SK286752B6

SK286752B6 - Matricová tableta na predĺžené uvoľňovanie trimetazidínu a spôsob jej prípravy

Info

Publication number: SK286752B6
Application number: SK863-2002A
Authority: SK
Inventors: De Barochez Bruno Huet; Claude Dauphant; Patrick Wuthrich
Original assignee: Les Laboratoires Servier
Priority date: 1999-12-17
Filing date: 2000-12-15
Publication date: 2009-04-06
Also published as: SK8632002A3; UA80087C2; ITRM20000667A0; EA200501901A1; MXPA00012462A; DK1108424T4; ES2176106A1; OA12121A; PT1108424E; BG106927A; EP1108424B1; IT1317075B1; EP1108424A1; DK1108424T3; JP2007314578A; IE20001017A1; JP2001172181A; SI1108424T1; BG65773B1; PL344564A1

Abstract

Matricová tableta umožňujúca predĺžené uvoľňovanie trimetazidínu alebo jeho farmaceuticky prijateľnej soli, ktoré sa reguluje polymérom na báze derivátu celulózy prítomným v matrici, pričom týmto polymérom je hydroxypropylcelulóza, hydroxyetylcelulóza, hydroxymetylcelulóza, metylcelulóza a hydroxypropylmetylcelulóza. Spôsob prípravy tejto tablety zahŕňa vlhkú granuláciu zmesi trimetazidínu, polyvidónu a riedidla, zmiešanie získaného granulátu s derivátom celulózy, pridanie maziva a reologického činidla a lisovanie výslednej zmesi. Tableta je vhodná na použitie pri prevencii alebo liečbe angíny pectoris, chorioretinálnych atakov a závratov cievneho pôvodu.

Description

Tento vynález sa týka matricovej tablety umožňujúcej predĺžené uvoľňovanie trimetazidínu alebo jeho adičnej soli s farmaceutický prijateľnou kyselinou po orálnom podaní.

Trimetazidín (l-(2,3,4-trimetoxybenzyl)piperazín je zlúčenina, ktorá udržovaním energetického metabolizmu buniek vystavených hypotoxii alebo ischémii bráni kolapsu intracelulámej hladiny adenozíntrifosfátu (ATP). Tým zaisťuje fungovanie iónových púmp a transmembránový prienik sodíka a draslíka a zachovanie bunkovej homeostázy.

Doterajší stav techniky

Trimetazidíndihydrochlorid sa dnes terapeuticky užíva na profylaktickú liečbu kritických stavov angíny pectoris, v prípade chorioretinálnych atakov a na liečbu závratov cievneho pôvodu (Meniérova choroba, ušné šelesty).

Trimetazidíndihydrochlorid sa až dosiaľ podáva orálne v dávkach od 40 do 60 mg/deň v tabletách obsahujúcich 20 mg aktívnej zložky alebo ako roztok na orálnu aplikáciu obsahujúcu 20 mg aktívnej prísady/ml. Obe formy sú liekové formy s bezprostredným uvoľňovaním. Patent FR 2 490 963 opisuje tabletovú formu s bezprostredným uvoľňovaním. Trimetazidíndihydrochlorid sa rýchlo absorbuje a rýchlo je eliminovaný z tela, jeho biologický polčas v plazme je nižší než 6 hodín, čo má za následok, že sa podávanie účinnej látky musí rozdeliť na 2 až 3 podania denne, ak sa má zaistiť udržanie dostatočných hladín v plazme. Najčastejšie vyžadovaný dávkovací režim pri liečbe je tri tablety denne. Častejšie denné podanie prináša riziko, že na bratie lieku zabudne buď pacient s aktívnym životným štýlom, alebo starší pacienti, ktorí už berú viac liekov.

Podstata vynálezu

V dôsledku rýchleho vstrebávania a šesťhodinového polčasu sú dôsledkom bratia liekových foriem s bezprostredným uvoľňovaním nízke hladiny v krvi pred ďalším podaním. Je známe, že je dôležité udržovať účinnú ochranu myokardu počas celej 24-hodinovej periódy a zvlášť v skorých ranných hodinách, keď má ischémia najzávažnejšie príznaky. Pretože sa liekovými formami s bezprostredným uvoľňovaním nedocieľuje úplné pokrytie dennej potreby, vyvinul prihlasovateľ liekovú formu s riadeným uvoľňovaním umožňujúcu dokonalé 24-hodinové pokrytie a zaisťujúcu dostatočnú hladinu v krvi medzi dvoma podaniami pri zachovaní účinnosti trimetazidínu, pričom po každom podaní zostáva veľký plazmový pík, udržujúci energetický metabolizmus bunky vystavenej hypoxii a ischémii a brániaci zníženiu intracelulámej hladiny ATP.

Taktiež umožňuje prevenciu periférnych vazodilatačných efektov, pričom stabilizuje prietok krvi a tonus.

Nová formulácia podľa vynálezu tiež zachováva pozitívne charakteristiky formulácie opísané v patente FR 2 490 963, pričom umožňuje lepšie pokrytie dennej potreby, čo má za následok lepšiu komplianciu a trvalú ochranu.

Tento vynález sa predovšetkým týka matricovej tablety umožňujúcej riadené uvoľňovanie trimetazidínu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli po orálnom podaní, ktorá je zložená z hydrofilnej matrice, vyznačujúcej sa tým, že riadené uvoľňovanie reguluje polymér na báze celulózového derivátu.

Táto matricová tableta výhodne podávaná dvakrát denne umožňuje riadené uvoľňovanie účinnej látky, pričom po každom podaní zachováva veľký plazmový pík. Umožňuje dosiahnutie hladiny vyššej než 70 pg/l v plazme pacienta po každom podaní a udržanie hladiny vyššej než 40 pg/l v plazme do budúceho podania, čo sa podstatne líši od pôsobenia tablety podľa patentu FR 2 490 963 podávanej trikrát denne.

Spomedzi derivátov celulózy použitých v matrici podľa vynálezu je možné spomenúť najmä étery celulózy, ako je hydroxypropylcelulóza, hydroxyetylcelulóza, hydroxymetylcelulóza, metylcelulóza a hydroxypropylmetylcelulóza.

Je výhodné, keď týmto derivátom celulózy je hydroxypropylmetylcelulóza. Polymér na báze derivátu celulózy predstavuje 25 až 50 % celkovej hmotnosti tablety.

Môžu byť použité hydroxypropylmetylcelulózy s viskozitou od 100 cP do 100 000 cP. Výhodná viskozita je 4000 cP.

Do hydrofilnej matrice sa pridávajú rôzne prísady, napríklad spojivá, riedidlá, mazivá a reologické prísady. Ako spojivo sa výhodne používa polyvidón. Obsah polyvidónu dosahuje 3 až 12 % celkovej hmotnosti tablety. Ako riedidlo sa výhodne používa dihydrát hydrogenfosforečnanu vápenatého, vykazujúci lepšiu tekutosť a stlačiteľnosť než iné riedidlá, napríklad monohydrát laktózy. Obsah hydrogenfosforečnanu vápenatého je od 25 do 75 % z celkovej hmotnosti tablety.

Spomedzi mazív môžu byť spomenuté - bez toho, aby bolo vymenovanie obmedzujúce - stearát horečnatý, stearová kyselina, glycerylbehenát a benzoát sodný. Výhodným mazivom je stearát horečnatý. Nakoniec, ako reologická prísada sa výhodne používa koloidný oxid kremičitý.

Trimetazidín použitý v matricovej tablete podľa vynálezu je výhodne vo forme dihydrochloridu. Obsah trimetazidíndihydrochloridu predstavuje 15 až 30 % celkovej hmotnosti tablety, výhodne 15 až 18 %.

Odborník by isto predpokladal, že kinetika uvoľňovania z matricových tabliet bude závisieť od povahy a množstva základnej zložky matrice - ktorou je v tomto prípade derivát celulózy.

Teraz sa však prekvapivo zdá, že kinetika uvoľňovania účinnej látky z matricovej tablety podľa vynálezu nie je ovplyvňovaná ani množstvom ani druhom derivátu celulózy.

Rôzne pripravené formulácie používajúce na jednej strane hydroxypropylmetylcelulózy s rôznymi viskozitami a na druhej strane rôzne množstvá toho istého typu hydroxypropylmetylcelulózy vykazovali rovnaké kinetiky uvoľňovania, čo vedie k záveru, že existuje špecifický synergizmus medzi derivátom celulózy a trimetazidínom.

Tento vynález sa tiež týka spôsobu prípravy matricovej tablety. Matricová tableta sa môže pripraviť granuláciou za vlhka, po ktorej nasleduje lisovanie, granuláciou za sucha, po ktorej nasleduje lisovanie, alebo priamym lisovaním. Je výhodné, keď spôsob prípravy predstavuje granuláciu za vlhka, po ktorej nasleduje lisovanie.

Granulácia za vlhka sa uskutočňuje zmiešaním trimetazidínu, polyvidónu a riedidla a následným zvlhčením tejto zmesi. Prvý stupeň umožňuje vznik hydrofilného prostredia v okolí aktívnej prísady, ktorá je užitočná na rozpustenie a tiež umožňuje maximálne uniformnú jednotkovú dávku.

V druhom stupni sa takto získaný granulát zmieša s derivátom celulózy. Potom sa ku zmesi pridajú mazivo a reologické činidlo. Tretí stupeň je lisovanie získanej lubrikovanej zmesi.

Podľa potreby sú potom takto vytvorené tablety poťahované bežnými technikami poťahovania.

Nasledujúce príklady vynález ilustrujú, ale nijako ho neobmedzujú. Matricové tablety opisované v príkladoch sa pripravili nasledujúcim spôsobom:

- Stupeň A: Pripraví sa zmes trimetazidínu, polyvidónu a dihydrátu hydrogenfosforečnanu vápenatého, nasleduje zvlhčenie zmesi dostatočným množstvom prečistenej vody, granulácia a sušenie granulátu.

- Stupeň B: Granulát získaný v stupni A sa zmieša s hydroxypropyl- metylcelulózou.

- Stupeň C : Lubrikácia zmesi získanej v stupni B stearátom horečnatým a koloidným oxidom kremičitým ako mazivami.

- Stupeň D: Lisovanie lubrikovanej zmesi získanej v stupni C na rotorovom tabletovacom lise s cieľom získať tablety s tvrdosťou v rozmedzí od asi 40 N do asi 160 N pri meraní lomu v priemere tablety.

Prehľad obrázkov na výkresoch

Obrázok 1 znázorňuje priemernú koncentrácia trimetazidmu (v pg/l) v plazme po jeho ústnom podaní vo forme jednak F₃, jednak IR (s bezprostredným uvoľňovaním) dvanástim zdravým dobrovoľníkom.

Táto krivka jasne ukazuje, že lieková forma F₃ umožňuje dosiahnuť riadené uvoľňovanie pri zachovaní veľkého plazmového piku po každom podaní.

Hladina v plazme zistená po každom podaní je asi 90 pg/l a prakticky sa nelíši od hladiny získanej s liekovou formou s bezprostredným uvoľňovaním. Na konci 24 hodín je hladina v plazme väčšia než 40 pg/l, zatiaľ čo v prípade formulácie s bezprostredným uvoľňovaním je len asi 25 pg/l.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Formulácie rôznych matricových tabliet obsahujúcich rôzne množstvá trimetazidínu Tabuľka 1: Jednotkové kompozície 3 typov tabliet

Zlúčenina	Množstvo (mg)
Fr	f₂	f₃
Trimetazidíndihydrochlorid	60	30	35
Hydroxypropylmetylcelulóza	112	74	74
Polyvidón	13,3	8,7	8,7
Dihydrát hydrogenfosforečnanu vápenatého	92	85,9	80,9
Stearát horečnatý	2,2	1	1
Bezvodý koloidný oxid kremičitý	0,5	0,4	0,4
Celková hmotnosť tabliet	280	200	200

Príklad 2

Príklad 2 ukazuje, že rôzne množstvá hydroxypropylmetylcelulózy nemajú vplyv na kinetiku rozpúšťania tabliet.

Tabuľka 2: Jednotkové kompozície pri premenlivom množstve HPMC

Zlúčenina	Množstvo (mg)
f₄	F_s
T rimetazidíndihydrochlorid	35	35
Hydroxypropylmetylcelulóza	54	94
Polyvidón	10,1	7,3
Dihydrát hydrogenfosforečnanu vápenatého	99,5	62,3
Stearát horečnatý	1	1
Bezvodý koloidný oxid kremičitý	0,4	0,4
Celková hmotnosť tabliet	200	200

Tabuľka 3 ukazuje percentuálne množstvo uvoľnenej zlúčeniny ako funkciu času pre formulácie F₄ a F₅.

Tabuľka 3: Kinetika uvoľňovania

Čas (hodiny)	Množstvo uvoľnenej zlúčeniny (%)
	\|
1 2 3 4	41 38 59 59 80 77 97 96

Príklad 3

Príklad 3 ukazuje, že rôzne typy hydroxypropylmetylcelulózy nemajú vplyv na kinetiku rozpúšťania tabliet.

Tabuľka 4: Formulácie/rôzne druhy HPMC

Zlúčenina	Množstvo (mg)
f₃	f₆	f₇
Trimetazidíndihydrochlorid	35	35	35
Hydroxypropylmetylcelulóza 4000 cP	74	-	-
Hydroxypropylmetylcelulóza 100 cP	-	-	74
Hydroxypropylmetylcelulóza 100.000 cP	-	74	-
Polyvidón	8,7	8,7	8,7
Dihydrát hydrogenfosforečnanu vápenatého	80,9	80,9	80,9
Stearát horečnatý	1	1	1
Bezvodý koloidný oxid kremičitý	0,4	0,4	0,4

Tabuľka 5 ukazuje množstvá v percentách uvoľnenej zlúčeniny ako funkciu času pre formulácie F₃, F₆ a F₇.

Tabuľka 5: Kinetika uvoľňovania

Čas (hodiny)	Množstvo uvoľnenej zlúčeniny (%)
	F₃	f₆	f₇
1	43	41	40
2	62	59	60
3	86	83	83
4	105	102	100

Príklad 4

Štúdia plazmovej kinetiky

Plazmová kinetika sa študovala po podaní matricovej tablety formulácie F₃ opisovanej v príklade 1 dvanástim zdravým dobrovoľníkom. Podávanie sa uskutočňovalo 4 dni pri dávkovaní dve tablety denne. Plaz4 mová kinetika tablety typu F₃ sa porovnávala s kinetikou tablety s bezprostredným uvoľňovaním (IR) podávanej 4 dni pri dávkovaní tri tablety denne.

Jednotková formulácia tablety s bezprostredným uvoľňovaním (IR) je táto:

Trimetazidíndihydrochlorid Kukuričný škrob Mannit Polyvidón Stearát horečnatý Mastenec

20 mg 26 mg 34 mg 4 mg 1 mg 5 mg

Priemernú koncentráciu v plazme ukazuje obrázok 1.

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims

t ý m , že percentuálny obsah derivátu t ý m , že tiež obsahuje spojivo, riedidt ý m , že spojivo je polyvidón.

t ý m , že percentuálny obsah polyvidó-

1. Matricová tableta na predĺžené uvoľňovanie trimetazidínu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, vyznačujúca sa tým, že predĺžené uvoľňovanie sa reguluje použitím polyméru na báze derivátu celulózy prítomného v matrici, ktorý je vybraný z hydroxypropylcelulózy, hydroxyetylcelulózy, hydroxymetylcelulózy, metylcelulózy a hydroxypropylmetylcelulózy.
2. Matricová tableta podľa nároku 1,vyznačujúca celulózy predstavuje 25 až 50 % celkovej hmotnosti tabliet.
3. Matricová tableta podľa nároku 1,vyznačujúca lo, mazivo a reologické činidlo.
4. Matricová tableta podľa nároku 3,vyznačuj úca
5. Matricová tableta podľa nároku 4, vyznačujúca nu je od 3 do 12 % celkovej hmotnosti tabliet.
6. Matricová tableta podľa ktoréhokoľvek z nárokov 3, 4 alebo 5,vyznačujúca sa tým, že riedidlo je dihydrát hydrogenfosforečnanu vápenatého.
7. Matricová tableta podľa nároku 6, vyznačujúca sa tým, že percentuálny obsah dihydrátu hydrogenfosforečnanu vápenatého je od 25 do 75 % celkovej hmotnosti tablety.
8. Matricová tableta podľa ktoréhokoľvek z nárokov 3, 4, 5, 6 alebo 7, vyznačujúca sa tým, že mazivo je stearát horečnatý a reologické činidlo je bezvodý koloidný oxid kremičitý.
9. Matricová tableta podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že trimetazidín je vo forme dihydrochloridu.
10. Matricová tableta podľa nároku 9, vyznačujúca sa tým, že obsah trimetazidíndihydrochloridu je od 15 do 30 % celkovej hmotnosti tablety.
11. Matricová tableta podľa ktoréhokoľvek z nárokov 9 alebo 10, vyznačujúca sa tým, že obsah trimetazidíndihydrochloridu je 17,5 % celkovej hmotnosti tablety.
12. Matricová tableta podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 11,vyznačujúca sa tým, že obsahuje 35 mg trimetazidíndihydrochloridu, 74 mg hydroxypropylmetylcelulózy, 8,7 mg polyvidónu, 80,9 mg dihydrátu hydrogenfosforečnanu vápenatého, 1 mg stearátu horečnatého a 0,4 mg koloidného oxidu kremičitého.
13. Matricová tableta podľa nároku 12, vyznačujúca sa tým, že sa podáva dvakrát denne.
14. Matricová tableta podľa nároku 1,vyznačujúca sa tým, že umožňuje u ľudí dosiahnuť plazmovú hladinu vyššiu než 70 pg/l po každom podaní a udržať plazmovú hladinu vyššiu alebo rovnú 40 pg/l do nasledujúceho podania.
15. Spôsob prípravy matricovej tablety podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 12, vyznačujúca sa t ý m , že

- sa uskutočňuje granulácia za vlhka zmiešaním trimetazidínu, polyvidónu a riedidla a zvlhčením zmesi,

- takto získaný granulát sa zmieša s derivátom celulózy,

- potom sa pridá mazivo a reologické činidlo,

- získaná zmes sa lisuje.
16. Matricová tableta podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 14 na použitie na profylaktickú liečbu angíny pectoris, chorioretinálnych atakov a na liečbu závratov cievneho pôvodu.