CZ20022082A3 - Matricová tableta umožňující prodloužené uvolňování trimetazidinu po orálním podání - Google Patents
Matricová tableta umožňující prodloužené uvolňování trimetazidinu po orálním podání Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20022082A3 CZ20022082A3 CZ20022082A CZ20022082A CZ20022082A3 CZ 20022082 A3 CZ20022082 A3 CZ 20022082A3 CZ 20022082 A CZ20022082 A CZ 20022082A CZ 20022082 A CZ20022082 A CZ 20022082A CZ 20022082 A3 CZ20022082 A3 CZ 20022082A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- matrix tablet
- tablet according
- matrix
- trimethazidine
- polyvidone
- Prior art date
Links
- 229960001177 trimetazidine Drugs 0.000 title claims abstract description 12
- 239000013563 matrix tablet Substances 0.000 title claims description 27
- UHWVSEOVJBQKBE-UHFFFAOYSA-N Trimetazidine Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC=C1CN1CCNCC1 UHWVSEOVJBQKBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 12
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 title abstract description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 13
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims abstract description 13
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 20
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 17
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 17
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical group [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 15
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 13
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical group OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 12
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 12
- XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate dihydrate Chemical group O.O.[Ca+2].OP([O-])([O-])=O XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 8
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 7
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 claims description 6
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 claims description 6
- VYFLPFGUVGMBEP-UHFFFAOYSA-N Trimetazidine hydrochloride Chemical compound Cl.Cl.COC1=C(OC)C(OC)=CC=C1CN1CCNCC1 VYFLPFGUVGMBEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 4
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 claims description 4
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims description 3
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 3
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims description 2
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 claims description 2
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 claims description 2
- RBLGLDWTCZMLRW-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate dihydrate Substances O.O.[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O RBLGLDWTCZMLRW-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 abstract description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 abstract description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 8
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 4
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 4
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J ATP(4-) Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J 0.000 description 3
- ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N Adenosine triphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 3
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000037149 energy metabolism Effects 0.000 description 2
- 239000012728 immediate-release (IR) tablet Substances 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006254 rheological additive Substances 0.000 description 2
- OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 1-behenoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000006391 Ion Pumps Human genes 0.000 description 1
- 108010083687 Ion Pumps Proteins 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027530 Meniere disease Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000010001 cellular homeostasis Effects 0.000 description 1
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 229940049654 glyceryl behenate Drugs 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 238000010983 kinetics study Methods 0.000 description 1
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 238000005461 lubrication Methods 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Matricová tableta umožňující prodloužené uvolňování trimetazidinu po orálním podání
Oblast techniky
Tento vynález se týká matricové tablety umožňující prodloužené uvolňování trimetazidinu nebo jeho adiční soli s farmaceuticky přijatelnou kyselinou po orálním podání.
Trimetazídin (1-(2,3,4-trimethoxybenzyl)piperazin je sloučenina, která udržováním energetického metabolismu buněk vystavených hypotoxii nebo ischemii brání kolapsu intracelulární hladiny adenosintrifosfátu (ATP) . Tím zajišťuje fungování iontových pump a transmembránový průnik sodíku a draslíku a zachování buněčné homeostázy.
Dosavadní stav techniky
Trimetazidindihydrochlorid se dnes terapeuticky užívá pro profylaktickou léčbu kritických stavů angíny pectoris, v případě chorioretinálních ataků a pro léčbu závratí cévního původu (Méniěrova nemoc, ušní šelesty).
Trimetazidindihydrochlorid se až dosud podává orálně v dávkách od 40 do 60 mg/den v tabletách obsahujících 20 mg aktivní složky nebo jako roztok pro orální aplikaci obsahující 20 mg aktivní přísady/ml. Obě formy jsou lékové formy s bezprostředním uvolňováním. Patent FR 2 490 963 popisuje tabletovou formu s bezprostředním uvolňováním. Trimetazidindihydrochlorid se rychle absorbuje a rychle je eliminován z těla, jeho biologický poločas v plazmě je nižší než 6 hodin, což má za následek, že se podávání účinné látky musí rozdělit na 2 až 3 podání denně, má-li se zajistit udržení dostatečných hladin v plazmě. Nej častěji vyžadovaný dávkovači režim při léčbě je tři tablety denně. Častější denní podání přináší riziko, že na braní léku zapomene buď pacient s aktivním životním stylem nebo starší pacienti, kteří již berou více léků.
• ·· * ·· 99 • 9 · · • · 9
9 9
9999
Podstata vynálezu
V důsledku rychlého vstřebávání a šestihodinového poločasu jsou důsledkem braní lékových forem s bezprostředním uvolňováním nízké hladiny v krvi před dalším podáním. Je známo, že je důležité udržovat účinnou ochranu myokardu během celé 24-hodinové periody a zvláště v časných ranních hodinách, kdy má ischemie nejzávažnější příznaky. Protože se lékovými formami s bezprostředním uvolňováním nedociluje úplného pokrytí denní potřeby, vyvinul přihlašovatel lékovou formu s řízeným uvolňováním umožňující dokonalé 24-hodinové pokrytí a zajišťující dostatečnou hladinu v krvi mezi dvěma podáními při zachování účinnosti trimetazidinu, přičemž po každém podání zůstává velký plazmový pík, udržující energetický metabolismus buňky vystavené hypoxii a ischemii a bránící snížení intracelulární hladiny ATP.
Rovněž umožňuje prevenci periferních vasodilatačních efektů, přičemž stabilizuje průtok krve a tonus.
Nová formulace podle vynálezu též zachovává pozitivní charakteristiky formulace popsané v patentu FR 2 490 963, přičemž umožňuje lepší pokrytí denní potřeby, což má za následek lepší komplianci a trvalou ochranu.
Tento vynález se zejména týká matricové tablety umožňující řízené uvolňování trimetazidinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli po orálním podání, jež je složena z hydrofilní matrice, vyznačující se tím, že řízené uvolňování reguluje polymer na bázi celulózového derivátu.
Tato matricová tableta výhodně podávaná dvakrát denně umožňuje řízené uvolňování účinné látky, přičemž po každém podání zachovává velký plazmový pík. Umožňuje dosažení hladiny vyšší než 70 μg/l v plazmě pacienta po každém podání a udržení hladiny vyšší než 40 μρ/l v plazmě do příštího podání, což se podstatně liší od působení tablety podle ♦ 4 4 *
» 4
4
4 4 patentu FR 2 490 963 podávané třikrát denně.
Mezi deriváty celulózy podle vynálezu použité v matrici lze zmínit zejména étery celulózy jako je hydroxypropylcelulóza, hydroxyethylcelulóza, hydroxymethylcelulóza, methylcelulóza a hydroxypropylmethylcelulóza.
Je výhodné, když tímto derivátem celulózy je hydroxypropylmethylcelulóza. Polymer na bázi derivátu celulózy představuje 25 až 50 % celkové hmotnosti tablety.
Je možno užít hydroxypropylmethylcelulózy s viskozitou od 100 cP do 100 000 cP. Výhodná viskozita je 4 000 cP.
Do hydrofilní matrice se přidávají různé přísady, například pojidla, ředidla, maziva a reologické přísady.
Jako pojidlo se výhodně používá polyvidon. Obsah polyvidonu dosahuje 3 až 12 % celkové hmotnosti tablety. Jako ředidlo se výhodně používá dihydrát hydrogenfosforečnanu vápenatého, vykazující lepší tekutost a stlačítelnost než jiná ředidla, například monohydrát laktózy. Obsah hydrogenfosforečnanu vápenatého je od 25 do 75 % z celkové hmotnosti tablety.
Jako použitelná maziva lze zmínit - aniž by byl výčet omezující - stearát hořečnatý, stearovou kyselinu, glycerylbehenát a benzoát sodný. Výhodným mazivem je stearát hořečnatý. Konečně se jako reologická přísada výhodně používá koloidní oxid křemičitý.
Trimetazidin použitý v matricové tabletě podle vynálezu je výhodně ve formě dihydrochloridu.
Obsah trimetazidindihydrochloridu představuje 15 až 30 % celkové hmotnosti tablety, výhodně 15 až 18 %.
Odborník by nepochybně předpokládal, že kinetika uvolňování z matricových tablet bude záviset na povaze a množství základní složky matrice - jíž je v tomto případě derivát celulózy.
Nyní se však překvapivě zdá, že kinetika uvolňování účinné látky z matricové tablety podle vynálezu není • 9 9 ·
9 9 · 99 ·· • 9 9 «φ· 9 · · · · ♦ 999 9 · ·
Λ 9 999 9······ 4 99···*···· ··· ·* ·· ·9 ·· ··♦· ovlivňována ani množstvím ani druhem derivátu celulózy.
Různé připravené formulace užívající na jedné straně hydroxypropylmethylcelulózy s různými viskozitami a na druhé straně různá množství téhož typu hydroxypropylmethylcelulózy vykazovaly stejné kinetiky uvolňování, což vede k závěru, že existuje specifický synergismus mezi derivátem celulózy a trimetazidinem.
Tento vynález se též týká způsobu přípravy matricové tablety. Matricová tableta se může připravit granulací za vlhka, po níž následuje lisování, granulací za sucha, po níž následuje lisování, nebo přímým lisováním. Je výhodné, když způsob přípravy představuje granulace za vlhka, po níž následuje lisování.
Granulace za vlhka se provádí smícháním trimetazidinu, polyvidonu a ředidla a následným zvlhčením této směsi. První stupeň umožňuje vznik hydrofilního prostředí v okolí aktivní přísady, jež je příhodné pro rozpouštění a také umožňuje maximálně uniformní jednotkovou dávku.
Ve druhém stupni se takto získaný granulát smísí s derivátem celulózy. Potom se ke směsi přidají mazivo a reologické činidlo. Třetí stupeň je lisování získané lubrikované směsi.
Podle potřeby jsou potom takto vytvořené tablety povlékány běžnými technikami povlékání.
Následující příklady vynález ilustrují, ale nikterak jej neomezují. Matricové tablety popisované v příkladech se připravily následujícím způsobem:
- Stupeň A: Připraví se směs trimetazidinu, polyvidonu a dihydrátu hydrogenfosforečnanu vápenatého, následuje zvlhčení směsi dostatečným množstvím přečištěné vody, granulace a sušení granulátu.
- Stupeň B: Granulát získaný ve stupni A se smíchá s hydroxypropylmethylcelulózou.
- Stupeň C: Lubrikace směsi získané ve stupni B stearátem • •♦fe ·· ·· fe fefe • · · ♦ · · · * fe fefe · · · · · • fefefe fefefe ♦ fe ·· fefe fefefefe fe· fe • ·
Ϊ » í ·♦ ·· • fefe horečnatým a koloidním oxidem křemičitým jako mazivy.
- Stupeň D: Lisování lubrikované směsi získané ve stupni C na rotorovém tabletovacím lisu s cílem získat tablety s tvrdostí v rozmezí od asi 40 N do asi 160 N při měření lomu v průměru tablety.
Přehled obrázků na výkresech
Průměrnou koncentraci v plazmě ukazuje obrázek 1. Je znázorněna průměrná koncentrace trimetazidinu (v μς/l) po jeho ústním podání ve formě jednak F3 jednak IR (s bezprostředním uvolňováním) dvanácti zdravým dobrovolníkům.
Tato křivka jasně ukazuje, že léková forma F3 umožňuje dosažení řízeného uvolňování při zachování velkého plazmového píku po každém podání.
Hladina v plazmě zjištěná po každém podání je asi 90 μ9/1 a prakticky se neliší od hladiny získané s lékovou formou s bezprostředním uvolňováním. Na konci 24 hodin je hladina v plazmě větší než 40 μg/l, zatímco v případě formulace s bezprostředním uvolňováním je jen asi 25 μg/l.
Příklady provedení vynálezu
PŘÍKLAD 1
Formulace různých matricových tablet obsahujících různá množství trimetazidinu
Tabulka 1: Jednotkové kompozice 3 typů tablet
| Množství (mg) | |||
| Sloučenina | Fx | f2 | f3 |
| Trimetazidindihydrochlorid | 60 | 30 | 35 |
| Hydroxypropylmethylcelulóza | 112 | 74 | 74 |
| Polyvidon | 13,3 | 8,7 | 8,7 |
44 · • 4 44 • 4 4 4 * 4 4 · 4 «44
4944
| Dihydrát hydrogenfosforečnanu vápenatého | 92 | 85, 9 | 80, 9 |
| Stearát hořečnatý | 2,2 | 1 | 1 |
| Bezvodý koloidní oxid křemičitý | 0, 5 | 0,4 | 0,4 |
| Celková hmotnost tablet | 280 | 200 | 200 |
PŘÍKLAD 2
Příklad 2 ukazuje, že různá množství hydroxypropylmethylcelulózy nemají vliv na kinetiku rozpouštění tablet
Tabulka 2: Jednotkové kompozice při proměnlivém množství HPMC
| Množství (mg) | ||
| Sloučenina | f4 | f5 |
| Trimetazidindihydrochlorid | 35 | 35 |
| Hydroxypropylmethylcelulóza | 54 | 94 |
| Polyvidon | 10,1 | 7,3 |
| Dihydrát hydrogenfosforečnanu vápenatého | 99, 5 | 62,3 |
| Stearát hořečnatý | 1 | 1 |
| Bezvodý koloidní oxid křemičitý | 0,4 | 0,4 |
| Celková hmotnost tablet | 200 | 200 |
Tabulka 3 ukazuje procentuální množství uvolněné sloučeniny jako funkci času pro formulace F4 a F5.
Tabulka 3: Kinetika uvolňování
| Čas (hodiny) | Množství uvolněné sloučeniny (%) | |
| f4 | f5 | |
| 1 | 41 | 38 |
| 2 | 59 | 59 |
| 3 | 80 | 77 |
··»♦ *
• 0 00 00 0« « 00· 0000 0 0 0 0 0·0 * 0 J 0
000 000 0 000 • 00 00 ·0 *· 00 0000
| 4 | 97 | 96 |
PŘÍKLAD 3
Příklad 3 ukazuje, že různé typy hydroxypropylmethylcelulózy nemají vliv na kinetiku rozpouštění tablet.
Tabulka 4: Formulace/různé druhy HPMC
| Množství (mg) | |||
| Sloučeniny | f3 | Fs | f7 |
| Trimetazidindihydrochlorid | 35 | 35 | 35 |
| Hydroxypropylmethylcelulóza 4000 cP | 74 | ||
| Hydroxypropylmethylcelulóza 100 cP | 74 | ||
| Hydroxypropylmethylcelulóza 100.000 cP | 74 | ||
| Polyvidon | 8,7 | 8,7 | 8,7 |
| Dihydrát hydrogenfosforečnanu vápenatého | 80, 9 | 80, 9 | 80,9 |
| Stearát hořečnatý | 1 | 1 | 1 |
| Bezvodý koloidní oxid křemičitý | 0,4 | 0,4 | 0,4 |
Tabulka 5 ukazuje množství v procentech uvolněné sloučeniny jako funkci času pro formulace F3, F6 a F7.
Tabulka 5: Kinetika uvolňování
| Čas (hodiny) | Množství uvolněné sloučeniny (%) | ||
| f3 | f6 | f7 | |
| 1 | 43 | 41 | 40 |
| 2 | 62 | 59 | 60 |
| 3 | 86 | 83 | 83 |
| 4 | 105 | 102 | 100 |
0000
00 00 00 0 000 0000 0 0 0 000 0 0 0 000 00 000 0 0
000 0 000
00 00 00 0« 0000
PŘÍKLAD 4
Studie plazmové kinetiky
Plazmová kinetika se studovala po podání matricové tablety formulace F3 popisované v příkladu 1 dvanácti zdravým dobrovolníkům. Podávání se provádělo 4 dny při dávkování dvě tablety denně. Plazmová kinetika tablety typu F3 se srovnávala s kinetikou tablety s bezprostředním uvolňováním (IR) podávané 4 dny při dávkování tři tablety denně.
Jednotková formulace tablety s bezprostředním uvolňováním (IR) je tato:
| Trimetazidindihydrochlorid | 20 | mg |
| Kukuřičný škrob | 26 | mg |
| Mannit | 34 | mg |
| Polyvidon | 4 | mg |
| Stearát hořečnatý | 1 | mg |
| Mastek | 5 | mg |
» »·«· »4 4« ·* ·♦ ♦ 4 4 · 4 4 4 · 4 · • « 4 4 4·4 · · 4 • 4 4 · · · 4 4 4 * 4 • 44 4··· 4 4 4
4 44 4· 44 »4 4444
Claims (17)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Matricová tableta pro prodloužené uvolňování trimetazidinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, vyznačující se tím, že se prodloužené uvolňování reguluje použitím polymeru na bázi derivátu celulózy.
- 2. Matricová tableta podle nároku 1, vyznačující se tím, že polymer na bázi derivátu celulózy je hydroxypropylmethylcelulóza.
- 3. Matricová tableta podle kteréhokoli z nároků 1 nebo 2, vyznačující se tím, že obsah derivátu celulózy představuje 25 až 50 % celkové hmotnosti tablet.
- 4. Matricová tableta podle nároku 1, vyznačující se tím, že též obsahuje pojidlo, ředidlo, mazivo a reologické činidlo.
- 5. Matricová tableta podle nároku 4, vyznačující se tím, že pojidlo je polyvidon.
- 6. Matricová tableta podle nároku 5, vyznačující se tím, že obsah polyvidonu je od 3 do 12 % celkové hmotnosti tablet.
- 7. Matricová tableta podle kteréhokoliv z nároků 4, 5 nebo 6, vyznačující se tím, že ředidlo je dihydrát hydrogenfosforečnanu vápenatého.
- 8. Matricová tableta podle nároku 7, vyznačující se tím, že obsah dihydrátu hydrogenfosforečnanu vápenatého je od 25 do 75 % celkové • 9 99 • 9 9 9 • 9 9 • 99
- 9 9 999 9999 hmotnosti tablety.9. Matricová tableta podle kteréhokoliv z nároků 4, 5, 6, 7 nebo 8, vyznačující se tím, že mazivo je stearát horečnatý a reologické činidlo je bezvodý koloidní oxid křemičitý.
- 10. Matricová tableta podle nároku 1, vyznačující se tím, že trimetazidin je ve formě dihydrochloridu.
- 11. Matricová tableta podle nároku 10, vyznačující se tím, že obsah trimetazidindihydrochloridu je od 15 do 30 % celkové hmotnosti tablety.
- 12. Matricová tableta podle kteréhokoliv.z nároků 10 nebo 11, vyznačující se tím, že obsah trimetazidindihydrochloridu je 17,5 % celkové hmotnosti tablety.
- 13. Matricová tableta podle kteréhokoliv z nároků 1 až 12, vyznačující se tím, že obsahuje 35 mg trimetazidindihydrochloridu, 74 mg hydroxypropylmethylcelulózy, 8,7 mg polyvidonu, 80,9 mg dihydrátu hydrogenfosforečnanu vápenatého, 1 mg stearátů hořečnatého a 0,4 mg koloidního oxidu křemičitého.
- 14. Matricová tableta podle nároku 13, vyznačující se tím, že se podává dvakrát denně.
- 15. Matricová tableta podle nároku 1, vyznačující se tím, že umožňuje dosažení u9 9·9 ·0« ·0« 00 00 « 0 0 0 0 0 0 _ _ (I ·*· «0 · « 000 00 000 0 · 000 0·« 0 000 «00 00 00 ·· 0· 00*0 lidí plazmové hladiny vyšší než 70 gg/l po každém podání a udržení plazmové hladiny vyšší nebo rovné 40 pg/1 před následujícím podání.
- 16. Způsob přípravy matricové tablety podle kteréhokoliv z nároků 1 až 13, vyznačující se tím, že:- se provádí granulace za vlhka smísením trimetazidinu, polyvidonu a ředidla a zvlhčením směsi,- takto získaný granulát se smísí s derivátem celulózy,- potom se přidá mazivo a reologické činidlo,- získaná směs se lisuje.
- 17. Matricová tableta podle kteréhokoliv z nároků 1 až 15 pro použití pro profylaktickou léčbu angíny pectoris, chorioretinálních ataků a pro léčbu závratí cévního původu.• ···· ·· 4* ·· ·· ·· · · · ♦ · · · · • « · · ··· · · · • ········· · ··· ···· · · · ··· ·· 4* »* 44 4444 koncentrace v plazmě
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9915960A FR2802424B1 (fr) | 1999-12-17 | 1999-12-17 | Comprime matriciel permettant la liberation prolongee de trimetazidine apres administration par voie orale |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20022082A3 true CZ20022082A3 (cs) | 2002-09-11 |
| CZ299461B6 CZ299461B6 (cs) | 2008-08-06 |
Family
ID=9553398
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20022082A CZ299461B6 (cs) | 1999-12-17 | 2000-12-15 | Matricová tableta umožnující prodloužené uvolnování trimetazidinu po orálním podání |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1108424B2 (cs) |
| JP (2) | JP2001172181A (cs) |
| KR (1) | KR100456933B1 (cs) |
| CN (1) | CN1166408C (cs) |
| AR (1) | AR026968A1 (cs) |
| AT (1) | ATE296622T1 (cs) |
| AU (1) | AU780011B2 (cs) |
| BG (1) | BG65773B1 (cs) |
| BR (1) | BR0005915A (cs) |
| CY (1) | CY2347B1 (cs) |
| CZ (1) | CZ299461B6 (cs) |
| DE (1) | DE60020501T3 (cs) |
| DK (1) | DK1108424T4 (cs) |
| EA (2) | EA200501901A1 (cs) |
| ES (2) | ES2240033T5 (cs) |
| FR (1) | FR2802424B1 (cs) |
| GE (1) | GEP20053540B (cs) |
| GR (1) | GR1003658B (cs) |
| HU (1) | HU226956B1 (cs) |
| IE (1) | IE20001017A1 (cs) |
| IT (1) | IT1317075B1 (cs) |
| LU (1) | LU90700B1 (cs) |
| MX (1) | MXPA00012462A (cs) |
| NZ (1) | NZ508912A (cs) |
| OA (1) | OA12121A (cs) |
| PL (1) | PL206994B1 (cs) |
| PT (2) | PT102542A (cs) |
| SI (1) | SI1108424T2 (cs) |
| SK (1) | SK286752B6 (cs) |
| UA (1) | UA80087C2 (cs) |
| WO (1) | WO2001043747A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200007548B (cs) |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1195160B1 (en) * | 2000-10-05 | 2009-09-16 | USV Ltd. | Sustained release trimetazidine pharmaceutical compositions and a method of their preparation |
| KR101175816B1 (ko) | 2003-08-04 | 2012-08-24 | 교린 세이야꾸 가부시키 가이샤 | 경구 서방성 정제 |
| SG126792A1 (en) * | 2005-04-27 | 2006-11-29 | Servier Lab | Matrix tablet enabling the prolonged release of trimetazidine after administration by the oral route |
| FR2885807B1 (fr) * | 2005-05-18 | 2008-05-16 | Mg Pharma | Composition pharmaceutique solide a liberation prolongee de 1-(2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine, et procede de preparation |
| UA12297U (en) * | 2005-11-24 | 2006-01-16 | Pharma Start Ltd Liability Com | Matrix tablet providing for delayed release of trimetasin |
| CZ300307B6 (cs) * | 2006-01-04 | 2009-04-15 | Zentiva, A. S. | Tableta s obsahem trimetazidinu nebo jeho farmakologicky akceptovatelné soli s modifikovaným uvolnováním |
| EA009776B1 (ru) * | 2006-07-18 | 2008-04-28 | Мераб Ревазович Кокеладзе | Способ изготовления таблетированной лекарственной формы триметазидина дигидрохлорида и ее состав |
| EA009810B1 (ru) * | 2006-12-26 | 2008-04-28 | Закрытое Акционерное Общество "Канонфарма Продакшн" | Матрица для изготовления таблетированной лекарственной формы и способ лечения |
| WO2009034541A2 (en) * | 2007-09-11 | 2009-03-19 | Ranbaxy Laboratories Limited | Controlled release pharmaceutical dosage forms of trimetazidine |
| RU2362548C1 (ru) * | 2007-11-20 | 2009-07-27 | Закрытое Акционерное Общество "Канонфарма Продакшн" | Матричная таблетка с основой для пролонгированного высвобождения триметазидина дигидрохлорида, способ ее получения и способ лечения |
| RU2377989C2 (ru) * | 2007-11-27 | 2010-01-10 | Товарыство з обмэжэною видповидальнистю "Фарма Старт" | Лекарственное средство триметазидина в форме матриксной таблетки с пролонгированным действием и способ его получения |
| EP2389167A2 (en) | 2009-01-20 | 2011-11-30 | Micro Labs Limited | Modified release solid pharmaceutical compositions of trimetazidine and process thereof |
| EP2391353B1 (en) * | 2009-01-30 | 2016-02-10 | Lupin Limited | Pharmaceutical compositions of trimetazidine |
| TR201001902A2 (tr) | 2010-03-12 | 2011-04-21 | Ali̇ Rai̇f İlaç Sanayi̇ Ve Ti̇caret A.Ş. | Uzatılmış salınımlı trimetazidin tablet |
| RU2445958C2 (ru) * | 2010-04-20 | 2012-03-27 | Общество с ограниченной ответственностью "Озон" (ООО "Озон") | Матричная таблетка с основой для пролонгированного высвобождения триметазидина и способ ее изготовления |
| EP2394644B1 (en) | 2010-05-04 | 2014-07-09 | Sanovel Ilaç Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Trimetazidine Formulation With Different Release Profiles |
| EP2386302A1 (en) | 2010-05-11 | 2011-11-16 | Ranbaxy Laboratories Limited | A controlled release pharmaceutical dosage form of trimetazidine and processes for the preparation thereof |
| EP2491930A1 (en) | 2011-02-25 | 2012-08-29 | Deva Holding Anonim Sirketi | Pharmaceutical combination of betahistine and trimetazidine |
| FR2978916B1 (fr) * | 2011-08-10 | 2013-07-26 | Servier Lab | Composition pharmaceutique solide pour administration buccale d'agomelatine |
| FR2986431B1 (fr) * | 2012-02-03 | 2017-03-17 | Servier Lab | Composition pharmaceutique a liberation prolongee de trimetazidine, son procede de fabrication et son utilisation dans des traitements therapeutiques |
| CN102824644B (zh) * | 2012-09-13 | 2013-12-25 | 浙江诚意药业有限公司 | 使用羟丙基纤维素制备的高稳定性的缓释片 |
| KR20160118733A (ko) | 2015-04-03 | 2016-10-12 | 이인현 | 호스 권취용 호스 안내장치 및 이를 구비한 호스 권취기 |
| CN109316455B (zh) * | 2017-07-31 | 2021-05-25 | 北京福元医药股份有限公司 | 一种盐酸曲美他嗪缓释片 |
| CN109908096A (zh) * | 2017-12-12 | 2019-06-21 | 武汉武药科技有限公司 | 一种盐酸曲美他嗪缓释片及其制备方法 |
| WO2024218267A2 (en) * | 2023-04-20 | 2024-10-24 | Les Laboratoires Servier | Novel trimetazidine solid phases |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4226849A (en) * | 1979-06-14 | 1980-10-07 | Forest Laboratories Inc. | Sustained release therapeutic compositions |
| FR2490963B1 (fr) * | 1980-09-30 | 1986-04-18 | Science Union & Cie | Nouvelle composition therapeutique a action anti-ischemique contenant de la trimethoxy 2, 3, 4-benzyl 1-piperazine |
| KR850006132A (ko) * | 1984-02-29 | 1985-10-02 | 진 크라메르, 한스 루돌프 하우스 | 브로모크립틴 조성물 |
| JPS61293931A (ja) * | 1985-06-24 | 1986-12-24 | Teijin Ltd | 徐放性医薬品組成物 |
| JPH0625055B2 (ja) * | 1985-03-18 | 1994-04-06 | 日本ケミフア株式会社 | 持続性錠剤 |
| EP0207638B1 (en) * | 1985-06-04 | 1990-12-19 | Teijin Limited | Sustained-release pharmaceutical preparation |
| SE455836B (sv) * | 1985-10-11 | 1988-08-15 | Haessle Ab | Beredning med kontrollerad frisettning innehallande ett salt av metoprolol samt metod for framstellning av denna beredning |
| SE8601624D0 (sv) * | 1986-04-11 | 1986-04-11 | Haessle Ab | New pharmaceutical preparations |
| FR2677886B1 (fr) * | 1991-06-18 | 1995-03-31 | Adir | Comprime matriciel permettant la liberation prolongee d'indapamide apres administration par voie orale. |
| FR2681324B1 (fr) * | 1991-09-18 | 1993-10-29 | Adir Cie | Nouveaux derives de la trimetazidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant. |
| KR940021051A (ko) * | 1993-03-03 | 1994-10-17 | 손정삼 | 3단계 약물방출형 지속성 정제 |
| RU2082400C1 (ru) * | 1993-12-16 | 1997-06-27 | Акционерное общество - Фармацевтическая фирма "Ник-Фарм" | Способ получения нитроглицерина пролонгированного действия |
| FR2717687B1 (fr) * | 1994-03-24 | 1996-06-14 | Adir | Compositions pharmaceutiques permettant la libération prolongée de trimétazidine après administration par voie orale. |
-
1999
- 1999-12-17 FR FR9915960A patent/FR2802424B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-12-11 JP JP2000375812A patent/JP2001172181A/ja active Pending
- 2000-12-14 IT IT2000RM000667A patent/IT1317075B1/it active
- 2000-12-14 AU AU72285/00A patent/AU780011B2/en not_active Expired
- 2000-12-14 MX MXPA00012462A patent/MXPA00012462A/es active IP Right Grant
- 2000-12-14 CY CY0000059A patent/CY2347B1/xx unknown
- 2000-12-15 CN CNB001380605A patent/CN1166408C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-15 PT PT102542A patent/PT102542A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-12-15 ES ES00403533.3T patent/ES2240033T5/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-15 PT PT00403533T patent/PT1108424E/pt unknown
- 2000-12-15 ZA ZA200007548A patent/ZA200007548B/xx unknown
- 2000-12-15 WO PCT/FR2000/003546 patent/WO2001043747A1/fr active IP Right Grant
- 2000-12-15 CZ CZ20022082A patent/CZ299461B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-12-15 DK DK00403533.3T patent/DK1108424T4/da active
- 2000-12-15 GE GE4838A patent/GEP20053540B/en unknown
- 2000-12-15 EP EP00403533.3A patent/EP1108424B2/fr not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-15 AR ARP000106662A patent/AR026968A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-12-15 LU LU90700A patent/LU90700B1/fr active
- 2000-12-15 HU HU0004966A patent/HU226956B1/hu active IP Right Maintenance
- 2000-12-15 DE DE60020501.0T patent/DE60020501T3/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-15 PL PL344564A patent/PL206994B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-12-15 AT AT00403533T patent/ATE296622T1/de active
- 2000-12-15 GR GR20000100433A patent/GR1003658B/el unknown
- 2000-12-15 OA OA1200200181A patent/OA12121A/en unknown
- 2000-12-15 ES ES200003018A patent/ES2176106B1/es not_active Expired - Fee Related
- 2000-12-15 IE IE20001017A patent/IE20001017A1/en not_active Application Discontinuation
- 2000-12-15 NZ NZ508912A patent/NZ508912A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-12-15 KR KR10-2000-0076962A patent/KR100456933B1/ko not_active Ceased
- 2000-12-15 UA UA2002075914A patent/UA80087C2/uk unknown
- 2000-12-15 SK SK863-2002A patent/SK286752B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-12-15 SI SI200030704T patent/SI1108424T2/sl unknown
- 2000-12-18 EA EA200501901A patent/EA200501901A1/ru unknown
- 2000-12-18 BR BR0005915-3A patent/BR0005915A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-12-18 EA EA200001201A patent/EA008223B1/ru not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-07-16 BG BG106927A patent/BG65773B1/bg unknown
-
2007
- 2007-08-31 JP JP2007224959A patent/JP2007314578A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ20022082A3 (cs) | Matricová tableta umožňující prodloužené uvolňování trimetazidinu po orálním podání | |
| EP1340495B1 (en) | Extended release tablet of clarithromycin | |
| EP1458377B1 (en) | Tegaserod pharmaceutical compositions | |
| US6893660B2 (en) | Stable pharmaceutical compositions without a stabilizer | |
| WO2009034541A2 (en) | Controlled release pharmaceutical dosage forms of trimetazidine | |
| US20080008751A1 (en) | Stable formulation comprising a combination of a moisture sensitive drug and a second drug and manufacturing procedure thereof | |
| KR20050035250A (ko) | 바이시파딘 포뮬레이션 | |
| EP3679927A1 (en) | A method of manufacturing a pharmaceutical composition comprising nefopam and acetaminophen, and the pharmaceutical composition obtained thereby | |
| PL191767B1 (pl) | Stabilizowane przed racemizacją stałe lub ciekłe preparaty farmaceutyczne zawierające jako składnik czynny cilansetron, sposób wytwarzania stabilizowanych przed racemizacją stałych preparatów farmaceutycznych zawierających jako składnik czynny cilansetron oraz zastosowanie dopuszczalnych fizjologicznie rozpuszczalnych w wodzie kwaśnych dodatków | |
| EP2839829B1 (en) | Sustained release tablet containing levodropropizine and method for preparing same | |
| EP3911305A1 (en) | A method of manufacturing a pharmaceutical composition comprising nefopam and acetaminophen, and the pharmaceutical composition obtained thereby | |
| US6214381B1 (en) | Methazolamide composition and method of use | |
| EP1889629B1 (en) | Stable formulation comprising a combination of a moisture sensitive drug and a second drug and manufacturing procedure thereof | |
| KR102027912B1 (ko) | 경구투여용 탐술로신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 서방성 삼중정제 | |
| RU2354358C1 (ru) | Твердая лекарственная форма матричного типа, обладающая противовоспалительной, анальгезирующей, жаропонижающей активностью, с пролонгированным высвобождением, и способ ее получения | |
| Narla et al. | Formulation and evaluation of sustained release metoprolol succinate matrix tablets by direct compression process by using Kollidon SR | |
| HK1036937B (en) | Matrix tablet enabling the prolonged release of trimetazidine after administration by the oral route | |
| EP4588475A1 (en) | Nebivolol and amlodipine composition, preparation method therefor, and use thereof | |
| CA2659814A1 (en) | Stable formulation comprising a combination of a moisture sensitive drug and a second drug and manufacturing procedure thereof | |
| HK1116684A (en) | Stable formulation comprising a combination of a moisture sensitive drug and a second drug and manufacturing procedure thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20201215 |