1の配列と少なくとも80%の配列同一性を含み、第二の標識を有する、請求項7〜10のいずれか一項に記載の方法。
- FISH解析の結果に基づいて、不良、中間または良好の予後を示す対象を分類することをさらに含む、請求項7〜11のいずれか一項に記載の方法。
- 非小細胞肺癌が腺癌である、請求項7〜12のいずれか一項に記載の方法。
- 非小細胞肺癌が有棘細胞癌である、請求項13に記載の方法。
- 非小細胞肺癌の対象を、ALKキナーゼ活性を阻害する組成物で処置すべきかを決定する方法であって、該方法は、
(a)対象から生物学的試料を単離すること、
(b)該試料から染色体調製物を産出すること、
(c)EML4−ALKの逆位の存在または非存在を同定するために、該染色体調製物で蛍光インサイチュハイブリダイゼーション(FISH)解析を行うこと、および
(f)該染色体調製物がEML4−ALKの逆位を含む場合に、対象をALKキナーゼ活性を阻害する組成物で処置すべきと決定すること、
を含む、前記方法。 - ALKキナーゼ活性を阻害する組成物で、対象を処置することをさらに含む、請求項15に記載の方法。
- 各プローブが、逆位と関連する切断点の5Mb内に位置する領域で、非逆位型の各染色体にハイブリダイズ可能である、請求項15または16に記載の方法。
- 各プローブが、逆位と関連する切断点の2Mb内に位置する領域で、非逆位型の各染色体にハイブリダイズ可能である、請求項17に記載の方法。
- 各プローブが、逆位と関連する切断点の1Mb内に位置する領域で、非逆位型の各染色体にハイブリダイズ可能である、請求項18に記載の方法。
- 第一の核酸プローブが、RP11−667I6の配列と少なくとも80%の配列同一性を含み、第一の標識を有し、かつ第二の核酸プローブが、RP11−100C1の配列と少なくとも80%の配列同一性を含み、第二の標識を有する、請求項15〜19のいずれか一項に記載の方法。
- ALKキナーゼ活性を阻害する組成物が、キナーゼインヒビターを含む、請求項15〜20のいずれか一項に記載の方法。
- キナーゼインヒビターが、NVP−TAE684である、請求項21に記載の方法。
- キナーゼインヒビターが、PF−02341066である、請求項21に記載の方法。
- ALKキナーゼ活性を阻害する組成物が、ALKの発現をノックダウンする剤を含む、請求項15〜23のいずれか一項に記載の方法。
- ALKキナーゼ活性を阻害する組成物が、アンチセンスRNA、RNAi、リボザイム、またはそれら組み合せを含む、請求項24に記載の方法。
- ALKキナーゼ活性を阻害する組成物が、抗体、小分子、ペプチド、アプタマー、またはそれら組み合せを含む、請求項15〜25のいずれか一項に記載の方法。
- 対象にEGFRインヒビターを投与することをさらに含む、請求項15〜26のいずれか一項に記載の方法。
- EML4とALKとの間の染色体逆位を検出するための核酸プローブであって、該核酸プローブは標識を有し、EML4が逆位を起こさなかった場合、プローブはEML4を含む非逆位型の染色体にハイブリダイズし、かつEML4が逆位を起こした場合、プローブは逆位を介して形成した派生染色体にハイブリダイズするように、EML4を含む染色体にハイブリダイズする、前記プローブ。
- 請求項28の核酸プローブを含み、さらに、標識を有する第二のプローブを含む組成物であって、ここで第二のプローブは、ALKが逆位を起こさなかった場合、第二のプローブはALKを含む非逆位型の染色体にハイブリダイズし、かつALKが逆位を起こした場合、第二のプローブは逆位を介して形成した派生染色体にハイブリダイズするように、ALKを含む染色体にハイブリダイズする、前記プローブを含む組成物。
- 逆位と関連する切断点の5Mb内に位置する領域で、非逆位型の染色体にハイブリダイズ可能である、請求項28に記載のプローブ。
- 逆位と関連する切断点の2Mb内に位置する領域で、非逆位型の染色体にハイブリダイズ可能である、請求項30に記載のプローブ。
- 逆位と関連する切断点の1Mb内に位置する領域で、非逆位型の染色体にハイブリダイズ可能である、請求項31に記載のプローブ。
- 第二のプローブが、逆位と関連する切断点の5Mb内に位置する領域で、非逆位型の染色体にハイブリダイズ可能である、請求項29に記載の組成物。
- 第二のプローブが、逆位と関連する切断点の2Mb内に位置する領域で、非逆位型の染色体にハイブリダイズ可能である、請求項33に記載の組成物。
- 第二のプローブが、逆位と関連する切断点の1Mb内に位置する領域で、非逆位型の染色体にハイブリダイズ可能である、請求項34に記載の組成物。
- プローブが、RP11−667I6の配列と少なくとも80%の配列同一性を含み、標識を有する、請求項28に記載のプローブ。
- プローブが、RP11−100C1の配列と少なくとも80%の配列同一性を含み、標識を有する、請求項29に記載の組成物
- EML4とALKとの間の染色体逆位を検出するための核酸プローブであって、該核酸プローブは標識を有し、ALKが逆位を起こさなかった場合、プローブはALKを含む非逆位型の染色体にハイブリダイズし、かつALKが逆位を起こした場合、プローブは逆位を介して形成した派生染色体にハイブリダイズするように、ALKを含む染色体にハイブリダイズし、ここで該プローブはRP11−100C1の配列と少なくとも80%の配列同一性を含む、前記プローブ。
- 染色体調製物内においてEML4/ALKの逆位を同定するためのキットであって、
(a)第一の核酸プローブであって、該プローブは標識を有し、EML4が逆位を起こさなかった場合、該プローブは非逆位型のEML4を含む非逆位型の染色体にハイブリダイズし、かつEML4が逆位を起こした場合、該プローブは逆位を介して形成した派生染色体にハイブリダイズするように、EML4を含む染色体にハイブリダイズする、前記第一の核酸プローブ;
(b)第二の核酸プローブであって、該プローブは標識を有し、ALKが逆位を起こさなかった場合、該プローブは非逆位型のALKを含む非逆位型の染色体にハイブリダイズし、かつALKが逆位を起こした場合、該プローブは逆位を介して形成した派生染色体にハイブリダイズするように、ALKを含む染色体にハイブリダイズする、前記第二の核酸プローブ;
(c)染色体調製物内においてEML4−ALKの逆位を同定する蛍光インサイチュハイブリダイゼーション(FISH)アッセイを行うための該第一および第二のプローブの使用についての説明書、
を含む、前記キット。 - 各プローブが、逆位と関連する切断点の5Mb内に位置する領域で、非逆位型の各染色体にハイブリダイズ可能である、請求項39に記載のキット。
- 各プローブが、逆位と関連する切断点の2Mb内に位置する領域で、非逆位型の各染色体にハイブリダイズ可能である、請求項40に記載のキット。
- 各プローブが、逆位と関連する切断点の1Mb内に位置する領域で、非逆位型の各染色体にハイブリダイズ可能である、請求項41に記載のキット。
- DNA対比染色剤をさらに含む、請求項39〜42のいずれか一項に記載のキット。
- DNA対比染色剤がDAPIである、請求項43に記載のキット。
- ハイブリダイゼーションバッファーをさらに含む、請求項39〜44のいずれか一項に記載のキット。
- 封入剤をさらに含む、請求項39〜45のいずれか一項に記載のキット。
- コントロールスライドをさらに含む、請求項39〜46のいずれか一項に記載のキット。
- EML4−ALKの逆位を有すると診断された対象における、EML4−ALKの逆位の発現によって特徴づけられる疾患を処置する方法であって、ALKキナーゼ活性を阻害する組成物を対象に投与することを含む、前記方法。
- 疾患が癌である、請求項48に記載の方法。
- 癌が、非小細胞肺癌である、請求項49に記載の方法。
- 非小細胞肺癌が、腺癌である、請求項50に記載の方法。
- 非小細胞肺癌が、有棘細胞癌である、請求項50に記載の方法。
- ALKキナーゼ活性を阻害する組成物が、キナーゼインヒビターを含む、請求項48〜52のいずれか一項に記載の方法。
- キナーゼインヒビターが、NVP−TAE684である、請求項53に記載の方法。
- キナーゼインヒビターが、PF−02341066である、請求項53に記載の方法。
- ALKキナーゼ活性を阻害する組成物が、ALKの発現をノックダウンする剤を含む、請求項48〜55のいずれか一項に記載の方法。
- ALKキナーゼを阻害する組成物が、アンチセンスRNA、RNAi、リボザイム、またはそれら組み合せを含む、請求項56に記載の方法。
- ALKキナーゼ活性を阻害する組成物が、抗体、小分子、ペプチド、アプタマーまたはそれら組み合わせのいずれかを含む、請求項48〜57のいずれか一項に記載の方法。
- EGFRインヒビターを投与することをさらに含む、請求項48〜58のいずれか一項に記載の方法。
- EGFRインヒビターが、エルロチニブである、請求項59に記載の方法。
- EGFRインヒビターが、ゲフィチニブである、請求項59に記載の方法。
- EGFRインヒビターが、AG1478である、請求項59に記載の方法。
- 化学療法剤を投与することをさらに含む、請求項48〜62のいずれか一項に記載の方法。
- 複数のALKキナーゼインヒビターおよび/またはEGFRインヒビターおよび/または化学療法剤が投与される、請求項48〜63のいずれか一項に記載の方法。
- 対象が、請求項1に記載の方法を用いて、EML4−ALKの逆位を有すると診断される、請求項48〜63のいずれか一項の方法。
- 対象が、EGFR変異を有すると診断される、請求項59〜65のいずれか一項に記載の方法。
- 対象が、手術を受ける、請求項48〜66のいずれか一項に記載の方法。
- 対象が、放射線治療を受ける、請求項48〜67のいずれか一項に記載の方法。
- EML4−ALKの逆位を発現する細胞においてALK活性を阻害する方法であって、該細胞とALKキナーゼ活性を阻害する組成物とを接触させることを含む、前記方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US6542208P | 2008-02-12 | 2008-02-12 | |
PCT/US2009/000879 WO2009102446A2 (en) | 2008-02-12 | 2009-02-12 | Fish assay for eml4 and alk fusion in lung cancer |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2011511949A true JP2011511949A (ja) | 2011-04-14 |
JP2011511949A5 JP2011511949A5 (ja) | 2012-03-29 |
Family
ID=40957428
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2010546779A Pending JP2011511949A (ja) | 2008-02-12 | 2009-02-12 | 肺癌におけるeml4とalkの融合のためのfishアッセイ |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20110110923A1 (ja) |
EP (1) | EP2255190A4 (ja) |
JP (1) | JP2011511949A (ja) |
AU (1) | AU2009215168A1 (ja) |
CA (1) | CA2715380A1 (ja) |
WO (1) | WO2009102446A2 (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2023282488A1 (ko) * | 2021-07-08 | 2023-01-12 | 가톨릭대학교 산학협력단 | 암 세포 판정을 위한 핵이미지 선별 장치 및 핵이미지 선별 방법 |
JP7385191B2 (ja) | 2019-08-30 | 2023-11-22 | 学校法人同志社 | Eml4-alk阻害ペプチドおよびこれを含む肺がん治療薬 |
Families Citing this family (32)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20120208824A1 (en) | 2006-01-20 | 2012-08-16 | Cell Signaling Technology, Inc. | ROS Kinase in Lung Cancer |
US8168383B2 (en) | 2006-04-14 | 2012-05-01 | Cell Signaling Technology, Inc. | Gene defects and mutant ALK kinase in human solid tumors |
SI2450437T1 (sl) | 2006-04-14 | 2017-12-29 | Cell Signaling Technology Inc. | Okvarjenost genov in mutantna ALK kinaza v človeških solidnih tumorjih |
US9273077B2 (en) | 2008-05-21 | 2016-03-01 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Phosphorus derivatives as kinase inhibitors |
DK2300013T3 (en) | 2008-05-21 | 2017-12-04 | Ariad Pharma Inc | PHOSPHORUS DERIVATIVES AS KINASE INHIBITORS |
EP3133168B1 (en) | 2009-05-26 | 2019-01-23 | Quest Diagnostics Investments Incorporated | Methods for detecting gene dysregulations |
WO2011079191A1 (en) | 2009-12-23 | 2011-06-30 | Quest Diagnostics Investments Incorporated | Tmprss2 for the diagnosis of prostate disease |
TW201202703A (en) * | 2010-04-16 | 2012-01-16 | Response Genetics Inc | Primers, probes, methods, and kits for the detection of EML4-ALK variants |
WO2011133520A1 (en) | 2010-04-19 | 2011-10-27 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Cancer therapy using a combination of a hsp90 inhibitory compounds and a egfr inhibitor |
WO2012019132A2 (en) | 2010-08-06 | 2012-02-09 | Cell Signaling Technology, Inc. | Anaplastic lymphoma kinase in kidney cancer |
CA2826384C (en) * | 2011-02-04 | 2020-08-04 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | A method for detecting chromosome structure and gene expression simultaneously in single cells |
DE102011100242A1 (de) * | 2011-05-02 | 2012-11-08 | Zytovision Gmbh | Verfahren zur Detektion von Chromosomenaberration |
CN103501612B (zh) | 2011-05-04 | 2017-03-29 | 阿里亚德医药股份有限公司 | 抑制表皮生长因子受体导致的癌症中细胞增殖的化合物 |
US20140315943A1 (en) | 2011-05-24 | 2014-10-23 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Combination therapy of hsp90 inhibitory compounds with mtor/p13k inhibitors |
EP2726628B1 (en) | 2011-07-01 | 2016-05-11 | HTG Molecular Diagnostics, Inc. | Methods of detecting gene fusions |
JP2014520808A (ja) | 2011-07-07 | 2014-08-25 | シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション | Hsp90阻害化合物を用いた癌の治療 |
US20140286902A1 (en) | 2011-11-02 | 2014-09-25 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Combination therapy of hsp90 inhibitors with platinum-containing agents |
US9439899B2 (en) | 2011-11-02 | 2016-09-13 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Cancer therapy using a combination of HSP90 inhibitors with topoisomerase I inhibitors |
WO2013074594A1 (en) | 2011-11-14 | 2013-05-23 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Combination therapy of hsp90 inhibitors with braf inhibitors |
PL2838998T3 (pl) | 2012-04-18 | 2018-04-30 | Cell Signaling Technology, Inc. | EGFR i ROS1 w nowotworze |
US20150166591A1 (en) | 2012-05-05 | 2015-06-18 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for raf kinase mediated diseases |
WO2013170182A1 (en) | 2012-05-11 | 2013-11-14 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Treating cancer with an hsp90 inhibitory compound |
US9175291B2 (en) | 2012-10-11 | 2015-11-03 | Isis Pharmaceuticals Inc. | Modulation of androgen receptor expression |
RU2509153C1 (ru) * | 2012-11-28 | 2014-03-10 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Российский онкологический научный центр имени Н.Н. Блохина" Российской академии медицинских наук (ФГБУ "РОНЦ им. Н.Н. Блохина" РАМН) | Способ анализа транслокаций eml4-alk, ассоциированных с чувствительностью рака легкого к противоопухолевой таргетной терапии |
US9611283B1 (en) | 2013-04-10 | 2017-04-04 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Methods for inhibiting cell proliferation in ALK-driven cancers |
JP6390626B2 (ja) * | 2014-02-04 | 2018-09-19 | アステラス製薬株式会社 | ジアミノヘテロ環カルボキサミド化合物を有効成分とする医薬組成物 |
WO2016130502A1 (en) | 2015-02-09 | 2016-08-18 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Combination therapy of hsp90 inhibitors and pd-1 inhibitors for treating cancer |
CN105368962A (zh) * | 2015-12-18 | 2016-03-02 | 河南赛诺特生物技术有限公司 | 肺癌alk基因重排快速检测荧光探针及制备方法 |
CN105543353A (zh) * | 2015-12-30 | 2016-05-04 | 广州安必平医药科技股份有限公司 | Alk基因和eml4基因检测探针及其制备方法和试剂盒 |
WO2018155947A1 (ko) | 2017-02-24 | 2018-08-30 | 재단법인 대구경북첨단의료산업진흥재단 | 혈액 뇌관문을 통과할 수 있는 화합물을 유효성분으로 함유하는 뇌암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
CN108998503B (zh) * | 2018-08-17 | 2022-04-05 | 中山康源基因技术科技有限公司 | 一种Oligo探针及其制备方法与应用 |
CN110066876A (zh) * | 2019-06-06 | 2019-07-30 | 徐州医科大学 | 一种用于癌症诊断的分子标志物 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2005304508A (ja) * | 1989-12-01 | 2005-11-04 | Regents Of The Univ Of California | 染色体−特異的染色の方法および組成物 |
Family Cites Families (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6280929B1 (en) * | 1986-01-16 | 2001-08-28 | The Regents Of The University Of California | Method of detecting genetic translocations identified with chromosomal abnormalities |
US5447841A (en) * | 1986-01-16 | 1995-09-05 | The Regents Of The Univ. Of California | Methods for chromosome-specific staining |
US5756696A (en) * | 1986-01-16 | 1998-05-26 | Regents Of The University Of California | Compositions for chromosome-specific staining |
US6344315B1 (en) * | 1986-01-16 | 2002-02-05 | The Regents Of The University Of California | Chromosome-specific staining to detect genetic rearrangements associated with chromosome 3 and/or chromosome 17 |
US5491224A (en) * | 1990-09-20 | 1996-02-13 | Bittner; Michael L. | Direct label transaminated DNA probe compositions for chromosome identification and methods for their manufacture |
US5529925A (en) * | 1993-12-03 | 1996-06-25 | St. Jude Children's Research Hospital | Nucleic acid sequences and fusion proteins present in human t(2;5) lymphoma |
US6573043B1 (en) * | 1998-10-07 | 2003-06-03 | Genentech, Inc. | Tissue analysis and kits therefor |
US7288529B2 (en) * | 2003-04-24 | 2007-10-30 | New York University | ALK protein tyrosine kinase, cells and methods embodying and using same |
US8062897B2 (en) * | 2003-07-21 | 2011-11-22 | Aureon Laboratories, Inc. | Diagnostic histopathology using multiplex gene expression FISH |
JP3884462B2 (ja) * | 2005-10-14 | 2007-02-21 | 株式会社ファースト | 高速画像探索方法 |
SI2450437T1 (sl) * | 2006-04-14 | 2017-12-29 | Cell Signaling Technology Inc. | Okvarjenost genov in mutantna ALK kinaza v človeških solidnih tumorjih |
ES2458497T3 (es) * | 2006-04-14 | 2014-05-05 | Cell Signaling Technology, Inc. | Defectos de genes y quinasa ALK mutante en tumores sólidos humanos |
EP1914240B1 (en) * | 2006-10-11 | 2009-12-02 | Astellas Pharma Inc. | EML4-ALK fusion gene |
CA2598893C (en) * | 2006-10-11 | 2012-04-10 | Astellas Pharma Inc. | Eml4-alk fusion gene |
-
2009
- 2009-02-12 US US12/867,336 patent/US20110110923A1/en not_active Abandoned
- 2009-02-12 AU AU2009215168A patent/AU2009215168A1/en not_active Abandoned
- 2009-02-12 JP JP2010546779A patent/JP2011511949A/ja active Pending
- 2009-02-12 EP EP09711258A patent/EP2255190A4/en not_active Withdrawn
- 2009-02-12 WO PCT/US2009/000879 patent/WO2009102446A2/en active Application Filing
- 2009-02-12 CA CA2715380A patent/CA2715380A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2005304508A (ja) * | 1989-12-01 | 2005-11-04 | Regents Of The Univ Of California | 染色体−特異的染色の方法および組成物 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
JPN6013057522; Soda M et al: 'Identification of the transforming EML4-ALK fusion gene in non-small-cell lung cancer' Nature 448(7153), 20070802, 561-566 * |
JPN6013057525; Gascoyne RD et al: 'ALK-positive diffuse large B-cell lymphoma is associated with Clathrin-ALK rearrangements: report of' Blood 102(7), 20031001, 2568-2573 * |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP7385191B2 (ja) | 2019-08-30 | 2023-11-22 | 学校法人同志社 | Eml4-alk阻害ペプチドおよびこれを含む肺がん治療薬 |
WO2023282488A1 (ko) * | 2021-07-08 | 2023-01-12 | 가톨릭대학교 산학협력단 | 암 세포 판정을 위한 핵이미지 선별 장치 및 핵이미지 선별 방법 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2009215168A1 (en) | 2009-08-20 |
US20110110923A1 (en) | 2011-05-12 |
WO2009102446A2 (en) | 2009-08-20 |
CA2715380A1 (en) | 2009-08-20 |
EP2255190A4 (en) | 2011-05-04 |
WO2009102446A3 (en) | 2009-11-26 |
EP2255190A2 (en) | 2010-12-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2011511949A (ja) | 肺癌におけるeml4とalkの融合のためのfishアッセイ | |
JP6781184B2 (ja) | がん転移の予後診断および処置のための方法 | |
AU2014229505B2 (en) | Method for the prognosis and treatment of cancer metastasis | |
ES2705237T3 (es) | Método para el diagnóstico y el pronóstico de metástasis del cáncer de pulmón | |
JP7369672B2 (ja) | Egfr-標的製剤に対する感受性予測用の新規なバイオマーカー及びその用途 | |
CN104797936B (zh) | 融合蛋白及其方法 | |
JP6074049B2 (ja) | c−MAFを用いた前立腺がん転移の診断、予後診断および処置のための方法 | |
EP3325661B1 (en) | Fgfr expression and susceptibility to an fgfr inhibitor | |
WO2017147594A1 (en) | COMPOSITIONS AND METHODS OF USING piRNAS IN CANCER DIAGNOSTICS AND THERAPEUTICS | |
KR20140047138A (ko) | Kif5b 유전자와 ret 유전자와의 융합 유전자, 및 당해 융합 유전자를 표적으로 한 암 치료의 유효성을 판정하는 방법 | |
US20170002425A1 (en) | Method for predicting long-term efficacy of vegf inhibitor | |
TW201628655A (zh) | 泛fgfr抑制劑的用途及鑑定適合以泛fgfr抑制劑治療之癌症病患的方法 | |
JP6566933B2 (ja) | ガンを治療するための療法のための標的として使用するためのfalz | |
WO2013111668A1 (ja) | Kif5b遺伝子とret遺伝子との間の転座を検出するfishアッセイ | |
Tamkovich et al. | Circulating DNA in the blood and its application in medical diagnosis | |
Kasprzak et al. | Expression of various insulin-like growth factor-1 mRNA isoforms in colorectal cancer | |
US20240156800A1 (en) | Ep300 degrader and uses thereof in neuroblastoma | |
CN116916901A (zh) | Ep300降解剂和其在神经母细胞瘤中的用途 | |
JP5523103B2 (ja) | 第12染色体における遺伝子異常を含む方法および使用 | |
WO2022229846A1 (en) | Treatment of cancer using a transforming growth factor beta receptor type 1 inhibitor | |
US20190062846A1 (en) | Compositions and methods for screening pediatric gliomas and methods of treatment thereof | |
JP5119546B2 (ja) | 胃を原発巣とする消化管間質腫瘍の悪性化の診断法 | |
CN114632084A (zh) | 联合治疗肺粘液性腺癌的药物 | |
Su et al. | Genomic Instability Involved During the Early Carcinogenesis of 4NQO-Induced Esophageal Squamous Cell Carcinoma in Mice |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20120213 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20120213 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20131126 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20140225 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20140304 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20140326 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20140402 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20140425 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20140507 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20140526 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20141118 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20150526 |