CZ290911B6

CZ290911B6 - Stabilní prostředky obsahující levosimendan a kyselinu alginovou

Info

Publication number: CZ290911B6
Application number: CZ20003779A
Authority: CZ
Inventors: Ilkka Larma; Maarit BÄCKMAN
Original assignee: Orion Corporation
Priority date: 1998-04-23
Filing date: 1999-04-23
Publication date: 2002-11-13
Also published as: PL192274B1; EA002428B1; EP1079834A1; CA2329232A1; HK1031998A1; NO20005312D0; ES2191426T3; SK284600B6; GEP20032942B; JP2002512964A; IL138950A; HUP0105446A2; NZ507455A; AU756338B2; DE69905034T2; EA200001097A1; CN1165309C; KR100590622B1; US6531458B1; CZ20003779A3

Abstract

Farmaceutick prost°edky obsahuj c levosimendan a kyselinu alginovou pro zlep en stability levosimendanu v prost°edku. Levosimendan je pou iteln² pro l bu m stnav ho srde n ho selh n .\

Description

Stabilní prostředky obsahující levosimendan a kyselinu alginovou

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká farmaceutických prostředků, zejména pro orální podání, se zlepšenou stabilitou, které obsahují levosimendan, (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6oxo-3-pyridazinyl(fenyl]hydrazono]propandinitril, jako aktivní složku. Levosimendan je použitelný pro léčbu městnavého srdečního selhání.

Dosavadní stav techniky

Levosimendan, což je (-)-enantiomer [[4-( 1,4,5,6-terahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)fenyl]hydrazono]propandinitrilu, a způsob jeho přípravy, je popsán vEP545 546Bl. Levosimendan je účinný při léčbě městnavého srdečního selhání a má významnou vazbu na troponin závislou na vápníku. Levosimendan má vzorec I

(I)·

Hemodynamické účinky levosimendanu u lidí jsou popsány v Sundberg, S., et al., Am. J. Cardiol., 1995, 75: 1 061-1 066. Farmakokinetika levosimendanu u člověka po i.v. a orálním podání je popsána v Sandell, Ε. P. et al., J. Cardiovasc. Pharmacol. 26(Supll.l), S57-S62, 1995. Použití levosimendanu při léčbě myokardiální ischemie je popsáno ve WO 93/21921. Klinické studie potvrdily příznivé účinky levosimendanu u pacientů s městnavým srdečním selháním.

Příprava farmaceutických prostředků obsahujících levosimendan, zejména pro orální podání, se ukázala jako obtížná. Při kombinaci s běžnými přísadami má levosimendan špatnou stabilitu a snadno degraduje při skladování. Proto existuje potřeba farmaceutických prostředků obsahujících levosimendan, které mají lepší stabilitu aktivní složky při skladování.

Podstata vynálezu

Nyní bylo zjištěno, že kyselina alginová významně zlepšuje stabilitu levosimendanu ve farmaceutických prostředcích.

Proto obsahuje předkládaný vynález farmaceutický prostředek obsahující levosimendan, určený pro orální podání, se zlepšenou stabilitou, který obsahuje kyselinu alginovou jako činidlo zlepšující stabilitu.

Prostředky podle předkládaného vynálezu obsahují obecně přibližně 0,1 až 99% kyseliny alginové, vzhledem k hmotnosti prostředku, Častěji obsahují prostředky podle předkládaného vynálezu přibližně 5 až 70 %, lépe přibližně 10 až 40 %, kyseliny alginové, vzhledem k hmotnosti prostředku.

Obvykle je prostředek podle předkládaného vynálezu určen pro orální podání. Mezi takové prostředky patří prostředky ve formě například tablet, dražé, kapslí, prášků a granulí. Obsah

-1 CZ 290911 B6 aktivní složky v prostředcích podle předkládaného vynálezu je obvykle přibližně 0,01 až 100 %, lépe 0,1 až 20%, nejlépe 0,5 až 10%, vzhledem ke hmotnosti prostředku. Obvykle je levosimendan podáván orálně lidem v dávkách od přibližně 0,1 do 10 mg, lépe od 0,5 do 5 mg, jednou nebo vícekrát denně, podle věku, tělesné hmotnosti a stavu pacienta.

Kromě levosimendanu a kyseliny alginové mohou prostředky podle předkládaného vynálezu obsahovat farmaceuticky přijatelné nosiče a přísady. Mezi farmaceuticky přijatelné nosiče a přísady patří ty substance, které jsou běžně používány ve farmacii a které kompaktibilní s aktivní složkou. Pro orální podání ve formě tablet patří mezi vhodné nosiče mikrokrystalická celulóza, jako je Avicel PH101, laktóza, kukuřičný škrob, stearan hořečnatý, kyselina stearová, fosforečnan vápenatý a talek. Pro orální podání ve formě kapslí patří mezi vhodné nosiče mikrokrystalická celulóza, laktóza, kukuřičný škrob, stearan hořečnatý, kyselina stearová a talek. Kapsle mohou být připraveny smísením aktivní složky a přísadami a plněním směsi ve formě prášku do kapslí, například do kapslí z tuhé želatiny. Tablety mohou být připraveny smísením aktivní složky s nosiči a přísadami a lisováním směsi ve formě prášku do formy tablet,

Prostředky mohou být navrženy tak, aby uvolňovaly aktivní složku rychle nebo kontrolovatelně/prodlouženě. Typické dlouhodobě působící prostředky jsou připraveny smísením léku, činidla kontrolujícího uvolňování a volitelných přísad, a stlačením směsi do formy matricové tablety, nebo potažením jádra obsahujícího aktivní složku potahem kontrolujícím uvolňování, takže jsou získány potahované tablety nebo granule. Obvyklými činidly kontrolujícími uvolňování jsou hydrofilní gelotvomé polymery, jako je hydroxypropylmethycelulóza, která je komerčně dostupná v různých typech, například Methocel K100LV (m.h. 26 000 g/mol), Methocel K4M (m.h. 86 000 g/mol), Methocel K15M (m.h. 120 000 g/mol) a Methocel K100M. Viskozita těchto typů ve 2% vodném roztoku (20 °C) je lOOmPa.s., 15 000mPa.s a lOOOOOmPa.s, v příslušném pořadí.

Následující příklady dokreslují předkládaný vynález a nijak neomezují jeho rozsah.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1: Stability prostředků podle předkládaného vynálezu (1 a 2) a referenčních prostředků (1 až 4) jsou srovnávány při skladovacích podmínkách

Prostředek 1 (kapsle z tuhé želatiny)

Levosimendan	2,0 mg
Methocel K100LV	46,0 mg
Kyselina alginová	23,0 mg
Avicel PH101	69,5 mg
Kyselina stearová	1,5 mg

Prostředek 2 (lisovaná tableta)

Levosimendan : kyselina alginová =1:10

Referenční prostředek 1 (kapsle z tuhé želatiny)

Levosimendan Methocel K4M Avicel PH101 Kyselina stearová

2,0 mg

35,0 mg 101,6 mg

1,4 mg

-2CZ 290911 B6

Referenční prostředek 2 (kapsle z tuhé želatiny)

Levosimendan 2,0 mg

Laktóza 197,0 mg

Stearan hořečnatý 1 mg

Referenční prostředek 3 (lisovaná tableta)

Levosimendan : laktóza = 1:100

Referenční prostředek 4 (lisovaná tableta)

Levosimendan : stearan hořečnatý =1:1

Prostředek 1, skládající se z granulí části a práškové části, byl připraven smísením Methocel K100LV, kyseliny alginové a levosimendanu (1 mg) za zisku homogenní směsi ve vhodné míchačce, jako je Turbula míchačka nebo Zanchetta kontejnerová míchačka. Získaný materiál byl granulován rozdrcením (lisován za použití vhodného tabletovacího lisu). Zhutněná hmota se prosela a byly získány granule o průměru 0,7 až 1,7 mm. Pro práškovou část byly Avicel PH101 a levosimendan (1 mg) prosety a smíseny ve vhodné míchačce, jako je Turbula míchačka nebo Zanchetta kontejnerová míchačka, za zisku homogenní směsi. Granulámí část a prášková část a kyselina stearová byly smíseny ve vhodné míchačce, jako je Turbula míchačka nebo Zanchetta kontejnerová míchačka, za zisku homogenní směsi. Získaný materiál byl plněn do kapslí z tuhé želatiny č. 3.

V referenčních prostředcích 1 a 2 byl materiál ve formě prášku. Tyto prostředky byly připraveny smísením složek ve vhodné míchačce, jako je Turbula míchačka nebo Zanchetta kontejnerová míchačka, za zisku homogenní směsi. Získaný materiál byl plněn do kapslí z tuhé želatiny č. 3.

Prostředek 2 a referenční prostředky 3 a 4 byly připraveny smísením složek ve vhodné míchačce, jak je Turbula míchačka nebo Zanchetta kontejnerová míchačka, za zisku homogenní směsi. Získaný materiál byl lisován do tablet za použití běžného tabletovacího lisu.

Stabilita prostředků při skladování byla hodnocena stanovením koncentrací degradačních produktů levosimendanu v prostředcích po skladování. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 1.

Tabulka 1: Přítomnost degradačních produktů levosimendanu (OR-1420 a OR-1368) v prostředcích podle předkládaného vynálezu (1-2) a v referenčních prostředcích (1 až 4) po skladování. Rh = relativní vlhkost.

	Skladovací podmínky	množství OR-1420	množství OR-1368	množství neznámých degradačních produktů
Prostředek 1	9 měsíců 2 až 8 °C	0	0	0
Prostředek 2	8 měsíců 25 °C, rh 60%	0	0	0
Ref. prostředek 1	9 měsíců 2až8°C	0,25 %	0,25 %	1,0,05 %
Ref. prostředek 2	3 měsíce 25 °C, rh 60%	1,32%	0,07 %	5, 0,54 %
Ref. prostředek 3	3 měsíce 25 °C, rh 60%	0,75 %	0,23 %	10, 0,93%
Ref. prostředek 4	7 týdnů 25 °C	0	0	1,1,0%

-3CZ 290911 B6

Tabulka 1 ukazuje, že kyselina alginová významně zvyšuje stabilitu prostředků obsahujících levosimendan při skladování, jak je prokázáno nepřítomností jakýchkoliv degradačních produktů levosimendanu po 8 až 9 měsících skladování. Naopak, v referenčních prostředcích neobsahujících kyselinu alginovou byla zaznamenána významná tvorba degradačních produktů levosimendanu.

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims

1. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje levosimendan jako aktivní složku a kyselinu alginovou jako činidlo zlepšující stabilitu.

2. Prostředek podle nároku 1,vyznačující se tím, že množství kyseliny alginové je 0,1 až 99 % hmotnosti prostředku.

3. Prostředek podle nároku 2, vyznačující se tím, že množství kyseliny alginové je 5 až 70 %, lépe 10 až 40 % hmotnosti prostředku.

4. Prostředek podle jakéhokoliv z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že je ve formě pro orální podání.

5. Prostředek podle nároku 4, vyznačující se tím, že je ve formě tablet, dražé, kapslí, prášků nebo granulí.

6. Prostředek podle jakéhokoliv z nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že množství aktivního činidla v prostředkuje od 0,1 do 20 % hmotnosti prostředku.

7. Prostředek podle jakéhokoliv z nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že množství aktivního činidla je od 0,1 do 10 mg, vztaženo na jednotkovou dávkovači formu.