CN107847500B - 稳定的口服给药用药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供抑制了保存中的类似物的生成的、含有6‑乙基‑3‑({3‑甲氧基‑4‑[4‑(4‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基]苯基}氨基)‑5‑(四氢‑2H‑吡喃‑4‑基氨基)吡嗪‑2‑甲酰胺(以下称为化合物A)或其制药学上可接受的盐的稳定的口服给药用药物组合物。所述稳定的口服给药用药物组合物中，相对于化合物A或其制药学上可接受的盐的总量，化合物A或其制药学上可接受的盐的结晶的比例为60％以上。

Description

稳定的口服给药用药物组合物
技术领域
本发明涉及含有6-乙基-3-({3-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)吡嗪-2-甲酰胺或其制药学上可接受的盐的稳定的口服给药用药物组合物。
背景技术
6-乙基-3-({3-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)吡嗪-2-甲酰胺(以下，有时也称为化合物A)是由以下的化学结构式表示的化合物，据报道，化合物A或其制药学上可接受的盐具有例如EML4(Echinodermmicrotubule associated protein like-4，棘皮动物微管相关蛋白样-4)-ALK(Anaplastic lymphoma kinase，间变性淋巴瘤激酶)融合蛋白的激酶活性的抑制活性，作为癌治疗用药物组合物的有效成分有用(专利文献1)。
Figure GDA0001715562530000011
从患者的安全性的观点考虑，期望在制剂的保存中抑制类似物的生成。例如，由厚生劳动省公布了制剂的标准设定、即关于在稳定性试验中确认到的制剂中的类似物(杂质)的见解(2003年6月24日医药审发第0624001号“关于与含有新有效成分的药品中制剂的杂质相关的指南的修订”)。根据该修订指南，在例如1天给药的原药的量为10mg～100mg的药品的情况下，需要确认安全性的、制剂中的类似物的阈值被规定为原药中含有的类似物的百分率为0.5％或类似物的1天总摄取量为200μg中的任一较低的值。因此，抑制了保存中的类似物的生成的、含有化合物A或其制药学上可接受的盐的稳定的制剂的提供是有用的。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第2010/128659号
发明内容
发明所要解决的问题
本发明的课题在于提供抑制了保存中的类似物的生成的、含有化合物A或其制药学上可接受的盐的稳定的口服给药用药物组合物。
用于解决问题的方法
化合物A半富马酸盐单独对热和湿度是稳定的，即使在药品的苛刻试验等一定的保存条件下，也没有确认到类似物的增加。但是，对后述的比较例1的药物组合物采用作为湿式造粒法的一个方式的高速搅拌造粒法，将化合物A半富马酸盐和不引起配合变化的结晶纤维素等一起用水进行造粒、干燥后进行制剂化时，意外地得知，类似物增加。本发明人为了抑制保存中的化合物A的类似物的生成而进行了深入研究，结果发现，通过在制剂化工序中抑制化合物A半富马酸盐的结晶的比例的降低，可抑制类似物的生成，从而完成了本发明。
即，本发明提供：
[1]一种稳定的口服给药用药物组合物，其为含有6-乙基-3-({3-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)吡嗪-2-甲酰胺或其制药学上可接受的盐的口服给药用药物组合物，其中，相对于该化合物或其制药学上可接受的盐的总量，该化合物或其制药学上可接受的盐的结晶的比例为60％以上。
[2]如[1]所述的口服给药用药物组合物，其中，将口服给药用药物组合物在40℃相对湿度75％开放条件下保存1个月时，该化合物的类似物的百分率为0.20％以下。
[3]如[1]或[2]所述的口服给药用药物组合物，其中，进一步含有可控制制剂中的水分值的药品添加剂。
[4]如[3]所述的口服给药用药物组合物，其中，可控制制剂中的水分值的药品添加剂为糖类和/或糖醇类。
[5]如[4]所述的口服给药用药物组合物，其中，糖类和/或糖醇类为乳糖和/或D-甘露糖醇。
[6]如[3]～[5]中任一项所述的口服给药用药物组合物，其中，相对于口服给药用药物组合物的总重量，可控制制剂中的水分值的药品添加剂的配合比例为20重量％以上且90重量％以下。
[7]一种稳定的口服给药用药物组合物的制造方法，其包括：
(1)将6-乙基-3-({3-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)吡嗪-2-甲酰胺或其制药学上可接受的盐与可控制制剂中的水分值的药品添加剂混合的工序、
(2)以使上述6-乙基-3-({3-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)吡嗪-2-甲酰胺或其制药学上可接受的盐的结晶的比例达到该化合物或其制药学上可接受的盐的总量的60％以上的方式进行造粒的工序、
(3)将造粒物压缩成形的工序。
[8]如[7]所述的口服给药用药物组合物的制造方法，其中，造粒在造粒物的水分值为30％以下的条件下进行。
[9]如[7]或[8]所述的口服给药用药物组合物的制造方法，其中，可控制制剂中的水分值的药品添加剂为乳糖和/或D-甘露糖醇。
[10]一种6-乙基-3-({3-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)吡嗪-2-甲酰胺或其制药学上可接受的盐的稳定化方法，其利用：
在含有6-乙基-3-({3-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)吡嗪-2-甲酰胺或其制药学上可接受的盐的稳定的口服给药用药物组合物中，使该化合物或其制药学上可接受的盐的结晶的比例为该化合物或其制药学上可接受的盐的总量的60％以上；和/或
配合可控制制剂中的水分值的药品添加剂。
[11]可控制制剂中的水分值的药品添加剂在含有6-乙基-3-({3-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)吡嗪-2-甲酰胺或其制药学上可接受的盐的稳定的口服给药用药物组合物的制造中的应用。
[12]一种稳定的口服给药用药物组合物，其含有6-乙基-3-({3-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)吡嗪-2-甲酰胺或其制药学上可接受的盐以及乳糖和/或D-甘露糖醇。
[13]一种稳定的口服给药用药物组合物，其含有6-乙基-3-({3-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)吡嗪-2-甲酰胺或其制药学上可接受的盐和D-甘露糖醇。
发明效果
根据本发明，能够提供抑制了保存中的类似物的生成的、含有化合物A或其制药学上可接受的盐的稳定的口服给药用药物组合物。
具体实施方式
在本说明书中，“稳定”是指对例如热、光、温度和/或湿度稳定。例如，将口服给药用药物组合物在下述条件下保存后，对于口服给药用药物组合物中含有的化合物A的类似物以特定的百分率以下的方式进行规定。例如，将口服给药用药物组合物在70℃下保存9天后、作为某一方式在40℃相对湿度75％(以下，有时将相对湿度X％简记为X％RH)下保存6个月后、作为某一方式在40℃、75％RH下保存3个月后、作为某一方式在40℃、75％RH下保存1个月后、作为某一方式在25℃、60％RH下保存12个月后、作为某一方式在25℃、60％RH下保存6个月后、作为某一方式在25℃、60％RH下保存3个月后、作为某一方式在25℃、60％RH下保存1个月后，将通过高效液相色谱法(以下，有时简记为HPLC法)测定的、口服给药用药物组合物中的化合物A的类似物的百分率规定为例如0.50％以下，作为某一方式规定为0.20％以下，作为某一方式规定为0.10％以下。另外，作为某一方式在40℃、75％RH开放条件下保存1个月、3个月或6个月后通过HPLC法测定的、口服给药用药物组合物中的化合物A的类似物的百分率规定为例如0.20％以下，作为某一方式规定为0.10％以下。
化合物A的类似物例如是化合物A的氧化分解物，作为某一方式，规定为通过后述的HPLC法测定类似物时相对于化合物A的峰的相对保留时间为约1.06的物质。需要说明的是，相对于化合物A的峰的相对保留时间为约1.06的类似物推定是化合物A的氧化分解物。另外，所使用的数值以一般在实验误差内(例如，相对于平均的95％置信区间内)或显示值的±10％内的任一较大的变量的值和变量的所有值进行解释。
化合物A或其制药学上可接受的盐的“结晶的比例”被规定为相对于化合物A或其制药学上可接受的盐的总量的结晶的比例，可以通过后述的近红外光谱(NIR)法等来计算。
在本说明书中，“干燥失重”是指通过进行干燥而失去的试样中的水分的量。干燥失重例如可以通过下式进行计算。
干燥失重(％)＝(通过干燥减少的重量(质量)/干燥失重测定开始时的试样的重量(质量))×100
更具体而言，可以通过下式进行计算。
干燥失重(％)＝[(干燥失重测定开始时的试样的重量(质量)-干燥失重测定结束时的试样的重量(质量))/(干燥失重测定开始时的试样的重量(质量))]×100
本发明中使用的化合物A或其制药学上可接受的盐例如可以通过专利文献1记载的方法或者通过基于该方法进行制造来容易地获取。
化合物A除了不形成盐的游离体的形式以外，还可以与酸形成制药学上可接受的盐。作为该盐，可以列举例如：与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸的酸加成盐、与甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、半富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸、苦味酸、甲磺酸、乙磺酸、谷氨酸等有机酸的酸加成盐。这些盐可以通过常规方法来制造。作为某一方式，可以列举半富马酸盐。
化合物A或其制药学上可接受的盐具有例如EML4-ALK融合蛋白的激酶活性的抑制活性，作为癌治疗用药物组合物的有效成分有用。
对于化合物A或其制药学上可接受的盐的给药量，考虑症状、给药对象的年龄、性别等根据各情况来适当确定，通常在口服给药的情况下，成年人每天0.001mg/kg以上且100mg/kg以下、优选0.005～30mg/kg、更优选0.01～10mg/kg是适当的，可以将该给药量一次给药或者分为2～4次给药。
化合物A或其制药学上可接受的盐的配合比例例如相对于口服给药用药物组合物的重量为1重量％以上且70重量％以下，作为某一方式，为5重量％以上且50重量％以下，作为某一方式，为10重量％以上且40重量％以下。作为化合物A或其制药学上可接受的盐的配合量，在制剂整体中为1mg以上且200mg以下，作为某一方式，为5mg以上且150mg以下，作为某一方式，为40mg以上且50mg以下。
本发明中使用的化合物A或其制药学上可接受的盐的结晶的比例只要是在保存中稳定的范围则没有特别限制。结晶的比例可以通过例如差式扫描量热计分析(DSC分析)法、粉末X射线衍射法、固体NMR法、近红外光谱(NIR)法等来计算。
作为计算化合物A半富马酸盐中的化合物A半富马酸盐的结晶的比例的方法，例如，作为近红外光谱法测定，可以利用傅立叶变换近红外光谱仪(MPA、布鲁克光谱)测定光谱(测定范围：12500cm-1～5800cm-1，分辨率：8cm-1，扫描次数：32次)，将所得到的光谱进行二次微分(Savitzky-Golay convolution method，Savitzky-Golay卷积法)，使用近红外光谱分析软件(例如，OPUS、布鲁克光谱)进行分析。将口服给药用药物组合物用研钵和研杵制成粉末状，测定光谱。在口服给药用药物组合物的光谱测定前，通过偏最小二乘法对将化合物A半富马酸盐的结晶体以各种比率进行混合而得到的制备品的光谱进行回归分析而制作标准曲线，将由口服给药用药物组合物得到的光谱内插到该标准曲线中，可以算出化合物A半富马酸盐的结晶的比例。
作为结晶的比例，例如，相对于化合物A或其制药学上可接受的盐的总量为60％以上，作为某一方式为60％以上且100％以下，作为某一方式为70％以上且100％以下，作为某一方式为80％以上且100％以下，作为某一方式为90％以上且100％以下，作为某一方式为60％以上且低于100％，作为某一方式为70％以上且低于100％，作为某一方式为80％以上且低于100％，作为某一方式为90％以上且低于100％。需要说明的是，所使用的数值以一般在实验误差内(例如，相对于平均的95％置信区间内)或表示值的±10％内的任一较大的变量的值和变量的所有值进行解释。
本发明的口服给药用药物组合物可以进一步含有可控制制剂化工序中和/或保存中的水分值的药品添加剂(以下，有时也称为可控制制剂中的水分值的药品添加剂)。作为可控制制剂中的水分值的药品添加剂，只要是添加剂自身显示出可稳定地维持含有化合物A或其制药学上可接受的盐的组合物的程度的干燥失重的添加剂、或者能够通过在制剂化工序(特别是造粒工序)中将含有化合物A或其制药学上可接受的盐的组合物的水分值抑制得较低、或者进一步降低制剂中的水分值后维持该水分值而提供含有化合物A或其制药学上可接受的盐的稳定的口服给药用药物组合物的添加剂则没有特别限制。例如，可以列举糖类和/或糖醇类，作为某一方式，为D-甘露糖醇、麦芽糖、麦芽糖醇、赤藓糖醇、木糖醇、乳糖(乳糖水合物)、蔗糖、葡萄糖、山梨醇、海藻糖、乳糖醇、果糖、阿拉伯糖、海藻糖，作为某一方式，为乳糖(乳糖水合物)、D-甘露糖醇，作为某一方式，为D-甘露糖醇。
关于可控制制剂中的水分值的药品添加剂的干燥失重，可以依照例如第十六次修订的日本药典一般试验法中规定的干燥失重的试验法进行测定。另外，作为某一方式，可以将药品添加剂在预定的温湿度条件下保存，使其吸湿至重量(质量)达到恒量为止，然后，在预定的温湿度条件下干燥至重量(质量)达到恒量为止，并进行测定。另外，作为某一方式，将药品添加剂分别填充到瓶中，在开放条件下在40℃、75％RH下保存1周，作为通过干燥失重法(使用例如HR73 Halogen Moisture Analyzer(HR73卤素水分测定仪)(梅特勒托利多制造)作为装置，测定至试样的重量在80℃下达到恒量为止)测定保存后的干燥失重而得到的药品添加剂的干燥失重，例如为20％以下，作为某一方式，为1.0％以下，作为某一方式，为0.5％以下，作为某一方式，为0.4％以下。
另外，关于药物组合物(例如片剂)的干燥失重，可以依照例如第十六次修订的日本药典一般试验法中规定的干燥失重的试验法进行测定。另外，作为某一方式，可以将药物组合物(例如片剂)在预定的温湿度条件下保存，使其吸湿至重量(质量)达到恒量为止，然后，在预定的温湿度条件下干燥至重量(质量)达到恒量为止，并进行测定。将药物组合物(例如片剂)分别填充到瓶中，在开放条件下在40℃、75％RH下保存1周，作为通过干燥失重法(使用例如HR73 Halogen Moisture Analyzer(梅特勒托利多制造)作为装置，测定至试样的重量在80℃下达到恒量为止)测定保存后的干燥失重而得到的药物组合物(例如片剂)的干燥失重，例如为4.0％以下、作为某一方式，为3.0％以下，作为某一方式，为2.0％以下。
可控制制剂中的水分值的药品添加剂可以适当地适量添加一种或者组合添加两种以上。
作为配合比例，相对于口服给药用药物组合物的总重量例如为20重量％以上且90重量％以下，作为某一方式，为30重量％以上且80重量％以下，作为某一方式，为40重量％以上且70重量％以下，作为某一方式，为50重量％以上且70重量％以下，作为某一方式，为50重量％以上且60重量％以下。
本发明的口服给药用药物组合物可以制成各种制剂。例如，可以列举片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、细粒剂、干糖浆剂等。作为某一方式，为片剂、胶囊剂，作为某一方式，为片剂。
本发明的口服给药用药物组合物中，在能够实现本发明效果的范围内，可以根据期望适当使用各种的药品添加剂、例如粘结剂、崩解剂、矫味剂、发泡剂、甜味剂、香料、润滑剂、缓冲剂、抗氧化剂、稳定剂、表面活性剂、薄膜包衣剂等。
作为粘结剂，可以列举例如阿拉伯胶、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素等。
作为崩解剂，可以列举例如玉米淀粉、马铃薯淀粉、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、低取代度羟丙基纤维素等。
作为矫味剂，可以列举例如柠檬酸、酒石酸、苹果酸等。
作为发泡剂，可以列举例如碳酸氢钠等。
作为甜味剂，可以列举例如糖精钠、甘草酸、阿斯巴甜、甜菊、索马甜等。
作为香料，可以列举例如柠檬、柠檬莱姆(レモンライム)、桔子、薄荷醇等。
作为润滑剂，可以列举例如硬脂酸镁、硬脂酸钙等。
作为缓冲剂，可以列举例如柠檬酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、抗坏血酸或其盐类、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、天冬氨酸、丙氨酸、精氨酸或其盐类、氧化镁、氧化锌、氢氧化镁、磷酸、硼酸或其盐类等。
作为抗氧化剂，可以列举例如柠檬酸、亚硝酸钠、抗坏血酸、L-抗坏血酸硬脂酸酯、亚硝酸氢钠、亚硫酸钠、α-硫代甘油、依地酸钠、异抗坏血酸、盐酸半胱氨酸、干燥亚硫酸钠、二氯异氰脲酸钾、大豆卵磷脂、巯基乙酸钠、硫代苹果酸钠、天然维生素E、生育酚、d-δ-生育酚、生育酚乙酸酯、混合生育酚浓缩物、抗坏血酸棕榈酸酯、焦亚硫酸钠、丁基羟基苯甲醚、1,3-丁二醇、苯并三唑、季戊四醇四[3-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)丙酸酯]、2-巯基苯并咪唑、没食子酸丙酯、二丁基羟基甲苯等。
上述的抗氧化剂也作为稳定剂发挥作用，可以列举例如柠檬酸，作为某一方式，可以列举柠檬酸水合物、柠檬酸钙、柠檬酸钠水合物、柠檬酸二氢钠、柠檬酸二钠等。
作为表面活性剂，可以列举例如聚山梨醇酯80、月桂基硫酸钠、聚氧乙烯氢化蓖麻油等。
作为薄膜包衣剂，可以列举例如羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇等。
在本发明中，药品添加剂可以适当地适量添加一种或组合添加两种以上。关于药品添加剂的配合量，对于任一药品添加剂，均可以以实现本发明的期望效果的范围内的量来使用。
本发明的口服给药用药物组合物可以通过包含例如粉碎、混合、造粒、干燥、成形(压片)、薄膜包衣、结晶化等工序的公知的方法来制造。以下，对本发明的口服给药用药物组合物的制造方法进行说明。
粉碎、混合工序
粉碎工序中，只要是通常能够在制药学上将化合物A或其制药学上可接受的盐和适当的药品添加剂进行粉碎的方法，则装置、手段均没有特别限制。作为粉碎装置，可以列举例如锤磨机、球磨机、气流式粉碎机、胶体磨等。粉碎条件只要适当选择则没有特别限制。
与粉碎工序接续的各成分的混合工序中，只要是通常能够在制药学上将各成分混合均匀的方法，则装置、手段均没有特别限制。
造粒工序
造粒工序中，只要是通常能够在制药学上将化合物A或其制药学上可接受的盐和适当的药品添加剂进行造粒的方法，则装置、手段均没有特别限制。
作为使用水等溶剂进行造粒的湿式造粒中使用的造粒方法、装置，可以列举例如：高速搅拌造粒法、破碎(粉碎)造粒法、流化床造粒法、挤出造粒法、旋转造粒法、喷雾造粒法、或者这些方法使用的装置等。优选为流化床造粒法、装置，干燥方法只要是通常能够在制药学上进行干燥的方法则没有特别限制。
造粒中，为了抑制化合物A或其制药学上可接受的盐的结晶的比例的降低，期望水分值较低。例如，造粒中的水分值为30％以下，作为某一方式，为5％以下，作为某一方式，为3％以下，作为某一方式，为2％以下，作为某一方式，为1％以下。作为造粒法，只要是能够控制为上述的水分值的方法则没有特别限制，例如为破碎(粉碎)造粒法、流动床造粒法、旋转造粒法、喷雾造粒法，作为某一方式，为流动床造粒法。
该水分值可以通过例如干燥失重法等进行测定。作为装置，可以使用例如梅特勒托利多公司的卤素水分仪等。
需要说明的是，在高速搅拌造粒法中，只要是能够降低造粒中的粒中的水分值的条件则也可以采用。
作为造粒中不使用水的方法，可以使用利用非水溶剂的湿式造粒法、干式造粒法。
干燥工序
干燥工序中，只要是通常能够在制药学上进行干燥的方法，则装置、手段均没有特别限制。作为装置，可以列举例如通风干燥机、减压干燥机、真空干燥机、流动床造粒干燥机等。
干燥后，可以利用筛、粉碎整粒机(コーミル)等进行过筛、整粒。
成形工序
成形工序中，只要是将本发明的口服给药用药物组合物进行成形的方法，则装置、手段均没有特别限制。可以列举例如：不进行造粒、干燥工序，在将化合物A或其制药学上可接受的盐和适当的药品添加剂混合后直接进行压缩成形而制备口服给药用药物组合物的方法；造粒并干燥后进行压缩成形而制备口服给药用药物组合物的方法；造粒并进一步混合润滑剂后进行压缩成形而制备口服给药用药物组合物的方法等。
作为压片装置，可以列举例如旋转式压片机、液压式压片机等。
作为压片压力等压片条件，只要是能够进行压缩成形的压片压力，则没有特别限制。
压片品的硬度只要是在制造工序中至流通过程等中不发生破损的程度的硬度则没有特别限制。例如，可以列举40～200N。
薄膜包衣工序
在压片后，可以对口服给药用药物组合物表面实施薄膜包衣。
薄膜包衣工序中，只要是通常能够在制药学上进行包衣的方法则没有特别限制。例如，可以列举包衣锅包衣、浸渍包衣等。
薄膜包衣剂可以适当适量地添加一种或者组合添加两种以上。包衣率只要是能够形成薄膜的比率则没有特别限制。例如，相对于口服给药用药物组合物整体的重量为1重量％～10重量％等。
在薄膜包衣中或薄膜包衣后，可以进行干燥。作为方法，只要是通常能够在制药学上进行干燥的方法则没有特别限制。作为干燥条件，只要考虑例如口服给药用药物组合物的稳定性来适当设定，则没有特别限制。
结晶化工序
在化合物A或其制药学上可接受的盐的结晶的比例降低的情况下，可以采用促进结晶化的工序。例如，可以列举微波照射处理、超声波照射处理、低频照射处理、热电子照射处理等。
作为微波照射处理，可以列举例如：照射10MHz～25GHz的波长。处理时间也依赖于初期的结晶的比例的程度、药品添加剂的成分，进行例如10秒～60分钟。照射本身可以连续或断续地进行，另外，可以在任意的时机进行。
作为超声波照射处理，可以列举例如10kHz～600kHz的频率的声波的照射。处理时间也依赖于结晶的比例的程度、药品添加剂的成分，可以列举例如：进行10秒～24小时。照射本身可以连续或断续地进行，另外，可以在任意的时机进行。
本发明中，包含利用化合物A或其制药学上可接受的盐的结晶的比例、和/或可控制制剂中的水分值的药品添加剂的、化合物A或其制药学上可接受的盐的稳定化方法。
另外，本发明中，包含可控制制剂中的水分值的药品添加剂在含有化合物A或其制药学上可接受的盐的稳定的口服给药用药物组合物的制造中的应用。
关于本发明的稳定化方法和可控制制剂中的水分值的药品添加剂的应用中使用的“化合物A或其制药学上可接受的盐的结晶”、“可控制制剂中的水分值的药品添加剂”、“化合物A或其制药学上可接受的盐”，可以直接应用本发明的口服给药用药物组合物中的有关说明。
关于本发明的稳定化方法、可控制制剂中的水分值的药品添加剂的应用中的各成分的配合量、配合方法等，可以直接应用本发明的口服给药用药物组合物及其制造方法中的有关说明。
实施例
以下，列举比较例、实施例和试验例来对本发明更详细地进行说明，但本发明并不被这些例子限定解释。
《比较例1和实施例1～3》
将比较例1和实施例1～3的配方示于表1和表2中。需要说明的是，化合物A半富马酸盐使用通过国际公开第2010/128659号记载的方法或基于此的方法制造而得到的物质。
[表1]
比较例1 实施例1
化合物A半富马酸盐 11.05 44.2
乳糖水合物 53.75 215.0
结晶纤维素 4.5 18.0
低取代度羟丙基纤维素 9.0 36.0
羟丙基纤维素 1.8 7.2
结晶纤维素 4.5 18.0
低取代度羟丙基纤维素 4.5 18.0
硬脂酸镁 0.9 3.6
小计 90.0 360.0
薄膜包衣剂(Opadry 03F42203) 2.7 10.8
合计 92.7 370.8
单位：mg
[表2]
实施例2 实施例3
化合物A半富马酸盐 44.2 44.2
D-甘露糖醇 82.5 86.12
羟丙基纤维素 4.2 4.32
低取代度羟丙基纤维素 7.0 7.2
硬脂酸镁 2.1 2.16
小计 140.0 144.0
薄膜包衣剂(Opadry 03F42203) 4.2 4.3
合计 144.2 148.3
单位：mg
乳糖水合物使用Pharmatose200M(产品名、FrieslandCampina DMV BV制造)，羟丙基纤维素使用HPC-L(产品名、日本曹达制造)，硬脂酸镁使用Parteck LUB MST(产品名、Merck KGaA制造)，D-甘露糖醇使用PEARLITOL 50C(产品名、ROQUETTE制造)。
《比较例1》
依据表1记载的配方，将化合物A半富马酸盐110.5g、以及乳糖水合物537.5g、结晶纤维素(产品名：セオラスPH-101，旭化成化学制造)45g、低取代度羟丙基纤维素(产品名：L-HPC LH-21，信越化学工业制造)90g和羟丙基纤维素18g使用高速搅拌造粒机(产品名：VG-05，パウレック制造)进行混合后，添加纯化水300g进行造粒。造粒中的造粒物的水分值为27％。进一步进行2批造粒，干燥，得到造粒品。干燥使用真空干燥装置(产品名：DB-30，アルバック制造)进行15小时。将所得到的造粒品2403g过筛后，加入结晶纤维素(产品名：セオラスPH-102，旭化成化学制造)135g、低取代度羟丙基纤维素(产品名：L-HPC LH-11，信越化学工业制造)135g和硬脂酸镁27g，使用混合机(产品名：コンテナミキサーLM20，寿工业制造)进行混合，得到混合品(压片粒)。将所得到的混合品使用旋转式压片机(产品名：HT-X20，畑铁工所制造)进行压片，得到片剂(素片)。将所得到的素片1350g使用薄膜包衣机(产品名：HCT-30，フロイント産业制造)利用以使オパドライ03F42203(产品名、カラコン制造)的浓度合计达到10重量％(固体成分的浓度)的方式用纯化水溶解、分散而得到的溶液进行薄膜包衣。进一步进行1批薄膜包衣，得到比较例1的片剂(薄膜包衣片)。
《实施例1》
依据表1记载的配方，将化合物A半富马酸盐442g、以及乳糖水合物2150g、结晶纤维素(产品名：セオラスPH-101，旭化成化学制造)180g、低取代度羟丙基纤维素(产品名：L-HPC LH-21，信越化学工业制造)360g和羟丙基纤维素72g使用高速搅拌造粒机(产品名：VG-25，パウレック制造)进行混合后，添加纯化水1170g进行造粒。造粒中的造粒物的水分值为27％。进一步进行9批造粒，干燥，得到造粒品。干燥使用流动床造粒干燥机(产品名：GPCG-PRO-5，パウレック制造)进行1小时。将所得到的造粒品32040g过筛后，加入结晶纤维素(产品名：セオラスPH-102，旭化成化学制造)1800g、低取代度羟丙基纤维素(产品名：L-HPCLH-11，信越化学工业制造)1800g和硬脂酸镁360g，使用混合机(产品名：コンテナミキサーPM200，寿工业制造)进行混合，得到混合品(压片粒)。将所得到的混合品使用旋转式压片机(产品名：HT-CVX-TYPEIII20，畑铁工所制造)进行压片，得到片剂(素片)。将所得到的素片36000g使用薄膜包衣机(产品名：PRC-20/60，パウレック制造)利用以使オパドライ03F42203(产品名、カラコン制造)的浓度合计达到10重量％(固体成分的浓度)的方式用纯化水溶解、分散而得到的溶液进行薄膜包衣，得到实施例1的片剂(薄膜包衣片)。
《实施例2》
依据表2记载的配方，将化合物A半富马酸盐6630g和D-甘露糖醇12375g使用流动床造粒干燥机(产品名：GPCG-PRO-15，パウレック制造)进行混合。混合后，以羟丙基纤维素水溶液9000g(固体成分：7重量％)作为粘结液进行喷雾，进行造粒后，干燥，得到造粒品。造粒中的造粒物的水分值最大为0.43％。将所得到的造粒品19635g过筛后，加入低取代度羟丙基纤维素(产品名：L-HPC LH-21，信越化学工业制造)1050g和硬脂酸镁315g，使用混合机(产品名：コンテナミキサーPM200，寿工业制造)进行混合，得到混合品(压片粒)。将所得到的混合品使用旋转式压片机(产品名：HT-CVX-TYPEIII20，畑铁工所制造)进行压片，得到片剂(素片)。将所得到的素片21000g使用薄膜包衣机(产品名：PRC-20/60，パウレック制造)利用以使オパドライ03F42203(产品名、カラコン制造)的浓度合计达到10重量％(固体成分的浓度)的方式用纯化水溶解、分散而得到的溶液进行薄膜包衣，得到实施例2的片剂(薄膜包衣片)。
《实施例3》
实施例3的片剂(薄膜包衣片)依据表2记载的配方并通过与实施例2同样的步骤来制造。
《试验例1：结晶的比例的计算》
对于比较例1、实施例1、实施例2和实施例3中制造的各片剂(薄膜包衣片)，使用近红外光谱法，计算制造后的化合物A半富马酸盐的结晶的比例。
具体而言，利用傅立叶变换近红外光谱仪(产品名：MPA，布鲁克光谱)测定光谱(测定范围：12500cm-1～5800cm-1，分辨率：8cm-1，扫描次数：32次)，将所得到的光谱进行二次微分(Savitzky-Golay convolution method，Savitzky-Golay卷积法)，使用近红外光谱分析软件(产品名：OPUS，布鲁克光谱)进行分析。将片剂用研钵和研杵制成粉末状，测定光谱。在片剂的光谱测定前，通过偏最小二乘法对将化合物A半富马酸盐的结晶以各种比率进行混合而得到的制备品的光谱进行回归分析而制作标准曲线，将由片剂得到的光谱内插到该标准曲线中，算出化合物A半富马酸盐的结晶的比例。将结果示于表4中。
《试验例2：类似物测定》
将比较例1、实施例1、实施例2和实施例3中制造的各片剂(薄膜包衣片)分别填充到瓶中，在40℃、75％RH开放条件下保存1个月、3个月。通过HPLC法测定保存后的类似物。类似物测定在以下的条件下进行：
作为HPLC柱，使用Kinetex XB-C18、粒径2.6μm、4.6mm(内径)×75mm(Phenomenex制造)或其同等品，维持于40℃；
作为流动相A，使用高氯酸溶液(pH2.2)，作为流动相B，使用乙腈；
试样溶液使用以使化合物A的浓度达到0.8mg/mL的方式用高氯酸溶液(pH2.2)/乙腈混合溶液＝4/1稀释而得到的溶液；
标准溶液使用以使化合物A的浓度达到0.008mg/mL的方式用高氯酸溶液(pH2.2)/乙腈混合溶液＝4/1稀释而得到的溶液。
利用以下的表3所示的梯度程序，使用紫外吸光光度计(波长：220nm)进行类似物测定，通过各个类似物的峰面积与标准溶液的峰面积的比率进行计算。
将相对于化合物A的峰的相对保留时间为约1.06的类似物测定结果示于表4中。
[表3]
时间(分钟) 流动相A(％) 流动相B(％)
0→2 96 4
2→5 96→85 4→15
5→20 85→68 15→32
20→25 68→30 32→70
25→26 30 70
26→26.1 30→96 70→4
26.1→30 96 4
[表4]
Figure GDA0001715562530000201
LOQ：定量限、N.T.：未检出
需要说明的是，比较例1与实施例1同样地通过高速搅拌造粒法来制造，但结晶的比例不同。推测这是由于因干燥方法不同引起的干燥时间的差异而产生的。
化合物A半富马酸盐的结晶的比例为64％的实施例1的片剂在40℃、75％RH开放条件下保存1个月后，类似物的百分率为0.11％，在保存3个月后，类似物的百分率为0.26％。实施例2和实施例3的片剂的保存1个月后的类似物的百分率低于定量限(LOQ)。这些实施例的片剂与比较例的片剂相比，类似物的量更少，更稳定。需要说明的是，LOQ为0.05％。
由上确认了：化合物A半富马酸盐的结晶的比例增加时，能够抑制类似物的生成。
《实施例4～15》
向化合物A半富马酸盐的结晶加入水后，干燥，得到结晶的比例为62％的化合物A半富马酸盐，然后，将表5所示的各种药品添加剂以重量比1：1的比例进行物理混合，填充到瓶中，将所得到的各药物组合物在40℃、75％RH开放条件下保存1个月、3个月。
《试验例3：类似物测定》
通过与试验例2同样的方法，对各实施例的药物组合物进行类似物测定。将相对于化合物A的峰的相对保留时间为约1.06的类似物测定结果示于表5中。
《试验例4：药品添加剂的干燥失重测定》
关于表5所示的各种药品添加剂的干燥失重测定，基于上述的干燥失重法进行。需要说明的是，使用的药品添加剂分别为乳糖水合物(产品名：Pharmatose200M，FrieslandCampina DMV BV制造)、羟丙基纤维素(产品名：HPC-L，日本曹达制造)、硬脂酸镁(产品名：Parteck LUB MST，Merck KGaA制造)、D-甘露糖醇(产品名：PEARLITOL 50C，ROQUETTE制造)、结晶纤维素(产品名：セオラスPH-101，旭化成化学制造)、无水磷酸氢钙(产品名：GS，协和化学工业制造)、羟丙基甲基纤维素(产品名：TC-5E，信越化学工业制造)、玉米淀粉(产品名：コーンスターチ，日本食品化工制造)、低取代度羟丙基纤维素(产品名：L-HPC LH-21，信越化学工业制造)、交联羧甲基纤维素钠(产品名：キッコレートND-2HS，ニチリン化学工业制造)、硬脂酸钙(产品名：Parteck LUB CST，Merck KGaA制造)、滑石(产品名：ハイフィラー，松村产业制造)。
[表5]
Figure GDA0001715562530000221
LOQ：定量限
确认了：实施例4～15的药物组合物在40℃、75％RH开放条件下保存1个月和3个月后均稳定，化合物A半富马酸盐的结晶的比例增加时，能够抑制类似物的生成。特别是暗示了：乳糖水合物(实施例5)、D-甘露糖醇(实施例6)从抑制类似物生成的观点考虑是优选的。
《试验例5：实施例2和3的片剂的干燥失重测定》
通过与试验例4同样的方法，对在40℃、75％RH开放条件下保持1周后的实施例2和3的片剂的干燥失重进行测定。将结果示于表6中。制剂中含有D-甘露糖醇的片剂的干燥失重低。
[表6]
Figure GDA0001715562530000222
根据以上的结果，通过对化合物A或其制药学上可接受的盐的结晶的比例进行控制、和/或使用可控制制剂中的水分值的药品添加剂，能够提供含有化合物A或其制药学上可接受的盐的稳定的制剂。
产业上的可利用性
根据本发明，能够提供抑制了保存中的类似物的生成的、含有化合物A或其制药学上可接受的盐的稳定的口服给药用药物组合物。
以上，通过特定的方式对本发明进行了说明，但对于本领域技术人员而言显而易见的改变和改良包含在本发明的范围内。

Claims (8)

1.一种稳定的口服给药用药物组合物，其为含有6-乙基-3-({3-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)吡嗪-2-甲酰胺半富马酸盐以及D-甘露糖醇的口服给药用药物组合物，其中，相对于所述半富马酸盐的总量，所述半富马酸盐的结晶的比例为60％以上。
2.如权利要求1所述的口服给药用药物组合物，其中，将口服给药用药物组合物在40℃相对湿度75％开放条件下保存1个月时，该化合物的类似物的百分率为0.20％以下。
3.如权利要求1或2所述的口服给药用药物组合物，其中，相对于口服给药用药物组合物的总重量，D-甘露糖醇的配合比例为20重量％以上且90重量％以下。
4.一种稳定的口服给药用药物组合物的制造方法，其包括：
(1)将6-乙基-3-({3-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)吡嗪-2-甲酰胺半富马酸盐与D-甘露糖醇混合的工序、
(2)以使所述6-乙基-3-({3-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)吡嗪-2-甲酰胺半富马酸盐的结晶的比例达到所述半富马酸盐的总量的60％以上的方式进行造粒的工序、
(3)将造粒物压缩成形的工序。
5.如权利要求4所述的口服给药用药物组合物的制造方法，其中，造粒在造粒物的水分值为30％以下的条件下进行。
6.一种6-乙基-3-({3-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)吡嗪-2-甲酰胺半富马酸盐的稳定化方法，其利用：
在含有6-乙基-3-({3-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)吡嗪-2-甲酰胺半富马酸盐的稳定的口服给药用药物组合物中，使所述半富马酸盐的结晶的比例为所述半富马酸盐的总量的60％以上；和/或
配合D-甘露糖醇。
7.D-甘露糖醇在含有6-乙基-3-({3-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)吡嗪-2-甲酰胺半富马酸盐的稳定的口服给药用药物组合物的制造中的应用。
8.一种稳定的口服给药用药物组合物，其含有6-乙基-3-({3-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)吡嗪-2-甲酰胺半富马酸盐以及D-甘露糖醇。
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