KR20090021222A - 수분 민감성 약물 및 제2 약물의 배합을 포함하는 안정한 제제 및 이의 제조 방법 - Google Patents

수분 민감성 약물 및 제2 약물의 배합을 포함하는 안정한 제제 및 이의 제조 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20090021222A
KR20090021222A KR1020097000857A KR20097000857A KR20090021222A KR 20090021222 A KR20090021222 A KR 20090021222A KR 1020097000857 A KR1020097000857 A KR 1020097000857A KR 20097000857 A KR20097000857 A KR 20097000857A KR 20090021222 A KR20090021222 A KR 20090021222A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
composition
pharmaceutical ingredient
active pharmaceutical
pharmaceutical composition
binder
Prior art date
Application number
KR1020097000857A
Other languages
English (en)
Inventor
미카엘 폭스
Original Assignee
테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 filed Critical 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드
Priority to KR1020097000857A priority Critical patent/KR20090021222A/ko
Publication of KR20090021222A publication Critical patent/KR20090021222A/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
    • A61K31/635—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide having a heterocyclic ring, e.g. sulfadiazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

본 발명은 활성 약학 성분의 배합을 포함하는 안정한 약학 조성물을 제공한다. 본 발명의 약학 조성물은 활성 성분으로 수분 민감성 약물, 특히 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제, 예를 들어 실라자프릴(Cilazapril), 제2 약학 활성 성분 예를 들어, 히드로클로로티아지드, 및 하나 이상의 약학 부형제를 포함하며, 상기 수분 민감성 활성 성분은 하나 이상의 약학 부형제 용액으로 습식 과립화(wet granulation)된다. 또한 상기 안정한 약학 조성물 제조 방법을 제공한다.
수분 민감성 약물, 실라자프릴, 습식 과립화

Description

수분 민감성 약물 및 제2 약물의 배합을 포함하는 안정한 제제 및 이의 제조 방법{STABLE FORMULATION COMPRISING A COMBINATION OF A MOISTURE SENSITIVE DRUG AND A SECOND DRUG AND MANUFACTURING PROCEDURE THEREOF}
본 발명은 활성 성분으로 수분 민감성 활성 약학 성분(약물), 특히 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제, 예를 들어, 실라자프릴(cilazapril) 및 제2 약물, 예를 들어, 히드로클로로티아지드의 배합을 포함하는 안정한 약학 조성물 및 상기 안정한 약학 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
실라자프릴은 안지오텐신 전환 효소("ACE")를 억제함으로써 안지오텐신I으로부터 안지오텐신II가 형성되는 것을 억제하는, 안지오텐신 전환 효소 억제제임이 분명하다. 화학적으로 실라자프릴은 (1S,9S)-9-[(S)-1-에톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노]-10-옥소퍼히드로피리다지노[1,2-a][l,2]디아제핀-l-카르복실산으로 보고되고 있으며, 미국 특허 제4,512,924호에 개시된 것으로 이해된다. 실라자프릴은 고혈압 환자 치료에 처방되고 있다. 실라자프릴은 다음의 일반식을 갖는다:
Figure 112009002701193-PCT00001
히드로클로로티아지드는 이뇨제 및 항고혈압제임이 분명하다. 화학적으로 히드로클로로티아지드, 클로로티아지드의 3,4-디히드로 유도체는 6-클로로-3,4-디히드로-2H-l,2,4-벤조티아지딘-7-설폰아미드 1,1-디옥시드로 보고되고 있으며, 다음의 일반식을 갖는다:
Figure 112009002701193-PCT00002
히드로클로로티아지드는 울혈성 심부전, 간경화 및 코르티코스테로이드 및 에스트로겐 치료와 관련된 부종의 보조요법으로 알려져 있다. 또한 신증후군, 급성 사구체신염 및 만성 신부전과 같은 다양한 형태의 신장 기능부전에 의한 부종에 유용함이 알려져 있다. 더 나아가 히드로클로로티아지드는 고혈압 치료시 단독 치료제 또는 보다 중증의 고혈압의 경우, 다른 항고혈압 약물의 효과를 증진시키는 것으로 알려져 있다.
허용가능한 약학 조성물의 필요 조건 중 하나는 안정해야 한다는 것이다. 안정한 약학 조성물은 조성물의 제조시부터 환자의 복용시까지의 시간동안 활성 약학 성분의 실질적인 분해를 보이지 않는다. 실라자프릴 및 다수의 다른 약물들은 물/수분의 존재시에 활성 약학 성분이 빠르게 분해되기 때문에 불안정성의 문제를 갖고 있다. 따라서 이러한 활성 약학 성분(약물)은 수분 민감성 약물로 특징지어질 수 있다.
정제 블렌드는 타정되기 전에, 건식 혼합(dry mix), 건식 과립화(dry granulation) 또는 습식 과립화(wet granulation)될 수 있다. 건식 혼합, 건식 과립화, 습식 과립화 또는 기타 다른 과립화 공정 중의 공정 방법 선택은 약물의 특성 및 선택된 부형제에 따라 달라진다. 일반적으로 건식 제조 공정은 수분 민감성 약물의 경우 바람직한 것으로 사료된다.
수분 민감성 약물의 안정성을 개선하기 위해, 물 스캐빈저 화합물을 정제 매트릭스내로 포함시킬 수 있다. 이러한 물 스캐빈저 화합물 중 하나는 수분 민감성 약물용으로 특히 권고되는 결합제인, 결합제 코포비돈(Plasdone S-630®)이다. 그러나 건식 과립화 공정에서, 이 물질을 이용하여 실라자프릴 정제를 제형화하는 시도는 성공된 적이 거의 없었다. 이러한 실라자프릴 정제의 경우, 활성 약학 성분의 분해가 분명히 발생했다.
습식 과립화 공정은 이 공정의 성질 자체가 물/수분의 존재를 포함할 수 있기 때문에, 수분 민감성 약물용으로 적절한 것으로는 간주되지 않았다. 그러나, 2006년 6월 2일자 출원된, 동시 계류중인 미국 출원 11/446,336호에서는 최상의 안정성 결과가 수분 민감성 약물과 코포비돈과 같은 결합제를 포함하는 조성물 또는 제제에서 얻어질 수 있음이 개시되었고, 상기 제제/조성물은 조성물을 습윤시킨 후, 이 조성물을 승온에서 건조시키는 단계를 포함하는 습식 과립화 공정을 이용하여 제조된다.
이러한 수분 민감성 활성 약학 성분(활성 약물 물질)의 약학 조성물은 배합 약학 조성물내에 하나 이상의 부가 약물 물질을 포함할 수 있다. 이런 배합 약학 조성물은 증강된 치료효과를 제공하거나, 이러한 수분 민감성 활성 약학 성분의 의도하지 않은 부작용을 개선하면서 치료를 제공할 수 있다. 그러나 한 조성물내 활성 약학 성분의 배합은, 활성 약학 성분들이 예를 들어 활성, 부작용 및 효능에 있어서 상용가능할 것을 요구한다.
히드로클로로티아지드(HCTZ)는 다른 항고혈압제와 배합되어 사용될 수 있다. 또한 고혈압 치료에 사용하기 위한 약학 조성물은 히드로클로로티아지드 및 항고혈압제의 배합을 포함할 수 있다. 더 나아가, HCTZ는 배합 약학 조성물내에 포함되기 위한 수분 민감성 활성 약학 성분인 실라자프릴과 상용가능하다. 그러나, 배합된 활성 성분들의 단일 습식 과립화 공정을 이용하여 제조된, 수분 민감성 약물 물질 및 제2 약학 물질을 포함하는 약학 조성물은 안정한 약학 조성물이 아니며, 실라자프릴의 분해가 관찰된다.
제2 약물 물질, 바람직하게는 히드로클로로티아지드(HCTZ)를 수분 민감성 약물 물질, 바람직하게는 실라자프릴의 습식 과립화를 완료한 후에, 습식 과립체에 첨가하여, 배합 약학 조성물 제조를 위한 습식 과립화 공정을 2단계 이상으로 나누어 실시하는 경우, 놀랍게도 최상의 안정성 결과가 얻어질 수 있다.
발명의 개요
본 발명은 실라자프릴 및 히드로클로로티아지드(HCTZ)의 배합의 안정한 약학 조성물, 및 이의 제조 방법을 제공한다.
한가지 양태에서, 본 발명은 하기 성분을 포함하는 안정한 약학 조성물을 제공한다:
a) 수분 민감성 활성 약학 성분; 및
b) 제2 활성 약학 성분;
상기 수분 민감성 활성 약학 성분은 제2 활성 약학 성분과 과립화되기 전에, 하나 이상의 공정 용매 중 하나 이상의 약학 부형제 용액으로 먼저 습식 과립화한다. 바람직하게, 하나 이상의 부형제는 결합제이다.
다른 양태에서, 본 발명은 하기의 단계를 포함하는, 습식 과립화된 수분 민감성 활성 약학 성분 및 제2 활성 약학 성분을 포함하는 배합된 과립 조성물 제조 방법을 제공한다:
a) 수분 민감성 약학 성분을 제공하는 단계;
b) 수분 민감성 약학 성분을 결합제가 아닌, 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제와 혼합하여, 혼합물을 형성하는 단계;
c) 혼합물을 하나 이상의 공정 용매 중 용해된 결합제 부형제 용액으로 습식 과립화하여, 습식 과립체를 형성하는 단계;
d) 제2 활성 약학 성분 및 선택적으로 하나 이상의 약학 부형제를 포함하는 물질을 제공하는 단계;
e) 단계 d)에서 얻은 물질을 단계 c)에서 얻은 습식 과립체에 첨가하여 배합된 과립체를 형성하는 단계,
상기 단계 d)의 물질이 제2 약학 성분 및 하나 이상의 약학 부형제를 포함하는 경우, 상기 물질은 선택적으로 제2 약학 성분을 하나 이상의 약학 부형제와 혼합하여 얻어지는 혼합물이다.
본 발명의 다른 구체예에서, 본 방법은 본 발명의 정제 약학 조성물 제조 단계를 추가적으로 포함하며, 하기의 단계를 추가적으로 포함한다:
f) 배합된 과립체를 하나 이상의 부형제와 혼합하여 최종 블렌드를 형성하는 단계;
g) 최종 블렌드를 압축하여 정제로 성형하는 단계; 및
h) 선택적으로 정제를 코스메틱 코트로 코팅시키는 단계.
본 발명은 또한 수분 민감성 활성 약학 성분, 바람직하게는 실라자프릴, 제2 활성 약학 성분, 바람직하게는 히드로클로로티아지드 및 하나 이상의 약학 부형제를 포함하는 안정한 약학 조성물의 치료적 유효량을, 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 질병, 바람직하게는 고혈압을 앓는 환자의 치료 방법을 제공하며, 상기 활성 약학 성분은 하나 이상의 약학 부형제 용액으로 습식 과립화된다.
발명의 상세한 설명
본 명세서에 사용된 용어, 수분 민감성 활성 약학 성분은 물/수분의 존재시 빠르게 분해되는 활성 약학 성분을 말한다. 용어 "수분 민감성 활성 약학 성분"을 이해하기 위해, 보관시 예시적으로 실라자프릴이 어떻게 거동하는지를 살펴보는 것이 도움이 된다. 방습 블리스터 팩과 관련하여, 블리스터 패키징에서 "골드 스탠다드"로 간주되는 "알루미늄-알루미늄 콜드 폼 블리스터"의 시판 패키지내에 상업적으로 입수가능한 실라자프릴 정제(Vascace®)을 55℃ 및 75%의 상대 습도에서 보관한 경우, 7일의 보관 기간 동안 실라자프릴라트(cilazaprilat)의 형성으로 입증되는 분해 정도를 초기 실라자프릴라트 함량과 비교할 때, 1 퍼센트 이상 또는 초기 실라자프릴라트 함량을 조금 넘는 반면, 패키지로부터 정제를 제거하고, 동일한 조건에서 보관하여 이후 48시간 동안 수분에 노출시킨 경우, 실라자프릴라트 형성이 5배 이상임을 관찰하였다. 하기 표 1를 참고한다. 이런 유형의 특성으로 실라자프릴이 수분 민감성 활성 약학 성분임이 확인된다.
Lot 번호 보관 조건 보관 기간 시간 총 분해 생성물 %
#B2017 포장 시간 "0" 1.1
#B2017 포장 168 2.1(1%)
#B2017 포장 336 2.8(1.7%)
#B2017 비포장 48 7.5(6.4%)
습식 과립화 공정은 이 공정 자체의 특성상 물/수분의 존재를 포함할 수 있기 때문에, 수분 민감성 약물용으로 적절한 것으로는 사료되지 않았다. 그러나, 2006년 6월 2일자 출원된, 동시 계류중인 미국 출원 11/446,336호에서는 최상의 안정성 결과가 수분 민감성 약물 및 코포비돈과 같은 결합제를 포함하는 조성물 또는 제제에 의해 얻어질 수 있음이 개시되었고, 상기 제제/조성물은 조성물을 습식하는 단계 이후, 승온에서 조성물을 건조시키는 단계를 포함하는 습식 과립화 공정을 이용하여 제조된다.
이러한 수분 민감성 활성 약학 성분(활성 약물 물질)의 약학 조성물은 배합 약학 조성물내 하나 이상의 부가 약물 물질을 포함할 수 있다. 이러한 배합 약학 조성물은 증강된 치료 효과를 제공하거나 또는 이런 수분 민감성 활성 약학 성분의 의도하지 않은 부작용을 개선하는 치료를 제공할 수 있다. 그러나, 조성물 내 활성 약학 성분의 배합은 약물 성분들이 예를 들어, 활성, 부작용 및 효능의 면에서 상용가능할 것을 필요로 한다. 수분 민감성 약물 물질, 실라자프릴을 포함하는 배합 약학 조성물내 포함되기 위해 상용가능한 제2 약물 물질은 예를 들어, 히드로클로로티아지드(HCTZ)이다.
그러나, 배합된 약물의 습식 과립화를 이용한, 수분 민감성 약물 물질 및 제2 약물 물질을 포함하는 약학 조성물은 안정한 약학 조성물로 보이지는 않는다. 특히, 활성 약학 성분으로 실라자프릴만을 함유한 이러한 약학 조성물은 안정한 것으로 보이지만, 약물 물질의 배합된 혼합물이 습식 과립화된 조성물내에서 실라자프릴이 HCTZ와 같은 제2 약물 물질과 결합할 때, 용인하기 어려운 실라자프릴라트로의 분해를 보였다.
복합 약학 조성물 제조를 위한, 습식 과립화 공정을 2단계 이상으로 나누는 경우, 먼저 수분 민감성 약물 물질, 바람직하게는 실라자프릴의 과립화가 완료된 이후, 상기 제2 약물 물질, 바람직하게는 히드로클로로티아지드(HCTZ)를 습식 과립체에 첨가하는 경우, 놀랍게도, 최상의 안정성 결과가 얻어질 수 있다. HCTZ는 습식 과립체에 단독으로 또는 다른 성분과 함께 및/또는 과립화 용액내에 첨가될 수 있다.
본 발명의 일 양태에서 하기 성분을 포함하는 약학 조성물을 제공한다:
a) 수분 민감성 활성 약학 성분, 바람직하게는 실라자프릴; 및
b) 제2 활성 약학 성분, 바람직하게는 히드로클로로티아지드;
상기 수분 민감성 활성 약학 성분은 제2 활성 약학 성분과 과립화되기 전에, 하나 이상의 공정 용매내에서 하나 이상의 약학 부형제로 먼저 습식 과립화된다. 본 발명의 이 양태의 조성물은 안정하다.
본 발명에서, 첫번째 습식 과립화 단계는 바람직하게는 상당한 비율의 제2 활성 약학 성분을 포함하지 않으며, 가장 바람직하게는 제2 활성 약학 성분을 전혀 함유하지 않을 것이다. 바람직하게는, 하나 이상의 부형제는 결합제이며, 약학 조성물은 둘 이상의 약학 부형제를 포함한다.
바람직하게는 조성물내의 수분 민감성 활성 약학 성분의 양은 조성물 총 중량의 약 0.1% 내지 약 25%, 더욱 바람직하게는 약 0.5% 내지 약 15%이다. 조성물내의 수분 민감성 활성 약학 성분의 가장 바람직한 양은 조성물 총 중량의 약 0.6% 내지 약 2.7%이다. 바람직하게는, 수분 민감성 활성 약학 성분은 실라자프릴이다.
바람직하게는, 조성물내의 제2 활성 약학 성분의 양은 조성물 총 중량의 약 1% 내지 약 25%, 더욱 바람직하게는 약 3% 내지 약 15%이다. 조성물내 제2 활성 약학 성분의 가장 바람직한 양은 조성물 총 중량의 약 5% 내지 약 10%이다. 바람직하게는, 수분 민감성 활성 약학 성분이 "ACE 억제제" 일 때, 제2 활성 약학 성분은 바람직하게는 이뇨제이고, 더욱 바람직하게는 티아지드 유도체이며, 가장 바람직하게는 히드로클로로티아지드(HCTZ)이다.
본 발명은 추가적으로 수분 민감성 활성 약학 성분, 제2 활성 약학 성분 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 안정한 약학 조성물을 제공하며, 상기 조성물은 알루미늄-알루미늄 콜드 폼 블리스터와 동일한 효능 이상 특성의 방습성 패키지 내에서 보관한 후, 3% 이하의 주 분해 생성물(수분 민감성 활성 약학 성분의 초기량에 대한 w/w)을 포함한다. 바람직하게는, 상기 기술한 것과 같이 보관한 후, 본 발명의 안정한 약학 조성물내 주 분해 생성물의 농도는 2% 이하이다. 더욱 바람직하게는, 상기 기술한 바와 같이 보관 후, 본 발명의 안정한 약학 조성물내 주 분해 생성물의 농도는 1% 이하이다. 보관은 14일간, 55℃에서의 보관 및 3개월간, 40℃ 및 75%의 상대 습도에서의 보관을 포함할 수 있다. 분해 생성물은 HPLC 분석으로 검출될 수 있다. 바람직하게는, 수분 민감성 활성 약학 성분은 실라자프릴이며, 분해 생성물은 이의 주 분해 생성물인 실라자프릴라트이다. 바람직하게는, 제2 약학 성분은 HCTZ이다.
그러므로, 본 발명의 안정한 약학 조성물은, 보관시, 수분 민감성 약학 성분인 실라자프릴의 총 중량당 3 중량% 이하, 바람직하게는 2 중량% 이하, 가장 바람직하게는 1 중량% 이하로 이의 주 분해 실라자프릴라트 생성물을 포함하는 것을 특징으로 하는, 수분 민감성 활성 약학 성분 및 제2 약학 성분, 바람직하게는 각각 실라자프릴 및 HCTZ의 약학 조성물을 제공한다.
실라자프릴라트는 다음의 구조를 갖는다:
Figure 112009002701193-PCT00003
바람직하게는, 본 발명의 안정한 약학 조성물은 조성물 총 중량의 약 4% 이상의 결합제를 포함한다. 바람직하게는 약학 조성물은 조성물 총 중량의 약 4% 내지 약 20%, 더욱 바람직하게는 약 5% 내지 약 10%의 결합제를 포함한다. 예를 들어, 결합제는 하나 이상의 셀룰로오스 유도체, 폴리비닐 피롤리돈(PVP) 및 이의 유도체, 폴리비닐 아세테이트(PVA) 또는 폴리비닐 알콜을 포함한다. 본 발명의 결합제로서 적절한 셀룰로오스 유도체의 예는 히드록시프로필메틸 셀룰로오스(HPMC) 또는 히드록시프로필 셀룰로오스(HPC)이다. 더욱 바람직하게는, 결합제는 합성, 60:40, 선형의 N-비닐-2-피롤리돈 및 비닐 아세테이트의 랜덤 공중합체인, Plasdone® S-630(코포비돈)를 예로 들 수 있는 코포비돈이며, 이는 폴리비닐 피롤리돈(PVP) 호모폴리머와 비교시, 감소된 친수성 및 감소된 중합체 유리 전이 온도(glass transition temperature((Tg))를 갖는다. 본 발명의 안정한 약학 조성물에서, 이 결합제는 습식 과립체가 제2 약물 물질과 과립화 되기 전에, 공정 용매내에서 수분 민감성 활성 약학 성분 및 하나 이상의 약학 부형제와 습식 과립화되어 습식 과립체를 형성한다.
본 발명의 수분 민감성 활성 약학 성분 및 제2 약물 물질을 포함하는 안정한 약학 조성물은 추가적으로 정제 및 캡슐 충진제 및 희석제(예를 들어, 마이크로결정성 셀룰로오스, 락토오스, 전분 및 제3 인산 칼슘), 붕해제(예를 들어, 전분, 크로스카르멜로스 나트륨, 크로스포비돈 및 전분 글리콜산 나트륨) 및 유동화제(예를 들어, 콜로이드성 이산화규소 및 탈크), 윤활제(예를 들어, 스테아르산 마그네슘, 라우릴 황산 나트륨, 스테아르산 및 스테아릴 푸마르산 나트륨)과 같은 부형제를 포함할 수 있다.
더욱 바람직하게는, 본 발명 약학 조성물에 사용하기 위한 적절한 부형제 및 충전제는 마이크로결정성 셀룰로오스(예를 들어, Avicel®), 락토오스, 전분, 전호화한 전분(pregelatinized starch), 탄산 칼슘, 황산 칼슘, 당, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로스, 제2 인산 칼슘 이수화물, 제3 인산 칼슘, 탄산 마그네슘, 산화 마그네슘, 말토덱스트린, 만니톨, 분말 셀룰로오스, 염화 나트륨, 소르비톨 및 탈크를 포함한다.
바람직하게는, 본 발명의 약학 조성물은 락토오스 일수화물을 포함하며, 더욱 바람직하게는 조성물 총 중량의 약 50% 내지 약 65%, 가장 바람직하게는 약 55% 내지 약 60%의 양으로 포함한다.
대안적으로 바람직한 구체예에서, 본 발명의 약학 조성물은 탈크를 포함하며, 더욱 바람직하게는 조성물 총 중량의 약 1% 내지 약 2%의 양으로 포함한다.
또한 약학 조성물은 상기 기술된 양의 락토오스 일수화물 및 탈크 모두를 포함할 수 있다.
정제와 같은, 제형으로 압축된 본 발명의 고형의 약학 조성물은 조성물에 붕해제를 첨가할 수 있다. 붕해제는 크로스카르멜로스 나트륨(예를 들어, Ac Di Sol®, Primellose®), 크로스포비돈(예를 들어, Kollidon®, Polyplasdone®), 마이크로결정성 셀룰로오스, 폴라크린 칼륨, 분말 셀룰로오스, 전호화한 전분, 전분 글리콜산 나트륨(예를 들어, Explotab®, Primoljel®) 및 전분을 포함한다.
바람직하게는, 본 발명의 약학 조성물은 전분을 포함하고, 더욱 바람직하게는 조성물의 총 중량의 약 20% 내지 약 30%, 가장 바람직하게는 약 25%의 양으로 포함한다.
유동화제는 고체 조성물의 유동성을 개선하기 위해, 압축전에 첨가될 수 있으며, 특히 복용량의 정확성을 개선하기 위해 압축 및 캡슐 충전중에 첨가될 수 있다. 유동화제로서 기능할 수 있는 부형제는 콜로이드성 이산화규소, 마그네슘 트리실리케이트, 분말 셀룰로오스 및 탈크를 포함한다.
윤활제는 부착 감소 및/또는 예를 들어, 염료로부터 생성물의 방출을 용이하게 하기 위해 조성물에 첨가할 수 있다. 윤활제는 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 경화 피마자유, 경화 식물유, 미네랄유, 폴리에틸렌 글리콜, 라우릴 황산 나트륨, 스테아릴 푸마르산 나트륨, 스테아르산, 탈크 및 스테아르산 아연을 포함한다.
바람직하게는, 본 발명의 약학 조성물은 스테아릴 푸마르산 나트륨을 포함하며, 더욱 바람직하게는 조성물 총 중량의 약 0.5% 내지 약 1.5%, 가장 바람직하게는 약 1%의 양으로 포함한다.
제제내 포함될 수 있는 다른 부형제는 보존제, 계면활성제, 항산화제 또는 제약산업에 일반적으로 사용되는 기타 다른 부형제를 포함한다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 안정한 제제는 실라자프릴, HCTZ, 코포비돈, 락토오스 일수화물, 전분 글리콜산 나트륨, 극미세 탈크 및 스테아릴 푸마르산 나트륨을 포함한다. 바람직하게는, 약학 조성물은 (조성물 총 중량의) 약 0.5% 내지 약 15%, 더욱 바람직하게는 0.6% 내지 약 2.7%의 실라자프릴, 약 3% 내지 약 15%, 더욱 바람직하게는 약 5% 내지 약 10%의 HCTZ, 약 50% 내지 약 65%, 더욱 바람직하게는 약 55% 내지 약 60%의 락토오스 일수화물, 약 1% 내지 약 2%의 탈크, 약 20% 내지 약 30%, 더욱 바람직하게는 약 25%의 전분, 약 4% 내지 약 20%, 더욱 바람직하게는 약 5% 내지 약 10%의 결합제, 바람직하게는 코포비돈, 및 약 0.5% 내지 1.5%, 더욱 바람직하게는 약 1%의 스테아릴 푸마르산 나트륨을 포함한다.
본 발명의 고체 조성물은 분말, 과립체, 응집체 및 압축 조성물을 포함한다. 제형은 경구, 구강내 및 직장 투여에 적절한 제형을 포함한다. 임의의 경우, 최적의 투여 경로는 치료될 증상의 중증도 및 특성에 따라 다를 것이나, 본 발명의 가장 바람직한 투여 경로는 경구 투여이다. 제형은 편리하게 단일 제형 형태일 수 있으며, 당해 제약 기술분야에 잘 알려진 임의의 방법에 의해 제조될 수도 있다.
본 발명의 약학 조성물은 예를 들어, 정제형내의 압축 과립체와 같은 임의의 제형으로 제조될 수도 있다. 또한 예비 압축단계(pre-compression step)에서 본 발명의 방법에 의해 얻어지는 비압축 과립 및 분말 혼합물은 캡슐 또는 포(sachet) 제형으로 간단히 제공될 수 있다. 그러므로, 본 발명의 약학 조성물의 제형은 정제, 분말, 캡슐, 포 등과 같은 고체 제형을 포함한다. 본 발명의 제형은 또한 경질 또는 연질 쉘 내에, 조성물, 바람직하게는 발명의 분말 또는 과립 고체 조성물을 포함하는 캡슐일 수 있다. 쉘은 젤라틴으로 만들어질 수 있으며, 선택적으로 글리세린 및 소르비톨과 같은 가소제 및 불투명화제 또는 착색제를 포함한다.
일단 수분 민감성 활성 약학 성분, 바람직하게는 실라자프릴, 및 제2 약물 물질, 바람직하게는 HCTZ를 포함하는 고체 조성물이 본 발명에 따라 제조되면, 바람직하게는 정제 및 캡슐을 포함하는 통상적인 제형과 같은 약학 제제로 제형화된다. 정제가 바람직한 제형이다. 또한 정제는 선택적으로 코스메틱 정제 코팅으로 코팅될 수 있다. 더욱 바람직하게, 이 코스메틱 코팅은 "방습"성을 갖는다. 이 방습성은 민감성 코어를 주변 수분으로부터 보호하여 제품의 안정성을 증강시키고 저장 수명을 개선한다. 바람직하게는, 코스메틱 코팅은 폴리비닐 알콜계의 정제 코팅이다. 더욱 바람직하게는, 코스메틱 코팅은 폴리비닐 알콜, 탈크 및 폴리에틸렌 글리콜(PEG)을 포함한다. 가장 바람직하게는, 코스메틱 코팅은 추가적으로 불투명화제 및/또는 착색제 예를 들어, 이산화티타늄 및/또는 산화철을 포함한다.
폴리비닐 알콜계의 Colorcon으로부터 입수가능한, Opadry®II 85F 시리즈(방습성 코팅)로 시판되는 코팅 현탁액 분말 혼합물의 상업적으로 입수가능한 시리즈가 이런 코스메틱 코트의 예이다. 폴리비닐 알콜 뿐만 아니라, 이 Opadry 시리즈 제품은 탈크, PEG 3350, 이산화티타늄 및 안료를 포함한다. 바람직하게는, 본 발명의 정제는 정제 중량의 약 2% 내지 약 6%, 더욱 바람직하게는 약 2.5% 내지 약 4.5%, 가장 바람직하게는 약 3% 내지 약 3.5%의 코스메틱 코트를 포함한다.
본 발명의 또 다른 구체예에서는, 다음 단계를 포함하는, 수분 민감성 활성 약학 성분 및 제2 활성 약학 성분을 포함하는 약학 조성물 제조 방법을 제공한다:
a) 수분 민감성 활성 약학 성분을 제공하는 단계;
b) 수분 민감성 활성 약학 성분을 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제와 혼합하여, 혼합물을 형성하는 단계;
c) 혼합물을 하나 이상의 공정 용매 중 용해된 결합제 부형제 용액으로 습식 과립화하여, 습식 과립체를 형성하는 단계;
d) 제2 활성 약학 성분 및 선택적으로 하나 이상의 약학 부형제를 포함하는 물질을 제공하는 단계; 및
e) 단계 d)에서 얻은 물질을 단계 c)에서 얻은 습식 과립체에 첨가하여 배합 과립체를 형성하는 단계.
상기 단계 d)의 물질이 제2 약학 성분 및 하나 이상의 약학 부형제를 포함하는 경우, 상기 물질은 선택적으로 제2 약학 성분을 하나 이상의 약학 부형제와 혼합하여 얻어지는 혼합물이다. 바람직하게는, 수분 민감성 활성 약학 성분은 실라자프릴이며, 제2 활성 약학 성분은 히드로클로로티아지드(HCTZ)이다. 바람직한 구체예에서, 단계 b)에 사용되는 약학 부형제는 결합제를 포함하지 않는다.
바람직하게는 조성물내 수분 민감성 활성 약학 성분의 양은 조성물 총 중량의 약 0.1% 내지 약 25%, 더욱 바람직하게는 약 0.5% 내지 약 15%이다. 조성물내 수분 민감성 활성 약학 성분의 가장 바람직한 양은 조성물 총 중량의 약 0.6% 내지 약 2.7%이다. 바람직하게는 수분 민감성 활성 약학 성분은 실라자프릴이다.
바람직하게는 조성물내 제2 활성 약학 성분의 양은 조성물 총 중량의 약 1% 내지 약 25%, 더욱 바람직하게는 약 3% 내지 약 15%이다. 조성물내 제2 활성 약학 성분의 가장 바람직한 양은 조성물 총 중량의 약 5% 내지 약 10%이다. 바람직하게는 수분 민감성 활성 약학 성분이 ACE 억제제일 때, 제2 활성 약학 성분은 히드로클로로티아지드(HCTZ)이다.
본 발명의 약학 조성물 제조시, 전형적인 과립화 공정은 수분 민감성 활성 성분 및 가능한 부형제를 혼합기내에서 혼합하는 단계를 포함한다. 결합제의 추가 부분 또는 다른 결합제가 수분 민감성 약물 물질과 초기 건조 혼합 상태로 첨가된 부형제 중 하나일 수 있으나, 결합제는 과립화에 사용되는 공정 용매내 용해된다. 과립화/공정 용매, 용액 또는 현탁액은 혼합기내에서 건조 분말에 가해지고, 혼합되어 습식 과립체를 형성한다. 제2 약물 물질은 선택적으로 공정 용매내에서, 단독으로 또는 하나 이상의 부형제와 함께 습식 과립체에 첨가되며, 소정의 특성이 얻어질 때까지, 혼합된다. 이것은 적당한 경도, 용해도, 함량 균일성 및 다른 물리적 특성을 갖는 정제 생성용으로 적절한 특성을 갖을 과립을 일반적으로 생산하게 된다. 습식 과립화 단계 후, 생성물은 종종 건조되고, 건조 이후 분쇄되어 소정의 크기 범위내 생성물을 주된 비율로 얻는다. 바람직하게는 습식 과립화 후 생성물은 건조시 손실율(LOD)이 약 2.5% 이하, 더욱 바람직하게는 약 1.5% 이하가 될 때까지 건조된다. 바람직하게는 생성물을 분쇄되거나 1mm 구경 스크린을 통과시켜 사별하고, 더욱 바람직하게는 0.8mm 구경 스크린을 통과시켜 사별한다.
바람직하게는 본 발명의 안정한 약학 조성물은 적절한 용매/공정 용매로 습식 과립화하여 제조한다. 적절한 용매/공정 용매는 선택된 결합제를 용해시킬 수 있다. 바람직하게는 용매/공정 용매는 약 10% w/w 이상의 농도에 도달할 때까지, 결합제를 용해시킬 수 있다. 더욱 바람직하게는 용매/공정 용매는 에탄올, 이소프로필 알콜, 물 및 이의 배합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직하게는, 습식 과립화로 제조된 안정한 제제는 제제의 4 중량% 이상, 바람직하게는 약 4 중량% 내지 약 20 중량%, 더욱 바람직하게는 약 5 중량% 내지 약 10 중량%의 결합제를 포함한다. 본 발명의 방법에 사용되는 적절한 결합제는 셀룰로오스 유도체, 폴리비닐 피롤리돈(PCP) 및 이의 유도체, 폴리비닐아세테이트(PVA) 또는 폴리비닐알콜을 포함한다. 바람직하게는, 결합제는 적어도 코포비돈을 포함하고, 더욱 바람직하게는 결합제는 에탄올 또는 물내 용액으로 적용된다. 에탄올 또는 물내 바람직한 결합제 용액은 약 25% 내지 약 55%(w/w)의 결합제, 바람직하게는 코포비돈, 더욱 바람직하게는 약 30% 내지 약 50%(w/w)의 결합제, 바람직하게는 코포비돈을 포함한다.
또한, 본 명세서에 참고문헌으로 포함되는 2006년 6월 2일자 출원된, 동시 계류중인 미국 출원 제11/446,336호에서는, 습식 과립화를 이용하여, 수분 민감성 활성 약학 성분을 포함하는 안정한 약학 조성물을 제조하는 방법을 추가적으로 기술하고 있다. 상기 미국 출원에는 수분 민감성 활성 약학 성분 및 결합제를 포함하는 습식 과립체 제조 방법이 기술되어 있다.
본 발명의 방법은 본 발명의 약학 조성물의 정제 또는 캡슐 제조 단계를 추가적으로 포함할 수 있다. 이런 정제 제조시, 방법은 하기의 단계를 추가적으로 포함한다:
f) 단계 e)에서 얻은 배합된 과립체를 혼합하여, 최종 블렌드를 형성하는 단계;
g) 최종 블렌드를 압축하여 정제로 성형하는 단계; 및
h) 선택적으로 정제를 코스메틱 코트로 코팅시키는 단계.
바람직하게는 코스메틱 코트는 방습성을 갖는다. 이러한 코스메틱 코팅의 예는 폴리비닐 알콜계 정제 코팅이다.
정제의 선택적인 코스메틱 코팅은, 약 10% 내지 약 25%, 바람직하게는 약 12% 내지 약 15%, 더욱 바람직하게는 12% 내지 약 13%의 코스메틱 코팅용 분말 혼합물을 포함하는 현탁액을 제조하는 단계 및 정제 상에 현탁액을 도포하는 단계를 포함한다. 코스메틱 코팅 현탁액은 바람직하게는, 정제가 약 2% 내지 약 6%, 바람직하게는 약 2.5% 내지 약 4.5%의 정제 코스메틱 코트를 포함하도록 제조한다. 본 발명의 정제 코스메틱 코트는 바람직하게는 "방습"성을 갖는다. 폴리비닐 알콜계의 Colorcon사로부터 입수가능한, Opadry®II 85F 시리즈로 시판되는 코팅 현탁액용의 상업적으로 입수가능한 분말 혼합물 시리즈는 방습성의 코스메틱 코트의 예이다.
경질 쉘 또는 연질 쉘을 포함하고, 본 발명의 조성물을 함유하는 캡슐이 제조될 수 있다. 쉘은 젤라틴으로 만들어 질 수 있으며, 선택적으로 글리세린 및 소르비톨과 같은 가소제, 및 불투명화제 또는 착색제를 포함한다. 본 발명의 캡슐 충전은 타정과 관련하여 기술한 과립체, 하나 이상의 부형제와 혼합된 본 발명의 과립체 조성물의 최종 블렌드를 포함할 수 있으나, 최종 타정 단계를 거치지는 않는다. 추가적으로 이러한 캡슐은 당해 제약 기술분야에 잘 알려진 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다.
추가적으로, 바람직한 구체예에서, 본 발명은 하기 단계를 포함하는, 안정한 약학 조성물 제조 방법을 제공한다:
a) 실라자프릴, 락토오스, 탈크 및 전분을 혼합하는 단계;
b) 결합제, 바람직하게는 코포비돈 용액을 단계 a)에서 얻어진 혼합물에 첨가하여 습식 과립체를 형성하는 단계;
c) 선택적으로 습식 과립체를 추가의 전분과 배합하고, 혼합하는 단계;
d) HCTZ를 습식 과립체에 첨가하고 혼합하는 단계;
e) 건조하고 이후 과립체를 분쇄하는 단계; 및
f) 스테아릴 푸마르산 나트륨을 단계 e)에서 얻은 과립체에 첨가하고 혼합하여 최종 블렌드를 얻는 단계.
본 발명의 조성물은 치료에 유용하다. 특히, 본 발명은 고혈압 치료에 유용하다.
본 발명은 또한 수분 민감성 활성 약학 성분, 바람직하게는 실라자프릴, 제2 활성 약학 성분, 바람직하게는 히드로클로로티아지드 및 하나 이상의 약학 부형제를 포함하는 안정한 약학 조성물의 치료적 유효량을, 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 질병, 바람직하게는 고혈압을 앓는 환자를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 활성 약학 성분은 하나 이상의 약학 부형제 용액으로 습식 과립화된다.
다음의 실시예는 본 발명을 추가적으로 설명하기 위해 나타내는 것이다. 이 실시예들은 본 발명을 어떠한 방식으로든 제한하도록 해석되어서는 않된다.
실시예 1. 습식 과립화, 결합제로 히프로멜로스(HPMC) 사용, 1단계 과립화
고전단 혼합기에서, 1분 동안 실라자프릴 일수화물 7.8g, 락토오스 일수화물 178.8g, 극미세 탈크 4.5g, 히드로클로로티아지드 18.8g 및 전분 75.08g을 혼합하였다. 20%(w/w)의 히프로멜로스 수용액 60g을 첨가하고, 이를 고전단 혼합기에서 4분 동안 혼합하였다. 물 6g을 첨가하고, 블렌드를 고전단 혼합기에서 1분 동안 혼합하였다. 얻어진 과립체를 유동층 건조기로 건조하고, 건조 과립체를 0.8mm 스크린을 통해 진동식 과립기(oscillating granulator)로 분쇄하였다. 분쇄된 과립체를 사별된 스테아릴 푸마르산 나트륨 2.7g과 배합시키고 Y-원추형 블렌더에서 5분 동안 혼합하였다.
회전식 타정기로 최종 블렌드를 압축하여 정제를 성형하였다. 정제를 알루미늄 포일로 감싼 콜드폼 알루미늄 블리스터로 포장하였다. 포장된 정제를 55℃에서 보관하였다. 주 분해 생성물인, 실라자프릴라트는 HPLC법을 이용하여 테스트하였다.
실시예 2. 습식 과립화, 결합제로 코포비돈 사용, 1단계 과립화
고전단 혼합기에서 1분 동안 실라자프릴 일수화물 5.2 g, 락토오스 일수화물 115.3g, 극미세 탈크 3.0g, 히드로클로로티아지드 12.5g 및 전분 50.0g을 혼합하였다. 36.4%(w/w)의 코포비돈 수용액 33g을 첨가하여, 이를 고전단 혼합기에서 3분 동안 혼합하였다. 얻어진 과립체를 유동층 건조기로 건조시키고, 건조 과립체를 0.8mm 스크린을 통해 진동식 과립기로 분쇄하였다. 분쇄된 과립체를 사별된 스테아릴 푸마르산 나트륨 1.6g과 배합하고, Y-원추형 블렌더에서 5분 동안 혼합하였다.
회전식 타정기로 최종 블렌드를 압축하여 정제를 성형하였다. 정제를 알루미늄포일로 감싼 콜드 폼 알루미늄 블리스터로 포장하였다. 포장된 정제를 55℃에서 보관하였다. 주 분해 생성물인, 실라자프릴라트를 HPLC법을 이용하여 테스트하였다.
실시예 3. 습식 과립화, 결합제로 히프로멜로스(HPLC) 사용, 2단계 과립화
고전단 혼합기에서 1분 동안 실라자프릴 일수화물 10.4g, 락토오스 일수화물 238.4g, 극미세 탈크 6.0g 및 전분 100.0g을 혼합하였다. 20%(w/w)의 히프로멜로스 수용액 80g을 첨가하고, 고전단 혼합기에서 3분 동안 혼합하였다. 물 8.2g을 첨가하고 블렌드를 고전단 혼합기에서 1분 동안 혼합했다. 히드로클로로티아지드 25.0g을 습윤 블렌드에 첨가하고, 이를 고전단 혼합기에서 2분 동안 혼합하였다. 얻어진 과립체를 유동층 건조기로 건조시키고, 건조 과립체를 0.8mm 스크린을 통해 진동식 과립기로 분쇄하였다. 분쇄된 과립체를 사별된 스테아릴 푸마르산 나트륨 3.8g과 배합시켜, Y-원추형 블렌더에서 5분 동안 혼합하였다.
회전식 타정기로 최종 블렌드를 압축하여 정제를 성형하였다. 정제를 알루미늄 포일로 감싼 콜드 폼 알루미늄 블리스터로 포장하였다. 포장된 정제를 55℃에서 보관하였다. 주 분해 생성물인 실라자프릴라트를 HPLC법을 이용하여 테스트하였다.
실시예 4. 습식 과립화, 결합제로 코포비돈 사용, 2단계 과립화
고전단 혼합기에서 1분 동안 실라자프릴 일수화물 10.4g, 락토오스 일수화물 234.4g, 극미세 탈크 6.0g 및 전분 100.0g을 혼합하였다. 36.4%(w/w)의 코포비돈 수용액 66g을 첨가하고, 이를 고전단 혼합기에서 10분 동안 혼합하였다. 히드로클로로티아지드 25.0g을 습윤 블렌드에 첨가하고, 이를 고전단 혼합기에서 2분 동안 혼합하였다. 얻어진 과립체를 유동층 건조기로 건조하여, 0.8mm 스크린을 통해 진동식 과립기로 분쇄하였다. 분쇄된 과립체를 사별된 스테아릴 푸마르산 나트륨 3.9g과 배합시키고, Y-원추형 블렌더에서 5분 동안 혼합하였다.
회전식 타정기로 최종 블렌드를 압축하여 정제를 성형하였다. 정제를 알루미늄 포일로 감싼 콜드 폼 알루미늄 블리스터로 포장하였다. 포장된 정제를 55℃에서 보관하였다. 주 분해 생성물인 실라자프릴라트를 HPLC법을 이용하여 테스트하였다.
실시예 5. 습식 과립화. 결합제로 코포비돈 사용, 2단계 과립화, 제2 과립화 단계에서 전분 및 일부 과립화 용액 첨가
고전단 혼합기에서 1분 동안 실라자프릴 일수화물 5.2g, 락토오스 일수화물 115.3g 및 극미세 탈크 3.0g를 혼합하였다. 36.4%(w/w)의 코포비돈 수용액 27.5g을 첨가하고 이를 고전단 혼합기에서 1.7분 동안 혼합하였다. 전분 50.0g을 습윤 블렌드에 첨가하고, 이를 고전단 혼합기에서 2분 동안 혼합하였다. 히드로클로로티아지드 12.5g을 습윤 블렌드에 첨가하고, 이를 고전단 혼합기내에서 20초 동안 혼합하였다. 36.4%(w/w)의 코포비돈 수용액 5.5g을 첨가하고, 덩어리를 2분 동안 고 전단 혼합기내에서 혼합하였다. 얻어진 과립체를 유동층 건조기로 건조시키고, 0.8mm 스크린을 통해 진동식 과립기로 분쇄하였다. 분쇄된 과립체를 사별된 스테아릴 푸마르산 나트륨 1.7g과 배합하고, Y-원추형 블렌더에서 5분 동안 혼합하였다.
로터리 타정기로 최종 블렌드를 압축하여 정제를 성형하였다. 정제를 알루미늄 포일로 감싼 콜드 폼 알루미늄 블리스터로 포장하였다. 포장된 정제를 55℃에서 보관하였다. 주 분해 생성물인 실라자프릴라트를 HPLC법을 이용하여 테스트하였다.
수분 민감성 활성 약학 성분, 실라자프릴 및 히드로클로로티아지드를 포함하는 약학 조성물의 실시예 및 비교예
실시예 실시예 1 및 3 실시예 2 실시예 4 실시예 5
결합제 HPMC 코포비돈 코포비돈 코포비돈
성분 함량, 최종 정제 중량의 %
실라자프릴 일수화물 2.61 2.58 2.61 2.61
히드로클로로티아지드 6.25 6.19 6.25 6.25
락토오스 일수화물 59.59 58.01 57.64 57.64
극미세 탈크 1.50 1.49 1.50 1.50
전분 25.00 24.75 25.00 25.00
히프로멜로스 4.00
코포비돈 5.94 6.00 6.00
스테아릴 푸마르산 나트륨 1.05 1.04 1.00 1.00
물 (공정용매단독) 22.2/18.2 10.5 10.5 10.5
실시예 6. 실라자프릴 및 HCTZ의 약학 조성물의 안정성 시험
비교 안정성 시험은, 실라자프릴 및 HCTZ의 혼합물을 습식 과립화하는 공정으로 제조된 실라자프릴 및 HCTZ의 약학 조성물("1단계 습식 과립화 공정")의 안정성을, 먼저 실라자프릴을 습식 과립화하고, HCTZ가 첨가된 습식 과립체를 형성하는 공정으로 제조된 약학 조성물("2단계 습식 과립화 공정")의 안정성과 비교하여 실시되었다. 표 3은 이러한 조성물(실시예 1-5)을 4주 동안 55℃의 가혹 조건하에서 보관한 결과를 보여준다. 표의 결과는, 본 발명의 실라자프릴 및 HCTZ의 2단계 습식 과립화 공정이 1단계 습식 과립화 공정과 비교시, 안정한 약학 조성물을 제공함을 보여준다.
상이한 제제 및 제조 방법의 함수로 표시한, 실라자프릴 및 HCTZ의 "가혹"조건(55℃, 보관기간 4주)하에서의 분해
설명 1단계 과립화 결합제:HPMC (실시예 1) 1단계 과립화 결합제:코포비돈 (실시예 2) 2단계 과립화 결합제:HPMC (실시예 3) 2단계 과립화 결합제:코포비돈 (실시예 4) 2단계 과립화 결합제:코포비돈 (실시예 5)
주분해생성물인 실라자프릴라트 시간 "0" 실라자프릴의 표지 함량 당 % 0.3 0.2 0.1 0.1 0.1
주분해생성물인 실라자프릴라트 보관 기간 4주 실라자프릴의 표지 함량 당 % 8.8 8.3 2.4 1.3 1.4

Claims (48)

  1. a) 수분 민감성 활성 약학 성분; 및
    b) 제2 활성 약학 성분을 포함하는 안정한 약학 조성물로서,
    상기 수분 민감성 활성 약학 성분은 제2 활성 약학 성분과 과립화(granulation)되기 전에, 하나 이상의 공정 용매 중 하나 이상의 약학 부형제 용액으로 먼저 습식 과립화되는 것인 안정한 약학 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 수분 민감성 활성 약학 성분의 양은 조성물 총 중량의 약 0.1% 내지 약 25%인 것인 안정한 약학 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 수분 민감성 활성 약학 성분의 양은 조성물 총 중량의 약 0.5% 내지 약 15%인 것인 안정한 약학 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 수분 민감성 활성 약학 성분의 양은 조성물 총 중량의 약 0.6% 내지 약 2.7%인 것인 안정한 약학 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 수분 민감성 약학 성분은 실라자프릴(Cilazapril)인 것인 안정한 약학 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 제2 활성 약학 성분의 양은 조성물 총 중량의 약 1% 내지 약 25%인 것인 안정한 약학 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 제2 활성 약학 성분의 양은 조성물 총 중량의 약 5% 내지 약 10%인 것인 안정한 약학 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 제2 활성 약학 성분은 히드로클로로티아지드인 것인 안정한 약학 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 하나 이상의 부형제는 결합제인 것인 안정한 약학 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 결합제는 셀룰로오스 유도체, 폴리비닐 피롤리돈 및 이의 유도체, 폴리비닐 아세테이트, 및 폴리비닐 알콜로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 안정한 약학 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 결합제는 코포비돈(Copovidone) 및 히프로멜로스(Hypromellose)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 안정한 약학 조성물.
  12. 제9항에 있어서, 결합제의 양은 조성물 총 중량의 약 4% 이상인 것인 안정한 약학 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 결합제의 양은 조성물 총 중량의 약 4% 내지 약 20%인 것인 안정한 약학 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 결합제의 양은 조성물 총 중량의 약 5% 내지 약 10%인 것인 안정한 약학 조성물.
  15. 제1항에 있어서, 수분 민감성 활성 약학 성분은 주 분해 생성물을 가지며, 조성물은 보관 후, 이 주 분해 생성물을 약학 조성물내의 수분 민감성 활성 약학 성분 총 초기 중량의 약 3 중량% 이하의 양으로 포함하는 것인 안정한 약학 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 약학 조성물내 수분 민감성 활성 약학 성분의 주 분해 생성물의 양은 수분 민감성 활성 약학 성분 총 초기 중량의 약 2 중량% 이하인 것인 안정한 약학 조성물.
  17. 제16항에 있어서, 약학 조성물내 수분 민감성 활성 약학 성분의 주 분해 생성물의 양은 수분 민감성 활성 약학 성분 총 초기 중량의 약 1 중량% 이하인 것인 안정한 약학 조성물.
  18. 제15항에 있어서, 보관은 알루미늄-알루미늄 콜드 폼 블리스터와 동일한 효과 이상의 방습성 패키지 내에서 이루어지는 것인 안정한 약학 조성물.
  19. 제18항에 있어서, 보관은 4주동안 55℃에서 이루어지는 것인 안정한 약학 조성물.
  20. 제1항에 있어서, 조성물은 고체 제형인 것인 안정한 약학 조성물.
  21. 제20항에 있어서, 제형은 정제 및 캡슐로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 안정한 약학 조성물.
  22. 제21항에 있어서, 제형은 정제인 것인 안정한 약학 조성물.
  23. 제22항에 있어서, 정제는 코스메틱 정제 코팅을 포함하는 것인 안정한 약학 조성물.
  24. 제23항에 있어서, 코스메틱 정제 코팅은 방습성을 갖는 것인 안정한 약학 조성물.
  25. 제24항에 있어서, 방습성을 갖는 코스메틱 정제 코팅은 Opadry® 85F 시리즈 정제 코팅으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 안정한 약학 조성물.
  26. 제23항에 있어서, 코스메틱 정제 코팅의 양은 정제 중량의 약 2% 내지 약 6%인 것인 안정한 약학 조성물.
  27. 제26항에 있어서, 코스메틱 정제 코팅의 양은 정제 중량의 약 3% 내지 약 3.5%인 것인 안정한 약학 조성물.
  28. a) 수분 민감성 활성 약학 성분을 제공하는 단계;
    b) 수분 민감성 활성 약학 성분을 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제와 혼합하여, 혼합물을 형성하는 단계;
    c) 상기 혼합물을 하나 이상의 공정 용매 중 용해된 결합제 부형제 용액으로 습식 과립화하여, 습식 과립체를 형성하는 단계;
    d) 제2 활성 약학 성분 및 선택적으로 하나 이상의 약학 부형제를 포함하는 물질을 제공하는 단계; 및
    e) 단계 d)에서 얻은 물질을 단계 c)에서 얻은 습식 과립체에 첨가하여 배합 과립체를 형성하는 단계를 포함하는, 수분 민감성 활성 약학 성분 및 제2 활성 약학 성분을 포함하는 약학 조성물 제조 방법으로서,
    상기 단계 d)의 물질이 제2 약학 성분 및 하나 이상의 약학 부형제를 포함하는 경우, 상기 물질은 선택적으로 제2 약학 성분을 하나 이상의 약학 부형제와 혼 합함으로써 얻어지는 혼합물인 것인 제조 방법.
  29. 제28항에 있어서, 수분 민감성 활성 약학 성분의 양은 조성물 총 중량의 약 0.1% 내지 약 25%이며, 제2 활성 약학 성분의 양은 조성물 총 중량의 약 1% 내지 약 25%인 것인 방법.
  30. 제29항에 있어서, 수분 민감성 활성 약학 성분의 양은 조성물 총 중량의 약 0.6% 내지 약 2.7%이며, 제2 활성 약학 성분의 양은 조성물 총 중량의 약 5% 내지 약 10%인 것인 방법.
  31. 제28항에 있어서, 수분 민감성 활성 약학 성분은 실라자프릴이며, 제2 약학 성분은 히드로클로로티아지드인 것인 방법.
  32. 제28항에 있어서, 결합제는 셀룰로오스 유도체, 폴리비닐 피롤리돈 및 이의 유도체, 폴리비닐 아세테이트, 및 폴리비닐 알콜로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  33. 제32항에 있어서, 결합제는 코포비돈 및 히프로멜로스로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  34. 제28항에 있어서, 결합제의 양은 조성물 총 중량의 약 4%이상인 것인 방법.
  35. 제34항에 있어서, 결합제의 양은 조성물 총 중량의 약 5% 내지 약 10%인 것인 방법.
  36. 제28항에 있어서, 공정 용매는 에탄올, 이소프로판올, 물 및 이의 배합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  37. 제28항에 있어서, 결합제는 물 또는 에탄올 중 용액으로 적용되는 것인 방법.
  38. 제37항에 있어서, 물 또는 에탄올 중 결합제 용액은 약 25% 내지 약 55%(w/w)의 결합제를 포함하는 것인 방법.
  39. 제38항에 있어서, 물 또는 에탄올 중 결합제 용액은 약 30% 내지 약 50%(w/w)의 결합제를 포함하는 것인 방법.
  40. 제28항에 있어서,
    f) 배합된 과립체를 하나 이상의 부형제와 혼합하여 최종 블렌드를 형성하는 단계;
    g) 최종 블렌드를 압축하여 정제를 성형하는 단계; 및
    h) 선택적으로 정제를 코스메틱 코트로 코팅시키는 단계를 추가적으로 포함하는 것인 방법.
  41. 제40항에 있어서, 정제 코팅 단계는 약 10% 내지 약 15%의 코스메틱 코팅용 분말 혼합물을 포함하는 현탁액을 준비하는 단계, 및 정제 상에 현탁액을 도포시키는 단계를 포함하는 것인 방법.
  42. 제41항에 있어서, 현탁액은 약 12% 내지 약 13%의 코스메틱 코팅용 분말 혼합물을 포함하는 것인 방법.
  43. 제41항에 있어서, 코스메틱 코트는 방습성이며, 코스메틱 코팅용 분말 혼합물은 Opadry® 85F 시리즈의 분말 혼합물로부터 선택되는 것인 방법.
  44. 제28항에 있어서, 약학 조성물 제조에 있어서, 과립체를 하나 이상의 부형제와 혼합하여 최종 블렌드를 형성하는 단계, 및 캡슐내로 최종 블렌드를 충전하는 단계를 추가적으로 포함하는 것인 방법.
  45. 수분 민감성 활성 약학 성분, 제2 활성 약학 성분 및 하나 이상의 약학 부형제를 포함하는 안정한 약학 조성물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 질병을 앓는 환자 치료 방법으로서, 상기 활성 약학 성분은 하나 이상의 부형제 용액으로 습식 과립화되며, 상기 수분 민감성 활성 약학 성분은 제2 활성 약학 성분과 과립화되기 전에, 제2 활성 약학 성분을 포함하지 않는 공정 용매내 하나 이상의 약학 부형제 용액으로 먼저 습식 과립화되는 것인 치료 방법.
  46. 제45항에 있어서, 질병은 고혈압인 것인 방법.
  47. 제45항에 있어서, 수분 민감성 활성 약학 성분은 실라자프릴이고, 제2 활성 성분은 히드로클로로티아지드이며, 하나 이상의 약학 부형제는 결합제인 것인 방법.
  48. 제47항에 있어서, 결합제는 코포비돈 및 히프로멜로스로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
KR1020097000857A 2009-01-15 2006-07-10 수분 민감성 약물 및 제2 약물의 배합을 포함하는 안정한 제제 및 이의 제조 방법 KR20090021222A (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020097000857A KR20090021222A (ko) 2009-01-15 2006-07-10 수분 민감성 약물 및 제2 약물의 배합을 포함하는 안정한 제제 및 이의 제조 방법

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020097000857A KR20090021222A (ko) 2009-01-15 2006-07-10 수분 민감성 약물 및 제2 약물의 배합을 포함하는 안정한 제제 및 이의 제조 방법

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20090021222A true KR20090021222A (ko) 2009-02-27

Family

ID=40688275

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020097000857A KR20090021222A (ko) 2009-01-15 2006-07-10 수분 민감성 약물 및 제2 약물의 배합을 포함하는 안정한 제제 및 이의 제조 방법

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR20090021222A (ko)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4901727B2 (ja) コートされた錠剤処方および方法
CA2483199C (en) High drug load tablet of imatinib
EP2448561B1 (en) Solid pharmaceutical fixed dose compositions comprising irbesartan and amlodipine, their preparation and their therapeutic application
EA029890B1 (ru) Фармацевтическая композиция и фармацевтическая композиция в пероральной дозированной лекарственной форме на основе ингибитора dpp iv
EP0749308B1 (en) Film coated tablet of paracetamol and domperidone
US6531151B1 (en) Composition containing hydroxypropylmethylcellulose and/or ethylcellulose as disintegrants and process for producing it
EP2197428B1 (en) Improved pharmaceutical composition containing a pyrrolidone anticonvulsant agent and method for the preparation thereof
EP2468361A1 (en) Vildagliptin Formulations
SK18062002A3 (sk) Pevné orálne farmaceutické kompozície obsahujúce valsartan
EA030704B1 (ru) Фармацевтическая композиция, содержащая кандесартана цилексетил и амлодипин
US20080008751A1 (en) Stable formulation comprising a combination of a moisture sensitive drug and a second drug and manufacturing procedure thereof
KR20150003726A (ko) 프라수그렐을 함유하는 안정한 즉시방출형 경구 약제학적 조성물
WO2020109319A1 (en) Pharmaceutical composition comprising ramipril and indapamide
EP1864677B1 (en) Stable formulation comprising a moisture sensitive drug and manufacturing procedure thereof
US20070281000A1 (en) Stable formulation comprising moisture sensitive drug/s and manufacturing procedure thereof
EP1889629B1 (en) Stable formulation comprising a combination of a moisture sensitive drug and a second drug and manufacturing procedure thereof
JP2009538905A (ja) 感湿性薬物を含んで成る安定性製剤及びその製造方法
KR20090021222A (ko) 수분 민감성 약물 및 제2 약물의 배합을 포함하는 안정한 제제 및 이의 제조 방법
JPH10226644A (ja) 医薬組成物
MX2009000358A (es) Formulacion estable que comprende una combinacion de un farmaco sensible a la humedad y un segundo farmaco y procedimiento de fabricacion de ella.
KR100653388B1 (ko) 안정성이 우수한 ａｃｅ 저해제를 포함하는 약제학적 조성물
KR20090016594A (ko) 수분 민감성 약물(들)을 포함하는 안정한 제제 및 이의 제조 절차
JP2004091373A (ja) 分解に対する安定性及び含量均一性に優れたメシル酸ペルゴリド含有製剤
KR20050085386A (ko) 불안증 치료 방법 및 조성물
RU2009103661A (ru) Стабильная фармацевтическая композиция, содержащая комбинацию влагочувствительного лекарственного вещества и второго лекарственного вещества, и способ ее приготовления

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application