EA002428B1

EA002428B1 - Стабильные композиции, содержащие левозимендан и альгиновую кислоту

Info

Publication number: EA002428B1
Application number: EA200001097A
Authority: EA
Inventors: Илькка Ларма; Маарит Бякман
Original assignee: Орион Корпорейшн
Priority date: 1998-04-23
Filing date: 1999-04-23
Publication date: 2002-04-25
Also published as: IL138950A0; FI980902A; HRP20000703A2; PL192274B1; NO318575B1; US6531458B1; HUP0105446A3; DE69905034D1; BR9909867A; KR100590622B1; EE200000616A; PT1079834E; EP1079834A1; JP2002512964A; KR20010072577A; ID26650A; EP1079834B1; DK1079834T3; FI980902A0; CN1298303A

Abstract

Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям левозимендана, содержащим альгиновую кислоту для повышения стабильности левозимендана в указанных композициях. Левозимендан применим для лечения застойной сердечной недостаточности.

Description

Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, в частности, для перорального введения, характеризующимся повышенной стабильностью, содержащим левозимендан, (-)-энантиомер [[4-(1,4,5,6-тетрагидро4-метил-6-оксо-3-пиридазинил)фенил]гидразоно]пропандинитрила, в качестве активного ингредиента. Левозимендан применим для лечения застойной сердечной недостаточности.

Предпосылки создания изобретения

Левозимендан, который является (-)энантиомером [[4-(1,4,5,6-тетрагидро-4-метил-6оксо-3-пиридазинил)фенил]-гидразоно]пропандинитрила, и способ его получения описаны в Европейском патенте 565546 В1. Левозимендан эффективен для лечения сердечной недостаточности и характеризуется сильным кальцийзависимым связыванием с тропонином. Левозимендан представлен формулой / Н—НН

Влияние левозимендана на кровообращение у человека описано ЗипбЬегд, 3. е! а1., Ат. Е Сагбю1., 1995; 75:1061-1066. Фармакокинетика левозимендана после внутривенного и перорального введения человеку описана 3апбе11, Е.Р. е! а1., Е Сагбюуазс. РБагтасо1., 26 (Зирр1. 1), 357-362, 1995. Применение левозимендана для лечения ишемии миокарда описано в ШО 93/21921. Клинические исследования подтвердили положительное действие левозимендана на больных с сердечной недостаточностью.

Было показано, что приготовление фармацевтических композиций левозимендана, особенно для перорального введения, сопряжено с трудностями. С традиционными наполнителями левозимендан проявляет низкую стабильность и легко разрушается при хранении. Таким образом, существует потребность в фармацевтических препаратах левозимендана, обладающих повышенной стабильностью активного ингредиента при хранении.

Сущность изобретения

Неожиданно было обнаружено, что альгиновая кислота значительно увеличивает стабильность левозимендана в фармацевтических композициях.

Таким образом, настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, в частности, для перорального применения, с повышенной стабильностью, содержащую в качестве увеличивающего стабильность агента альгиновую кислоту.

Подробное описание

Композиции по настоящему изобретению, как правило, содержат приблизительно 0,1-99% альгиновой кислоты от веса композиции. Обычно, композиция по настоящему изобретению содержит приблизительно 5-70%, предпочтительно, приблизительно 10-40% альгиновой кислоты от веса композиции.

Как правило, композиция по настоящему изобретению предназначена для перорального введения. Такие композиции представлены в форме, например, таблеток, драже, капсул, порошков и гранул. Содержание активного соединения в композиции по настоящему изобретению, как правило, составляет приблизительно 0,01-100%, предпочтительно, приблизительно 0,1-20%, наиболее предпочтительно, приблизительно 0,5-10% по весу. Как правило, левозимендан вводят человеку перорально дозами приблизительно 0,1-10 мг, предпочтительно, 0,5-5 мг один или несколько раз в сутки в зависимости от возраста, веса тела и состояния пациента.

Помимо левозимендана и альгиновой кислоты композиция по настоящему изобретению может содержать фармацевтически приемлемые носители и наполнители. Фармацевтически приемлемые носители и наполнители включают применяемые в соответствии со стандартной фармацевтической практикой и совместимые с активным ингредиентом. Для перорального введения в форме таблеток подходящие носители и наполнители включают микрокристаллическую целлюлозу, такую как Ауюе1 РН101, лактозу, кукурузный крахмал, стеарат магния, стеариновую кислоту, фосфат кальция и тальк. Для перорального введения в форме капсул подходящие носители и наполнители включают микрокристаллическую целлюлозу, лактозу, кукурузный крахмал, стеарат магния, стеариновую кислоту и тальк. Капсулы могут быть приготовлены путем смешивания активного ингредиента с носителями и наполнителями и помещения порошкообразной смеси в капсулы, например, в твердые желатиновые капсулы. Таблетки могут быть приготовлены путем смешивания активного ингредиента с носителями и наполнителями и прессования порошкообразной смеси в таблетки.

Композиция может быть приготовлена таким образом, чтобы высвобождать активный ингредиент быстро или контролируемо/продолжительно. Как правило, композиции длительного действия получают путем смешивания лекарственного средства, контролирующего высвобождение агента и возможных наполнителей и прессования смеси в матриксные таблетки или путем нанесения контролирующего высвобождение покрытия на ядро активного ингредиента с получением таблеток или гранул с покрытием. Типичные контролирующие высвобождение агенты включают полимеры, образующие гидрофильные гели, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза, которая коммерчески доступна, различных типов, например, МеФосе1 К100БУ (м.м. 26000 г/моль), МеФосе1 К4М (м.м. 86000 г/моль), МеФосе1 К15М (м.м. 120000 г/моль) и МеФосе1 К100М. Вязкость данных типов в 2% водном растворе (20°С) составляет 100 сПз, 4000 сПз, 15000 сПз и 100000 сПз соответственно.

Следующие примеры предназначены для дальнейшего разъяснения настоящего изобретения без ограничения его объема.

Пример 1. Стабильность препаративных лекарственных форм по настоящему изобретению (1 и 2) и ссылочных препаративных лекарственных форм (1-4) сравнивают в условиях хранения.

Композиция 1 (твердая желатиновая капсула)

Левозимендан 2 мг

Ме11юсе1 К100БУ 46 мг

Альгиновая кислота 23 мг

Ау1се1 РН101 69,5 мг

Стеариновая кислота 1,5 мг

Препаративная форма 2 (прессованная таблетка) Левозимендан: альгиновая кислота 1:10

Ссылочная препаративная форма 1 (твердая желатиновая капсула) Левозимендан 2 мг

Ме11юсе1 К4М 35 мг

Ау1се1 РН101 101,6 мг

Стеариновая кислота 1,4 мг

Ссылочная препаративная форма 2 (твердая желатиновая капсула) Левозимендан 2 мг

Лактоза 197 мг

Стеарат магния 1 мг

Ссылочная препаративная форма 3 (прессованная таблетка) Левозимендан:лактоза 1:100

Ссылочная препаративная форма 4 (прессованная таблетка)

Левозимендан:стеарат магния 1:1 Препаративную форму 1, состоящую из гранулированной части и порошкообразной части, готовили путем смешивания Ме11юсе1 К100ЬУ, альгиновой кислоты и левозимендана (1 мг) до гомогенного состояния в подходящем смесителе, таком как смеситель ТигЬи1а или контейнерный смеситель 2апсйе11а. Данную массу подвергали сухому гранулированию путем прессования (с помощью таблетировочной машины). Спрессованную массу просеивали и гранулы размером 0,7-1,7 мм собирали. Что касается порошкообразной части, Ауюе1 РН101 и левозимендан (1 мг) просеивали и смешивали до гомогенного состояния в подходящем смесителе, таком как смеситель ТигЬи1а или контейнерный смеситель 2аисйейа. Гранулированную часть и порошкообразную часть и стеариновую кислоту смешивают до гомогенного состояния в подходящем смесителе, таком как смеситель ТигЬи1а или контейнерный смеситель 2апсйе11а. Данной массой заполняли твердые желатиновые капсулы № 3.

В ссылочных препаративных формах 1 и 2 материал находился в порошкообразной форме.

Данные композиции готовили путем смешивания компонентов до гомогенности в подходящем смесителе, таком как смеситель ТигЬи1а или контейнерный смеситель 2апсйе11а. Данной массой заполняли твердые желатиновые капсулы № 3.

Препаративную форму 2 и ссылочные препаративные формы 3 и 4 готовили путем смешивания компонентов до гомогенности в подходящем смесителе, таком как смеситель ТигЬи1а или контейнерный смеситель 2аисйейа. Смесь затем спрессовывали в таблетки с помощью традиционной таблетировочной машины.

Устойчивость препаративных форм в условиях хранения оценивали путем определения содержания продуктов разрушения левозимендана в указанных препаративных формах после хранения.

Результаты приведены в таблице.

Присутствие продуктов деградации левозимендана (ΘΚ1420 и 011-1368) в композициях по настоящему изобретению (1-2) и в ссылочных композициях (1-4) после хранения, отн.вл. = относительная влажность

	Условия хранения	Образовавшийся 0К-1420	Образовавшийся ОК-1368	Количество неизвестных продуктов деградации
Препаративная форма 1	9 мес 2-8°С	0	0	0
Препаративная форма 2	8 мес 25 °С, отн.вл 60%	0	0	0
Ссыл. препаративная форма 1	9 мес 2-8°С	0,25%	0,25%	1, 0,05%
Ссыл. препаративная форма 2	3 мес 25°С, отн. вл. 60%	1,32%	0,07%	5, 0,54%
Ссыл. препаративная форма 3	3 мес 25°С, отн. вл. 60%	0,75%	0,23%	10, 0,93%
Ссыл. препаративная форма 4	7 недель 25 °С	0	0	1, 1,0%

Таблица свидетельствует о том, что альгиновая кислота значительно повышала стабильность препаративных форм левозимендана в условиях хранения, на что указывает отсутствие продуктов разрушения левозимендана после 8-9 месяцев хранения. Напротив, ссылочные препаративные формы, не содержащие альгиновую кислоту, характеризуются значительным образованием продуктов деградации левозимендана.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Фармацевтическая композиция, содержащая левозимендан в качестве активного ингредиента и альгиновую кислоту в качестве агента, повышающего стабильность.
2. Композиция по п.1, в которой количество альгиновой кислоты составляет 0,1-99% от веса композиции.
3. Композиция по п.2, в которой количество альгиновой кислоты составляет 5-70%, предпочтительно 10-40% от веса композиции.
4. Композиция по любому из пп.1-3, в которой указанная композиция предназначена для перорального введения.
5. Композиция по п.4, которая находится в форме таблеток, драже, капсул, порошков или гранул.
6. Композиция по любому из пп. 1-5, в которой количество активного ингредиента в композиции составляет 0,1-20% от веса композиции.
7. Композиция по любому из пп. 1 -6, в которой количество активного ингредиента составляет 0,1-10 мг.