TWI756177B - 安定的經口投予用醫藥組成物 - Google Patents

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Abstract

本發明係提供一種抑制了於保存中生成類似物，且含有6-乙基-3-({3-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌
Figure 105121008-A0202-11-0001-31
-1-基)哌啶-1-基]苯基}胺基)-5-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基)吡
Figure 105121008-A0202-11-0001-32
-2-甲醯胺(以下稱作化合物A)或其製藥學上許可的鹽之安定的經口投予用醫藥組成物。
前述之安定的經口投予用醫藥組成物，化合物A或其製藥學上許可的鹽之結晶之比例，相對於化合物A或其製藥學上許可的鹽之全量係60%以上。

Description

安定的經口投予用醫藥組成物
本發明係有關含有6-乙基-3-({3-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌
Figure 105121008-A0202-12-0001-35
-1-基)哌啶-1-基]苯基}胺基)-5-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基)吡
Figure 105121008-A0202-12-0001-34
-2-甲醯胺，或其製藥學上許可的鹽之安定的經口投予用醫藥組成物。
6-乙基-3-({3-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌
Figure 105121008-A0202-12-0001-36
-1-基)哌啶-1-基]苯基}胺基)-5-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基)吡
Figure 105121008-A0202-12-0001-37
-2-甲醯胺(以下亦稱作化合物A)，係以下述化學構造式表示之化合物，化合物A或其製藥學上許可的鹽已被報告對於例如EML4(Echinoderm microtubule associated protein like-4)-ALK(Anaplastic lymphoma kinase)融合蛋白質的激酶活性，具有阻礙活性，可有效地使用為癌症治療用醫藥組成物的有效成分(專利文件1)。
Figure 105121008-A0202-12-0002-1
自患者安全性之觀點，於製劑保存中希望能夠抑制生成類似物。例如，厚生勞動省已公告針對製劑規格設定，亦即安定性試驗可發現製劑中的類似物(不純物)相關的思考方案(2003年6月24日，醫藥審發第0624001號，「針對含有新有效成分之醫藥品製劑中不純物相關指導方針之修訂」)。根據該修訂之指引方針，例如每日投予原藥之量為10mg~100mg的醫藥品必須確認其安全性，規定製劑中類似物的閥值，係原藥中所含類似物百分率的0.5%，或類似物的1日總攝取量為200μg，均朝向較低數值而設定。因此，提供經抑制保存中類似物之生成，且含有化合物A或其製藥學上許可的鹽之安定的製劑，極有利於疾病治療。
[先前技術文件] [專利文件]
[專利文件1]國際公開第2010/128659號
本發明之課題係提供經抑制保存中類似物之生成，且含有化合物A或其製藥學上許可的鹽之安定的投予用醫藥組成物。
化合物A半富馬酸鹽於單獨組成時對熱及濕度呈現安定狀態，即使處於醫藥品嚴苛試驗等規定保存條件下，亦未發現類似物的增加。然而，已知後述比較例1以濕式造粒法製造醫藥組成物此一實施方式，採用高速攪拌造粒法，使用與化合物A半富馬酸鹽不會引起混合變化之結晶纖維素等成分，與水共同進行造粒、乾燥後，再進行製劑化時，意外地發現類似物增加。本發明團隊針對為了抑制保存中化合物A類似物的生成進行專心檢討後，發現在製劑化的步驟中，藉由抑制化合物A半富馬酸鹽的結晶比例的降低，可抑制類似物生成，遂完成本發明。
亦即，本發明係：
[1]一種安定的經口投予用醫藥組成物，其係在含有6-乙基-3-({3-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌
Figure 105121008-A0202-12-0003-38
-1-基)哌啶-1-基]苯基}胺基)-5-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基)吡
Figure 105121008-A0202-12-0003-40
-2-甲醯胺或其製藥學上許可的鹽之經口投予用醫藥組成物中，該化合物或其製藥學上許可的鹽之結晶之比例，相對於該化合物或其製藥學上許可的鹽之全量係60%以上。
[2]如[1]之經口投予用醫藥組成物，其中將該經口投予用醫藥組成物於40℃相對濕度75%的開放條件下保存1 個月時，該化合物之類似物的百分比為0.20%以下。
[3]如[1]或[2]之經口投予用醫藥組成物，其係進而含有可控制製劑中的水份值之醫藥品添加物。
[4]如[3]之經口投予用醫藥組成物，其中可控制製劑中的水份值之醫藥品添加物，係糖類以及/或糖醇類。
[5]如[4]之經口投予用醫藥組成物，其中糖類以及/或糖醇類係乳糖以及/或D-甘露醇。
[6]如[3]~[5]中任一項之經口投予用醫藥組成物，其中可控制製劑中的水份值之醫藥品添加物的混合比例，相對於經口投予用醫藥組成物之全重量係20重量%以上90重量%以下。
[7]一種安定的經口投予用醫藥組成物之製造方法，其係包含：(1)混合6-乙基-3-({3-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌
Figure 105121008-A0202-12-0004-41
-1-基)哌啶-1-基]苯基}胺基)-5-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基)吡
Figure 105121008-A0202-12-0004-42
-2-甲醯胺或其製藥學上許可的鹽與可控制製劑中的水份值之醫藥品添加物之步驟，(2)使該6-乙基-3-({3-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌
Figure 105121008-A0202-12-0004-43
-1-基)哌啶-1-基]苯基}胺基)-5-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基)吡
Figure 105121008-A0202-12-0004-44
-2-甲醯胺或其製藥學上許可的鹽之結晶之比例，相對於該化合物或其製藥學上許可的鹽之全量成為60%以上，進行造粒之步驟，(3)對造粒物進行壓縮成形之步驟。
[8]如[7]之經口投予用醫藥組成物之製造方法，其中 造粒係於造粒物之水份值為30%以下時進行。
[9]如[7]或[8]之經口投予用醫藥組成物之製造方法，其中可控制製劑中的水份值之醫藥品添加物，係乳糖以及/或D-甘露醇。
[10]一種6-乙基-3-({3-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌
Figure 105121008-A0202-12-0005-45
-1-基)哌啶-1-基]苯基}胺基)-5-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基)吡
Figure 105121008-A0202-12-0005-46
-2-甲醯胺或其製藥學上許可的鹽的安定化之方法，其係藉由於含有6-乙基-3-({3-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌
Figure 105121008-A0202-12-0005-47
-1-基)哌啶-1-基]苯基}胺基)-5-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基)吡
Figure 105121008-A0202-12-0005-49
-2-甲醯胺或其製藥學上許可的鹽之安定的經口投予用醫藥組成物中，使該化合物或其製藥學上許可的鹽之結晶之比例，相對於該化合物或其製藥學上許可的鹽之全量成為60%以上，以及/或，混合可控制製劑中的水份值之醫藥品添加物。
[11]一種可控制製劑中的水份值之醫藥品添加物使用，其係用於製造含有6-乙基-3-({3-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌
Figure 105121008-A0202-12-0005-55
-1-基)哌啶-1-基]苯基}胺基)-5-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基)吡
Figure 105121008-A0202-12-0005-52
-2-甲醯胺或其製藥學上許可的鹽之安定的經口投予用醫藥組成物。
[12]一種安定的經口投予用醫藥組成物，其係含有6-乙基-3-({3-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌
Figure 105121008-A0202-12-0005-53
-1-基)哌啶-1-基]苯基}胺基)-5-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基)吡
Figure 105121008-A0202-12-0005-54
-2-甲醯胺或其製藥學上許可的鹽，及乳糖以及/或D-甘露醇。
[13]一種安定的經口投予用醫藥組成物，其係含有 6-乙基-3-({3-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌
Figure 105121008-A0202-12-0006-61
-1-基)哌啶-1-基]苯基}胺基)-5-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基)吡
Figure 105121008-A0202-12-0006-57
-2-甲醯胺或其製藥學上許可的鹽，以及D-甘露醇。
根據本發明，可提供經抑制保存中類似物之生成，且含有化合物A或其製藥學上許可的鹽之安定的經口投藥用醫藥組成物。
本說明書中「安定」係意指對例如熱、光線、溫度以及/或濕度，呈現安定狀態。例如，經口投予醫藥組成物於下述條件下保存後，經口投予醫藥組成物中含有的化合物A的類似物，規定為特定的百分率以下。例如，經口投予醫藥組成物於70℃保存9天後，相關實施方式中，於40℃且相對濕度75%(後述有時將相對濕度X%略記作X%RH)保存6個月，相關實施方式於40℃‧75%RH下保存3個月，相關實施方式於40℃‧75%RH下保存1個月，相關實施方式於25℃‧60%RH保存12個月，相關實施方式於25℃‧60%RH保存6個月，相關實施方式於25℃‧60%RH保存3個月，相關實施方式於25℃‧60%RH保存1個月，保存後，利用高速液相層析法(以下有時略記作HPLC法)進行測定，經口投予醫藥組成物中化合物A的類似物百分率規定為0.50%以下，相關 實施方式為0.20%以下，相關實施方式為0.10%以下。另外，相關實施方式於40℃‧75%RH開放條件下保存1個月、3個月或6個月後，利用HPLC法進行測定後，經口投予醫藥組成物中化合物A的類似物百分率規定為例如0.20%以下，相關實施方式為0.10%以下。
化合物A的類似物例如係化合物A的氧化分解物，於相關實施方式中利用後述之HPLC法測定類似物時，規定對於化合物A波峰的相對維持時間為約1.06。且將對於化合物A波峰的相對維持時間為約1.06的類似物推定為化合物A的氧化分解物。另外，使用的數值，一般為實驗誤差範圍內(例如相對平均落在95%信賴區間內)，或表示值的±10%以內任一個較大的變數值以及全體變數之值。
化合物A或其製藥學上許可的鹽之「結晶的比例」係規定為相對於化合物A或其製藥學上許可的鹽的全量，結晶的比例可利用後述之近紅外線分光(NIR法)等計算。
本說明書中「乾燥減量」係因乾燥而喪失試料中水份之量。乾燥減量可例如藉由下述式計算。
乾燥減量(%)=(因乾燥而減少之重量(質量)/測定乾燥減量開始時試料的重量(質量))×100
更具體係可藉由下述式計算。
乾燥減量(%)=[(測定乾燥減量開始時試料的重量(質量)-測定乾燥減量終了時試料的重量(質量)/(測定乾燥減 量開始時試料的重量(質量))]×100
可用於本發明之化合物A或其製藥學上許可的鹽，例如可依據專利文件1記載之方法，或以其為準進行製造可容易取得。
化合物A除了未形成鹽類的游離體之實施方式之外，可與酸形成製藥學上許可的鹽。相關鹽類可舉出例如與鹽酸、溴化氫酸、碘化氫酸、硫酸、硝酸、磷酸等無機酸之酸附加鹽類、或與蟻酸、乙酸、丙酸、草酸、馬龍酸、琥珀酸、富馬酸、半富馬酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、檸檬酸、酒石酸、碳酸、苦味酸、甲基磺酸、乙基磺酸、麩醯胺酸等有機酸之酸附加鹽類。該等鹽類可依據常法製造。相關實施方式可舉出例如半富馬酸鹽。
化合物A或其製藥學上許可的鹽，例如，對於EML4-ALK融合蛋白質的激酶活性，具有阻礙活性，可有效地使用為癌症治療用醫藥組成物的有效成分。
化合物A或其製藥學上許可的鹽之投予量，可考慮例如疾病的症狀、投予對象之年齡、性別等，因應個別狀況而適當地決定，一般經口投予時成人，每日0.001mg/kg以上100mg/kg以下，較佳係0.005~30mg/kg，更佳係0.01~10mg/kg，可將該量以1次或分為2至4次進行投予。
化合物A或其製藥學上許可的鹽混合比例，例如相對於經口投予用醫藥組成物的重量，為1重量%以上70重量%以下，相關實施方式中為5重量%以上50重 量%以下，相關實施方式中為10重量%以上40重量%以下。化合物A或其製藥學上許可的鹽的混合量，係製劑整體的1mg以上200mg以下，相關實施方式中係5mg以上150mg以下，相關實施方式中係40mg以上50mg以下。
可用於本發明之化合物A或其製藥學上許可的鹽的結晶之比例，若於保存中維持安定狀態之範圍內則無特別限制。結晶的比例可利用例如示差掃描熱量計分析(DSC)法、粉末X光折射法、固體NMR法、近紅外線分光(NIR)法等計算。
化合物A半富馬酸鹽中，計算化合物A半富馬酸鹽結晶比例的方法，可利用例如近紅外線分光法測定，係藉由傅立葉變換近紅外線分光器(MPA，Bruker‧Optics)測定光譜(測定範圍：12500cm-1~5800cm-1，分解能：8cm-1，掃描次數：32次)，對獲得之光譜進行2次微分(Savitzky-Golay convolution method)，並使用近紅外線光譜分析軟體(例如OPUS，Bruker‧Optics)進行解析。將經口投予用醫藥組成物，使用乳砵及乳棒使其粉末化再測定光譜圖形。測定經口投予用醫藥組成物的光譜圖之前，可將化合物A半富馬酸鹽的結晶體以各種比例混合的調製品的光譜，利用偏最小平方法進行迴歸分析後做成檢量線，再將經口投予用醫藥組成物獲得的光譜圖內插進該檢量線中，可計算出化合物A半富馬酸鹽結晶的比例。
結晶的比例，例如相對於化合物A或其製藥 學上許可的鹽之全量為60%以上，相關實施方式為60%以上100%以下，相關實施方式為70%以上100%以下，相關實施方式為80%以上100%以下，相關實施方式為90%以上100%以下，相關實施方式為60%以上未達100%，相關實施方式為70%以上未達100%，相關實施方式為80%以上未達100%，相關實施方式為90%以上未達100%。且使用的數值，一般為實驗誤差範圍內(例如相對平均落在95%信賴區間內)，或表示值的±10%以內任一個較大的變數值以及全體變數之值。
本發明之經口投予用醫藥組成物，進而，可含有可控制製劑化過程中以及/或保存中水份值之醫藥品添加物(下述，有時亦稱作可控制製劑中的水份值之醫藥品添加物)。可控制製劑中的水份值之醫藥品添加物，若添加物本身顯示具有能使含化合物A或其製藥學上許可的鹽之組成物，獲得可安定維持程度之乾燥減量者，或者，於製劑化步驟(特別係造粒步驟)中，可降低抑制含化合物A或其製藥學上許可的鹽之組成物之水份值，或者，進而減低製劑中的水份值之後，藉由維持該水份值，可提供含化合物A或其製藥學上許可的鹽之安定的經口投予用醫藥組成物者，則無特別限制。例如可舉出糖類以及/或糖醇類，相關實施方式為D-甘露醇、麥芽糖、麥芽糖醇、赤藻糖醇、木糖醇、乳糖(乳糖水合物)、蔗糖、葡萄糖、山梨糖醇、海藻糖、乳糖醇、果糖、阿拉伯糖、海藻糖，相關實施方式為乳糖(乳糖水合物)、D-甘露醇，相關實施方 式為D-甘露醇。
針對可控制製劑中的水份值之醫藥品添加物的乾燥減量，例如，可依據第十六次修正之日本藥典一般試驗法規定之乾燥減量試驗法為準進行測定。另外，相關實施方式係將醫藥品添加物保存於規定的溫濕度條件，使其吸濕至重量(質量)達到恆定量之後，於規定的溫濕度條件下進行乾燥至重量(質量)達到恆定量為止並進行測定。另外，相關實施方式係將醫藥品添加物分別填充至瓶中，以40℃‧75%RH開放條件保存1個星期，保存後之乾燥減量係利用乾燥減量法測定(可使用裝置例如HR73 Halogen Moisture Analyzer(METTLER TOLEDO製)，試料重量係藉由於80℃達到恆定量為止而測定)所得之醫藥品添加物的乾燥減量，可為例如20%以下，相關實施方式為1.0%以下，相關實施方式為0.5%以下，相關實施方式為0.4%以下。
另外，針對醫藥組成物(例如錠劑)的乾燥減量，例如，可依據第十六次修正之日本藥典一般試驗法規定之乾燥減量試驗法為準進行測定。另外，相關實施方式係將醫藥組成物(例如錠劑)保存於規定的溫濕度條件，使其吸濕至重量(質量)達到恆定量之後，於規定的溫濕度條件下進行乾燥至重量(質量)達到恆定量為止並進行測定。另外，相關實施方式係將醫藥組成物(例如錠劑)分別填充至瓶中，以40℃‧75%RH開放條件保存1個星期，保存後之乾燥減量係利用乾燥減量法測定(可使用裝置例如 HR73 Halogen Moisture Analyzer(METTLER TOLEDO製)，試料重量係藉由於80℃達到恆定量為止而測定)所得之醫藥組成物(例如錠劑)的乾燥減量，可為例如4.0%以下，相關實施方式為3.0%以下，相關實施方式為2.0%以下。
可控制製劑中的水份值之醫藥品添加物，可組合1種或2種以上適宜適量地添加。
有關混合比例，係相對於經口投予用醫藥組成物之全重量為例如20重量%以上90重量%以下，相關實施方式為30重量%以上80重量%以下，相關實施方式為40重量%以上70重量%以下，相關實施方式為50重量%以上70重量%以下，相關實施方式為50重量%以上60重量%以下。
本發明之經口投予用醫藥組成物可製成各種製劑。可舉出例如錠劑、膠囊劑、散劑、顆粒劑、細粒劑、懸液用顆粒劑等。相關實施方式可為錠劑、膠囊劑，相關實施方式可為錠劑。
本發明之經口投予用醫藥組成物中，於可達成本發明效果的範圍內可依據期望，適當地使用各種醫藥品添加物，例如結合劑、崩解劑、矯味劑、發泡劑、甜味劑、香料、滑澤劑、緩衝劑、抗氧化劑、安定化劑、界面活性劑、薄膜被覆劑等。
結合劑可舉出例如阿拉伯膠、羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素等。
崩解劑可舉出例如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、低取代度羥丙基纖維素等。
矯味劑可舉出例如檸檬酸、酒石酸、蘋果酸等。
發泡劑可舉出例如小蘇打等。
甜味劑可舉出例如糖精鈉、甘草酸二鉀、阿思巴甜、甜菊、索馬甜等。
香料可舉出例如檸檬、萊姆、柑桔、薄荷醇等。
滑澤劑可舉出例如硬酯酸鎂、硬酯酸鈣等。
緩衝劑可舉出例如檸檬酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、抗壞血酸或其鹽類、麩胺酸、麩醯胺酸、甘胺酸、天冬胺酸、丙胺酸、精胺酸或其鹽類、氧化鎂、氧化鋅、氫氧化鎂、磷酸、硼酸或其鹽類等。
抗氧化劑可舉出例如檸檬酸、亞硝酸鈉、抗壞血酸、L-抗壞血酸硬酯酸酯、亞硝酸氫鈉、亞硫酸鈉、α-巰甘油、乙二胺四乙酸二鈉、異抗壞血酸、半胱胺酸鹽酸鹽、乾燥亞硫酸鈉、二氯異三聚氰酸鉀、大豆卵磷脂、硫代乙醇酸鈉、天然維他命E、生育酚、d-δ-生育酚、生育酚乙酸酯、濃縮混合生育酚、抗壞血酸棕櫚酸酯、重亞硫酸鈉、丁羥甲醚、1,3-丁二醇、苯並三唑、四亞甲基〔3-(3,5-二叔丁基-4-羥基苯基)丙酸酯甲烷、2-巰苯并咪唑、沒食子酸丙酯、二丁基羥基甲苯等。
前述抗氧化劑中亦具有安定化劑功能者可舉出例如檸檬酸，相關實施方式可舉出例如檸檬酸水合物、檸檬酸鈣、檸檬酸鈉水合物、檸檬酸二氫鈉、檸檬酸二鈉等。
界面活性劑可舉出例如聚山梨醇酯80、硫酸月桂酸鈉、聚氧乙烯氫化蓖麻油等。
薄膜被覆劑可舉出羥丙甲纖維素、聚乙烯醇等。
本發明中醫藥品添加物可組合1種或2種以上適宜適量地添加。有關醫藥品添加物的混合量，於可達成本發明期待效果的範圍內之量，均可使用任一種醫藥品添加物。
本發明之經口投予用醫藥組成物，係可利用包含粉碎、混合、造粒、乾燥、成形(打錠)、薄膜被覆、結晶化等步驟之周知的方法製造。以下說明本發明之經口投予用醫藥組成物的製造方法。
粉碎、混合步驟
粉碎步驟時，若為將化合物A或其製藥學上許可的鹽，以及適當的醫藥品添加物，以一般製藥學可用的粉碎方法進行粉碎，並未特別限制其裝置、方法。粉碎裝置可舉出例如：鎚式粉碎機、珠磨粉碎機、噴射式粉碎機、膠體研磨機等。可適當選擇粉碎條件並無特別限制。
接續在粉碎步驟後之各成分之混合步驟，若為可將一 般製藥學之各成分均勻混合的方法，並未特別限制裝置及方法。
造粒步驟
造粒步驟，若為將化合物A或其製藥學上許可的鹽，以及適當的醫藥品添加物，以一般製藥學上可進行造粒之方法，並未特別限制裝置及方法。
使用水等溶媒進行造粒之利用濕式造粒的造粒方法與相關裝置，可舉出例如高速攪拌造粒法、解碎(粉碎)造粒法、流動層造粒法、壓出造粒法、轉動造粒法、噴霧造粒法，或利用該等方法可使用之裝置等。較佳係使用流動層造粒法及其裝置，乾燥方法若為一般製藥學可使用之乾燥方法則無特別限制。
造粒中為了抑制化合物A或其製藥學上許可的鹽的結晶比例降低，以水份值低者為佳。例如造粒中的水份值為30%以下，相關實施方式為5%以下，相關實施方式為3%以下，相關實施方式為2%以下，相關實施方式為1%以下。造粒方法，若為可控制成為前述之水份值者則無特別限制，例如為解碎(粉碎)造粒法、流動層造粒法、轉動造粒法、噴霧造粒法，相關實施方式為流動層造粒法。
該水份值，可藉由例如乾燥減量法等測定。裝置可使用例如METTLER TOLEDO公司製之鹵素水份測定儀等。
並且，即使於高速攪拌造粒中，若為可使造粒中的粒 中水份值降低的條件，亦可採用。
造粒中不使用水份的方法，亦可利用使用非水溶媒的濕式造粒法、乾式造粒法。
乾燥步驟
乾燥步驟若為一般製藥學可乾燥之方法，並未特別限制裝置及方法。相關裝置可舉出例如通風乾燥機、減壓乾燥機、真空乾燥機、流動層造粒乾燥機等。
亦可於乾燥後利用篩網、粉碎整粒機等進行過篩、整粒。
成形步驟
成形步驟若為可成形本發明之經口投予用醫藥組成物之方法，並未特別限制裝置及方法。可舉出例如混合化合物A或其製藥學上許可的鹽以及適當的醫藥添加物之後，直接進行壓縮成形，製作經口投予用醫藥組成物之方法；或進行造粒、乾燥後，進行壓縮成形，製作經口投予用醫藥組成物之方法；進行造粒後進而混合滑澤劑後，製作經口投予用醫藥組成物之方法等。
打錠裝置可舉出旋轉式打錠機、油壓式等。
打錠壓力等打錠條件，若為可進行壓縮成形的打錠壓力則無特別的限制。
打錠品的硬度，若於製造步驟中至流通過程等不會造成破損程度之硬度，則無特別限制。可舉出例如40~ 200N。
薄膜被覆步驟
可於打錠後在經口投予用醫藥組成物表面上施以薄膜被覆。
薄膜被覆之步驟，若為一般製藥學可進行薄膜被覆之方法，則無特別限制。可舉出例如淺盤被覆法、流動層被覆法等。
可組合1種或2種以上的薄膜被覆劑後，適宜適量地添加。相關被覆率，若為可形成薄膜的比率則無特別限制。例如相對於經口投予用醫藥組成物全體的重量，為1重量%~10重量%等。
可於薄膜被覆進行中或薄膜被覆進行後，再進行乾燥。相關方法若為一般製藥學可用於乾燥之方法則無特別限制。乾燥條件若為考慮例如經口投予用醫藥組成物的安定性適當地加以設定，則無特別限制。
結晶化步驟
化合物A或其製藥學上許可的鹽的結晶比例降低時，可採用促進結晶化的步驟。例如可舉出微波照射處理、超音波照射處理、低週波照射處理、熱電子照射處理等。
微波照射處理可舉出例如利用10MHz~25GHz照射。處理時間依照初期結晶比例的程度與醫藥品添加的成分而有所不同，例如進行時間為10秒~60分鐘。照射本 身可為連續或斷續地進行，或者以其他合適的時間方式進行。
超音波照射處理可使用例如10kHz~600kHz震動數的音波照射。處理時間依照結晶比例的程度與醫藥品添加的成分而有所不同，例如進行時間為10秒~24小時。照射本身可為連續或斷續地進行，或者以其他合適的時間方式進行。
本發明係包含藉由化合物A或其製藥學上許可的鹽之結晶比例，以及/或可控制製劑中的水份值之醫藥品添加物，提供化合物A或其製藥學上許可的鹽之安定化方法。
另外，本發明中，於製造含有化合物A或其製藥學上許可的鹽之安定的經口投藥用醫藥組成物時，包含使用可控制製劑中的水份值之醫藥品添加物。
相關藉由使用本發明之安定化方法，以及可控制製劑中的水份值之醫藥品添加物可獲得之「化合物A或其製藥學上許可的鹽之結晶」、「可控制製劑中的水份值之醫藥品添加物」、「化合物A或其製藥學上許可的鹽」，可直接適用本發明之經口投藥用醫藥組成物相關說明。
本發明之安定化方法、可控制製劑中的水份值之醫藥品添加物的使用中，相關之各成分的混合量、混合方法等，可直接適用本發明之經口投藥用醫藥組成物及其製造方法相關之說明。
[實施例]
下述舉比較例、實施例以及試驗例進一步詳細說明本發明，但本發明並未因該等例示而為被限制解釋者。
《比較例1以及實施例1~3》
將比較例1以及實施例1~3之配方示於表1以及表2。化合物A半富馬酸鹽，係使用以國際公開第2010/128659號記載的方法為依據所製造者。
Figure 105121008-A0305-02-0021-1
Figure 105121008-A0305-02-0022-2
分別使用乳糖水合物為Pharmatose200M(製品名：FrieslandCampina DMV BV製)、羥丙基纖維素為HPC-L(製品名，由日本曹達製造)、硬酯酸鎂為POWREX LUB MST(製品名，由Merck KGaA製造)、D-甘露醇為PEARLITOL 50C(製品名，由ROQUETTE製造)。
《比較例1》
依據表1記載之配方，將110.5g的化合物A半富馬酸鹽，537.5g的乳糖水合物，45g之結晶纖維素(製品名：SEORASU PH-101，旭化成化學製品製)，90g之低取代度羥丙基纖維素(製品名：L-HPC LH-21，信越化學工業製)，以及18g之羥丙基纖維素，利用高速攪拌造粒機(製品名：VG-05，POWREX製)進行混合後，添加300g之純水進行造粒。造粒中造粒物水份值為27%。造粒進而以2批次進行，乾燥後獲得造粒品。乾燥係使用真空乾燥裝置 (製品名：DB-30，Arupuck製)，進行15小時乾燥。將獲得2403g之造粒品過篩後，加入135g之結晶纖維素(製品名：Zeorasu PH-102，旭化成化學製品製)，135g之低取代度羥丙基纖維素(製品名：L-HPC LH-11，信越化學工業製)，以及27g之硬酯酸鎂，使用混合機(製品名：儲桶形混合機LM20，壽工業製)進行混合，獲得混合品(打錠粒)。將所得混合品以旋轉式打錠機(製品名：HT-X20，畑鐵工所製)進行打錠，獲得錠劑(素錠)。獲得之1350g之素錠使用薄膜被覆機(HCT-30，FREUND產業製)，使用使opadry03F42203(製品名，Kafukon製)的濃度合計成為10重量%(固體成分的濃度)而以純水溶解、分散後之液體，進行薄膜被覆。薄膜被覆再進而進行1個批次，獲得比較例1之錠劑(薄膜被覆錠)。
《實施例1》
依據表1記載之配方，將442g的化合物A半富馬酸鹽，2150g的乳糖水合物，180g之結晶纖維素(製品名：SEORASU PH-101，旭化成化學製品製)，360g之低取代度羥丙基纖維素(製品名：L-HPC LH-21，信越化學工業製)，以及72g之羥丙基纖維素，利用高速攪拌造粒機(製品名：VG-25，POWREX製)進行混合後，添加1170g之純水進行造粒。造粒中造粒物水份值為27%。造粒進而以9批次進行，乾燥後獲得造粒品。乾燥係使用流動層乾燥造粒機(製品名：GPCG-PRO-5，POWREX製)進行1小時 乾燥。將獲得32040g之造粒品過篩後，加入1800g之結晶纖維素(製品名：Zeorasu PH-102，旭化成化學製品製)，1800g之低取代度羥丙基纖維素(製品名：L-HPC LH-11，信越化學工業製)，以及360g之硬酯酸鎂，使用混合機(製品名：儲桶形混合機PM200，壽工業製)進行混合，獲得混合品(打錠粒)。所得混合品以旋轉式打錠機(HT-CVX-TYPEIII20，畑鐵工所製)進行打錠，獲得錠劑(素錠)。獲得之36000g素錠使用薄膜被覆機(製品名：PRC-20/60，POWREX製)，使用使opadry03F42203(製品名，Kafukon製)的濃度合計成為10重量%(固體成分的濃度)而以純水溶解、分散後之液體，進行薄膜被覆，獲得實施例1之錠劑(薄膜被覆錠)。
《實施例2》
依據表2記載之配方，將6630g的化合物A半富馬酸鹽，12375g的D-甘露醇，使用流動層造粒乾燥機(製品名：GPCG-PRO-15，POWREX製)進行混合。混合後，將9000g的羥丙基纖維素水溶液(固體份：7重量%)作為結合液進行噴霧、造粒後，乾燥後獲得造粒品。造粒中造粒物水份值最大為0.43%。將獲得19635g之造粒品過篩後，加入1050g之低取代度羥丙基纖維素(製品名：L-HPC LH-21，信越化學工業製)，以及315g之硬酯酸鎂，使用混合機(製品名：儲桶形混合機PM200，壽工業製)進行混合，獲得混合品(打錠粒)。所得混合品以旋轉式打錠機(HT- CVX-TYPEIII20，畑鐵工所製)進行打錠，獲得錠劑(素錠)。獲得之21000g素錠使用薄膜被覆機(製品名：PRC-20/60，POWREX製)，使用使opadry03F42203(製品名，Kafukon製)的濃度合計成為10重量%(固體成分的濃度)而以純水溶解、分散後之液體，進行薄膜被覆，獲得實施例2之錠劑(薄膜被覆錠)。
《實施例3》
遵循表2記載配方，以與實施例2相同的方法，製造實施例3之錠劑(薄膜被覆錠)。
《試驗例1：計算結晶比例》
針對比較例1、實施例1、實施例2以及實施例3製造之各錠劑(薄膜被覆錠)，使用近紅外線法，計算製造後化合物A半富馬酸鹽結晶的比例。
具體而言係藉由係藉由傅立葉變換近紅外線分光器(製品名：MPA，Bruker‧Optics)測定光譜(測定範圍：12500cm-1~5800cm-1，分解能：8cm-1，掃描次數：32次)，對獲得之光譜進行2次微分(Savitzky-Golay convolution method)，並使用近紅外線光譜分析軟體(例如OPUS，Bruker‧Optics)進行解析。使用乳砵及乳棒使錠劑粉末化再測定光譜圖形。測定錠劑的光譜圖之前，可將化合物A半富馬酸鹽的結晶體以各種比例混合的調製品的光譜，利用偏最小平方法進行迴歸分析後做成檢量線，再 將自錠劑獲得的光譜圖內插進該檢量線中，可計算出化合物A半富馬酸鹽結晶的比例。結果示於表4。
《試驗例2：測定類似物》
將比較例1、實施例1、實施例2以及實施例3製造之各錠劑(薄膜被覆錠)各自填充於試驗瓶中，於40℃‧75%RH開放條件保存1個月、3個月。利用HPLC法測定經保存後之類似物。類似物測定係利用下述條件進行： HPLC管柱係使用Kinetex XB-C18，粒子徑為2.6μm，4.6mm(內徑)×75mm(Phenomenex製)或同等級品，維持於40℃。
移動相A係使用過氯酸鹽溶液(pH2.2)，移動相B係使用乙腈。
試料溶液係使用使化合物A濃度成為0.8mg/mL，利用過氯酸鹽溶液(pH2.2)/乙腈混合液=4/1進行稀釋者。
標準溶液係使用使化合物A濃度成為0.008mg/mL，利用過氯酸鹽溶液(pH2.2)/乙腈混合液=4/1進行稀釋者。
利用示於下述表3梯度計劃表，利用紫外線吸光光度計(波長：220nm)測定類似物量，再根據各類似物的波形面積與標準溶液的波形面積之比率進行計算。
相對於化合物A波峰的維持時間約1.06之類似物之測定結果示於表4。
Figure 105121008-A0305-02-0027-3
Figure 105121008-A0305-02-0027-4
比較例1與實施例1雖同樣以高速攪拌造粒法製造，但結晶比例相異。認為其係起因自乾燥方法不同且乾燥時間相異。
化合物A半富馬酸鹽的結晶比例為64%的實施例1之錠劑，於40℃‧75%RH開放條件保存1個月之後，類似物的百分率為0.11%，保存3個月之後，類似物的百分率為0.26%。實施例2以及實施例3之錠劑保存1個月後類似物的百分率係未達定量極限(LOQ)。該等實施例的錠劑 與比較例之錠劑相比類似物之量較少，且較安定。並且，LOQ為0.05%。
綜上所述，當化合物A半富馬酸鹽的結晶比例增加時，確認可抑制類似物之生成。
《實施例4~15》
於化合物A半富馬酸鹽的結晶加入水，使其乾燥，獲得結晶比例為62%之化合物A半富馬酸鹽之後，依據表5所示各種醫藥添加物，以重量比1：1之比例物理性地混合，填充於瓶中，再將獲得之各醫藥組成物於40℃‧75%RH開放條件保存1個月、3個月。
《試驗例3：測定類似物》
利用與試驗例2相同之方法，針對各實施例之醫藥組成物測定類似物。相對於化合物A波峰的維持時間約1.06之類似物之測定結果示於表5。
《試驗例4：醫藥品添加物之乾燥減量測定》
針對表5所示各種醫藥品添加劑的乾燥減量測定，係依據前述乾燥減量法為準而進行。所使用之醫藥品添加物分別為乳糖水合物(製品名：Pharmatose200M，FrieslandCampina DMV BV製)、羥丙基纖維素(製品名：HPC-L，日本曹達製)、硬酯酸鎂(製品名：Parteck LUB MST，Merck KGaA製)、D-甘露醇(製品名：PEARLITOL 50C，ROQUETTE製)、結晶纖維素(製品名：SEORASU PH-101，旭化成化學製品製)、無水磷酸氫鈣(製品名：GS，協和化學工業製)、羥丙甲纖維素(製品名：TC-5E，信越化學工業製)、玉米澱粉(製品名：玉米澱粉，日本食品化工製)、低取代度羥丙基纖維素(製品名：L-HPC LH-21，信越化學工業製)、交聯羧甲基纖維素鈉(製品名：Kucot，ND-2HS，日輪化學工業製)、硬酯酸鈣(製品名：Parteck LUB CST，Merck KGaA製)、滑石(製品名：Hifier，松村產業製)。
Figure 105121008-A0305-02-0029-5
實施例4~15的醫藥組成物於40℃‧75%RH開放條件保存1個月以及3個月之後，均呈現安定。當化合物A半富馬酸鹽的結晶比例增加時，確認可抑制類似物之生成。自抑制類似物生成之觀點，暗示特別以乳糖水合 物(實施例5)、D-甘露醇(實施例6)為佳。
《試驗例5：實施例2以及3之錠劑之乾燥減量測定》
利用與試驗例4相同之方法，測定於40℃‧75%RH開放條件保存1個星期後之實施例2以及3之錠劑之乾燥減量，結果示於表6。於製劑中含有D-甘露醇之錠劑之乾燥減量為低值。
Figure 105121008-A0305-02-0030-6
自上述結果，藉由控制化合物A或其製藥學上許可的鹽之結晶比例，以及/或使用可控制製劑中的水份值之醫藥品添加物，可提供含有化合物A或其製藥學上許可的鹽之安定的製劑。
[產業上之可利用性]
根據本發明，可提供經抑制保存中類似物之生成，且含有化合物A或其製藥學上許可的鹽之安定的經口投予用醫藥組成物。
上述內容係依循特定的實施方式說明本發明，但相關業者已知之其他方法與改良均包含於本發明之範圍內。

Claims (6)

  1. 一種安定的經口投予用醫藥組成物，其係含有6-乙基-3-({3-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌
    Figure 105121008-A0305-02-0031-7
    -1-基)哌啶-1-基]苯基}胺基)-5-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基)吡
    Figure 105121008-A0305-02-0031-8
    -2-甲醯胺之半富馬酸鹽，以及乳糖，以及/或D-甘露醇，該6-乙基-3-({3-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌
    Figure 105121008-A0305-02-0031-9
    -1-基)哌啶-1-基]苯基}胺基)-5-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基)吡
    Figure 105121008-A0305-02-0031-10
    -2-甲醯胺之半富馬酸鹽之結晶之比例，相對於該6-乙基-3-({3-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌
    Figure 105121008-A0305-02-0031-11
    -1-基)哌啶-1-基]苯基}胺基)-5-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基)吡
    Figure 105121008-A0305-02-0031-12
    -2-甲醯胺之半富馬酸鹽之全量係62%以上，且該乳糖以及/或該D-甘露醇的混合比例，相對於經口投予用醫藥組成物之全重量係20重量%以上90重量%以下。
  2. 如請求項1之經口投予用醫藥組成物，其中將該經口投予用醫藥組成物於40℃相對濕度75%的開放條件下保存1個月時，相對於該6-乙基-3-({3-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌
    Figure 105121008-A0305-02-0031-13
    -1-基)哌啶-1-基]苯基}胺基)-5-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基)吡
    Figure 105121008-A0305-02-0031-14
    -2-甲醯胺，該6-乙基-3-({3-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌
    Figure 105121008-A0305-02-0031-15
    -1-基)哌啶-1-基]苯基}胺基)-5-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基)吡
    Figure 105121008-A0305-02-0031-16
    -2-甲醯胺之類似物的利用HPLC所得之面積百分比為0.20%以下。
  3. 如請求項1或2之經口投予用醫藥組成物，其中該乳糖以及/或該D-甘露醇係D-甘露醇。
  4. 一種如請求項1之安定的經口投予用醫藥組成物 之製造方法，其係包含：(1)混合6-乙基-3-({3-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌
    Figure 105121008-A0305-02-0032-18
    -1-基)哌啶-1-基]苯基}胺基)-5-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基)吡
    Figure 105121008-A0305-02-0032-19
    -2-甲醯胺之半富馬酸鹽與乳糖以及/或D-甘露醇之步驟，(2)將前述(1)所得之混合物進行造粒之步驟，(3)對前述(2)所得之造粒物進行壓縮成形之步驟。
  5. 一種如請求項1之經口投予用醫藥組成物中使該6-乙基-3-({3-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌
    Figure 105121008-A0305-02-0032-20
    -1-基)哌啶-1-基]苯基}胺基)-5-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基)吡
    Figure 105121008-A0305-02-0032-21
    -2-甲醯胺之半富馬酸鹽的安定化方法，其係藉由將6-乙基-3-({3-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌
    Figure 105121008-A0305-02-0032-22
    -1-基)哌啶-1-基]苯基}胺基)-5-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基)吡
    Figure 105121008-A0305-02-0032-23
    -2-甲醯胺之半富馬酸鹽之結晶之比例，相對於該6-乙基-3-({3-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌
    Figure 105121008-A0305-02-0032-24
    -1-基)哌啶-1-基]苯基}胺基)-5-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基)吡
    Figure 105121008-A0305-02-0032-25
    -2-甲醯胺之半富馬酸鹽之全量設為62%以上，以及，混合乳糖以及/或D-甘露醇，使該乳糖以及/或該D-甘露醇的混合比例，相對於經口投予用醫藥組成物之全重量係20重量%以上90重量%以下來實現。
  6. 一種乳糖以及/或D-甘露醇之使用，其係用於製造如請求項1之安定的經口投予用醫藥組成物。
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