CN116367838A - 结晶5-(二甲基氨基)-n-(4-(吗啉代甲基)苯基)萘-1-磺酰胺二盐酸盐二水合物 - Google Patents

结晶5-(二甲基氨基)-n-(4-(吗啉代甲基)苯基)萘-1-磺酰胺二盐酸盐二水合物 Download PDF

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Abstract

本发明公开了结晶5‑(二甲基氨基)‑N‑(4‑(吗啉代甲基)苯基)萘‑1‑磺酰胺二盐酸盐二水合物、制备所述结晶盐的方法、含有所述结晶盐的药物组合物以及使用所述结晶盐的治疗方法。

Description

结晶5-(二甲基氨基)-N-(4-(吗啉代甲基)苯基)萘-1-磺酰胺 二盐酸盐二水合物
本申请根据35U.S.C.§119(e)要求于2020年10月29日提交的美国临时申请号63/106,991的权益，其通过援引以其全文并入。
技术领域
本发明涉及结晶5-(二甲基氨基)-N-(4-(吗啉代甲基)苯基)萘-1-磺酰胺二盐酸盐二水合物、制备该结晶盐的方法、含有该结晶盐的药物组合物以及使用该结晶盐的治疗方法。
背景技术
丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)是处理和调节对广泛的细胞外刺激有应答的细胞特性的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。这些酶使蛋白质中丝氨酸或苏氨酸的OH基团磷酸化，并在细胞增殖、分化、存活和凋亡的调节中发挥重要作用。在哺乳动物细胞中，已经鉴定出几种不同的MAPK，包括p38 MAPK。
p38 MAPK是一类应答诸如炎症细胞因子和活性氧(ROS)的应激刺激的MAPK，并且参与广泛的刺激不同生物功能的信号传导通路。例如，p38 MAPK在促炎信号传导网络的调节和细胞因子(包括免疫细胞中的肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和白介素-1β(IL-1β))的生物合成中起着重要作用。
研究显示p38 MAPK促成慢性炎症的发病机制，这已引起对用于治疗诸如类风湿性关节炎和哮喘的炎性疾病的p38 MAPK抑制剂的鉴定和开发。
p38 MAPK包含四种同种型(α、β、γ和δ)。p38αMAPK是第一个被鉴定的p38 MAPK同种型，并且最先被认为是可以被脂多糖(LPS)和炎性细胞因子活化的应激诱导激酶。抑制p38 MAPK已显示有效缓解诸如类风湿性关节炎、心血管疾病和炎性疼痛的炎性疾病。
许多p38 MAPK催化抑制剂效果不佳并会引起毒性，这可能是由于对非炎性p38的活性和p38α依赖性反调节应答的丧失。期望可以选择性阻断某些p38αMAPK功能并保持关键的反调节和稳态功能的用于治疗炎性和肿瘤疾病的p38αMAPK抑制剂。
发明内容
根据本发明，化合物为结晶5-(二甲基氨基)-N-(4-(吗啉代甲基)苯基)萘-1-磺酰胺二盐酸盐二水合物：
Figure BDA0004173683690000021
根据本发明，药物组合物包含化合物(1)。
根据本发明，治疗患者的疾病的方法包括向需要此类治疗的患者施用治疗有效量的化合物(1)，其中该疾病是癌症。
根据本发明，治疗患者的疾病的方法包括向需要此类治疗的患者施用治疗有效量的化合物(1)，其中该疾病是炎性疾病。
根据本发明，治疗患者的疾病的方法包括向需要此类治疗的患者施用治疗有效量的化合物(1)，其中该疾病是自身免疫性疾病。
根据本发明，治疗患者的疾病的方法包括向需要此类治疗的患者施用治疗有效量的化合物(1)，其中该疾病是年龄相关性疾病。
根据本发明，治疗患者的疾病的方法包括向需要此类治疗的患者施用治疗有效量的化合物(1)，其中该疾病选自急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)和慢性阻塞性肺病(COPD)。
根据本发明，抑制p38αMAPK受体的方法包括使p38αMAPK受体与化合物(1)接触。
根据本发明，抑制患者的p38αMAPK受体的方法包括向患者施用药理学有效量的化合物(1)。
附图说明
本文描述的附图仅出于说明的目的。附图不旨在限制本公开的范围。
图1示出了结晶5-(二甲基氨基)-N-(4-(吗啉代甲基)苯基)萘-1-磺酰胺二盐酸盐二水合物(化合物(1))的X射线粉末衍射(XRPD)图案。
图2示出了化合物(1)的差示扫描量热法(DSC)扫描。
图3示出了化合物(1)在2℃/min的扫描速率下的热重分析(TGA)扫描。
图4示出了化合物(1)在4℃/min的扫描速率下的热重分析(TGA)扫描。
图5示出了结晶的无水5-(二甲基氨基)-N-(4-(吗啉代甲基)苯基)萘-1-磺酰胺二盐酸盐的X射线粉末衍射(XRPD)图案。
图6示出了通过将结晶的无水5-(二甲基氨基)-N-(4-(吗啉代甲基)苯基)萘-1-磺酰胺二盐酸盐暴露于大气湿度制备的结晶5-(二甲基氨基)-N-(4-(吗啉代甲基)苯基)萘-1-磺酰胺二盐酸盐一水合物的X射线粉末衍射(XRPD)图案。
图7示出了结晶的无水5-(二甲基氨基)-N-(4-(吗啉代甲基)苯基)萘-1-磺酰胺二盐酸盐的差示扫描量热法(DSC)扫描。
图8示出了通过将结晶的无水5-(二甲基氨基)-N-(4-(吗啉代甲基)苯基)萘-1-磺酰胺二盐酸盐暴露于大气湿度制备的结晶5-(二甲基氨基)-N-(4-(吗啉代甲基)苯基)萘-1-磺酰胺二盐酸盐一水合物的热重分析(TGA)扫描。
图9和图10示出了结晶5-(二甲基氨基)-N-(4-(吗啉代甲基)苯基)萘-1-磺酰胺二盐酸盐二水合物的三维晶体结构。
具体实施方式
现出于以下详细描述的目的，应当理解，除非明确相反地指出，否则本公开提供的实施例可以采取各种替代性变型和步骤顺序。此外，除了在任何操作实例中或在另有指示的情况下以外，表达例如本说明书和权利要求中所使用的成分的数量的所有数字应被理解为在所有情况下均由术语“约”修饰。因此，除非有相反指示，否则以下说明书和所附权利要求中列出的数字参数是近似值，其可根据本发明获得的所需性质而变化。至少，并且不试图将等效原则的应用限制于权利要求的范围，每个数值参数至少应按照所报告的有效数字的数量并通过应用普通的舍入技术来解释。
尽管阐述本发明的广泛范围的数值范围和参数是近似值，但是具体实例中阐述的数值是尽可能精确地报告的。然而，任何数值固有地包含由在它们各自的测试测量中发现的标准偏差必然产生的某些误差。
此外，应当理解，本文所述的任何数值范围旨在包含其中包含的所有子范围。例如，“1至10”的范围旨在包含介于(和包含)所叙述的最小值1与所叙述的最大值10之间的所有子范围，也就是说，具有等于或大于1的最小值和等于或小于10的最大值。
本文公开的“化合物”和部分包括公开的式内的任何具体化合物。化合物可以通过化学结构和/或通过化学名称来鉴定。使用ChemDraw Professional 17.1.0.105(19)(PerkinElmer Informatics,Inc.)命名程序命名化合物。当化学结构和化学名称冲突时，化学结构决定化合物的身份。本文所述的化合物可包含一个或多个立体中心和/或双键，并且因此可作为立体异构体存在，诸如双键异构体(即几何异构体)、对映异构体、非对映异构体或阻转异构体。因此，说明书范围内全部或部分描述的具有相对构型的任何化学结构涵盖所示化合物的所有可能的对映异构体和立体异构体，包括立体异构纯形式(例如，几何纯、对映体纯或非对映体纯)以及对映异构体和立体异构体的混合物。对映异构体和立体异构体的混合物可以使用本领域的技术人员熟知的分离技术或手性合成技术拆分成其组分对映异构体或立体异构体。
本文所公开的化合物和部分包括化合物和部分的光学异构体、其外消旋体及其其他混合物。在此类实施例中，单一对映异构体或非对映异构体可通过不对称合成或通过外消旋体的拆分获得。外消旋体的拆分可以例如通过常规方法来完成，诸如在拆分剂存在下的结晶或例如使用具有手性固定相的手性高压液相色谱法(HPLC)柱的色谱法。此外，化合物包括作为单一几何异构体或其混合物的具有双键的化合物的(Z)-和(E)形式(或顺式和反式形式)。
化合物和部分还可以以若干互变异构体形式(包括烯醇形式、酮类形式及其混合物)存在。因此，本文所描绘的化学结构涵盖所展示化合物的所有可能的互变异构体形式。化合物可以以非溶剂化形式以及溶剂化形式(包括水合形式)存在。某些化合物可以以多种结晶、共结晶或无定形形式存在。化合物包括其药学上可接受的盐，或任何前述的游离酸形式的药学上可接受的溶剂化物，以及任何前述的结晶形式。
为方便起见，结晶5-(二甲基氨基)-N-(4-(吗啉代甲基)苯基)萘-1-磺酰胺二盐酸盐二水合物也称为“结晶二盐酸盐二水合物”或“结晶盐”。
“常释”是指在口服施用后小于1小时内，诸如在口服施用后小于50分钟内、小于40分钟内、小于30分钟内、小于20分钟内或小于10分钟内将基本上所有的药物活性成分释放到患者的胃肠道中的药物组合物。例如，常释剂型可以在口服施用后小于1小时内，诸如在小于50分钟、小于40分钟、小于30分钟、小于20分钟或小于10分钟内将药物组合物中大于90％、大于95％或大于98％的药物活性成分释放到胃肠道中。常释药物组合物可以适于施用从胃肠道的上部被吸收到体循环中的药物活性成分。
“调释”药物组合物包括控制释放制剂、延迟释放制剂、延长释放制剂、持续释放制剂、定时释放制剂、脉冲释放制剂和pH依赖性释放制剂。这些制剂旨在在患者口服施用后以期望的速率和/或在期望的时间和/或在胃肠道内的某个或某些位置和/或在胃肠道内的某个pH下从药物组合物释放药物活性成分。USP将调释系统定义为这样一种系统，在该系统中药物释放的时程或位置或两者被选择以实现常释剂型不能实现的治疗有效性或方便性的目的。调释口服剂型可包括延长释放和延迟释放组分。延迟释放剂型是在施用后一定时间而非立刻一次性释放全部药物的剂型。调释制剂可包括使用肠溶包衣的延迟释放；诸如用于结肠递送的部位特异性或定时释放；包括例如能够提供零级、一级或双相释放概况的制剂的延长释放；以及诸如脉冲和延迟的延长释放的程序释放。
“持续释放”药物组合物和包衣在口服施用后经延长时间段提供溶出速率。包含具有持续释放包衣的小粒的颗粒可称为持续释放颗粒。包含持续释放颗粒的药物组合物可称为持续释放药物组合物。
“pH-释放”药物组合物和包衣在预定pH下提供增加的溶出速率。
“脉冲释放”药物组合物和包衣以一定时间间隔表现出增加的溶出速率，其中释放时间间隔可由时间、暴露于内部刺激或暴露于外部刺激来确定。脉冲释放系统的实例包括胶囊系统、渗透系统、具有可侵蚀膜的系统和具有可破裂包衣的系统。刺激的实例包括温度、化学物质、电刺激和磁刺激。
“定时释放”药物组合物和包衣具有随时间变化的溶出速率。定时释放药物组合物或包衣包括例如延迟释放、持续释放和延长释放药物组合物和包衣。
“延迟释放”药物组合物和包衣在施用之后于预定时间提供增加的溶出速率。
“调节(modulate或modulation)”是指生物分子诸如例如蛋白质、基因、肽或抗体的生物活性的变化，其中此类变化可能涉及生物分子的生物活性的增加(诸如例如活性增加、激动、活化、表达、上调和/或表达增加)或生物分子的生物活性的降低(诸如例如活性降低、拮抗、抑制、失活、下调和/或表达降低)。例如，化合物(2)可以调节p38αMAPK蛋白，诸如抑制p38αMAPK蛋白。与其他MAPK或p38 MAPK蛋白相比，化合物(2)可以选择性地调节，诸如选择性地抑制p38αMAPK蛋白。与其他MAPK或p38 MAPK蛋白相比，化合物(2)可以选择性地调节，诸如选择性地抑制p38αMAPK蛋白。
“部分”是指分子的具体片段或官能团。化学部分通常是嵌入分子内或添加到分子中的公认化学实体。
“患者”是指哺乳动物，例如人。
“药学上可接受的”是指由或可由联邦政府或州政府的监管机构批准的或在美国药典或其它公认的药典中列出的用于动物并且更具体地用于人类。
“药学上可接受的媒剂”是指药学上可接受的稀释剂、药学上可接受的佐剂、药学上可接受的赋形剂、药学上可接受的载体或任何前述的组合，该药学上可接受的媒剂可与本公开提供的化合物一起施用于患者，并且当以足以提供治疗有效量的化合物的剂量施用时，不会破坏其药理活性并且是无毒的。
“药物组合物”是指化合物(1)和至少一种药学上可接受的媒剂，化合物(1)与该药学上可接受的媒剂一起施用于患者。药学上可接受的媒剂是本领域已知的。
“疾病”指任何前述的疾病、病症、病况或症状。
“预防(preventing或prevention)”是指降低患上疾病或病症的风险(即，使至少一种疾病的临床症状不会在可能暴露于或易患该疾病但尚未经历或展示疾病症状的患者中发展)。在一些实施例中，“预防”是指通过以预防方式施用本公开提供的化合物来减轻疾病的症状。应用治疗剂来预防病症的疾病称为“预防”。由于经长时间段的长期副作用较低，本公开提供的化合物可提供优异的预防。
“治愈”疾病是指消除疾病或病症、或者消除疾病或病症的症状。
疾病或病症的“治疗(treating或treatment)”是指抑制疾病或病症、或者疾病或病症的一种或多种临床症状；阻止疾病或病症、或者疾病或病症的一种或多种临床症状的发展；缓解疾病或病症、或者疾病或病症的一种或多种临床症状；引起疾病或病症、或者疾病或病症的一种或多种临床症状的消退；降低疾病或病症的一种或多种临床症状的严重性；延迟疾病或病症的一种或多种临床症状的发作；减轻疾病或病症的一种或多种临床症状；和/或稳定疾病或病症、或疾病或病症的一种或多种临床症状。疾病或病症的“治疗”包括在不治愈潜在疾病或病症的情况下产生临床上有益的作用。
“治疗有效量”是指当施用于患者用于治疗疾病或疾病的至少一种临床症状时，足以影响疾病或其症状的此类治疗的诸如药物活性成分的化合物的量。“治疗有效量”可以根据例如化合物、疾病和/或疾病的症状、疾病的严重性和/或疾病或病症的症状、待治疗患者的年龄、体重和/或健康状况以及开处方医生的判断而变化。在任何给定情况下的治疗有效量可以由本领域技术人员确定或能够通过常规实验确定。
“治疗有效剂量”是指提供对患者的疾病或病症的有效治疗的剂量。治疗有效剂量可能因化合物与化合物以及患者与患者的不同而不同，并且可以取决于多种因素，诸如患者的病况和递送途径。治疗有效剂量可以根据本领域的技术人员已知的常规药理学程序来确定。
“媒剂”是指与化合物一起施用于患者的稀释剂、赋形剂或载体。媒剂可以是药学上可接受的媒剂。药学上可接受的媒剂是本领域已知的。
现在参考结晶5-(二甲基氨基)-N-(4-(吗啉代甲基)苯基)萘-1-磺酰胺二盐酸盐二水合物、制备该结晶盐的方法、包含该结晶盐的药物组合物和该结晶盐的用途。所公开的结晶盐、药物组合物、方法和用途不旨在限制权利要求。相反，权利要求旨在涵盖所有替代、修改和等同物。
化合物(1)(结晶5-(二甲基氨基)-N-(4-(吗啉代甲基)苯基)萘-1-磺酰胺二盐酸盐二水合物)是5-(二甲基氨基)-N-(4-(吗啉代甲基)苯基)萘-1-磺酰胺(化合物(2))的稳定盐。化合物(1)具有以下结构：
Figure BDA0004173683690000071
5-(二甲基氨基)-N-(4-(吗啉代甲基)苯基)萘-1-磺酰胺是一种底物选择性p38αMAPK抑制剂。5-(二甲基氨基)-N-(4-(吗啉代甲基)苯基)萘-1-磺酰胺(游离碱，化合物2)具有式(2)的结构：
Figure BDA0004173683690000072
化合物(2)的合成方法和化合物(2)的性质公开于PCT国际公开号WO 2020/118194中。
化合物(1)(结晶5-(二甲基氨基)-N-(4-(吗啉代甲基)苯基)萘-1-磺酰胺二盐酸盐二水合物)是游离碱化合物(2)的稳定盐。
结晶5-(二甲基氨基)-N-(4-(吗啉代甲基)苯基)萘-1-磺酰胺二盐酸盐二水合物盐可以如实例1中所述制备。
化合物(1)可由XRPD图案表征，该XRPD图案包含至少在10.5°±0.2°、13.9°±0.2°、14.8°±0.2°、17.2±0.2°、20.4±0.2°、22.6±0.2°、25.7±0.2°和27.9±0.2°处的以2θ角表示并且使用Cu-Kα辐射确定的特征衍射峰。
化合物(1)可由XRPD图案表征，该XRPD图案包含至少在10.5°±0.1°、13.9°±0.1°、14.8°±0.1°、17.2±0.1°、20.4±0.1°、22.6±0.1°、25.7±0.1°和27.9±0.2°处的以2θ角表示并且使用Cu-Kα辐射确定的特征衍射峰。
化合物(1)可由XRPD图案表征，该XRPD图案包含至少在7.5±0.2°、8.5±0.2°、10.5°±0.2°、12.8±0.2°、13.9°±0.2°、14.8°±0.2°、15.5±0.2°、17.2±0.2°、18.2±0.2°、20.1±0.2°、20.4±0.2°、21.1±0.2°、22.6±0.2°、22.9±0.2°、23.5±0.2°、23.8±0.2°、24.6±0.2°、25.7±0.2°、26.1±0.2°、26.4±0.2°、27.1±0.2°、27.5±0.2°、27.9±0.2°和32.4±0.2°处的以2θ角表示并且使用Cu-Kα辐射确定的特征衍射峰。
化合物(1)可由XRPD图案表征，该XRPD图案包含至少在7.5±0.1°、8.5±0.1°、10.5°±0.1°、12.8±0.1°、13.9°±0.1°、14.8°±0.1°、15.5±0.1°、17.2±0.1°、18.2±0.1°、20.1±0.1°、20.4±0.1°、21.1±0.1°、22.6±0.1°、22.9±0.1°、23.5±0.1°、23.8±0.1°、24.6±0.1°、25.7±0.1°、26.1±0.1°、26.4±0.1°、27.1±0.1°、27.5±0.1°、27.9±0.1°和32.4±0.1°处的以2θ角表示并且使用Cu-Kα辐射确定的特征衍射峰。
化合物(1)可由基本上如图1所示的XRPD图案表征。
化合物(1)可具有例如161℃至167℃(诸如162℃至166℃或163℃至165℃)的熔融起始温度，其中熔融起始温度通过差示扫描量热法确定。
化合物(1)可具有例如164.3℃±0.5℃(诸如164.3℃±0.25℃或164.3℃±0.1℃)的熔融起始温度，其中熔融起始温度通过差示扫描量热法确定。
化合物(1)可具有例如89J/g至99J/g、91J/g至97J/g或93J/g至95J/g的熔融焓，其中熔融焓通过差示扫描量热法确定。
化合物(1)可具有例如94.25J/g±0.5J/g(诸如94.2J/g±0.25J/g或94.2J/g±0.1J/g)的熔融焓，其中熔融焓通过差示扫描量热法确定。
化合物(1)可具有例如178.5J/g至184.5J/g、179.5J/g至183.5J/g、或179.5J/g至182.5J/g的熔融峰，其中熔融峰通过差示扫描量热法确定。
化合物(1)可具有例如在181.6℃±2.0℃(诸如181.6℃±1.0℃或181.6℃±05℃)的熔融峰，其中熔融峰通过差示扫描量热法确定。
化合物(1)可以表现出基本上如图2所示的差示扫描量热曲线。
化合物(1)在25℃至210℃的温度下可具有例如13％至15％的重量损失，诸如在25℃至210℃的温度下可以具有13.3％至14.7％的重量损失，或在25℃至210℃的温度下可以具有13.6％至14.4％的重量损失，其中重量损失通过热重分析以2℃/min的扫描速率确定。
化合物(1)在25℃至210℃的温度下可具有例如13.9％±1.0％(诸如13.9％±0.5％或13.9％±0.2％)的重量损失，其中重量损失通过热重分析以2℃/min的扫描速率确定。
本公开提供的化合物(1)可以表现出基本上如图3所示的差热量热曲线。
化合物(1)在25℃至122℃的温度下可具有例如2％至6％的重量损失，诸如在25℃至122℃的温度下可以具有3％至5％的重量损失，或在25℃至122℃的温度下可以具有3.75％至4.75％的重量损失，其中重量损失通过热重分析以4.25℃/min的扫描速率确定。
化合物(1)在25℃至122℃的温度下可具有例如4.25％±1.0％(诸如4.25％±0.5％或4.25％±0.2％)的重量损失，其中重量损失通过热重分析以4.25℃/min的扫描速率确定。
本公开提供的化合物(1)可以表现出基本上如图4所示的差热量热曲线。
化合物(1)可具有例如5.8mol％至6.6mol％(诸如5.9mol％至6.5mol％、6.0mol％至6.4mol％、6.1mol％至6.3wt％或6.2mol％)的水含量，其中mol％是基于化合物(1)的总摩尔数。
5-(二甲基氨基)-N-(4-(吗啉代甲基)苯基)萘-1-磺酰胺游离碱可以如PCT国际公开号WO 2020/118194中所述制备。
结晶的无水化合物(2)的XRPD图案示出于图5中。
化合物(2)可由XRPD图案表征，该XRPD图案包含至少在13.1°±0.2°、14.6°±0.2°、15.0°±0.2°、18.1±0.2°、22.2±0.2°、22.6±0.2°和24.4±0.2°处的以2θ角表示并且使用Cu-Kα辐射确定的特征衍射峰。
化合物(2)可由XRPD图案表征，该XRPD图案包含至少在13.1°±0.1°、14.6°±0.1°、15.0°±0.1°、18.1±0.1°、22.2±0.1°、22.6±0.1°和24.4±0.1°处的以2θ角表示并且使用Cu-Kα辐射确定的特征衍射峰。
化合物(2)可具有例如158℃至164℃(诸如159℃至163℃或160℃至162℃)的初次熔融起始温度，其中熔融起始温度通过差示扫描量热法确定。
化合物(2)可具有例如160.9℃±0.5℃(诸如160.9℃±0.25℃或160.9℃±0.1℃)的初次熔融起始温度，其中熔融起始温度通过差示扫描量热法确定。
化合物(2)可具有例如60J/g至65J/g、61J/g至65J/g或62J/g至4J/g的初次熔融焓，其中熔融焓通过差示扫描量热法确定。
化合物(2)可具有例如62.8J/g±0.5J/g(诸如62.8J/g±0.25J/g或62.8J/g±0.1J/g)的初次熔融焓，其中熔融焓通过差示扫描量热法确定。
化合物(2)可具有例如175J/g至182J/g、176J/g至181J/g或177J/g至180J/g的初次熔融峰，其中熔融峰通过差示扫描量热法确定。
化合物(2)可具有例如在177.8℃±2.0℃(诸如177.8℃±1.0℃或177.8℃±0.5℃)的初次熔融峰，其中熔融峰通过差示扫描量热法确定。
化合物(2)可具有204.7℃的二次熔融起始温度、20.7J/g的二次熔融焓和在211.2℃的二次熔融峰。
化合物(2)可以表现出基本上如图6所示的差示扫描量热曲线。
结晶5-(二甲基氨基)-N-(4-(吗啉代甲基)苯基)萘-1-磺酰胺二盐酸盐一水合物(化合物(3))可以通过将结晶5-(二甲基氨基)-N-(4-(吗啉代甲基)苯基)萘-1-磺酰胺二盐酸盐暴露于水分来得到。二盐酸盐一水合物可具有3.9mol％的水含量。
5-(二甲基氨基)-N-(4-(吗啉代甲基)苯基)萘-1-磺酰胺二盐酸盐一水合物的XRPD图案示出在图7中。
二盐酸盐一水合物可由XRPD图案表征，该XRPD图案包含至少在13.1°±0.2°、14.7°±0.2°、18.1°±0.2°、22.2±0.2°、22.6±0.2°、24.5±0.2°和25.7±0.2°处的以2θ角表示并且使用Cu-Kα辐射确定的特征衍射峰。
二盐酸盐一水合物可由XRPD图案表征，该XRPD图案包含至少在13.1°±0.1°、14.7°±0.1°、18.1°±0.1°、22.2±0.1°、22.6±0.1°、24.5±0.1°和25.7±0.1°处的以2θ角表示并且使用Cu-Kα辐射确定的特征衍射峰。
二盐酸盐一水合物可具有例如159℃至166℃(诸如160℃至165℃或161℃至164℃)的熔融起始温度，其中熔融起始温度通过差示扫描量热法确定。
二盐酸盐一水合物可具有例如162.9℃±0.5℃(诸如162.9℃±0.25℃或162.9℃±0.1℃)的熔融起始温度，其中熔融起始温度通过差示扫描量热法确定。
二盐酸盐一水合物在163℃至194℃的温度范围内可具有例如92J/g至98J/g、93J/g至97J/g或94J/g至96J/g的熔融焓，其中熔融焓通过差示扫描量热法确定。
二盐酸盐一水合物在163℃至194℃的温度范围内可具有例如94.9J/g±0.5J/g(诸如94.9J/g±0.25J/g或94.9J/g±0.1J/g)的熔融焓，其中熔融焓通过差示扫描量热法确定。
二盐酸盐一水合物可具有例如175J/g至182J/g、176J/g至181J/g或177J/g至180J/g的熔融峰，其中熔融峰通过差示扫描量热法确定。
二盐酸盐一水合物可具有例如在178.0℃±2.0℃(诸如178.0℃±1.0℃或178.0℃±0.5℃)的熔融峰，其中熔融峰通过差示扫描量热法确定。
二盐酸盐一水合物盐可以表现出基本上如图8所示的差示扫描量热曲线。
可以使用本领域已知的方法合成化合物(1)。
化合物(1)可以根据PCT国际公开号PCT/US2019/064960的第[00277]段中公开的方案5或如实例1中所述制备。
为制备二盐酸盐，5-(二甲基氨基)-N-(4-(吗啉代甲基)苯基)萘-1-磺酰胺(游离碱)可在甲醇中与在有机溶剂中的氯化氢反应以提供5-(二甲基氨基)-N-(4-(吗啉代甲基)苯基)萘-1-磺酰胺二盐酸盐。为了提供二盐酸盐二水合物盐，可将二盐酸盐悬浮于甲醇(3.0vol)和水(2.0eq)中并在25℃至30℃搅拌1小时。可将固体过滤并用甲醇(1.5vol)洗涤以提供水含量为6.2mol％的化合物(1)
本公开提供的药物组合物可包含化合物(1)。
药物组合物可包含用于治疗患者的疾病的治疗有效量的化合物(1)。
药物组合物可包含一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂稀释剂或任何前述的组合。
化合物(1)可以掺入药物组合物中以通过任何合适的施用途径向患者施用，包括皮内、肌内、腹膜内、静脉内、皮下、鼻内、硬膜外、口服、经口、舌下、脑内、阴道内、透皮、直肠、吸入或局部。本公开提供的药物组合物可以是可注射制剂。本公开提供的药物组合物可以是可注射静脉内制剂。本公开提供的药物组合物可以是口服制剂。口服制剂可以是口服剂型。可以配制药物组合物用于静脉内施用或皮下施用。
本公开提供的药物组合物可以包含治疗有效量的化合物(1)以及合适量的一种或多种药学上可接受的媒剂，以便提供用于向患者适当施用的组合物。合适的药物媒剂和制备药物组合物的方法在本领域中有所描述。
在向患者施用后，化合物(1)将解离以提供母体化合物，即5-(二甲基氨基)-N-(4-(吗啉代甲基)苯基)萘-1-磺酰胺二盐酸盐(化合物(2))。
本公开提供的药物组合物可以配制用于口服施用。配制用于口服施用的药物组合物可包含任何合适的口服剂型，包括例如片剂、胶囊、囊片、小袋、瓶、棒状包装、分散体和悬浮液。
配制用于口服施用的药物组合物可以在胃肠道中提供调释概况，诸如控制释放概况、持续释放概况、pH释放概况、脉冲释放概况、定时释放概况或延迟释放概况。配制用于口服施用的药物组合物可以被配置成在摄取后的预定时间段内和/或在胃肠道的预定区域中释放化合物(1)。
配制用于口服施用的药物组合物可以提供常释概况。
评估单个患者对治疗的应答并使患者有资格获得最佳治疗是现代医疗保健面临的最大挑战之一，并且与个体化用药的趋势相关。化合物(1)可具有靶向选择性，例如，对于某些癌症和免疫细胞具有靶向选择性。将化合物(1)放射性标记以用于正电子发射断层扫描(PET)或单光子发射计算机断层扫描(SPECT)可用于基于单一研究、个案患者分析预测治疗的靶向性，从而排除预计不会从治疗中获益的患者。使用化合物(1)的PET/SPECT扫描一旦与浓度相关联就可以提供三维分布图，然后可以将其用于宏观剂量计算。
因此，本领域技术人员有能力测定和使用化合物(1)和/或其药物组合物进行治疗。
化合物(1)和/或其药物组合物通常可以有效实现预期目的的量使用。为了用于治疗疾病(诸如癌症、自身免疫性疾病或炎性疾病)，化合物(1)可以治疗有效量施用或应用。
有效治疗本文公开的特定病症或病况的化合物(1)的量将部分取决于病症或病况的性质，并且可以通过本领域已知的标准临床技术来确定。此外，可以任选地采用体外或体内测定来帮助确定最佳剂量范围。除其他因素外，化合物(1)的量可取决于正在治疗的患者、患者的体重、病痛的严重程度、施用方式和处方医师的判断。
在用于人类之前，可以在体外和体内测定化合物(1)的所需治疗活性。例如，体外测定可用于确定具体化合物或化合物组合的施用是否是优选的。使用动物模型系统也可以证明该化合物是有效和安全的。
治疗有效剂量的化合物(1)和/或其药物组合物将提供治疗益处而不引起显著毒性。化合物(1)和/或其药物组合物的毒性可以使用标准药物程序确定并且可以容易地由技术人员确定。毒性作用与治疗作用之间的剂量比为治疗指数。化合物(1)和/或其药物组合物在治疗疾病和病症方面表现出特别高的治疗指数。化合物(1)和/或其药物组合物的剂量可以在包括毒性最小的有效剂量的循环浓度范围内。
化合物(1)或其药物组合物可包括在试剂盒中，该试剂盒可用于将化合物施用于患者以用于治疗目的。试剂盒可包括包含适合于向患者施用的化合物(1)的药物组合物以及用于将药物组合物施用于患者的说明。试剂盒可适用于治疗癌症、适用于治疗自身免疫性疾病或适用于治疗炎性疾病。试剂盒可包含化合物(1)、用于施用共晶的药学上可接受的媒剂和用于将包含共晶的制剂施用于患者的说明。
药物组合物可以与施用说明书一起包括在容器、包装或分配器中。
与试剂盒一起提供的说明可以作为例如电子可读介质、录像带、录音带、闪存设备打印和/或供应，或者可以在因特网网址上发布或作为电子信息分发给患者和/或医疗保健提供者。
化合物(1)和包含化合物(1)的药物组合物可用于治疗其中疾病的病因与p38αMAPK蛋白活性相关的疾病。
化合物(1)在体内解离以提供化合物(2)，其为p38αMAPK的选择性抑制剂。选择性p38αMAPK抑制剂对p38αMAPK靶标口袋的结合亲和力高于对p38αMAPK催化结合位点的结合亲和力。p38αMAPK抑制剂可以在p38αMAPK的底物结合沟附近与p38αMAPK结合，该底物结合沟在两个酸性区域(CD和ED结构域)之间延伸。结合口袋可至少由p38αMAPK的残基R49、H107、L108和K165定义。结合口袋可至少由p38αMAPK的残基R49、H107、L108、M109、G110、A157、V158、E163、L164和K165定义。
可以使用互补技术确认化合物(2)p38αMAPK的选择性结合。例如，选择性p38αMAPK抑制剂可以显示出p38α而非p38P的解链温度的浓度依赖性增加，如使用DSF所确定的，DSF检测配体诱导的蛋白质稳定性。通过从蛋白质到配体质子的非标量磁化转移来测量低亲和力蛋白质/配体结合的STD-NMR可用于证实化合物与p38α的特异性结合，并将相互作用定位于其芳环。p38αMAPK抑制剂可引起p38αMAPK解链温度的浓度依赖性增加。可以在1nM与1000μM之间的p38αMAPK抑制剂浓度(诸如100μM的浓度)下测量解链温度Tm的差异。例如，解链温度的差异可以为0.1℃和约2℃。
化合物(2)可以与p38 MAPK的ED底物对接位点附近的口袋相互作用。
化合物(2)可以在p38αMAPK的底物结合沟附近与p38αMAPK结合，它在CD和ED结构域之间延伸。
化合物(2)可通过与p38αMAPK的相互作用抑制MK2磷酸化。
化合物(2)可以与4-氯-N-(4-((1,1-二氧硫代吗啉基)甲基)苯基)苯甲酰胺竞争性结合p38αMAPK。
化合物(2)对p38αMAPK亚基的结合亲和力高于对p38βMAPK亚基的结合亲和力。
p38αMAPK抑制剂可具有例如-5至10、-3至8、0至5、0.1至3、0.1至1、0.5至1.5、0.75至2、1至2.5或1.75至3的logP。LogP是药物溶解度的量度，并且被定义为药物的辛醇/水分配系数的对数。
MK2的磷酸化需要与p38αMAPK中与靶标口袋相邻的ED位点结合。靶标口袋可由p38αMAPK中的氨基酸R49、H107、L108和K165定义。靶标口袋可由p38αMAPK中选自R49、H107、L108、M109、G110、A157、V158、E163、L164和K165的氨基酸定义。靶标口袋可由p38αMAPK中的氨基酸R49、H107、L108、M109、G110、A157、V158、E163、L164和K165定义。
化合物(2)可以至少部分地抑制MK2磷酸化。例如，Western印迹可用于测量茴香霉素刺激的HeLa细胞中化合物(2)对MK2磷酸化的抑制。
化合物(2)可以稳定内皮或上皮屏障功能。内皮屏障渗透性可以通过单独或组合暴露于TNFa和高热，然后测量对10kDa葡聚糖的渗透性来测量。例如，通过在渗透性测量之前和之后用化合物(2)预处理来评估内皮屏障稳定性，其中稳定化可表示为预处理之前和之后渗透性增加的降低百分比。10kDa葡聚糖的渗透性增加可降低5％至超过100％，诸如例如大于5％、大于10％、大于20％、大于40％、大于60％、大于80％或大于100％。
化合物(2)可以调节人肺微血管内皮细胞(HMVECL)中TNFa诱导的基因表达，如使用例如RNASeq所确定的。例如，HMVECL可以用适当浓度的p38αMAPK抑制剂预处理一段时间，然后用TNFa刺激一段时间。化合物(1)可抑制基因，诸如PRRG4、TSLP、CCLI 7、EXOC3L4、MMP9、IDOI、CXCLlO、CD200、SLCI5A3、VDR、ILIB、GPR88、CD207、TCHH、HAS3、GBPIPI、MUC4、ELOVL7、CXCLll、GBP4、PLAIA和/或CXCL5。
p38αMAPK抑制剂对炎性细胞因子表达的影响可以通过用p38αMAPK抑制剂预处理PMA分化的THPI细胞，然后用LPS刺激，并在一段时间后收集RNA以用于通过基于PCR的细胞因子阵列进行分析来确定。p38αMAPK抑制剂可以抑制多种基因的表达，诸如IL-IA、IL-8、TNFSF8、CXCL5、CCL7、CCLI7、TNFSF9、IL-IB、CXCLI、TNFSFI5、CCL5、CCL4、CCL20、CXCL2、TNF或BMP6。p38αMAPK抑制剂可以抑制Smad3的表达，这驱动Foxp3 T调节细胞的分化并抑制干扰素-γ。可以通过比较在不同浓度的p38αMAPK抑制剂下mRNA的倍数变化水平与未刺激的PMA分化的THPI细胞来测量炎症降低。
化合物(1)或其药物组合物可用于治疗患者的疾病。
化合物(1)或其药物组合物可用于治疗其中疾病病因与p38αMAPK蛋白的上调和/或下调相关的疾病。
本公开提供的方法包括治疗患者的疾病，该方法包括向需要此类治疗的患者施用治疗有效量的化合物(1)或其药物组合物，其中通过抑制p38αMAPK蛋白来治疗该疾病。
应激和细胞因子活化的激酶的p38丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)家族与许多人类疾病的发病机制有关，包括例如癌症、类风湿性关节炎、心血管疾病、多发性硬化症、炎性肠病、慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)和急性肺损伤(ALI)。在p38MAPK调节的许多重要生物学过程中，内皮和上皮屏障功能的调节、白细胞运输和细胞因子表达是急性和慢性炎性病症发病机制的核心。
化合物(1)或其药物组合物可用于治疗患者的癌症。癌症可以是例如实体瘤或转移瘤。
本公开提供的方法包括治疗患者的癌症的方法，该方法包括向需要此类治疗的患者施用治疗有效量的本公开提供的化合物或药物组合物。
合适的癌症的实例包括听神经瘤、腺癌、血管肉瘤、星形细胞瘤、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、脑癌、乳腺癌、支气管癌、宫颈癌、脊索瘤、绒毛膜癌、结肠癌、结肠直肠癌、颅咽管瘤、囊腺癌、胚胎癌、内皮细胞癌、室管膜瘤、上皮癌、食道癌、尤因氏瘤、纤维肉瘤、胃癌、多形胶质母细胞瘤、神经胶质瘤、头颈癌、血管母细胞瘤、肝细胞瘤、肾癌、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、肺癌、淋巴管内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、髓样癌、髓母细胞瘤、黑色素瘤、脑膜瘤、间皮瘤、粘液肉瘤、鼻癌、神经母细胞瘤、少突胶质细胞瘤、口腔癌、骨原性肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、乳头状腺癌、乳头状癌、松果体瘤、前列腺癌、横纹肌肉瘤、直肠癌、肾细胞癌、视网膜母细胞瘤、肉瘤、皮脂腺癌、精原细胞瘤、皮肤癌、鳞状细胞癌、胃癌、汗腺癌、滑膜瘤、睾丸癌、小细胞肺癌、喉癌、子宫癌、维尔姆斯瘤、血癌、急性红白血病、急性淋巴细胞性B细胞白血病、急性淋巴细胞性T细胞白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性巨核细胞白血病、急性单核细胞白血病、急性髓细胞白血病、急性髓单核细胞白血病、急性非淋巴细胞性白血病、急性早幼粒细胞性白血病、急性未分化白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓细胞白血病、毛细胞白血病、多发性骨髓瘤、重链疾病、霍奇金病、
合适的癌症的实例包括胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、淋巴瘤、皮肤癌、结肠癌、黑色素瘤、恶性黑色素瘤、卵巢癌、脑癌、原发性脑癌、头颈癌、神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、肝癌、膀胱癌、非小细胞肺癌、头或颈癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、小细胞肺癌、维尔姆斯瘤、宫颈癌、睾丸癌、膀胱癌、胰腺癌、胃癌、结肠癌、前列腺癌、泌尿生殖系统癌、甲状腺癌、食道癌、骨髓瘤、多发性骨髓瘤、肾上腺癌、肾细胞癌、子宫内膜癌、肾上腺皮质癌、恶性胰腺胰岛素瘤、恶性类癌、绒毛膜癌、蕈样真菌病、恶性高钙血症、宫颈增生、白血病、急性淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性粒细胞性白血病、急性粒细胞性白血病、毛细胞白血病、神经母细胞瘤、横纹肌肉瘤、卡波西氏肉瘤、真性红细胞增多症、原发性血小板增多症、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、软组织肉瘤、骨原性肉瘤、原发性巨球蛋白血症或视网膜母细胞瘤等。在其他实施例中，癌症是听神经瘤、腺癌、血管肉瘤、星形细胞瘤、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、脑癌、乳腺癌、支气管癌、宫颈癌、脊索瘤、绒毛膜癌、结肠癌、结肠直肠癌、颅咽管瘤、囊腺癌、胚胎癌、内皮细胞癌、室管膜瘤、上皮癌、食道癌、尤因氏瘤、纤维肉瘤、胃癌、多形胶质母细胞瘤、神经胶质瘤、头颈癌、血管母细胞瘤、肝细胞瘤、肾癌、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、肺癌、淋巴管内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、髓样癌、髓母细胞瘤、黑色素瘤、脑膜瘤、间皮瘤、粘液肉瘤、鼻癌、神经母细胞瘤、少突胶质细胞瘤、口腔癌、骨原性肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、乳头状腺癌、乳头状癌、松果体瘤、前列腺癌、横纹肌肉瘤、直肠癌、肾细胞癌、视网膜母细胞瘤、肉瘤、皮脂腺癌、精原细胞瘤、皮肤癌、鳞状细胞癌、胃癌、汗腺癌、滑膜瘤、睾丸癌、小细胞肺癌、喉癌、子宫癌、维尔姆斯瘤、血癌、急性红白血病、急性淋巴细胞性B细胞白血病、急性淋巴细胞性T细胞白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性巨核细胞白血病、急性单核细胞白血病、急性髓细胞白血病、急性髓单核细胞白血病、急性非淋巴细胞性白血病、急性早幼粒细胞性白血病、急性未分化白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓细胞白血病、毛细胞白血病、多发性骨髓瘤、重链疾病、霍奇金病、多发性骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤、真性红细胞增多症或华氏巨球蛋白血症。
化合物(1)或其药物组合物可用于治疗例如以下癌症中的一种或多种：急性成淋巴细胞白血病、急性髓性白血病、肾上腺皮质癌、阑尾癌、星形细胞瘤、非典型畸胎样/横纹肌样肿瘤、基底细胞癌(非黑色素瘤)、B细胞淋巴瘤、膀胱癌、骨癌、脑和脊髓肿瘤、脑干癌、脑肿瘤、乳腺癌、支气管肿瘤、伯基特淋巴瘤、类癌瘤、头颈癌、中枢神经系统胚胎性肿瘤、小脑星形细胞瘤、脑星形细胞瘤/恶性胶质瘤、宫颈癌、脊索瘤、慢性淋巴细胞白血病、慢性骨髓性白血病、结肠直肠癌、颅咽管瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、促结缔组织增生小圆细胞瘤、导管癌、染料癌、内分泌胰腺肿瘤(胰岛细胞瘤)、子宫内膜癌、室管膜瘤、食管癌、嗅神经母细胞瘤、尤因家族肿瘤、颅外生殖细胞瘤、肝外胆管癌、胆囊癌、胃癌、胃肠类癌瘤、胃肠间质瘤、妊娠滋养层肿瘤、胶质母细胞瘤、胶质瘤、毛细胞白血病、头颈癌、心脏癌、淋巴谱系造血肿瘤、肝细胞癌、霍奇金淋巴瘤、下咽癌、下丘脑和视觉通路胶质瘤、ID相关淋巴瘤、眼内黑色素瘤、胰岛细胞瘤、卡波西肉瘤、肾癌、朗格汉斯细胞组织细胞增生症、喉癌、白血病、唇和口腔癌、男性乳腺癌、恶性纤维组织细胞瘤、恶性生殖细胞瘤、恶性间皮瘤、髓母细胞瘤、黑色素瘤、默克尔细胞癌、间皮瘤、口腔癌、多发性内分泌肿瘤综合征、多发性骨髓瘤、蕈样真菌病、脊髓发育不良、骨髓增生性肿瘤、鼻腔和副鼻窦癌、鼻咽癌、神经母细胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、非小细胞肺癌、口腔癌、口咽癌、骨肉瘤、卵巢癌、卵巢上皮癌、卵巢生殖细胞瘤、卵巢低恶性潜能肿瘤、胰腺癌、胰腺神经内分泌肿瘤(胰岛细胞瘤)、乳头状瘤病、副神经节瘤、副鼻窦和鼻腔癌、甲状旁腺癌、阴茎癌、咽癌、嗜铬细胞瘤、松果体实质肿瘤、松果体母细胞瘤和幕上原始神经外胚层肿瘤、垂体肿瘤、浆细胞瘤/多发性骨髓瘤、胸膜肺母细胞瘤、妊娠期乳腺癌、原发性中枢神经系统淋巴瘤、原发性肝癌、隐匿性原发性转移性鳞状颈癌、前列腺癌、直肠癌、肾细胞癌、肾盂和输尿管、呼吸道癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、肉瘤、塞扎里综合征、皮肤癌、小肠癌、软组织肉瘤、鳞状细胞癌(非黑色素瘤)、胃癌、幕上原始神经外胚层肿瘤、T细胞淋巴瘤、睾丸癌、喉癌、胸腺瘤和胸腺癌、甲状腺癌、移行细胞癌、尿道癌、子宫肉瘤、阴道癌、视通路和下丘脑神经胶质瘤、外阴癌、华氏巨球蛋白血症、威尔姆氏瘤、以及任何前述的全身性和中枢转移瘤。
本公开提供的方法包括治疗癌症的方法，其中癌症选自乳腺癌和黑色素瘤。
本公开提供的方法包括治疗患者的炎性疾病的方法，该方法包括向需要此类治疗的患者施用治疗有效量的本公开提供的化合物或药物组合物。
炎性疾病的实例包括过敏、阿尔茨海默病、贫血、强直性脊柱炎、关节炎、动脉粥样硬化、哮喘、孤独症、关节炎、腕管综合征、乳糜泻、结肠炎、克罗恩病、充血性心力衰竭、皮炎、糖尿病、憩室炎、湿疹、纤维肌痛、纤维化、胆囊疾病胃食管反流病、桥本氏甲状腺炎、心脏病发作、肝炎、肠易激综合征、肾衰竭、狼疮、多发性硬化症、肾炎、神经病、胰腺炎、帕金森氏病、银屑病、风湿性多肌痛、类风湿性关节炎、硬皮病、中风、手术并发症和溃疡性结肠炎。
本公开提供的方法包括治疗患者的炎性疾病的方法，其中炎性疾病选自例如急性呼吸窘迫综合征、局灶性节段性肾小球肾炎、动脉粥样硬化/急性冠脉综合征、慢性阻塞性肺病、哮喘、炎性肠病、克罗恩病、银屑病、狼疮、多发性硬化症、高胆固醇血症的炎症、疼痛、糖尿病和类风湿性关节炎。
本公开提供的方法包括治疗患者的自身免疫性疾病的方法，该方法包括向需要此类治疗的患者施用治疗有效量的本公开提供的化合物或药物组合物。
化合物(1)或其药物组合物可用于治疗自身免疫性疾病。自身免疫性疾病可以定义为免疫系统攻击其自身的蛋白质、细胞和/或组织的人类疾病。可以在例如TheAutoimmune Diseases,Rose and Mackay,2014,Academic Press中找到自身免疫性疾病的综合列表和综述。
自身免疫性疾病的实例包括爱迪生氏病、无丙种球蛋白血症、斑秃、淀粉样变性、强直性脊柱炎、抗GBM/抗TBN肾炎、抗磷脂综合征、自身免疫性血管性水肿、自身免疫性自主异常、自身免疫性脑脊髓炎、自身免疫性肝炎、自身免疫性内耳疾病、自身免疫性心肌炎、自身免疫性胰腺炎、自身免疫性视网膜病、自身免疫性荨麻疹、轴突和神经元神经病、Balo病、白塞氏病、良性粘膜类天疱疮、大疱性类天疱疮、卡斯尔曼病、乳糜泻、查加斯病、慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病、慢性复发性多病灶性骨髓炎、查格-施特劳斯病、瘢痕性类天疱疮、Cogan综合征、冷凝集素病、先天性心脏病、柯萨奇心肌炎、CREST综合征、克罗恩病、疱疹样皮炎、皮肌炎、Devic氏病、盘状狼疮、德雷斯勒综合征、子宫内膜异位症、嗜酸性食管炎、嗜酸性筋膜炎、结节性红斑、原发性混合冷球蛋白血症、埃文斯综合征、纤维肌痛、纤维化肺泡炎、巨细胞动脉炎、巨细胞心肌炎、肾小球肾炎、古德佩斯特氏综合征、肉芽肿性多血管炎、格雷夫斯病、格林－巴利综合征、桥本甲状腺炎、溶血性贫血、Henoch-Schonlein紫癜、妊娠疱疹或妊娠性类天疱疮、低丙种球蛋白血症、IgA肾病、IgG4相关硬化性病、免疫性血小板减少性紫癜、包涵体肌炎、间质性膀胱炎、幼年型关节炎、幼年型糖尿病、幼年型肌炎、川崎氏病、Lambert-Eaton综合征、白血球破碎性血管炎、扁平苔藓、硬化性苔藓、木样结膜炎、线性IgA疾病、狼疮、慢性莱姆病、梅尼埃病、显微镜下多血管炎、混合结缔组织病、莫伦角膜溃疡、Mucha-Habermann病、多发性硬化症、重症肌无力、肌炎、发作性睡病、视神经神经脊髓炎、中性粒细胞减少症、眼部瘢痕性天疱疮、视神经炎、复发性风湿病、PANDAS、副肿瘤性小脑变性、阵发性夜间血红蛋白尿、帕罗综合征、睫状体扁平部炎、帕森纳-特纳综合征、天疱疮、周围神经病、静脉周脑脊髓炎、恶性贫血、POEMS综合征、结节性多动脉炎、多腺性综合征、风湿性多肌痛、多肌炎、心肌梗死后综合征、心包切开术后综合征、原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、孕酮性皮炎、银屑病、银屑病性关节炎、纯红细胞再生障碍、坏疽性脓皮病、雷诺现象、反应性关节炎、反射性交感神经营养不良、复发性多软骨炎、不宁腿综合征、腹膜后纤维化、风湿热、类风湿性关节炎、结节病、施密特综合征、巩膜炎、硬皮病、干燥综合征、精子和睾丸自身免疫、僵人综合征、亚急性细菌性心内膜炎、Susac综合征、交感性眼炎、大动脉炎、颞动脉炎、血小板减少性紫癜、Tolosa-Hunt综合征、横贯性脊髓炎、1型糖尿病、溃疡性结肠炎、未分化结缔组织病、葡萄膜炎、血管炎、白癜风和韦格纳肉芽肿。
化合物(1)或其药物组合物可用于治疗自身免疫性病症，诸如例如狼疮、移植物抗宿主病、丙型肝炎诱发的血管炎、I型糖尿病、多发性硬化症、自发流产、特应性疾病和炎性肠病。
化合物(1)或其药物组合物可以与一种或多种用于治疗自身免疫性疾病的另外的治疗剂一起施用。化合物(1)或其药物组合物可与一种或多种免疫抑制剂联合施用，包括例如皮质类固醇，诸如泼尼松、布地奈德和泼尼松龙；Janus激酶抑制剂，诸如托法替尼；钙调神经磷酸酶抑制剂，诸如环孢菌素和他克莫司；mTOR抑制剂，诸如西罗莫司和依维莫司；IMDH抑制剂，诸如硫唑嘌呤、来氟米特和霉酚酸酯；生物制剂，诸如阿巴西普阿达木单抗、阿那白滞素、赛妥珠单抗、依那西普、戈利木单抗、英夫利西单抗、ixekizumab、那他珠单抗、利妥昔单抗、苏金单抗、托珠单抗、乌司奴单抗和维多珠单抗；和单克隆抗体，诸如巴利昔单抗和达利珠单抗。
本公开提供的方法包括治疗患者的疾病的方法，该方法包括向需要此类治疗的患者施用治疗有效量的化合物(1)，其中该疾病选自急性冠脉综合征、急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、阿尔茨海默病、哮喘、心血管疾病、慢性阻塞性肺病(COPD)、炎性肠病、重度抑郁症、多发性硬化症、神经性疼痛和类风湿性关节炎。可以将化合物(1)或其药物组合物施用于患者以治疗病毒感染(诸如COVID19感染)的症状。
本公开提供的方法包括治疗患者的疾病的方法，该方法包括向需要此类治疗的患者施用治疗有效量的化合物(1)，其中该疾病是呼吸系统疾病。
本公开提供的方法包括治疗患者的疾病的方法，该方法包括向需要此类治疗的患者施用治疗有效量的本公开提供的化合物或药物组合物，其中该疾病是年龄相关性疾病，诸如例如听力损失、肌肉退化、沃纳综合征、细胞老化或阿尔茨海默病。
本公开提供的方法包括治疗患者的疾病的方法，该方法包括向需要此类治疗的患者施用此类治疗的治疗有效量的化合物(1)或药物组合物，其中该疾病选自突发性特发性听力损失、药物性听力损失、年龄相关性听力损失和杜氏肌营养不良症。
在治疗癌症中有效的化合物(1)或其药物组合物的量可以至少部分地取决于疾病的性质，并且可以通过本领域已知的标准临床技术来确定。此外，可以采用体外或体内测定来帮助确定最佳剂量范围。给药方案和给药间隔也可以通过本领域技术人员已知的方法来确定。除其他因素外，所施用的化合物(1)的量可取决于正在治疗的患者、患者的体重、疾病的严重程度、施用途径和处方医师的判断。
对于全身性施用，治疗有效剂量可以最初从体外测定中估计。还可以使用本领域已知的技术从体内数据例如动物模型估计初始剂量。此类信息可用于更准确地确定人体的有用剂量。本领域普通技术人员可以基于动物数据优化对人的施用。
可以选择化合物(1)的剂量和合适的给药间隔以维持化合物(2)在患者血液中的持续治疗有效浓度，并且在某些实施例中不超过最小不利浓度。
包含化合物(1)的药物组合物可以例如每天4次、每天两次、每天一次、每周一次、每2周一次、每3周一次、每4周一次、每5周一次或每6周一次施用。给药可以单独提供或与其他药物组合提供并且可以持续至有效治疗疾病所需的时间。也可以在一段时间内使用连续或半连续施用来进行给药。给药包括将药物组合物施用于进食或禁食状态下的哺乳动物，诸如人。
药物组合物可以单剂型或多剂型或作为连续或累积剂量在一段时间内施用。当使用多剂型时，多剂型中每一种内所含的化合物(1)的量可以相同或不同。
合适的每日施用剂量范围可以是例如每千克体重约2μg至约200mg化合物(1)。
合适的每日施用剂量范围可以是例如每平方米(m2)体表约1μg至约50mg化合物(1)。
化合物(1)可以以例如0.001mg/天至100mg/天的量或以任何其他合适的日剂量施用以治疗患者的癌症。剂量可以是例如0.01μg/kg体重/周至100μg/kg体重/周或任何其他合适的剂量。
可以施用包含化合物(1)的药物组合物来治疗患者的癌症，以便在患者的血液或血浆中提供治疗有效浓度的化合物(2)。化合物(1)的化合物在患者血液中的治疗有效浓度可以是例如0.01μg/L至1,000μg/L、0.1μg/L至500μg/L、1μg/L至250μg/L，或约10μg/L至约100μg/L。化合物(2)在患者血液中的治疗有效浓度可以是例如至少0.01μg/L、至少0.1μg/L、至少1μg/L、至少约10μg/L或至少100μg/L。化合物(2)在患者血液中的治疗有效浓度可以例如小于引起不可接受的不良反应(包括对体内平衡的不良反应)的量。化合物(2)在患者血液中的治疗有效浓度可以是足以恢复和/或维持患者的体内平衡的量。
可以施用本公开提供的药物组合物来治疗患者的疾病以便在患者血液中提供治疗有效浓度的化合物(2)持续一段时间，诸如例如4小时、8小时、12小时、16小时、20小时、1天或2天。
化合物(1)的施用量可以在治疗方案期间变化。
除化合物(1)外，本公开提供的药物组合物可进一步包括一种或多种药物活性化合物。可以提供此类化合物，例如以治疗用化合物(2)治疗的癌症或以治疗除了用化合物(2)正接受治疗的癌症之外的疾病、病症或病况，以治疗由化合物(2)引起的副作用，以增强化合物(2)的功效和/或以调节化合物(2)的活性。
化合物(1)可以与至少一种其他治疗剂组合施用。化合物(1)可以与另一种化合物一起施用于患者以治疗患者的癌症。化合物(1)和至少一种其他治疗剂可以累加地或在某些实施例中协同地起作用。至少一种另外的治疗剂可以包括在包含化合物(1)的同一药物组合物或媒剂中，或可以在单独的药物组合物或媒剂中。因此，本公开提供的方法进一步包括除了施用化合物(1)之外，施用一种或多种用于有效治疗癌症或不同于癌症的疾病、病症或病况的治疗剂。本公开提供的方法包括施用化合物(1)和一种或多种其它治疗剂，条件是组合施用不抑制化合物(2)的治疗功效和/或不产生不利的组合效应。
包含化合物(1)的药物组合物可以与另一种治疗剂的施用同时施用，该另一种治疗剂可以是与包含化合物(1)的相同的药物组合物的一部分，或者是与包含该化合物的不同的药物组合物的一部分。化合物(1)可以在施用另一种治疗剂之前或之后施用。在某些组合疗法中，组合疗法可包括交替施用化合物(1)和包含另一种治疗剂的组合物，例如以将与特定药物相关的不良药物作用最小化。当化合物(1)与潜在地可以产生不良药物作用(包括例如毒性)的另一种治疗剂同时施用时，其他治疗剂可以以落在引发不良药物反应的阈值以下的剂量施用。
包含化合物(1)的药物组合物可以与一种或多种物质一起施用，例如，以增强、调节和/或控制化合物(1)和/或化合物(2)的释放、生物利用度、治疗功效、治疗效力和/或稳定性。例如，包含化合物(1)的药物组合物可以与具有增强化合物(2)的治疗功效的药理作用的活性剂共同施用。
化合物(1)或其药物组合物可以与已知或被认为有效治疗患者的疾病(诸如癌症、自身免疫性疾病或炎性疾病，诸如与用化合物(1)正在治疗的疾病相同)的药剂联合施用。
化合物(1)或其药物组合物可以与已知或被认为干扰细胞增殖的药剂联合施用。
化合物(1)或其药物组合物可以与已知或被认为干扰细胞代谢，作为抗代谢物，干扰RNA转录，干扰RNA翻译，干扰细胞蛋白质合成，干扰DNA合成和复制的前体的合成，干扰嘌呤合成，干扰核苷合成，与mTOR相互作用，作为mTOR抑制剂，干扰细胞周期检查点的药剂联合施用。
化合物(1)或其药物组合物可以与检查点抑制剂联合施用，该检查点抑制剂包括CTLA-4抑制剂，诸如易普利姆玛；PD-1抑制剂，诸如帕博利珠单抗和纳武单抗；和/或PD-L1抑制剂，诸如阿特珠单抗、阿维鲁单抗和德瓦鲁单抗。化合物(1)或其药物组合物可以与免疫调节剂(诸如CD137/4-1BB、CD27、GIYR和/或OC40)联合施用。
化合物(1)或其药物组合物可以与已知或被认为具有细胞毒性的药剂联合施用，以引起DNA损伤，引起细胞周期停滞或引起有丝分裂灾难。
化合物(1)或其药物组合物可以与已知或被认为调节谷胱甘肽浓度，调节细胞内谷胱甘肽浓度，降低细胞内谷胱甘肽浓度，减少细胞内谷胱甘肽摄取，减少谷胱甘肽合成或减少细胞内谷胱甘肽合成的药剂联合施用。
化合物(1)或其药物组合物可以与已知或被认为干扰新血管形成、减少新血管形成或促进新血管形成的药剂联合施用。
化合物(1)或其药物组合物可以与已知或被认为干扰激素体内平衡，干扰激素合成，干扰激素受体结合或干扰激素信号转导的药剂联合施用。
化合物(1)或其药物组合物可以与已知或被认为干扰生长因子体内平衡，干扰生长因子受体表达，干扰生长因子与生长因子受体结合，干扰生长因子受体信号转导，干扰Hedgehog(Hh)信号传导，抑制Hedgehog通路信号传导，抑制ALK(间变性淋巴瘤激酶)通路信号传导或抑制非同源末端连接(NHEJ)通路的药剂联合施用。
化合物(1)或其药物组合物可以与一种或多种已知或被认为是以下物质的药剂联合施用：VEGFR(血管内皮生长因子受体)抑制剂、RTK(受体酪氨酸激酶)抑制剂、钠通道电流阻断剂、aFAK(黏着斑激酶)抑制剂、GLI(胶质瘤相关致癌基因)抑制剂、GLI1抑制剂、GLI2抑制剂、GLI3抑制剂、MAPK(丝裂原活化蛋白激酶)抑制剂、MAPK/ERK途径(也称为Ras-Raf-MEK-ERK途径)抑制剂、MEK1抑制剂、MEK2抑制剂、MEK5抑制剂、MEK5/ERK5抑制剂、aRTA(肾小管酸中毒)抑制剂、ALK(间变性淋巴瘤激酶)抑制剂、Aa LK激酶抑制剂、核易位抑制剂、PORCN(豪猪)抑制剂、5-ARI(5α-还原酶抑制剂)、拓扑异构酶抑制剂、Ras(大鼠肉瘤)抑制剂、K-ras抑制剂、CERK(神经酰胺激酶)抑制剂、PKB(蛋白激酶B，也称为AKT)抑制剂、AKT1抑制剂、EZH2(Zeste基因增强子同源物2)抑制剂、BET(溴结构域和超末端结构域基序)抑制剂、SYK(脾酪氨酸激酶)抑制剂、JAK(janus激酶)抑制剂、SYK/JAK抑制剂、IDO(吲哚胺-吡咯-2,3-双加氧酶)抑制剂、IDO1抑制剂、RXR(维甲酸X受体)活化剂、选择性RXR活化剂、p-糖蛋白抑制剂、ERK抑制剂、PI3K(磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸3-激酶)抑制剂、BRD(含溴结构域蛋白)抑制剂、BRD2抑制剂、BRD3抑制剂、BRD4抑制剂、BRDT(溴结构域睾丸特异性蛋白)、逆转录酶抑制剂、NRT(核苷类似物逆转录酶)抑制剂、PIM(莫洛尼病毒前病毒整合)抑制剂、EGFR(表皮生长因子受体)抑制剂、光敏剂、放射增敏剂、ROS(原癌基因、受体酪氨酸激酶)抑制剂、ROS1(原癌基因1)抑制剂、CK(酪蛋白激酶)抑制剂、CK2抑制剂、Bcr-Abl(断裂点丛集区-阿贝尔森原癌基因)酪氨酸激酶抑制剂诸如达沙替尼、微管稳定剂、微管解聚/分解抑制剂、DNA嵌入剂、雄激素受体拮抗剂、化学保护剂、HDAC(组蛋白去乙酰化酶)抑制剂、DPP(二肽基二肽基肽酶)抑制剂、DPP-4抑制剂、BTK(布鲁顿酪氨酸激酶)抑制剂、激酶抑制剂如伊马替尼、酪氨酸激酶抑制剂如尼罗替尼、ARP(聚(ADP-核糖)聚合酶)抑制剂、CDK(细胞周期蛋白依赖性激酶)抑制剂、CDK4抑制剂、CDK6抑制剂、CDK4/6抑制剂、HIF1α(缺氧诱导因子1-α)抑制剂、DNA连接酶抑制剂、DNA连接酶IV抑制剂、NHEJ(非同源末端连接)抑制剂、DNA连接酶IV、NHEJ抑制剂和RAF抑制剂、TKI和RAF抑制剂、TKI和RAF抑制剂如索拉非尼、PDT(光动力疗法)敏化剂、ATR(共济失调毛细血管扩张症和Rad3相关蛋白激酶)抑制剂或任何前述的组合。
化合物(1)或其药物组合物可与一种或多种化疗剂联合施用，诸如例如VEGFR抑制剂，诸如呋喹替尼、莫特塞尼/AMG-706、瓦他拉尼；RTK抑制剂，诸如帕那替尼；钠通道阻滞剂，诸如GS967；FAK抑制剂，诸如TAE226；GLI1和GLI2抑制剂，诸如GANT61；MEK抑制剂，诸如比米替尼；RTA抑制剂，诸如利尼伐尼；ALK抑制剂，诸如布格替尼；溴丙酮酸；DNA烷化剂，诸如噻替派；核转移因素，诸如JSH-23；PORCn抑制剂，诸如Wnt-C59；5α-还原酶抑制剂，诸如度他雄胺；拓扑异构酶抑制剂，诸如卡柔比星；RAS抑制剂，诸如Kobe0065；CerK抑制剂，诸如NVP-231；AKT抑制剂，诸如优普色替；EZH2抑制剂，诸如GSK-503；BET溴结构域抑制剂，诸如OTX015；MEK5/ERK5抑制剂，诸如BIX02189；Syl/JAK抑制剂，诸如赛度替尼；IDO1抑制剂，诸如NLG919；视黄醛X受体活化剂，诸如贝沙罗汀；PGP抑制剂，诸如盐酸阿替米胺或盐酸阿考替胺；Erk抑制剂，诸如SCH772984；PI3K抑制剂，诸如gedatolisib；JAK抑制剂，诸如鲁索利替尼；AKT抑制剂，诸如afuresertib或afuresertib盐酸盐；ALK1抑制剂，诸如色瑞替尼；HDAC抑制剂，诸如艾贝司他；DPP抑制剂，诸如奥格列汀；EGFR抑制剂，诸如吉非替尼；EZH2抑制剂，诸如GSK126；BTK抑制剂，诸如依鲁替尼；激酶抑制剂，诸如盐酸伊马替尼；IDO抑制剂，诸如INCB024360；DNA交联剂，诸如丝裂霉素C；酪氨酸激酶抑制剂，诸如尼罗替尼；PARP抑制剂，诸如奥拉帕尼；微管蛋白稳定促进剂，诸如紫杉醇；CDK4/6抑制剂，诸如帕博西尼；RTK抑制剂，诸如舒尼替尼；PDT敏化剂，诸如他拉泊芬；p-糖蛋白抑制剂，诸如tariquidar；ATR抑制剂，诸如VE-822；HDAC抑制剂，诸如PCI-24781；DPP抑制剂，诸如奥格列汀；EGFR抑制剂，诸如gefinib；EZH2抑制剂，诸如GSK126；BTK抑制剂，诸如依鲁替尼；IDO抑制剂，诸如INCB024360；或任何前述的组合。
化合物(1)或其药物组合物可以与另一种化疗剂联合施用，诸如例如N-乙酰半胱氨酸(NAC)、阿霉素、阿仑单抗、氨磷汀、三氧化二砷、抗坏血酸、苯达莫司汀、贝伐单抗、硼替佐米、白消安、丁硫氨酸-亚砜亚胺、卡非佐米、卡莫司汀、氯法拉滨、环磷酰胺、环孢菌素、阿糖胞苷、达沙替尼、放线菌素、去纤苷酸、地塞米松、多西他赛、多柔比星、依托泊苷、非格司亭、氟尿苷、氟达拉滨、吉西他滨、干扰素α、易普利姆玛、来那度胺、亚叶酸、美法仑、霉酚酸酯、紫杉醇、帕利夫明、帕比司他、培非格司亭、泼尼松龙、泼尼松、来那度胺、利妥昔单抗、西罗莫司、2-巯基乙烷磺酸钠(MESNA)、硫代硫酸钠、他克莫司、替莫唑胺、沙利度胺、硫鸟嘌呤、噻替派、拓扑替康、万珂或任何前述的组合。
化合物(1)或其药物组合物可与其他化疗剂一起在组合治疗中使用，该化疗剂包括一种或多种抗代谢物，诸如叶酸类似物；嘧啶类似物，诸如氟尿嘧啶、氟尿苷和胞嘧啶阿糖胞苷；嘌呤类似物，诸如巯基嘌呤、硫鸟嘌呤和喷司他丁；天然产物，诸如长春花碱、长春新碱、依托泊苷、tertiposide、放线菌素D、道诺霉素、多柔比星、博莱霉素、mithamycin、丝裂霉素C、L-天冬酰胺酶和干扰素α；铂配位络合物，诸如顺铂和卡铂；米托蒽醌；羟基脲；甲基苄肼；激素和拮抗剂，诸如泼尼松、己酸羟孕酮、醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮、己烯雌酚、乙炔雌二醇、他莫昔芬、丙酸睾酮、氟甲睾酮、氟他胺和亮丙瑞林；抗血管生成剂或抑制剂，诸如血管抑素、视黄酸、紫杉醇、雌二醇衍生物和噻唑并嘧啶衍生物；凋亡预防剂；雷公藤内酯；秋水仙碱；卢利康唑；和放射疗法。
化合物(1)或其药物组合物可以与抑制DNA修复的化合物诸如例如O6-苄基鸟嘌呤(O6-BG)共同施用。
化合物(1)或其药物组合物可以与一种或多种化疗剂联合施用，诸如例如阿巴瑞克、阿比特龙、醋酸阿比特龙、正乙酰半胱氨酸、盐酸阿柔比星、阿霉素、腺嘌呤、阿法替尼、马来酸阿法替尼、阿仑单抗、阿仑膦酸钠、阿利维A酸、别嘌醇钠、六甲蜜胺、氨磷汀、氨鲁米特、氨基乙酰丙酸、氨柔比星、安吖啶、阿那曲唑、血管抑素、阿普斯特、阿瑞匹坦、三氧化二砷、抗坏血酸、l-天冬酰胺酶、阿扎胞苷、硫唑嘌呤钠、巴多昔芬(serm)、贝利司他、盐酸苯达莫司汀、O6-苄基鸟嘌呤、贝伐单抗、贝沙罗汀、比卡鲁胺、比立考达、硫酸博莱霉素、硼替佐米、博舒替尼、溴夫定、布舍瑞林、白消安、丁硫氨酸-亚砜亚胺、卡巴他赛、卡博替尼、卡培他滨、卡铂、卡波醌、卡非佐米、卡莫氟、卡莫司汀、色瑞替尼、苯丁酸氮芥、顺铂、克拉屈滨、氯屈膦酸二钠、氯法拉滨、克唑替尼、环磷酰胺、环孢菌素、阿糖胞苷、胞嘧啶阿拉伯糖苷、达拉非尼、达卡巴嗪、放线菌素D、达沙替尼、放线菌素D、道诺霉素、地西他滨、去纤苷酸、醋酸地加瑞克、地塞米松、盐酸右雷佐生、地吖醌、己烯雌酚、多西他赛、去氧氟尿苷、盐酸多柔比星、多柔比星游离碱、屈他雄酮丙酸酯、度他雄胺、艾曲波帕、恩杂鲁胺、盐酸表柔比星、甲磺酸艾日布林、盐酸埃罗替尼、雌莫司汀磷酸钠、乙炔雌二醇、磷酸依托泊苷、依托泊苷、伊维莫司、依西美坦、芬太尼、非格司亭、芬戈莫德、氟尿苷、磷酸氟达拉滨、氟尿嘧啶、氟甲睾酮、氟他胺、福美司坦、甲酰美法仑、福沙吡坦、福莫司汀、氟维司群、吉非替尼、盐酸吉西他滨、吉西他滨游离碱、谷胱甘肽、磷酰胺氮芥、甘磷酰芥、醋酸戈舍瑞林、盐酸格拉司琼、庚铂、5-氨基乙酰丙酸己酯、醋酸组氨瑞林、己酸羟孕酮、羟基脲、伊班膦酸钠、依鲁替尼、埃克替尼、盐酸依达比星、艾代拉里斯、碘苷、异环磷酰胺、干扰素α、甲磺酸伊马替尼、咪喹莫特、巨大戟醇甲基丁烯酸酯、易普利姆玛、盐酸伊立替康、伊沙匹隆、醋酸兰瑞肽、拉帕替尼游离碱、二甲苯磺酸拉帕替尼、拉索昔芬、来那度胺、来曲唑、亚叶酸钙、醋酸亮丙瑞林、盐酸左旋咪唑、左旋亚叶酸钙、碘苄胍、洛铂、洛莫司汀、马罗匹坦、马索罗酚、盐酸氮芥、醋酸甲地孕酮、醋酸甲羟孕酮、盐酸美法仑、巯嘌呤、巯乙磺酸钠、甲氨蝶呤、甲氧沙林、氨基乙酰丙酸甲酯、亚甲蓝、异甲靛、米伐木肽、米替福新、米铂、光神霉素、二溴甘露醇、丝裂霉素C、米托坦、盐酸米托蒽醌、霉酚酸酯、nabiximols、那法瑞林、诺龙、奈达铂、奈拉滨、奈妥吡坦、尼罗替尼、尼鲁米特、尼莫司汀、尼达尼布、诺考达唑、奥曲肽、奥拉帕尼、高三尖杉酯碱、盐酸昂丹司琼、奥沙利铂、紫杉醇、帕博西尼、帕利夫明、盐酸帕洛诺司琼、帕米膦酸二钠、帕比司他、帕瑞肽、盐酸帕唑帕尼、聚乙二醇化非格司亭、培美曲塞二钠、喷司他丁、培洛霉素、哌泊溴烷、吡柔比星、普乐沙福、普卡霉素、泊马度胺、帕纳替尼、卟吩姆钠、泊非霉素、普拉曲沙、泼尼莫司汀、泼尼松龙、泼尼松、盐酸甲基苄肼、盐酸喹高利特、雷洛昔芬、雷替曲塞、拉多替尼、雷莫司汀、维甲酸、来那度胺、利妥昔单抗、罗米地辛、鲁索利替尼、磷酸鲁索利替尼、司莫司汀、西罗莫司、硫代硫酸钠、索拉非尼游离碱、索拉非尼甲苯磺酸酯、链脲菌素、舒芬太尼、舒尼替尼、他克莫司、他拉泊芬钠、他米巴罗汀、柠檬酸他莫昔芬、他喷他多、替莫泊芬、替莫唑胺、替西罗莫司、替尼泊苷、特立氟胺、替尼泊苷、睾内酯、丙酸睾酮、沙利度胺、硫鸟嘌呤、噻替派、胸腺法新、磷酸托西尼布、盐酸拓扑替康、柠檬酸托瑞米芬、曲贝替定、曲美替尼、维甲酸、曲洛司坦、曲普瑞林、托烷司琼、乌拉莫司汀、戊柔比星、凡德他尼、维多汀、维莫非尼、维替泊芬、长春花碱、硫酸长春新碱、长春新碱游离碱、长春地辛、酒石酸长春瑞滨、伏立诺他和唑来膦酸。
式(1)的化合物或其药物组合物可以与一种或多种化疗剂联合施用，该化疗剂诸如例如玻玛西尼、醋酸阿比特龙、ABVD、ABVE、ABVE-PC、AC、阿卡拉布替尼、AC-T、ADE、曲妥珠单抗-美坦新偶联物、马来酸阿法替尼、阿地白介素、艾乐替尼、阿仑单抗、alpelisib、氨磷汀、氨基乙酰丙酸盐酸盐、阿那曲唑、阿帕鲁胺、阿瑞匹坦、三氧化二砷、软腐欧文氏菌天冬酰胺酶、阿特珠单抗、阿维鲁单抗、axicabtagene ciloleucel、阿西替尼、阿扎胞苷、BEACOPP、贝利司他、盐酸苯达莫司汀、BEP、贝伐单抗、、比卡鲁胺、比米替尼、硫酸博莱霉素、博纳吐单抗、硼替佐米、博舒替尼、本妥昔单抗、布加替尼、BuMel、白消安、卡巴他赛、苹果酸卡博替尼、CAF、calaspargase pegol-mknl、卡培他滨、caplacizumab-yhdp、CAPOX、卡铂、卡铂-紫杉醇、卡非佐米、卡莫司汀、卡莫司汀植入物、CEM、cemiplimab-rwlc、色瑞替尼、西妥昔单抗、CEV、苯丁酸氮芥、苯丁酸氮芥-泼尼松、CHOP、顺铂、克拉屈滨、氯法拉滨、CMF、考比替尼、盐酸库潘尼西、COPDAC、COPP、COPP-ABV、克唑替尼、CVP、环磷酰胺、阿糖胞苷、阿糖胞苷脂质体、甲磺酸达拉非尼、达卡巴嗪、达克替尼、放线菌素D、达雷木单抗、阿法达贝泊汀、达沙替尼、盐酸道诺霉素、盐酸道诺霉素和阿糖胞苷脂质体、地西他滨、去纤苷酸钠、地加瑞克、地尼白介素、地诺单抗、地塞米松、盐酸右雷佐生、地努图希单抗、多西他赛、盐酸多柔比星、盐酸多柔比星脂质体、德瓦鲁单抗、度维利塞、埃罗妥珠单抗、艾曲波帕乙醇胺、emapalumab-lzsg、恩西地平、康奈非尼、恩杂鲁胺、盐酸表柔比星、EPOCH、阿法依伯汀、厄达替尼、甲磺酸艾日布林、盐酸埃罗替尼、依托泊苷、磷酸依托泊苷、伊维莫司、依西美坦、fec、非格司亭、磷酸氟达拉滨、氟尿嘧啶注射液、局部氟尿嘧啶、氟他胺、folfiri、folfiri-贝伐单抗、folfiri-、folfirinox、folfox、福他替尼二钠、FU-LV、氟维司群、吉非替尼、盐酸吉西他滨、吉西他滨-顺铂、吉西他滨-奥沙利铂、吉妥单抗、富马酸吉特替尼、马来酸格拉吉布、谷卡匹酶、醋酸戈舍瑞林、格拉司琼、HPV二价疫苗、HPV二价疫苗、重组HPV九价疫苗、HPV九价疫苗、重组HPV四价疫苗、重组HPV四价疫苗、羟基脲、hyper-CVAD、替伊莫单抗、依鲁替尼、ICE、盐酸伊达比星、艾代拉里斯、异环磷酰胺、甲磺酸伊马替尼、咪喹莫特、奥英妥珠单抗、干扰素α-2b重组体、碘苄胍131I、易普利姆玛、盐酸伊立替康、盐酸伊立替康脂质体、易武西单抗、伊沙匹隆、柠檬酸伊沙唑米、JEB、醋酸兰瑞肽、二甲苯磺酸拉帕替尼、硫酸拉罗替尼、来那度胺、甲磺酸乐伐替尼、来曲唑、亚叶酸钙、醋酸亮丙瑞林、洛莫司汀、劳拉替尼、镥177注射液、盐酸氮芥、醋酸甲地孕酮、美法仑、盐酸美法仑、巯嘌呤、mesna、甲氨蝶呤、溴化甲基纳曲酮、米哚妥林、丝裂霉素c、盐酸米托蒽醌、莫戈美珠单抗、moxetumomab pasudotox-tdfk、MVAC、耐昔妥珠单抗、奈拉滨、马来酸来那替尼、netupitant和盐酸帕洛诺司琼、尼罗替尼、尼鲁米特、甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物、纳武单抗、奥滨尤妥珠单抗、OEPA、奥法木单抗、OFF、奥拉帕尼、奥拉单抗、高三尖杉酯碱、盐酸昂丹司琼、OPPA、甲磺酸奥希替尼、奥沙利铂、紫杉醇、紫杉醇白蛋白稳定的纳米颗粒制剂、PAD、帕博西尼、帕利夫明、盐酸帕洛诺司琼、盐酸帕洛诺司琼和netupitant、帕米膦酸二钠、帕尼单抗、帕比司他、盐酸帕唑帕尼、PCV、PEB、培门冬酶、聚乙二醇化非格司亭、聚乙二醇干扰素α-2b、帕博利珠单抗、培美曲塞二钠、帕妥珠单抗、普乐沙福、polatuzumab vedotin-piiq、泊马度胺、盐酸帕纳替尼、普拉曲沙、泼尼松、盐酸甲基苄肼、盐酸普萘洛尔、二氯化镭223、盐酸雷洛昔芬、雷莫芦单抗、拉布立酶、依库丽单抗、R-CHOP、R-CVP、重组HPV二价疫苗、重组HPV九价疫苗、重组HPV四价疫苗、重组干扰素α-2b、瑞格非尼、R-EPOCH、瑞博西尼、R-ICE、利妥昔单抗、利妥昔单抗和人透明质酸酶、盐酸罗拉吡坦、罗米地辛、罗米司亭、樟脑磺酸瑞卡帕布、磷酸鲁索利替尼、司妥昔单抗、sipuleucel-t、索尼得吉、甲苯磺酸索拉非尼、STANFORD V、苹果酸舒尼替尼、TAC、tagraxofusp-erzs、甲苯磺酸他拉唑帕尼、滑石、拉他莫金、柠檬酸他莫昔芬、替莫唑胺、替西罗莫司、沙利度胺、硫鸟嘌呤、噻替派、tisagenlecleucel、托珠单抗、盐酸拓扑替康、托瑞米芬、TPF、曲贝替定、曲美替尼、曲妥珠单抗、曲妥珠单抗和透明质酸酶-oysk、三氟尿苷和盐酸替比嘧啶、尿苷三乙酸酯、VAC、戊柔比星、VAMP、凡德他尼、VeIP、维莫非尼、维奈托克、硫酸长春花碱、硫酸长春新碱脂质体、酒石酸长春瑞滨、vip、维莫德吉、伏立诺他、XELIRI、XELOX、阿柏西普、唑来膦酸以及任何前述的组合。
施用化合物(1)或其药物组合物用于治疗癌症、炎性疾病或自身免疫性疾病的功效可通过使用体外和动物研究并在临床试验中进行评估。
本公开提供的抑制p38αMAPK的方法包括使p38αMAPK与本公开提供的化合物接触以到达p38αMAPK的ED底物对接位点附近的口袋。
本公开提供的抑制p38αMAPK的方法不会导致p38α依赖性反调节应答的丧失。p38α依赖性反调节应答与丝裂原和应激活化的蛋白激酶-I(MSK1)或MSK2相关。在靶向p38α的ED底物对接位点附近的口袋时，本公开提供的抑制剂避免干扰CD特异性底物(包括MSK1/2)，从而通过IL-10和DUSP2的表达限制炎症。
本发明的方面
本发明由以下方面进一步限定。
方面1.一种化合物，其为结晶5-(二甲基氨基)-N-(4-(吗啉代甲基)苯基)萘-1-磺酰胺二盐酸盐二水合物：
Figure BDA0004173683690000271
方面2.根据方面1所述的化合物，其中该化合物由XRPD图案表征，该XRPD图案包含至少在10.5°±0.2°、13.9°±0.2°、14.8°±0.2°、17.2±0.2°、20.4±0.2°、22.6±0.2°、25.7±0.2°和27.9±0.2°处的以2θ角表示并且使用Cu-Kα辐射确定的特征衍射峰。
方面3.根据方面1所述的化合物，其中该化合物由XRPD图案表征，该XRPD图案包含至少在10.5°±0.1°、13.9°±0.1°、14.8°±0.1°、17.2±0.1°、20.4±0.1°、22.6±0.1°、25.7±0.1°和27.9±0.2°处的以2θ角表示并且使用Cu-Kα辐射确定的特征衍射峰。
方面4.根据方面1所述的化合物，其中该化合物由XRPD图案表征，该XRPD图案包含至少在7.5±0.2°、8.5±0.2°、10.5°±0.2°、12.8±0.2°、13.9°±0.2°、14.8°±0.2°、15.5±0.2°、17.2±0.2°、18.2±0.2°、20.1±0.2°、20.4±0.2°、21.1±0.2°、22.6±0.2°、22.9±0.2°、23.5±0.2°、23.8±0.2°、24.6±0.2°、25.7±0.2°、26.1±0.2°、26.4±0.2°、27.1±0.2°、27.5±0.2°、27.9±0.2°和32.4±0.2°处的以2θ角表示并且使用Cu-Kα辐射确定的特征衍射峰。
方面5.根据方面1所述的化合物，其中该化合物由XRPD图案表征，该XRPD图案包含至少在7.5±0.1°、8.5±0.1°、10.5°±0.1°、12.8±0.1°、13.9°±0.1°、14.8°±0.1°、15.5±0.1°、17.2±0.1°、18.2±0.1°、20.1±0.1°、20.4±0.1°、21.1±0.1°、22.6±0.1°、22.9±0.1°、23.5±0.1°、23.8±0.1°、24.6±0.1°、25.7±0.1°、26.1±0.1°、26.4±0.1°、27.1±0.1°、27.5±0.1°、27.9±0.1°和32.4±0.1°处的以2θ角表示并且使用Cu-Kα辐射确定的特征衍射峰。
方面6.根据方面1至5中任一项所述的化合物，其中该化合物由基本上如图1所示的XRPD图案表征。
方面7.根据方面1至6中任一项所述的化合物，其中该化合物具有例如161℃至167℃的熔融起始温度，其中该熔融起始温度通过差示扫描量热法确定。
方面8.根据方面1至6中任一项所述的化合物，其中该化合物具有例如164.3℃±0.5℃的熔融起始温度，其中该熔融起始温度通过差示扫描量热法确定。
方面9.根据方面1至8中任一项所述的化合物，其中该化合物具有例如89J/g至99J/g的熔融焓，其中该熔融焓通过差示扫描量热法确定。
方面10.根据方面1至8中任一项所述的化合物，其中该化合物具有例如94.25J/g±0.5J/g的熔融焓，其中该熔融焓通过差示扫描量热法确定。
方面11.根据方面1至10中任一项所述的化合物，其中该化合物具有例如178.5J/g至184.5J/g的熔融峰，其中该熔融峰通过差示扫描量热法确定。
方面12.根据方面1至10中任一项所述的化合物，其中该化合物具有例如在181.6℃±2.0℃的熔融峰，其中该熔融峰通过差示扫描量热法确定。
方面13.根据方面1至12中任一项所述的化合物，其中该化合物表现出基本上如图2所示的差示扫描量热曲线。
方面14.根据方面1至13中任一项所述的化合物，其中该化合物在25℃至210℃的温度下具有例如13％至15％的重量损失，其中该重量损失通过热重分析以2℃/min的扫描速率确定。
方面15.根据方面1至13中任一项所述的化合物，其中该化合物在25℃至210℃的温度下具有例如13.9％±1.0％的重量损失，其中该重量损失通过热重分析以2℃/min的扫描速率确定。
方面16.根据方面1至15中任一项所述的化合物，其中该化合物表现出基本上如图3所示的差热量热曲线。
方面17.根据方面1至16中任一项所述的化合物，其中该化合物在25℃至122℃的温度下具有例如2％至6％的重量损失，其中该重量损失通过热重分析以4.25℃/min的扫描速率确定。
方面18.根据方面1至16中任一项所述的化合物，其中该化合物在25℃至122℃的温度下具有例如4.25％±1.0％的重量损失，其中该重量损失通过热重分析以4.25℃/min的扫描速率确定。
方面19.根据方面1至16中任一项所述的化合物，其中该化合物表现出基本上如图4所示的差热量热曲线。
方面20.一种药物组合物，其包含根据方面1至19中任一项所述的化合物。
方面21.根据方面1至19中任一项所述的药物组合物，其中该药物组合物包含治疗有效量的该化合物以用于治疗患者的疾病。
方面22.根据方面21所述的药物组合物，其中该疾病通过抑制p38αMAPK受体来治疗。
方面23.根据方面21所述的药物组合物，其中该疾病是癌症。
方面24.根据方面21所述的药物组合物，其中该疾病是炎性疾病。
方面25.根据方面21所述的药物组合物，其中该疾病是自身免疫性疾病。
方面26.根据方面21所述的药物组合物，其中该疾病选自急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)和慢性阻塞性肺病(COPD)。
方面27.一种治疗患者的疾病的方法，其包括向需要此类治疗的患者施用治疗有效量的根据方面1至19中任一项所述的化合物，其中该疾病通过抑制p38αMAPK受体来治疗。
方面28.一种治疗患者的疾病的方法，其包括向需要此类治疗的患者施用治疗有效量的根据方面1至19中任一项所述的化合物，其中该疾病是癌症。
方面29.根据方面28所述的方法，其中该癌症选自乳腺癌和黑色素瘤。
方面30.一种治疗患者的疾病的方法，其包括向需要此类治疗的患者施用治疗有效量的根据方面1至19中任一项所述的化合物，其中该疾病是炎性疾病。
方面31.根据方面30所述的方法，其中该炎性疾病选自急性呼吸窘迫综合征、局灶性节段性肾小球肾炎、动脉粥样硬化/急性冠脉综合征、慢性阻塞性肺病、哮喘、炎性肠病、克罗恩病、银屑病、狼疮、多发性硬化症、高胆固醇血症的炎症、疼痛、糖尿病和类风湿性关节炎。
方面32.一种治疗患者的疾病的方法，其包括向需要此类治疗的患者施用治疗有效量的根据方面1至19中任一项所述的化合物，其中该疾病是自身免疫性疾病。
方面33.一种治疗患者的疾病的方法，其包括向需要此类治疗的患者施用治疗有效量的根据方面1至19中任一项所述的化合物，其中该疾病是年龄相关性疾病。
方面34.根据方面33所述的方法，其中该年龄相关性疾病选自听力损失、肌肉退化、沃纳综合征、细胞老化和阿尔茨海默病。
方面35.一种治疗患者的疾病的方法，其包括向需要此类治疗的患者施用治疗有效量的根据方面1至19中任一项所述的化合物，其中该疾病选自急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)和慢性阻塞性肺病(COPD)。
方面36.一种抑制p38αMAPK受体的方法，其包括使p38αMAPK受体与根据方面1至19中任一项所述的化合物接触。
方面37.一种抑制患者的p38αMAPK受体的方法，其包括向该患者施用药理学有效量的根据方面1至19中任一项所述的化合物。
方面38.根据方面37所述的方法，其中抑制该p38αMAPK受体包括选择性抑制该p38αMAPK受体。
方面39.根据方面38所述的方法，其中抑制该p38αMAPK受体不会导致p38α依赖性反调节应答的丧失。
方面40.根据方面39所述的方法，其中该p38α依赖性反调节应答涉及丝裂原和应激活化的蛋白激酶-1(MSK1)或MSK2。
方面41.根据方面37至40中任一项所述的方法，其中抑制该p38αMAPK受体稳定内皮或上皮屏障功能。
方面42.根据方面37至41中任一项所述的方法，其中抑制该p38αMAPK受体减少炎症。
方面43.根据方面37至42中任一项所述的方法，其中抑制该p38αMAPK受体减轻KPS诱导的肺损伤。
方面44.根据方面37至43中任一项所述的方法，其中抑制该p38αMAPK受体调节白细胞运输。
方面45.根据方面37至44中任一项所述的方法，其中抑制该p38αMAPK受体调节细胞因子表达。
实例
下面的实例详细描述了制备结晶5-(二甲基氨基)-N-(4-(吗啉代甲基)苯基)萘-1-磺酰胺二盐酸盐二水合物盐的方法、本公开提供的结晶盐的性质以及使用本公开提供的结晶盐的方法。对于本领域技术人员来说显而易见的是，在不脱离本发明的范围的情况下，可以对材料和方法两者进行许多修改。
实例1
化合物(1)的制备
化合物(1)根据PCT国际公开号PCT/US2019/064960的第[00277]段中公开的方案5制备。
在25℃至30℃的惰性气氛下，将4-硝基苄基氯(1.0eq)添加到异丙醇(5.0vol)中。将溶液搅拌15min并缓慢添加2.1eq吗啉，同时将温度保持在25℃至30℃。将混合物加热至65℃并通过TLC/HPLC监测反应进程。提供4-(4-硝基苄基)吗啉的反应在3小时后完成。
将甲醇中的4-(4-硝基苄基)吗啉在65℃暴露于雷尼镍以提供4-(吗啉代甲基)苯胺。
使4-(吗啉代甲基)苯胺和5-(二甲基氨基)萘-1-磺酰氯与丹磺酰氯在叔胺碱(诸如N-甲基吗啉)存在下于二氯甲烷中反应，以提供5-(二甲基氨基)-N-(4-(吗啉代甲基)苯基)萘-1-磺酰胺。
使5-(二甲基氨基)-N-(4-(吗啉代甲基)苯基)萘-1-磺酰胺与于1,4-二噁烷中的4M HCl在甲醇中在0℃至25℃的温度下反应以提供5-(二甲基氨基)-N-(4-(吗啉代甲基)苯基)萘-1-磺酰胺二盐酸盐。
将二盐酸盐(1eq)悬浮在甲醇(3vol)和水(2eq)中，并将悬浮液在20℃至30℃搅拌1小时以提供结晶5-(二甲基氨基)-N-(4-(吗啉代甲基)苯基)萘-1-磺酰胺二盐酸盐二水合物。将固体过滤并用甲醇(1.5vol)洗涤。
X射线粉末衍射(XRPD)使用具有闪烁探测器的Shimadzu Lab XRD-6100仪器在连续扫描模式下使用Cu/K-α
Figure BDA0004173683690000311
源进行。以2deg/min的扫描速度、0.02deg的采样间距和0.6sec的预设时间在3°至50°的扫描范围内获得衍射图案。该方法用于获得图1、5和7中呈现的XRPD图案，并且数据用于推导图9至10中呈现的晶体结构。
使用Perkin Elmer DSC 4000(版本13.2.1.0007)仪器在30℃至300℃的温度范围内以5℃/min的加热速率和80mL/min的氮气流速使用3mg至4mg的样品质量进行差示扫描量热法(DSC)。该方法用于获得图4和6中呈现的DSC曲线。
使用Shimadzu DTG-60仪器在低于25℃至400℃的温度范围内以2℃/min的加热速率使用10mg的样品质量进行差示热重分析(TGA)。该方法用于提供图2和3中呈现的TGA曲线。
最后，应当注意，存在实现本文公开的实施例的替代方式。因此，本实施例被认为是说明性而非限制性的，并且权利要求书不限于本文中给出的详细信息，而是可以在该权利要求书的范围和等效物内进行修改。

Claims (45)

1.一种化合物，其为结晶5-(二甲基氨基)-N-(4-(吗啉代甲基)苯基)萘-1-磺酰胺二盐酸盐二水合物：
Figure FDA0004173683680000011
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物由XRPD图案表征，所述XRPD图案包含至少在10.5°±0.2°、13.9°±0.2°、14.8°±0.2°、17.2±0.2°、20.4±0.2°、22.6±0.2°、25.7±0.2°和27.9±0.2°处的以2θ角表示并且使用Cu-Kα辐射确定的特征衍射峰。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物由XRPD图案表征，所述XRPD图案包含至少在10.5°±0.1°、13.9°±0.1°、14.8°±0.1°、17.2±0.1°、20.4±0.1°、22.6±0.1°、25.7±0.1°和27.9±0.2°处的以2θ角表示并且使用Cu-Kα辐射确定的特征衍射峰。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物由XRPD图案表征，所述XRPD图案包含至少在7.5±0.2°、8.5±0.2°、10.5°±0.2°、12.8±0.2°、13.9°±0.2°、14.8°±0.2°、15.5±0.2°、17.2±0.2°、18.2±0.2°、20.1±0.2°、20.4±0.2°、21.1±0.2°、22.6±0.2°、22.9±0.2°、23.5±0.2°、23.8±0.2°、24.6±0.2°、25.7±0.2°、26.1±0.2°、26.4±0.2°、27.1±0.2°、27.5±0.2°、27.9±0.2°和32.4±0.2°处的以2θ角表示并且使用Cu-Kα辐射确定的特征衍射峰。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物由XRPD图案表征，所述XRPD图案包含至少在7.5±0.1°、8.5±0.1°、10.5°±0.1°、12.8±0.1°、13.9°±0.1°、14.8°±0.1°、15.5±0.1°、17.2±0.1°、18.2±0.1°、20.1±0.1°、20.4±0.1°、21.1±0.1°、22.6±0.1°、22.9±0.1°、23.5±0.1°、23.8±0.1°、24.6±0.1°、25.7±0.1°、26.1±0.1°、26.4±0.1°、27.1±0.1°、27.5±0.1°、27.9±0.1°和32.4±0.1°处的以2θ角表示并且使用Cu-Kα辐射确定的特征衍射峰。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中所述化合物由基本上如图1所示的XRPD图案表征。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有161℃至167℃的熔融起始温度，其中所述熔融起始温度通过差示扫描量热法确定。
8.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有164.3℃±0.5℃的熔融起始温度，其中所述熔融起始温度通过差示扫描量热法确定。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有89J/g至99J/g的熔融焓，其中所述熔融焓通过差示扫描量热法确定。
10.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有94.25J/g±0.5J/g的熔融焓，其中所述熔融焓通过差示扫描量热法确定。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有178.5J/g至184.5J/g的熔融峰，其中所述熔融峰通过差示扫描量热法确定。
12.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有在181.6℃±2.0℃的熔融峰，其中所述熔融峰通过差示扫描量热法确定。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中所述化合物表现出基本上如图2所示的差示扫描量热曲线。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物，其中所述化合物在25℃至210℃的温度下具有13％至15％的重量损失，其中所述重量损失通过热重分析以2℃/min的扫描速率确定。
15.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物，其中所述化合物在25℃至210℃的温度下具有13.9％±1.0％的重量损失，其中所述重量损失通过热重分析以2℃/min的扫描速率确定。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物，其中所述化合物表现出基本上如图3所示的差热量热曲线。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物，其中所述化合物在25℃至122℃的温度下具有2％至6％的重量损失，其中所述重量损失通过热重分析以4.25℃/min的扫描速率确定。
18.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物，其中所述化合物在25℃至122℃的温度下具有4.25％±1.0％的重量损失，其中所述重量损失通过热重分析以4.25℃/min的扫描速率确定。
19.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物，其中所述化合物表现出基本上如图4所示的差热量热曲线。
20.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至19中任一项所述的化合物。
21.根据权利要求1至19中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含治疗有效量的所述化合物以用于治疗患者的疾病。
22.根据权利要求21所述的药物组合物，其中所述疾病通过抑制p38αMAPK受体来治疗。
23.根据权利要求21所述的药物组合物，其中所述疾病是癌症。
24.根据权利要求21所述的药物组合物，其中所述疾病是炎性疾病。
25.根据权利要求21所述的药物组合物，其中所述疾病是自身免疫性疾病。
26.根据权利要求21所述的药物组合物，其中所述疾病选自急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)和慢性阻塞性肺病(COPD)。
27.一种治疗患者的疾病的方法，其包括向需要此类治疗的患者施用治疗有效量的根据权利要求1至19中任一项所述的化合物，其中所述疾病通过抑制所述p38αMAPK受体来治疗。
28.一种治疗患者的疾病的方法，其包括向需要此类治疗的患者施用治疗有效量的根据权利要求1至19中任一项所述的化合物，其中所述疾病是癌症。
29.根据权利要求28所述的方法，其中所述癌症选自乳腺癌和黑色素瘤。
30.一种治疗患者的疾病的方法，其包括向需要此类治疗的患者施用治疗有效量的根据权利要求1至19中任一项所述的化合物，其中所述疾病是炎性疾病。
31.根据权利要求30所述的方法，其中所述炎性疾病选自急性呼吸窘迫综合征、局灶性节段性肾小球肾炎、动脉粥样硬化/急性冠脉综合征、慢性阻塞性肺病、哮喘、炎性肠病、克罗恩病、银屑病、狼疮、多发性硬化症、高胆固醇血症的炎症、疼痛、糖尿病和类风湿性关节炎。
32.一种治疗患者的疾病的方法，其包括向需要此类治疗的患者施用治疗有效量的根据权利要求1至19中任一项所述的化合物，其中所述疾病是自身免疫性疾病。
33.一种治疗患者的疾病的方法，其包括向需要此类治疗的患者施用治疗有效量的根据权利要求1至19中任一项所述的化合物，其中所述疾病是年龄相关性疾病。
34.根据权利要求33所述的方法，其中所述年龄相关性疾病选自听力损失、肌肉退化、沃纳综合征、细胞老化和阿尔茨海默病。
35.一种治疗患者的疾病的方法，其包括向需要此类治疗的患者施用治疗有效量的根据权利要求1至19中任一项所述的化合物，其中所述疾病选自急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)和慢性阻塞性肺病(COPD)。
36.一种抑制p38αMAPK受体的方法，其包括使所述p38αMAPK受体与根据权利要求1至19中任一项所述的化合物接触。
37.一种抑制患者的p38αMAPK受体的方法，其包括向患者施用药理学有效量的根据权利要求1至19中任一项所述的化合物。
38.根据权利要求37所述的方法，其中抑制所述p38αMAPK受体包括选择性抑制所述p38αMAPK受体。
39.根据权利要求38所述的方法，其中抑制所述p38αMAPK受体不会导致p38α依赖性反调节应答的丧失。
40.根据权利要求39所述的方法，其中所述p38α依赖性反调节应答涉及丝裂原和应激活化的蛋白激酶-1(MSK1)或MSK2。
41.根据权利要求37至40中任一项所述的方法，其中抑制所述p38αMAPK受体稳定内皮或上皮屏障功能。
42.根据权利要求37至41中任一项所述的方法，其中抑制所述p38αMAPK受体减少炎症。
43.根据权利要求37至42中任一项所述的方法，其中抑制所述p38αMAPK受体减轻KPS诱导的肺损伤。
44.根据权利要求37至43中任一项所述的方法，其中抑制所述p38αMAPK受体调节白细胞运输。
45.根据权利要求37至44中任一项所述的方法，其中抑制所述p38αMAPK受体调节细胞因子表达。
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