JP2004091373A - 分解に対する安定性及び含量均一性に優れたメシル酸ペルゴリド含有製剤 - Google Patents
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Abstract
【課題】メシル酸ペルゴリド含有製剤の製造中及び製造後における分解に対する安定性に優れ、しかも、含量均一性が良いメシル酸ペルゴリド含有医薬組成物及びその製剤方法の提供を目的とする。
【解決手段】主薬メシル酸ペルゴリドを賦形剤とともに混合粉砕して、倍散させた倍散粉末を得て、この倍散粉末を用いて製剤されたメシル酸ペルゴリド含有医薬組成物とした点にある。
この場合に、主薬メシル酸ペルゴリドと賦形剤とを混合粉砕する際の倍散割合を質量比にて主薬メシル酸ペルゴリド１に対して賦形剤が１０以上から２０００以下の間になるように設定するのが好ましい。
【解決手段】主薬メシル酸ペルゴリドを賦形剤とともに混合粉砕して、倍散させた倍散粉末を得て、この倍散粉末を用いて製剤されたメシル酸ペルゴリド含有医薬組成物とした点にある。
この場合に、主薬メシル酸ペルゴリドと賦形剤とを混合粉砕する際の倍散割合を質量比にて主薬メシル酸ペルゴリド１に対して賦形剤が１０以上から２０００以下の間になるように設定するのが好ましい。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、メシル酸ペルゴリドを含有する医薬組成物に関し、分解に対する安定性及び含量均一性を向上させた製剤及びその製剤方法に係る。
【０００２】
【従来の技術】
メシル酸ペルゴリドは、麦角アルカロイド誘導体の１つで、ドーパミン受容体作動薬であり、レボドバ単独や、ブロモクリプチンとの併用で、症状のコントロールが不充分な患者に対しても症状改善効果があると言われている。
しかし、本剤は投与初期に消化器系副作用が発現しやすく、長期間にわたり服用している患者の場合に、投与をいきなり中止すると幻覚を誘発する恐れがある。
従って、服用に際しては漸増、漸減等の慎重な投薬が求められる。
【０００３】
メシル酸ペルゴリドは、これらの性質に対して、極めて少用量で薬効が認められるのが故に、製剤における含有量の均一性が重要な問題となっている。
これまでに知られているメシル酸ペルゴリド製剤は、メシル酸ペルゴリドを溶液にし、湿式造粒することで含有量の均一性を確保しているものである（米国特許第５１１４９４８号）。
しかし、メシル酸ペルゴリドは、温度、光、湿度、酸素にさらされることにより、分解されやすいために溶液にすることは好ましくない。
そこで、先の米国特許第５１１４９４８号においては、メチオニン、システィン、塩酸システィン等の安定化剤を添加し、製造工程中の分解を防止している。それでもなお、分解に対する安定性が不充分であり、特に、製剤の製造後における経時的な分解に対する安定性に問題があった。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、上記従来技術に有する技術的課題に鑑みて、メシル酸ペルゴリド含有製剤の製造中及び製造後における分解に対する安定性に優れ、しかも、含量均一性が良いメシル酸ペルゴリド含有医薬組成物及びその製剤方法の提供を目的とする。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明の技術的要旨は、主薬メシル酸ペルゴリドを賦形剤とともに混合粉砕して、倍散させた倍散粉末を得て、この倍散粉末を用いて製剤されたメシル酸ペルゴリド含有医薬組成物とした点にある。
この場合に、主薬メシル酸ペルゴリドと賦形剤とを混合粉砕する際の倍散割合を質量比にて主薬メシル酸ペルゴリド１に対して賦形剤が１０以上から２０００以下の間になるように設定するのが好ましい。
１０未満では倍散の意義がうすれ、２０００を越えると実用的でないからである。
【０００６】
従来、メシル酸ペルゴリドを溶液にして添加し、乾燥する際にこのメシル酸ペルゴリドがその乾燥温度及び湿度や光や酸素にさらされ、分解しやすかったのに対して、本発明においては、主薬メシル酸ペルゴリドを溶液とせずに、賦形剤と直接混合粉砕したことにより、製造中にメシル酸ペルゴリドが分解するのを抑えることができる。
【０００７】
本発明における製剤方法としては、主薬メシル酸ペルゴリドを賦形剤とともに混合粉砕して倍散粉末を得て、この倍散粉末に必要に応じて主薬の含有量を調整するために、さらに上記と同種あるいは異なる賦形剤を混合し、また、医薬的に許容される各種崩壊剤、安定化剤等を混合し、この混合粉末を流動層造粒機等に投入し、結合剤を水溶液あるいはエタノール等のアルコール溶液にして噴霧しながら顆粒に造粒するのがよい。
このようにして造粒された顆粒を整粒し、さらに必要に応じて滑沢剤、風味剤等を添加混合し、常法にて打錠して錠剤を得る。
ここで、結合剤はヒドロキシプロピルセルロースの水溶液あるいはアルコール溶液であってもよい。
【０００８】
本発明においては、主薬メシル酸ペルゴリドを賦形剤とともに混合粉砕して倍散粉末を得た後に、粉末状の賦形剤をさらに追加調整したり、それぞれ粉末状の結合剤、崩壊剤、安定化剤等を混合し、さらに、必要に応じてやはり粉末状の風味剤、着色剤、滑沢剤を混合し、この混合粉末を打錠して錠剤を得てもよい。
【０００９】
【実施例】
以下に、実施例及び比較例に基づいて、本発明をより詳細に説明するが、本発明は、これらの実施例により限定されるものではない。
【００１０】
（実施例１）
メシル酸ペルゴリド１質量部（０．１９５９ｇ）に対し、乳糖２００質量部（３９．１８ｇ）を混合し、ピンミル（６３Ｃ、パウレック株式会社製）を用い、１００Ｖにて粉砕する。
次いで、流動層造粒機（ＭＰ−０１、パウレック株式会社製）に上記メシル酸ペルゴリド粉砕倍散物、乳糖５４８．８ｇ、クロスカルメロースナトリウム２４．０ｇ及びＬ−メチオニン３．０ｇを仕込み、５質量％のヒドロキシプロピルセルロース水溶液２４０ｇを噴霧しながら流動層造粒した。
造粒後、品温３５℃にて乾燥し、この乾燥物を２２メッシュ篩（目開き：７１０μｍ）で篩過し、これにステアリン酸マグネシウム６．０ｇ及び軽質無水ケイ酸６．０ｇを加えて１分間混合し、混合粉末を得た。
これらの混合粉末をロータリー打錠機（菊水製作所株式会社製、アクエリアス）を用いて、杵径８．５ｍｍΦ、重量２００ｍｇ／錠、圧縮圧７５０ｋｇ／杵の条件で打錠し、錠剤を得た。
【００１１】
（実施例２）
実施例１における結合剤ヒドロキシプロピルセルロース水溶液の替わりに、ヒドロキシプロピルセルロースエタノール溶液を用いて、他の条件を同様にして錠剤を得た。
【００１２】
（比較例１）
流動層造粒機（ＭＰ−０１、パウレック株式会社製）に乳糖５８７．９８ｇ、クロスカルメロースナトリウム２４．０ｇ及びＬ−メチオニン３．０ｇを仕込み、５質量％のヒドロキシプロピルセルロース水溶液２４０ｇにメシル酸ペルゴリド０．１９５９ｇを溶解させた液を噴霧しながら流動層造粒した。
造粒後、品温３５℃にて乾燥し、この乾燥物を２２メッシュ篩（目開き：７１０μｍ）で篩過し、これにステアリン酸マグネシウム６．０ｇ及び軽質無水ケイ酸６．０ｇを加えて１分間混合し、混合粉末を得た。
これらの混合粉末をロータリー打錠機（菊水製作所株式会社製、アクエリアス）を用いて、杵径８．５ｍｍΦ、重量２００ｍｇ／錠、圧縮圧７５０ｋｇ／杵の条件で打錠し、錠剤を得た。
【００１３】
前記実施例及び比較例で得られた錠剤の安定性、及び含量均一性を次のようにして評価した。
（１）安定性の評価方法
前記実施例及び比較例で得られた錠剤を、アルミラミネートフィルムに密封包装し、苛酷試験条件として、５０℃で１４日間（２Ｗ）及び３０日間（１Ｍ）保存し、また加速試験条件として、温度４０℃、湿度７５％ＲＨで３０日間（１Ｍ）保存し、初期値（開始時）に対するペルゴリドスルホキシド（ペルゴリドの分解による酸化主生成物）含有量のアッセイを行った。
ペルゴリドスルホキシドアッセイの結果（表１）より、メシル酸ペルゴリドを賦形剤とともに粉砕する方法で製造した錠剤は、メシル酸ペルゴリドを溶解する方法で製造した錠剤に比べて、分解に対して安定性が向上していることが明らかになった。
【表１】
【００１４】
（２）含量均一性の評価方法
前記実施例及び比較例で得られた錠剤を、日本薬局方一般試験法含量均一性試験法に従って試験を行った。
含量均一性試験の結果（表２）より、賦形剤とともに粉砕することで、メシル酸ペルゴリドが錠剤中に均一に存在している（日本薬局方一般試験法含量均一性試験法にて判定値の値が１５．０％を超えない）ことが明らかになった。
【表２】
【００１５】
【発明の効果】
例えば、錠剤中における主薬メシル酸ペルゴリドの含有量が２００ｍｇ錠に対して、０．０６５３ｍｇ程度と小さい場合において、従来は、メシル酸ペルゴリドを溶液にして添加していたために、この主薬の分解に対する安定性が製造工程中のみならず、製剤後も不充分であったのに対して、本発明においては主薬メシル酸ペルゴリドと賦形剤を直接混合粉砕倍散したので、製剤の製造中のみならず、製剤後の経時的変化に対しても、分解に対する安定性が向上する。
また、含量均一性においても良好である。
【発明の属する技術分野】
本発明は、メシル酸ペルゴリドを含有する医薬組成物に関し、分解に対する安定性及び含量均一性を向上させた製剤及びその製剤方法に係る。
【０００２】
【従来の技術】
メシル酸ペルゴリドは、麦角アルカロイド誘導体の１つで、ドーパミン受容体作動薬であり、レボドバ単独や、ブロモクリプチンとの併用で、症状のコントロールが不充分な患者に対しても症状改善効果があると言われている。
しかし、本剤は投与初期に消化器系副作用が発現しやすく、長期間にわたり服用している患者の場合に、投与をいきなり中止すると幻覚を誘発する恐れがある。
従って、服用に際しては漸増、漸減等の慎重な投薬が求められる。
【０００３】
メシル酸ペルゴリドは、これらの性質に対して、極めて少用量で薬効が認められるのが故に、製剤における含有量の均一性が重要な問題となっている。
これまでに知られているメシル酸ペルゴリド製剤は、メシル酸ペルゴリドを溶液にし、湿式造粒することで含有量の均一性を確保しているものである（米国特許第５１１４９４８号）。
しかし、メシル酸ペルゴリドは、温度、光、湿度、酸素にさらされることにより、分解されやすいために溶液にすることは好ましくない。
そこで、先の米国特許第５１１４９４８号においては、メチオニン、システィン、塩酸システィン等の安定化剤を添加し、製造工程中の分解を防止している。それでもなお、分解に対する安定性が不充分であり、特に、製剤の製造後における経時的な分解に対する安定性に問題があった。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、上記従来技術に有する技術的課題に鑑みて、メシル酸ペルゴリド含有製剤の製造中及び製造後における分解に対する安定性に優れ、しかも、含量均一性が良いメシル酸ペルゴリド含有医薬組成物及びその製剤方法の提供を目的とする。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明の技術的要旨は、主薬メシル酸ペルゴリドを賦形剤とともに混合粉砕して、倍散させた倍散粉末を得て、この倍散粉末を用いて製剤されたメシル酸ペルゴリド含有医薬組成物とした点にある。
この場合に、主薬メシル酸ペルゴリドと賦形剤とを混合粉砕する際の倍散割合を質量比にて主薬メシル酸ペルゴリド１に対して賦形剤が１０以上から２０００以下の間になるように設定するのが好ましい。
１０未満では倍散の意義がうすれ、２０００を越えると実用的でないからである。
【０００６】
従来、メシル酸ペルゴリドを溶液にして添加し、乾燥する際にこのメシル酸ペルゴリドがその乾燥温度及び湿度や光や酸素にさらされ、分解しやすかったのに対して、本発明においては、主薬メシル酸ペルゴリドを溶液とせずに、賦形剤と直接混合粉砕したことにより、製造中にメシル酸ペルゴリドが分解するのを抑えることができる。
【０００７】
本発明における製剤方法としては、主薬メシル酸ペルゴリドを賦形剤とともに混合粉砕して倍散粉末を得て、この倍散粉末に必要に応じて主薬の含有量を調整するために、さらに上記と同種あるいは異なる賦形剤を混合し、また、医薬的に許容される各種崩壊剤、安定化剤等を混合し、この混合粉末を流動層造粒機等に投入し、結合剤を水溶液あるいはエタノール等のアルコール溶液にして噴霧しながら顆粒に造粒するのがよい。
このようにして造粒された顆粒を整粒し、さらに必要に応じて滑沢剤、風味剤等を添加混合し、常法にて打錠して錠剤を得る。
ここで、結合剤はヒドロキシプロピルセルロースの水溶液あるいはアルコール溶液であってもよい。
【０００８】
本発明においては、主薬メシル酸ペルゴリドを賦形剤とともに混合粉砕して倍散粉末を得た後に、粉末状の賦形剤をさらに追加調整したり、それぞれ粉末状の結合剤、崩壊剤、安定化剤等を混合し、さらに、必要に応じてやはり粉末状の風味剤、着色剤、滑沢剤を混合し、この混合粉末を打錠して錠剤を得てもよい。
【０００９】
【実施例】
以下に、実施例及び比較例に基づいて、本発明をより詳細に説明するが、本発明は、これらの実施例により限定されるものではない。
【００１０】
（実施例１）
メシル酸ペルゴリド１質量部（０．１９５９ｇ）に対し、乳糖２００質量部（３９．１８ｇ）を混合し、ピンミル（６３Ｃ、パウレック株式会社製）を用い、１００Ｖにて粉砕する。
次いで、流動層造粒機（ＭＰ−０１、パウレック株式会社製）に上記メシル酸ペルゴリド粉砕倍散物、乳糖５４８．８ｇ、クロスカルメロースナトリウム２４．０ｇ及びＬ−メチオニン３．０ｇを仕込み、５質量％のヒドロキシプロピルセルロース水溶液２４０ｇを噴霧しながら流動層造粒した。
造粒後、品温３５℃にて乾燥し、この乾燥物を２２メッシュ篩（目開き：７１０μｍ）で篩過し、これにステアリン酸マグネシウム６．０ｇ及び軽質無水ケイ酸６．０ｇを加えて１分間混合し、混合粉末を得た。
これらの混合粉末をロータリー打錠機（菊水製作所株式会社製、アクエリアス）を用いて、杵径８．５ｍｍΦ、重量２００ｍｇ／錠、圧縮圧７５０ｋｇ／杵の条件で打錠し、錠剤を得た。
【００１１】
（実施例２）
実施例１における結合剤ヒドロキシプロピルセルロース水溶液の替わりに、ヒドロキシプロピルセルロースエタノール溶液を用いて、他の条件を同様にして錠剤を得た。
【００１２】
（比較例１）
流動層造粒機（ＭＰ−０１、パウレック株式会社製）に乳糖５８７．９８ｇ、クロスカルメロースナトリウム２４．０ｇ及びＬ−メチオニン３．０ｇを仕込み、５質量％のヒドロキシプロピルセルロース水溶液２４０ｇにメシル酸ペルゴリド０．１９５９ｇを溶解させた液を噴霧しながら流動層造粒した。
造粒後、品温３５℃にて乾燥し、この乾燥物を２２メッシュ篩（目開き：７１０μｍ）で篩過し、これにステアリン酸マグネシウム６．０ｇ及び軽質無水ケイ酸６．０ｇを加えて１分間混合し、混合粉末を得た。
これらの混合粉末をロータリー打錠機（菊水製作所株式会社製、アクエリアス）を用いて、杵径８．５ｍｍΦ、重量２００ｍｇ／錠、圧縮圧７５０ｋｇ／杵の条件で打錠し、錠剤を得た。
【００１３】
前記実施例及び比較例で得られた錠剤の安定性、及び含量均一性を次のようにして評価した。
（１）安定性の評価方法
前記実施例及び比較例で得られた錠剤を、アルミラミネートフィルムに密封包装し、苛酷試験条件として、５０℃で１４日間（２Ｗ）及び３０日間（１Ｍ）保存し、また加速試験条件として、温度４０℃、湿度７５％ＲＨで３０日間（１Ｍ）保存し、初期値（開始時）に対するペルゴリドスルホキシド（ペルゴリドの分解による酸化主生成物）含有量のアッセイを行った。
ペルゴリドスルホキシドアッセイの結果（表１）より、メシル酸ペルゴリドを賦形剤とともに粉砕する方法で製造した錠剤は、メシル酸ペルゴリドを溶解する方法で製造した錠剤に比べて、分解に対して安定性が向上していることが明らかになった。
【表１】
（２）含量均一性の評価方法
前記実施例及び比較例で得られた錠剤を、日本薬局方一般試験法含量均一性試験法に従って試験を行った。
含量均一性試験の結果（表２）より、賦形剤とともに粉砕することで、メシル酸ペルゴリドが錠剤中に均一に存在している（日本薬局方一般試験法含量均一性試験法にて判定値の値が１５．０％を超えない）ことが明らかになった。
【表２】
【発明の効果】
例えば、錠剤中における主薬メシル酸ペルゴリドの含有量が２００ｍｇ錠に対して、０．０６５３ｍｇ程度と小さい場合において、従来は、メシル酸ペルゴリドを溶液にして添加していたために、この主薬の分解に対する安定性が製造工程中のみならず、製剤後も不充分であったのに対して、本発明においては主薬メシル酸ペルゴリドと賦形剤を直接混合粉砕倍散したので、製剤の製造中のみならず、製剤後の経時的変化に対しても、分解に対する安定性が向上する。
また、含量均一性においても良好である。
Claims (5)
- 主薬メシル酸ペルゴリドを賦形剤とともに混合粉砕して得られた倍散粉末を用いて製剤されたものであることを特徴とするメシル酸ペルゴリド含有医薬組成物。
- 主薬メシル酸ペルゴリドと賦形剤とを混合粉砕する際の倍散割合を質量比にて主薬メシル酸ペルゴリド１に対して賦形剤が１０以上から２０００以下の間になるように設定した請求項１記載のメシル酸ペルゴリド含有医薬組成物。
- 主薬メシル酸ペルゴリドを賦形剤とともに混合粉砕して倍散粉末を得て、この倍散粉末に、さらに所定割合の賦形剤、崩壊剤、安定化剤のいずれか１つ以上を混合し、その後に、結合剤の水溶液あるいはアルコール溶液を噴霧しながら流動層造粒した顆粒を用いて打錠することを特徴とするメシル酸ペルゴリド含有錠剤の製剤方法。
- 結合剤がヒドロキシプロピルセルロースである請求項３記載のメシル酸ペルゴリド含有錠剤の製剤方法。
- 主薬メシル酸ペルゴリドを賦形剤とともに混合粉砕して倍散粉末を得て、この倍散粉末に、それぞれ粉末状の、賦形剤、結合剤、崩壊剤、安定化剤、滑沢剤、着色剤のいずれか１つ以上を混合して、その後に打錠することを特徴とするメシル酸ペルゴリド含有錠剤の製剤方法。
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| JP2006265184A (ja) * | 2005-03-24 | 2006-10-05 | Kyowa Yakuhin Kogyo Kk | ペルゴリド錠剤の製造方法 |
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2002
- 2002-08-30 JP JP2002253751A patent/JP2004091373A/ja active Pending
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