KR102685890B1 - 안정된 경구 투여용 의약 조성물 - Google Patents
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Abstract
보존 중인 유연 물질의 생성을 억제한, 6-에틸-3-({3-메톡시-4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]페닐}아미노)-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)피라진-2-카르복사미드(이하, 화합물 A) 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 함유하는, 안정된 경구 투여용 의약 조성물을 제공한다. 상기한 안정된 경구 투여용 의약 조성물은, 화합물 A 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 결정 비율이 화합물 A 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 전량에 대하여 60％ 이상이다.
Description
본 발명은 6-에틸-3-({3-메톡시-4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]페닐}아미노)-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)피라진-2-카르복사미드 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 함유하는, 안정된 경구 투여용 의약 조성물에 관한 것이다.
6-에틸-3-({3-메톡시-4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]페닐}아미노)-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)피라진-2-카르복사미드(이하, 화합물 A라고 칭하기도 한다)는, 이하의 화학 구조식으로 표시되는 화합물이며, 화합물 A 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염은, 예를 들어 EML4(극피동물 미세소관 결합 단백질 유사-4(Echinoderm microtubule associated protein like-4))-ALK(역형성 림프종 인산화효소(Anaplastic lymphoma kinase)) 융합 단백질의 키나아제 활성의 저해 활성을 갖고, 암 치료용 의약 조성물의 유효 성분으로서 유용한 것이 보고되어 있다(특허문헌 1).
환자의 안전성의 관점에서, 제제의 보존 중에 유연 물질(related substance)의 생성이 억제되는 것이 바람직하다. 예를 들어, 후생 노동성으로부터, 제제의 규격 설정, 즉 안정성 시험에 있어서 인정되는 제제 중의 유연 물질(불순물)에 관한 사고 방식이 공표되어 있다(2003년 6월 24일자 의약심발 제0624001호 「신유효 성분 함유 의약품 중 제제의 불순물에 관한 가이드라인의 개정에 대하여」). 당해 개정 가이드라인에 의하면, 예를 들어 1일에 투여되는 원약의 양이 10㎎ 내지 100㎎인 의약품의 경우, 안전성의 확인이 필요한, 제제 중의 유연 물질의 역치는, 원약 중에 포함되는 유연 물질의 백분율이 0.5％ 또는 유연 물질의 1일 총 섭취량이 200㎍ 중 어느 낮은 쪽으로 규정되어 있다. 따라서, 보존 중인 유연 물질의 생성을 억제한, 화합물 A 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 함유하는, 안정된 제제의 제공은 유용하다.
본 발명의 과제는, 보존 중인 유연 물질의 생성을 억제한, 화합물 A 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 함유하는, 안정된 경구 투여용 의약 조성물을 제공하는 데 있다.
화합물 A 헤미푸마르산염은, 단독으로 열 및 습도에 대하여 안정되고, 의약품의 가혹 시험 등의 일정한 보존 조건 하에서도, 유연 물질의 증가는 확인되지 않았다. 그러나, 후술하는 비교예 1의 의약 조성물을 습식 조립법의 일 형태인, 고속 교반 조립법을 채용하여, 화합물 A 헤미푸마르산염과 배합 변화를 일으키지 않는 결정 셀룰로오스 등과 함께, 물을 사용하여 조립·건조한 후, 제제화하면, 뜻밖에도 유연 물질이 증가함을 알 수 있다. 본 발명자들은, 보존 중인 화합물 A의 유연 물질의 생성을 억제하기 위하여 예의 검토한 결과, 제제화 공정에 있어서, 화합물 A 헤미푸마르산염의 결정의 비율의 저하를 억제함으로써, 유연 물질의 생성을 억제하는 것을 지견하여, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉, 본 발명은
[1] 6-에틸-3-({3-메톡시-4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]페닐}아미노)-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)피라진-2-카르복사미드 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 함유하는 경구 투여용 의약 조성물에 있어서, 해당 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 결정 비율이 해당 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 전량에 대하여 60％ 이상인, 안정된 경구 투여용 의약 조성물,
[2] 경구 투여용 의약 조성물을 40℃ 상대 습도 75％ 개방 조건 하에서 1개월간 보존할 때, 해당 화합물의 유연 물질의 백분율이 0.20％ 이하인, [1]에 기재된 경구 투여용 의약 조성물,
[3] 제제 중의 수분값을 제어할 수 있는 의약품 첨가물을 더 함유하여 이루어지는, [1] 또는 [2]에 기재된 경구 투여용 의약 조성물,
[4] 제제 중의 수분값을 제어할 수 있는 의약품 첨가물이, 당류 및/또는 당알코올류인, [3]에 기재된 경구 투여용 의약 조성물,
[5] 당류 및/또는 당알코올류가 유당 및/또는 D-만니톨인, [4]에 기재된 경구 투여용 의약 조성물,
[6] 제제 중의 수분값을 제어할 수 있는 의약품 첨가물의 배합 비율이 경구 투여용 의약 조성물의 전체 중량에 대하여 20중량％ 이상 90중량％ 이하인, [3] 내지 [5] 중 어느 것에 기재된 경구 투여용 의약 조성물,
[7] (1) 6-에틸-3-({3-메톡시-4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]페닐}아미노)-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)피라진-2-카르복사미드 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염과, 제제 중의 수분값을 제어할 수 있는 의약품 첨가물을 혼합하는 공정,
(2) 상기 6-에틸-3-({3-메톡시-4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]페닐}아미노)-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)피라진-2-카르복사미드 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 결정 비율이 해당 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 전량에 대하여 60％ 이상이 되도록 조립하는 공정,
(3) 조립물을 압축 성형하는 공정
을 포함하는, 안정된 경구 투여용 의약 조성물의 제조 방법,
[8] 조립이, 조립물의 수분값이 30％ 이하에서 행하여지는, [7]에 기재된 경구 투여용 의약 조성물의 제조 방법,
[9] 제제 중의 수분값을 제어할 수 있는 의약품 첨가물이, 유당 및/또는 D-만니톨인, [7] 또는 [8]에 기재된 경구 투여용 의약 조성물의 제조 방법,
[10] 6-에틸-3-({3-메톡시-4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]페닐}아미노)-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)피라진-2-카르복사미드 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 함유하는 안정된 경구 투여용 의약 조성물에 있어서, 해당 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 결정 비율이 해당 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 전량에 대하여 60％ 이상으로 하는 것, 및/또는 제제 중의 수분값을 제어할 수 있는 의약품 첨가물을 배합하는 것에 의한, 6-에틸-3-({3-메톡시-4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]페닐}아미노)-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)피라진-2-카르복사미드 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 안정화 방법,
[11] 6-에틸-3-({3-메톡시-4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]페닐}아미노)-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)피라진-2-카르복사미드 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 함유하는 안정된 경구 투여용 의약 조성물의 제조에 있어서의, 제제 중의 수분값을 제어할 수 있는 의약품 첨가물의 용도,
[12] 6-에틸-3-({3-메톡시-4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]페닐}아미노)-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)피라진-2-카르복사미드 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염, 및 유당 및/또는 D-만니톨을 포함하는, 안정된 경구 투여용 의약 조성물,
[13] 6-에틸-3-({3-메톡시-4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]페닐}아미노)-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)피라진-2-카르복사미드 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 및 D-만니톨을 포함하는, 안정된 경구 투여용 의약 조성물
을 제공하는 것이다.
본 발명에 따르면, 보존 중인 유연 물질의 생성을 억제한, 화합물 A 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 함유하는, 안정된 경구 투여용 의약 조성물을 제공할 수 있다.
본 명세서에 있어서, 「안정」이란, 예를 들어 열, 광, 온도, 및/또는 습도에 대하여 안정됨을 의미한다. 예를 들어, 경구 투여용 의약 조성물을 다음 조건 하에 보존 후, 경구 투여용 의약 조성물 중에 포함되는 화합물 A의 유연 물질이 특정한 백분율 이하의 형태로서 규정된다. 예를 들어, 경구 투여용 의약 조성물을 70℃·9일간, 어느 형태로서 40℃ 상대 습도 75％(이하, 상대 습도 X％를 X％RH라고 약기하기도 한다)로 6개월, 어느 형태로서 40℃·75％RH로 3개월, 어느 형태로서 40℃·75％RH로 1개월, 어느 형태로서 25℃·60％RH로 12개월, 어느 형태로서 25℃·60％RH로 6개월, 어느 형태로서 25℃·60％RH로 3개월, 어느 형태로서 25℃·60％RH로 1개월, 보존 후, 고속 액체 크로마토그래피법(이하, HPLC법이라고 약기하기도 한다)에 의해 측정한, 경구 투여용 의약 조성물 중의 화합물 A의 유연 물질의 백분율이, 예를 들어 0.50％ 이하, 어느 형태로서 0.20％ 이하, 어느 형태로서 0.10％ 이하인 것으로 규정한다. 또한, 어느 형태로서 40℃·75％RH 개방 조건에서 1개월, 3개월 또는 6개월 보존 후, HPLC법에 의해 측정한, 경구 투여용 의약 조성물 중의 화합물 A의 유연 물질의 백분율이, 예를 들어 0.20％ 이하, 어느 형태로서 0.10％ 이하인 것으로 규정한다.
화합물 A의 유연 물질이란, 예를 들어 화합물 A의 산화 분해물이며, 어떤 형태로서는 후술하는 HPLC법에 의해 유연 물질을 측정할 때, 화합물 A의 피크에 대한 상대 유지 시간이 약 1.06인 것으로 규정한다. 또한, 화합물 A의 피크에 대한 상대 유지 시간이 약 1.06인 유연 물질은 화합물 A의 산화 분해물이라고 추정된다. 또한, 사용되는 수치는, 일반적으로 실험 오차 내(예를 들어, 평균에 대한 95％ 신뢰 구간 내) 또는 표시값의 ±10％ 중 어느 큰 쪽의 변수의 값 및 변수의 모든 값으로서 해석된다.
화합물 A 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 「결정의 비율」이란, 화합물 A 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 전량에 대한, 결정의 비율이라고 규정되고, 후술하는 근적외 분광(NIR)법 등에 의해 산출할 수 있다.
본 명세서에 있어서, 「건조 감량」이란, 건조시킴으로써 상실되는 시료 중의 수분의 양을 의미한다. 건조 감량은 예를 들어, 이하의 식에 의해 산출할 수 있다.
건조 감량(％)=(건조에 의해 감소한 중량(질량)/건조 감량 측정 개시 시의 시료의 중량(질량))×100
보다 구체적으로는, 이하의 식에 의해 산출할 수 있다.
건조 감량(％)=[(건조 감량 측정 개시 시의 시료의 중량(질량)-건조 감량 측정 종료 시의 시료의 중량(질량))/(건조 감량 측정 개시 시의 시료의 중량(질량))]×100
본 발명에 사용되는, 화합물 A 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염은, 예를 들어 특허문헌 1에 기재된 방법에 의해, 또는 그것에 준하여 제조함으로써 용이하게 입수 가능하다.
화합물 A는 염을 형성하지 않는 프리체의 형태 이외에도, 산과 제약학적으로 허용할 수 있는 염을 형성할 수 있다. 이러한 염으로서는, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산과의 산 부가염, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 헤미푸마르산, 말레산, 락트산, 말산, 시트르산, 타르타르산, 탄산, 피크르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 글루탐산 등과 같은 유기산과의 산 부가염을 들 수 있다. 이들 염은 통상의 방법에 의해 제조할 수 있다. 어느 형태로서 헤미푸마르산염을 들 수 있다.
화합물 A 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염은, 예를 들어 EML4-ALK 융합 단백질의 키나아제 활성의 저해 활성을 갖고, 암 치료용 의약 조성물의 유효 성분으로서 유용하다.
화합물 A 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 투여량은, 증상, 투여 대상의 연령, 성별 등을 고려하여 개개의 경우에 따라 적절히 결정되는데, 통상 경구 투여의 경우 성인 1일 0.001㎎/㎏ 이상 100㎎/㎏ 이하, 바람직하게는 0.005 내지 30㎎/㎏, 더욱 바람직하게는 0.01 내지 10㎎/㎏이 적당하며, 이것을 1회, 혹은 2 내지 4회로 나누어 투여할 수 있다.
화합물 A 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 배합 비율은, 예를 들어 경구 투여용 의약 조성물의 중량에 대하여 1중량％ 이상 70중량％ 이하, 어느 형태로서 5중량％ 이상 50중량％ 이하, 어느 형태로서 10중량％ 이상 40중량％ 이하이다. 화합물 A 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 배합량으로서는, 제제 전체에 1㎎ 이상 200㎎ 이하, 어느 형태로서 5㎎ 이상 150㎎ 이하, 어느 형태로서 40㎎ 이상 50㎎ 이하이다.
본 발명에 사용되는 화합물 A 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 결정 비율은, 보존 중에 안정되는 범위이면 특별히 제한되지 않는다. 결정의 비율은, 예를 들어 시차 주사 열량계 분석(DSC 분석)법, 분말 X선 회절법, 고체 NMR법, 근적외 분광(NIR)법 등에 의해 산출할 수 있다.
화합물 A 헤미푸마르산염 중에 있어서의, 화합물 A 헤미푸마르산염의 결정 비율을 산출하는 방법으로서는, 예를 들어 근적외 분광법 측정으로서, 푸리에 변환 근적외 분광기(MPA, 브루커·옵틱스)에 의해 스펙트럼을 측정하여(측정 범위; 12500㎝-1 내지 5800㎝-1, 분해능; 8㎝-1, 스캔 횟수; 32회), 얻어진 스펙트럼을 2차 미분해(사비츠키-고레이 콘볼루션법(Savitzky-Golay convolution method)), 근적외 스펙트럼 해석 소프트 웨어(예를 들어, OPUS, 브루커·옵틱스)를 사용하여 해석할 수 있다. 경구 투여용 의약 조성물은 유발과 막자를 사용하여 분말상으로 하여, 스펙트럼을 측정한다. 경구 투여용 의약 조성물의 스펙트럼 측정 전에, 화합물 A 헤미푸마르산염의 결정체를 다양한 비율로 혼합한 제조품의 스펙트럼을 부분 최소 제곱법에 의해 회귀 분석하여 검량선을 작성하고, 경구 투여용 의약 조성물로부터 얻어진 스펙트럼을 이 검량선에 내부 삽입하여 화합물 A 헤미푸마르산염의 결정 비율을 산출할 수 있다.
결정의 비율로서, 예를 들어 화합물 A 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 전량에 대하여 60％ 이상, 어느 형태로서 60％ 이상 100％ 이하, 어느 형태로서 70％ 이상 100％ 이하, 어느 형태로서 80％ 이상 100％ 이하, 어느 형태로서 90％ 이상 100％ 이하, 어느 형태로서 60％ 이상 100％ 미만, 어느 형태로서 70％ 이상 100％ 미만, 어느 형태로서 80％ 이상 100％ 미만, 어느 형태로서 90％ 이상 100％ 미만이다. 또한, 사용되는 수치는, 일반적으로 실험 오차 내(예를 들어, 평균에 대한 95％ 신뢰 구간 내) 또는 표시값의 ±10％ 중 어느 큰 쪽의 변수의 값 및 변수의 모든 값으로서 해석된다.
본 발명의 경구 투여용 의약 조성물은, 제제화 공정 중 및/또는 보존 중인 수분값을 제어할 수 있는 의약품 첨가물(이하, 제제 중의 수분값을 제어할 수 있는 의약품 첨가물이라고도 칭하는 경우가 있다)을 더 포함할 수 있다. 제제 중의 수분값을 제어할 수 있는 의약품 첨가물로서는, 첨가물 그 자체가 화합물 A 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물을 안정적으로 유지할 수 있을 정도의 건조 감량을 나타내는 것이나, 제제화 공정(특히 조립 공정) 중에 화합물 A 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물의 수분값을 낮게 억제하거나, 혹은 제제 중의 수분값을 더욱 저감시킨 후, 당해 수분값을 유지함으로써, 화합물 A 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 함유하는 안정된 경구 투여용 의약 조성물을 제공할 수 있는 것이면 특별히 제한되지 않는다. 예를 들어, 당류 및/또는 당알코올류를 들 수 있고, 어느 형태로서 D-만니톨, 말토오스, 말티톨, 에리트리톨, 크실리톨, 유당(유당 수화물), 자당, 글루코오스, 소르비톨, 트레할로오스, 락티톨, 프룩토스, 아라비노오스, 트레할로오스, 어느 형태로서 유당(유당 수화물), D-만니톨, 어느 형태로서 D-만니톨이다.
제제 중의 수분값을 제어할 수 있는 의약품 첨가물의 건조 감량에 대해서는, 예를 들어 제16 개정 일본 약전 일반 시험법에 규정된 건조 감량의 시험법에 준하여 측정할 수 있다. 또한, 어느 형태로서는 의약품 첨가물을 소정의 온습도 조건 하에서 보존하여 중량(질량)이 항량에 도달할 때까지 흡습시킨 후, 소정의 온습도 조건 하에서 중량(질량)이 항량에 도달할 때까지 건조하여 측정할 수 있다. 또한, 어느 형태로서는, 의약품 첨가물을, 각각 보틀(bottle)에 충전하고, 개방 조건에서 40℃·75％RH로 1주일 보존하고, 보존 후의 건조 감량을 건조 감량법(장치로서는, 예를 들어 HR73 Halogen Moisture Analyzer(메틀러 톨레도제)를 사용하여, 시료의 중량이 80℃에서 항량에 도달할 때까지 측정한다)에 의해 측정한 의약품 첨가물의 건조 감량으로서는, 예를 들어 20％ 이하, 어느 형태로서는 1.0％ 이하, 어느 형태로서는 0.5％ 이하, 어느 형태로서는 0.4％ 이하이다.
또한, 의약 조성물(예를 들어 정제)의 건조 감량에 대해서는, 예를 들어 제16 개정 일본 약전 일반 시험법에 규정된 건조 감량의 시험법에 준하여 측정할 수 있다. 또한, 어느 형태로서는 의약 조성물(예를 들어 정제)을 소정의 온습도 조건 하에서 보존하여 중량(질량)이 항량에 도달할 때까지 흡습시킨 후, 소정의 온습도 조건 하에서 중량(질량)이 항량에 도달할 때까지 건조하여 측정할 수 있다. 의약 조성물(예를 들어 정제)을, 각각 보틀에 충전하고, 개방 조건에서 40℃·75％RH로 1주일 보존하고, 보존 후의 건조 감량을 건조 감량법(장치로서는, 예를 들어 HR73 Halogen Moisture Analyzer(메틀러 톨레도제)를 사용하여, 시료의 중량이 80℃에서 항량에 도달할 때까지 측정한다)에 의해 측정한 의약 조성물(예를 들어 정제)의 건조 감량으로서는, 예를 들어 4.0％ 이하, 어느 형태로서 3.0％ 이하, 어느 형태로서 2.0％ 이하이다.
제제 중의 수분값을 제어할 수 있는 의약품 첨가물은, 1종 또는 2종 이상 조합하고 적절히 적량 첨가할 수 있다.
배합 비율로서는, 경구 투여용 의약 조성물의 전체 중량에 대하여, 예를 들어 20중량％ 이상 90중량％ 이하, 어느 형태로서 30중량％ 이상 80중량％ 이하, 어느 형태로서 40중량％ 이상 70중량％ 이하, 어느 형태로서 50중량％ 이상 70중량％ 이하, 어느 형태로서 50중량％ 이상 60중량％ 이하이다.
본 발명의 경구 투여용 의약 조성물은 각종 제제로 할 수 있다. 예를 들어, 정제, 캡슐제, 산제, 과립제, 세립제, 드라이시럽제 등을 들 수 있다. 어느 형태로서 정제, 캡슐제이며, 어느 형태로서 정제이다.
본 발명의 경구 투여용 의약 조성물에는, 본 발명의 효과를 달성할 수 있는 범위에서 소망에 따라, 각종 의약품 첨가물, 예를 들어 결합제, 붕괴제, 교미제, 발포제, 감미제, 향료, 활택제, 완충제, 항산화제, 안정화제, 계면 활성제, 필름 코팅제 등이 적절히 사용된다.
결합제로서는, 예를 들어 아라비아 고무, 히프로멜로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스 등을 들 수 있다.
붕괴제로서는, 예를 들어 옥수수 전분, 감자 전분, 카르멜로오스칼슘, 카르멜로오스 나트륨, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 등을 들 수 있다.
교미제로서는, 예를 들어 시트르산, 타르타르산, 말산 등을 들 수 있다.
발포제로서는, 예를 들어 중조 등을 들 수 있다.
감미제로서는, 예를 들어 사카린나트륨, 글리시리진산, 아스파탐, 스테비아, 소마틴 등을 들 수 있다.
향료로서는, 예를 들어 레몬, 레몬 라임, 오렌지, 멘톨 등을 들 수 있다.
활택제로서는, 예를 들어 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘 등을 들 수 있다.
완충제로서는, 예를 들어 시트르산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 아스코르브산 또는 그의 염류, 글루탐산, 글루타민, 글리신, 아스파라긴산, 알라닌, 아르기닌 또는 그의 염류, 산화마그네슘, 산화아연, 수산화마그네슘, 인산, 붕산 또는 그의 염류 등을 들 수 있다.
항산화제로서는, 예를 들어 시트르산, 아질산나트륨, 아스코르브산, L-아스코르브산스테아르산에스테르, 아질산수소나트륨, 아황산나트륨, 알파티오글리세린, 에데트산나트륨, 에리소르브산, 염산시스테인, 건조 아황산나트륨, 디클로로이소시아누르산칼륨, 대두 레시틴, 티오글리콜산나트륨, 티오말산나트륨, 천연 비타민 E, 토코페롤, d-δ-토코페롤, 토코페롤아세트산에스테르, 농축 혼합 토코페롤, 팔미트산아스코르브산, 피로아황산나트륨, 부틸히드록시아니솔, 1,3-부틸렌글리콜, 벤조트리아졸, 펜타에리트리틸-테트라키스 [3-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)프로피오네이트], 2-머캅토벤즈이미다졸, 갈산프로필, 디부틸히드록시톨루엔 등을 들 수 있다.
상기한 항산화제는 안정화제로서도 기능하며, 예를 들어 시트르산, 어떤 형태로서는, 시트르산수화물, 시트르산칼슘, 시트르산나트륨 수화물, 시트르산이수소 나트륨, 시트르산이나트륨 등을 들 수 있다.
계면 활성제로서는, 예를 들어 폴리소르베이트 80, 라우릴황산나트륨, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 등을 들 수 있다.
필름 코팅제로서는, 예를 들어 히프로멜로오스, 폴리비닐알코올 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서는, 의약품 첨가물은, 1종 또는 2종 이상 조합하여 적절히 적량 첨가할 수 있다. 의약품 첨가물의 배합량에 대해서는, 어느 의약품 첨가물에 대해서도, 본 발명의 원하는 효과가 달성되는 범위 내의 양으로 사용할 수 있다.
본 발명의 경구 투여용 의약 조성물은, 예를 들어 분쇄, 혼합, 조립, 건조, 성형(타정), 필름 코팅, 결정화 등의 공정을 포함하는 공지의 방법에 의해 제조 가능하다. 본 발명의 경구 투여용 의약 조성물의 제조 방법에 대하여, 이하에 설명한다.
분쇄, 혼합 공정
분쇄 공정에서는, 화합물 A 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 및 적당한 의약품 첨가물을 통상 제약학적으로 분쇄할 수 있는 방법이면, 장치, 수단 모두 특별히 제한되지 않는다. 분쇄 장치로서는, 예를 들어 해머 밀, 볼 밀, 제트 밀, 콜로이드 밀 등을 들 수 있다. 분쇄 조건은 적절히 선택되면 특별히 제한되지 않는다.
분쇄 공정에 연속된 각 성분의 혼합 공정에서는, 통상 제약학적으로 각 성분을 균일하게 혼합할 수 있는 방법이면, 장치, 수단 모두 특별히 제한되지 않는다.
조립 공정
조립 공정에서는, 화합물 A 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 및 적당한 의약품 첨가물을 통상 제약학적으로 조립할 수 있는 방법이면, 장치, 수단 모두 특별히 제한되지 않는다.
물 등의 용매를 사용하여 조립하는 습식 조립에 사용되는 조립 방법·장치로서는, 예를 들어 고속 교반 조립법, 해쇄(분쇄) 조립법, 유동층 조립법, 압출 조립법, 전동 조립법, 분무 조립법 혹은 이들의 방법에 의해 사용되는 장치 등을 들 수 있다. 바람직하게는, 유동층 조립법·장치이며, 건조 방법은, 통상 제약학적으로 건조할 수 있는 방법이면 특별히 제한되지 않는다.
조립 중은 화합물 A 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 결정의 비율의 저하를 억제하기 위하여, 수분값이 낮은 편이 바람직하다. 예를 들어 조립 중의 수분값이 30％ 이하, 어느 형태로서 5％ 이하, 어느 형태로서 3％ 이하, 어느 형태로서 2％ 이하, 어느 형태로서 1％ 이하이다. 조립법으로서는, 상기한 수분값으로 제어할 수 있는 것이면 특별히 제한되지 않지만, 예를 들어 해쇄(분쇄) 조립법, 유동층 조립법, 전동 조립법, 분무 조립법이며, 어느 형태로서는 유동층 조립법이다.
해당 수분값은, 예를 들어 건조 감량법 등에 의해 측정할 수 있다. 장치로서는, 예를 들어 메틀러 토레도사의 할로겐 수분계 등을 사용할 수 있다.
또한, 고속 교반 조립법에 있어서도, 조립 중의 입자 중의 수분값을 낮출 수 있는 조건이면, 채용 가능하다.
조립 중에 물을 사용하지 않는 방법으로서, 비수용매를 사용한 습식 조립법, 건식 조립법도 사용할 수 있다.
건조 공정
건조 공정에서는, 통상 제약학적으로 건조할 수 있는 방법이면, 장치, 수단 모두 특별히 제한되지 않는다. 장치로서는, 예를 들어 통풍 건조기, 감압 건조기, 진공 건조기, 유동층 조립 건조기 등을 들 수 있다.
건조 후에 체, 코밀 등으로 체 통과, 정립해도 된다.
성형 공정
성형 공정에서는, 본 발명의 경구 투여용 의약 조성물을 성형하는 방법이면, 장치, 수단 모두 특별히 제한되지 않는다. 예를 들어, 조립·건조 공정을 행하지 않고, 화합물 A 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 및 적당한 의약품 첨가물을 혼합 후에 직접 압축 성형하여 경구 투여용 의약 조성물을 제조하는 방법, 조립하고 건조한 후에 압축 성형하여 경구 투여용 의약 조성물을 제조하는 방법, 조립하고 또한 활택제를 혼합한 후에 압축 성형하여 경구 투여용 의약 조성물을 제조하는 방법 등을 들 수 있다.
타정 장치로서는, 예를 들어 로터리식 타정기, 오일 프레스 등을 들 수 있다.
타정압 등의 타정 조건으로서는, 압축 성형할 수 있는 타정압이면 특별히 제한되지 않는다.
타정품의 경도는, 제조 공정 중 내지 유통 과정 등에서 파손되지 않을 정도의 경도이면 특별히 제한되지 않는다. 예를 들어, 40 내지 200N을 들 수 있다.
필름 코팅 공정
타정 후에 경구 투여용 의약 조성물 표면에 필름 코팅을 실시해도 된다.
필름 코팅 공정에서는, 통상 제약학적으로 코팅하는 방법이면 특별히 제한되지 않는다. 예를 들어, 팬 코팅, 딥 코팅 등을 들 수 있다.
필름 코팅제는, 1종 또는 2종 이상 조합하여 적절히 적량 첨가할 수 있다. 코팅률은, 필름을 형성하는 비율이면 특별히 제한되지 않는다. 예를 들어, 경구 투여용 의약 조성물 전체의 중량에 대하여, 1중량％ 내지 10중량％ 등이다.
필름 코팅 중 또는 필름 코팅 후에 건조해도 된다. 방법으로서는, 통상 제약학적으로 건조할 수 있는 방법이면 특별히 제한되지 않는다. 건조 조건으로서는, 예를 들어 경구 투여용 의약 조성물의 안정성을 고려하여 적절히 설정되면 특별히 제한되지 않는다.
결정화 공정
화합물 A 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 결정 비율이 저하된 경우, 결정화를 촉진하는 공정을 채용할 수 있다. 예를 들어, 마이크로파 조사 처리, 초음파 조사 처리, 저주파 조사 처리, 열 전자 조사 처리 등을 들 수 있다.
마이크로파 조사 처리로서는, 예를 들어 10㎒ 내지 25G㎐의 파장을 조사하는 것을 들 수 있다. 처리 시간은, 초기의 결정 비율 정도나 의약품 첨가물의 성분에도 의존하는데, 예를 들어 10초 내지 60분간 행한다. 조사 자체는 연속 또는 단속으로 행해도 되고, 또한 어떤 타이밍에 행해도 된다.
초음파 조사 처리로서는, 예를 들어 10㎑ 내지 600㎑의 진동수의 음파 조사를 들 수 있다. 처리 시간은, 결정의 비율 정도나 의약품 첨가물의 성분에도 의존하는데, 예를 들어 10초 내지 24시간 행하는 것을 들 수 있다. 조사 자체는 연속 또는 단속으로 행해도 되고, 또한 어떤 타이밍에 행해도 된다.
본 발명에는, 화합물 A 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 결정 비율, 및/또는 제제 중의 수분값을 제어할 수 있는 의약품 첨가물에 의한, 화합물 A 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 안정화 방법이 포함된다.
또한, 본 발명에는, 화합물 A 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 포함하는 안정된 경구 투여용 의약 조성물의 제조에 있어서의, 제제 중의 수분값을 제어할 수 있는 의약품 첨가물의 용도가 포함된다.
본 발명의 안정화 방법 및 제제 중의 수분값을 제어할 수 있는 의약품 첨가물의 용도에서 사용되는 「화합물 A 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 결정」, 「제제 중의 수분값을 제어할 수 있는 의약품 첨가물」, 「화합물 A 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염」에 대해서는, 본 발명의 경구 투여용 의약 조성물에 있어서의 당해 설명을 그대로 적용할 수 있다.
본 발명의 안정화 방법, 제제 중의 수분값을 제어할 수 있는 의약품 첨가물의 용도에 있어서의 각 성분의 배합량, 배합 방법 등에 대해서는, 본 발명의 경구 투여용 의약 조성물 및 그의 제조 방법에 있어서의 당해 설명을 그대로 적용할 수 있다.
실시예
이하, 비교예, 실시예 및 시험예를 들고, 본 발명을 더욱 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이들에 의해 한정 해석되는 것은 아니다.
《비교예 1 및 실시예1 내지 3》
비교예 1 및 실시예 1 내지 3의 처방을 표 1 및 표 2에 나타낸다. 또한, 화합물 A 헤미푸마르산염은 국제 공개 제2010/128659호에 기재된 방법 또는 거기에 준하는 방법에 의해 제조된 것을 사용했다.
유당 수화물은 파마토스(Pharmatose) 200M(제품명, 프리스랜드캄피나(FrieslandCampina) DMV BV제), 히드록시프로필셀룰로오스는 HPC-L(제품명, 닛본 소다제), 스테아르산마그네슘은 파르텍(Parteck) LUB MST(제품명, 머크(Merck) KGaA제), D-만니톨은 펄리톨(PEARLITOL) 50C(제품명, 로케트(ROQUETTE)제)를 각각 사용했다.
《비교예 1》
표 1에 기재된 처방에 따라, 화합물 A 헤미푸마르산염 110.5g, 및 유당 수화물 537.5g, 결정 셀룰로오스(제품명: 세올러스 PH-101, 아사히 가세이 케미컬즈제) 45g, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스(제품명: L-HPC LH-21, 신에쓰 가가꾸 고교제) 90g 및 히드록시프로필셀룰로오스 18g을 고속 교반 조립기(제품명: VG-05, 파우렉스제)를 사용하여 혼합 후, 정제수 300g을 첨가하여 조립을 행했다. 조립 중의 조립물의 수분값은 27％였다. 조립을 2로트 더 행하고, 건조하여 조립품을 얻었다. 건조는 진공 건조 장치(제품명: DB-30, 알박제)를 사용하여 15시간 행했다. 얻어진 조립품 2403g을 체 통과한 후, 결정 셀룰로오스(제품명: 세올러스 PH-102, 아사히 가세이 케미컬즈제) 135g, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스(제품명: L-HPC LH-11, 신에쓰 가가꾸 고교제) 135g 및 스테아르산마그네슘 27g을 추가하고, 혼합기(제품명: 컨테이너 믹서 LM20, 고토부키 고교제)를 사용하여 혼합하여, 혼합품(타정 입자)을 얻었다. 얻어진 혼합품을 로터리식 타정기(제품명: HT-X20, 하타 뎃코쇼제)를 사용하여 타정하여, 정제(소정)를 얻었다. 얻어진 소정 1350g을 필름 코팅기(제품명: HCT-30, 프루인트 산교제)를 사용하여, 오파드라이 03F42203(제품명, 컬러콘제)의 농도가 합계 10중량％(고형 성분의 농도)가 되도록 정제수로 용해·분산시킨 액으로 필름 코팅했다. 필름 코팅을 1로트 더 행하여, 비교예 1의 정제(필름 코팅정)을 얻었다.
《실시예 1》
표 1에 기재된 처방에 따라, 화합물 A 헤미푸마르산염 442g, 및 유당 수화물 2150g, 결정 셀룰로오스(제품명: 세올러스 PH-101, 아사히 가세이 케미컬즈제) 180g, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스(제품명: L-HPC LH-21, 신에쓰 가가꾸 고교제) 360g 및 히드록시프로필셀룰로오스 72g을 고속 교반 조립기(제품명: VG-25, 파우렉스제)를 사용하여 혼합 후, 정제수 1170g을 첨가하여 조립을 행했다. 조립 중의 조립물의 수분값은 27％였다. 조립을 9로트 더 행하고, 건조하여 조립품을 얻었다. 건조는 유동층 조립 건조기(제품명: GPCG-PRO-5, 파우렉스제)를 사용하여, 1시간 행했다. 얻어진 조립품 32040g을 체 통과한 후, 결정 셀룰로오스(제품명: 세올러스 PH-102, 아사히 가세이 케미컬즈제) 1800g, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스(제품명: L-HPC LH-11, 신에쓰 가가꾸 고교제) 1800g 및 스테아르산마그네슘 360g을 추가하고, 혼합기(제품명: 컨테이너 믹서 PM200, 고토부키 고교제)를 사용하여 혼합하여, 혼합품(타정 입자)을 얻었다. 얻어진 혼합품을 로터리식 타정기(제품명: HT-CVX-TYPEⅢ20, 하타 뎃코쇼제)를 사용하여 타정하여, 정제(소정)를 얻었다. 얻어진 소정 36000g을 필름 코팅기(제품명: PRC-20/60, 파우렉스제)를 사용하여, 오파드라이 03F42203(제품명, 컬러콘제)의 농도가 합계 10중량％(고형 성분의 농도)가 되도록 정제수로 용해·분산시킨 액으로 필름 코팅하여, 실시예 1의 정제(필름 코팅정)을 얻었다.
《실시예 2》
표 2에 기재된 처방에 따라, 화합물 A 헤미푸마르산염 6630g 및 D-만니톨12375g을 유동층 조립 건조기(제품명: GPCG-PRO-15, 파우렉스제)를 사용하여 혼합했다. 혼합 후, 히드록시프로필셀룰로오스 수용액 9000g(고형분: 7중량％)을 결합액으로서 분무하고, 조립을 행한 후, 건조하여 조립품을 얻었다. 조립 중의 조립물의 수분값은, 최대 0.43％였다. 얻어진 조립품 19635g을 체 통과한 후, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스(제품명: L-HPC LH-21, 신에쓰 가가꾸 고교제) 1050g 및 스테아르산마그네슘 315g을 추가하고, 혼합기(제품명: 컨테이너 믹서 PM200, 고토부키 고교제)를 사용하여 혼합하여, 혼합품(타정 입자)을 얻었다. 얻어진 혼합품을 로터리식 타정기(제품명: HT-CVX-TYPEⅢ20, 하타 뎃코쇼제)를 사용하여 타정하여, 정제(소정)를 얻었다. 얻어진 소정 21000g을 필름 코팅기(제품명: PRC-20/60, 파우렉스제)를 사용하여, 오파드라이 03F42203(제품명, 컬러콘제)의 농도가 합계 10중량％(고형 성분의 농도)가 되도록 정제수로 용해·분산시킨 액으로 필름 코팅하여, 실시예 2의 정제(필름 코팅정)을 얻었다.
《실시예 3》
실시예 3의 정제(필름 코팅정)는, 표 2에 기재된 처방에 따라, 실시예 2와 마찬가지의 수순에 의해 제조했다.
《시험예 1: 결정의 비율 산출》
비교예 1, 실시예 1, 실시예 2 및 실시예 3에서 제조한 각 정제(필름 코팅정)에 대하여, 근적외 분광법을 사용하여, 제조 후의 화합물 A 헤미푸마르산염의 결정 비율을 산출했다.
구체적으로는, 푸리에 변환 근적외 분광기(제품명: MPA, 브루커·옵틱스)에 의해 스펙트럼을 측정하여(측정 범위; 12500㎝-1 내지 5800㎝-1, 분해능; 8㎝-1, 스캔 횟수; 32회), 얻어진 스펙트럼을 2차 미분해(사비츠키-고레이 콘볼루션법), 근적외 스펙트럼 해석 소프트 웨어(제품명: OPUS, 브루커·옵틱스)를 사용하여 해석했다. 정제는 유발과 막자를 사용하여 분말상으로 하여, 스펙트럼을 측정했다. 정제의 스펙트럼 측정 전에, 화합물 A 헤미푸마르산염의 결정을 다양한 비율로 혼합한 제조품의 스펙트럼을 부분 최소 제곱법에 의해 회귀 분석하여 검량선을 작성하고, 정제로 얻어진 스펙트럼을 이 검량선에 내부 삽입하여 화합물 A 헤미푸마르산염의 결정 비율을 산출했다. 결과를 표 4에 나타낸다.
《시험예 2: 유연 물질 측정》
비교예 1, 실시예 1, 실시예 2 및 실시예 3에서 제조한 각 정제(필름 코팅정)를, 각각 보틀에 충전하고, 40℃·75％RH 개방 조건에서 1개월간, 3개월간 보존했다. 보존 후의 유연 물질을 HPLC법에 의해 측정했다. 유연 물질 측정은, 이하의 조건에서 행했다:
HPLC 칼럼으로서, 키네텍스(Kinetex) XB-C18, 입자 직경 2.6㎛, 4.6㎜(내경)×75㎜(페노메넥스(Phenomenex)제) 또는 그의 동등품을 사용하여, 40℃로 유지했다.
이동상 A로서, 과염소산 용액(pH2.2)을, 이동상 B로서, 아세토니트릴을 사용했다.
시료 용액은, 화합물 A의 농도가 0.8㎎/mL가 되도록, 과염소산 용액(pH2.2)/아세토니트릴 혼합액=4/1로 희석한 것을 사용했다.
표준 용액은, 화합물 A의 농도가 0.008㎎/mL가 되도록, 과염소산 용액(pH2.2)/아세토니트릴 혼합액=4/1로 희석한 것을 사용했다.
이하의 표 3에 나타내는 그라디언트 프로그램에서, 자외 흡광 광도계(파장: 220㎚)로 유연 물질 측정을 행하여, 각각의 유연 물질의 피크 면적과 표준 용액의 피크 면적의 비율에 의해 계산했다.
화합물 A의 피크에 대한 상대 유지 시간이 약 1.06의 유연 물질 측정 결과를 표 4에 나타낸다.
한편, 비교예 1과 실시예 1은 마찬가지로 고속 교반 조립법으로 제조했지만, 결정의 비율이 상이하다. 이것은, 건조 방법이 상이한 것에 기인하는 건조 시간의 차이에 의한 것으로 추정된다.
화합물 A 헤미푸마르산염의 결정의 비율이 64％인 실시예 1의 정제는, 40℃·75％RH 개방 조건에서 1개월 보존 후, 유연 물질의 백분율은 0.11％이며, 3개월 보존 후, 유연 물질의 백분율은 0.26％였다. 실시예 2 및 실시예 3의 정제 1개월 보존 후의 유연 물질의 백분율은 정량 한계(LOQ) 미만이었다. 이들 실시예의 정제는 비교예의 정제와 비교하여 유연 물질의 양이 적어, 안정되었다. 또한, LOQ는 0.05％이다.
이상에서, 화합물 A 헤미푸마르산염의 결정 비율이 증가하면, 유연 물질의 생성을 억제할 수 있음이 확인되었다.
《실시예 4 내지 15》
화합물 A 헤미푸마르산염의 결정에 물을 첨가한 후, 건조시켜, 결정의 비율이 62％인 화합물 A 헤미푸마르산염을 얻은 후, 표 5에 나타내는 각종 의약품 첨가물을 중량비 1:1의 비율로 물리 혼합하여, 보틀에 충전하고, 얻어진 각 의약 조성물을 40℃·75％RH 개방 조건에서 1개월간, 3개월간 보존했다.
《시험예 3: 유연 물질 측정》
시험예 2와 마찬가지의 방법으로, 각 실시예의 의약 조성물에 대하여 유연 물질 측정을 행했다. 화합물 A의 피크에 대한 상대 유지 시간이 약 1.06의 유연 물질 측정 결과를 표 5에 나타낸다.
《시험예 4: 의약품 첨가물의 건조 감량 측정》
표 5에 나타내는 각종 의약품 첨가제의 건조 감량 측정에 대해서는 상기한 건조 감량법에 준하여 행했다. 또한, 사용한 의약품 첨가물은, 각각 유당 수화물(제품명: 파마토스200M, 프리스랜드캄피나 DMV BV제), 히드록시프로필셀룰로오스(제품명: HPC-L, 닛본 소다제), 스테아르산마그네슘(제품명: 파르텍 LUB MST, 머크 KGaA제), D-만니톨(제품명: 펄리톨 50C, 로케트제), 결정 셀룰로오스(제품명: 세올러스 PH-101, 아사히 가세이 케미컬즈제), 무수 인산수소칼슘(제품명: GS, 교와 가가꾸 고교제), 히프로멜로오스(제품명: TC-5E, 신에쓰 가가꾸 고교제), 옥수수 전분(제품명: 옥수수 전분, 닛본 쇼쿠힝 가코제), 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스(제품명: L-HPC LH-21, 신에쓰 가가꾸 고교제), 크로스카르멜로오스나트륨(제품명: 키콜레이트 ND-2HS, 니치린 가가쿠 고교제), 스테아르산칼슘(제품명: 파르텍 LUB CST, 머크 KGaA제), 탈크(제품명: 하이 필러, 마츠무라 산교제)였다.
실시예 4 내지 15의 의약 조성물은, 40℃·75％RH 개방 조건 1개월간 및 3개월간 후에, 모두 안정되어, 화합물 A 헤미푸마르산염의 결정 비율이 증가하면, 유연 물질의 생성을 억제할 수 있음이 확인되었다. 특히, 유당 수화물(실시예 5), D-만니톨(실시예 6)은 유연 물질 생성 억제의 관점에서 적합한 것이 시사되었다.
《시험예 5: 실시예 2 및 3의 정제 건조 감량 측정》
시험예 4와 마찬가지의 방법으로, 40℃·75％RH 개방 조건에서 1주일 보존 후의 실시예 2 및 3의 정제 건조 감량을 측정했다. 결과를 표 6에 나타낸다. D-만니톨을 제제 중에 포함하는 정제의 건조 감량은 낮았다.
이상의 결과로부터, 화합물 A 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 결정 비율을 컨트롤하는 것, 및/또는 제제 중의 수분값을 제어할 수 있는 의약품 첨가물을 사용함으로써, 화합물 A 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 포함하는 안정된 제제를 제공하는 것이 가능하다.
본 발명에 따르면, 보존 중인 유연 물질의 생성을 억제한, 화합물 A 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 함유하는, 안정된 경구 투여용 의약 조성물을 제공할 수 있다.
이상, 본 발명을 특정한 형태에 따라 설명했지만, 당업자에게 자명한 변법이나 개량은 본 발명의 범위에 포함된다.
Claims (13)
- 6-에틸-3-({3-메톡시-4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]페닐}아미노)-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)피라진-2-카르복사미드 또는 그의 헤미푸마르산염, 및 유당 및/또는 D-만니톨을 함유하는 경구 투여용 의약 조성물에 있어서, 해당 화합물 또는 그의 헤미푸마르산염의 결정 비율이 해당 화합물 또는 그의 헤미푸마르산염의 전량에 대하여 60％ 이상인, 안정된 경구 투여용 의약 조성물이며, 여기서 경구 투여용 의약 조성물을 40℃ 상대 습도 75％ 개방 조건 하에서 1개월간 보존할 때, 해당 화합물 또는 그의 헤미푸마르산염의 유연 물질의 백분율은 0.20％ 이하인, 경구 투여용 의약 조성물.
- 제1항에 있어서, 유당 및/또는 D-만니톨의 배합 비율이 경구 투여용 의약 조성물의 전체 중량에 대하여 20중량％ 이상 90중량％ 이하인, 경구 투여용 의약 조성물.
- (1) 6-에틸-3-({3-메톡시-4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]페닐}아미노)-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)피라진-2-카르복사미드 또는 그의 헤미푸마르산염과, 유당 및/또는 D-만니톨을 혼합하는 공정,
(2) 상기 6-에틸-3-({3-메톡시-4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]페닐}아미노)-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)피라진-2-카르복사미드 또는 그의 헤미푸마르산염의 결정 비율이 해당 화합물 또는 그의 헤미푸마르산염의 전량에 대하여 60％ 이상이 되도록 조립하는 공정,
(3) 조립물을 압축 성형하는 공정,
을 포함하는, 안정된 경구 투여용 의약 조성물의 제조 방법이며,
여기서 경구 투여용 의약 조성물을 40℃ 상대 습도 75％ 개방 조건 하에서 1개월간 보존할 때, 해당 화합물 또는 그의 헤미푸마르산염의 유연 물질의 백분율은 0.20％ 이하인, 경구 투여용 의약 조성물의 제조 방법. - 제3항에 있어서, 조립이, 조립물의 수분값이 30％ 이하에서 행하여지는, 경구 투여용 의약 조성물의 제조 방법.
- 6-에틸-3-({3-메톡시-4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]페닐}아미노)-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)피라진-2-카르복사미드 또는 그의 헤미푸마르산염을 함유하는 안정된 경구 투여용 의약 조성물에 있어서, 해당 화합물 또는 그의 헤미푸마르산염의 결정 비율이 해당 화합물 또는 그의 헤미푸마르산염의 전량에 대하여 60％ 이상으로 하는 것, 및/또는 유당 및/또는 D-만니톨을 배합하는 것에 의한, 6-에틸-3-({3-메톡시-4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]페닐}아미노)-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)피라진-2-카르복사미드 또는 그의 헤미푸마르산염의 안정화 방법이며, 여기서 경구 투여용 의약 조성물을 40℃ 상대 습도 75％ 개방 조건 하에서 1개월간 보존할 때, 해당 화합물 또는 그의 헤미푸마르산염의 유연 물질의 백분율은 0.20％ 이하인, 안정화 방법.
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