KR100653388B1 - 안정성이 우수한 ａｃｅ 저해제를 포함하는 약제학적 조성물 - Google Patents

안정성이 우수한 ａｃｅ 저해제를 포함하는 약제학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 기계적 압력에 의해 안정성이 떨어지는 안지오텐신 전환 효소(ACE) 저해제를 안정화할 수 있는 신규한 약제학적 조성물에 관한 것으로서, 본 발명에 따른 ACE 저해제를 함유한 조성물은 기계적 압력에 대한 안정성이 우수할 뿐만 아니라, 수분 및 온도에 대해서도 안정성이 향상되어 장기보관이 가능하며, 제제로부터의 약리물질의 용출속도 등의 제제특성이 변화되지 않는 등의 우수한 안정성을 가지고 있다.
ACE 저해제, 안정성, 말토덱스트린, 폴리에틸렌옥사이드, 폴리비닐알코올, 폴록사머, 폴리에칠렌글리콜

Description

안정성이 우수한 ＡＣＥ 저해제를 포함하는 약제학적 조성물{Pharmaceutical composition comprising ACE inhibitor having superior stability}
본 발명은 유용한 약제 특성을 지닌 안지오텐신 전환 효소(angiotensin converting enzyme; 이하, "ACE"라고 함) 저해제를 포함하는 신규 약제학적 조성물에 관한 것이다.
ACE 저해제는 고혈압을 비롯해 심근경색 후 심부전, 심혈관 질환 등에 개선효과를 나타내는 약물로 알려져 있다.
상기 ACE 저해제중 하기 화학식 (1)의 라미프릴이 임상적으로 많이 사용되고 있다:
Figure 112005005406521-pat00001
(1)
상기 라미프릴은 백색 또는 거의 백색의 결정성 가루이고 물에 조금 녹으며 메탄올에 잘 녹는다. 이 화합물은 생체내에서 안지오텐신 전환 효소(ACE)를 지속 적으로 강력하게 억제하는 전환효소 저해제이다. 라미프릴은 경구 투여하는 것이 바람직하고, 특히 정제, 제피정 또는 캡슐제와 같은 고형제 투여가 적합하다.
라미프릴은 기계적 압력에 불안정함이 이미 밝혀졌으며, 주요 분해 생성물은 축합반응을 통해 생성된 디케토피페라진 화합물(화학식 (2)의 화합물)이다:
Figure 112005005406521-pat00002
(2)
라미프릴의 안정성은 부형제 및 붕해제 등의 선택에 의해 영향을 받을 수 있고, 특히 라미프릴이 보조제와의 혼합물 상태로 존재할 경우, 분해의 주요 원인은 제조공정에 따른 기계적 압력(mechanical stress)임은 이미 밝혀졌다. 또한, 저장 조건이 라미프릴의 안정성에 영향을 미치는 것으로 밝혀져, 온도 및 수분의 증가, 이들이 함께 작용하는 경우 분해는 더욱 촉진된다는 것 또한 잘 알려진 사실이다(대한민국특허공고공보 제1997-0004908호 참조).
라미프릴을 위한 바람직한 제형은 정제인데, 이는 개개인에 따라 투여용량을 조절할 수 있고 환자가 복용하기 용이하기 때문이다. 이러한 제형은 특히, 기계적 압력(타정력), 부형제, 온도, 수분 등이 함께 작용할 경우 매우 불안정해진다. 따라서, 라미프릴을 포함하는 ACE 저해제의 안정성을 증진시키기 위한 연구가 수행되고 있으나, 현재 만족할 정도로 안정성이 우수한 제형은 개발되지 않은 실정이다. 또한 대한민국특허공개공보 제2001-0052557호는 산화마그네슘을 사용한 ACE 저해제 를 개시하고 있으나, 안정성 증진 효과가 미흡한 실정이다.
본 발명자들은 라미프릴 또는 그와 관련된 ACE 저해제의 활성물질을 함유하는 혼합물에 신규한 중합체성 보호막을 피복시킴으로서 놀랍게도 안정성을 향상시킬 수 있다는 것을 확인하여 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
따라서, 본 발명의 목적은 기계적 압력에 의해 안정성이 떨어지는 ACE 저해제를 안정화할 수 있는 신규한 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위해, 본 발명은 ACE 저해제가 전분유도체 및/또는 수용성고분자로 코팅된 기계적 압력에 대한 안정성이 증진된 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 ACE 저해제와 전분유도체 및/또는 수용성고분자로 습윤 조성물을 생성시킨후 과립화한, 기계적 압력에 대한 안정성이 증진된 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 타정압 및 수분 등에 불안정한 ACE 저해제를 중합체성 보호막으로 코팅함으로서, 타정압력, 수분 등에 영향을 받지 않는 조성물, 예컨대 과립 등을 만들 수 있으며, 구체적으로는 라미프릴의 코팅제로서 말토덱스트린등의 전분유도체, 폴리에틸렌옥사이드, 폴리비닐알코올, 폴리에칠렌글리콜, 폴록사머등의 수용성 고분자 중 1종 또는 2종 이상을 혼합하여 활성물질을 과립 및/또는 코팅할 수 있다.
종래에는 라미프릴에 셀룰로오스 유도체나 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐피롤리돈 등을 이용하여 코팅함으로서 안정성을 유지하는 방법이 사용되었으나, 이는 수분차단 능력이 떨어지며 과량 코팅시 용출지연효과를 나타내는 문제점이 있었다. 본 발명의 조성물은 이러한 종래의 코팅에 따른 문제점을 해결한 것으로, 기존에 사용된 셀룰로오스 유도체 또는 폴리비닐피롤리돈 등에 비하여 코팅 효율이 우수하며, 수용성이 뛰어나고, 저가로 공급되어 원료절감효과 등을 얻을 수 있는 장점이 있다.
본 발명의 ACE 저해제들은 그 자체로서나 또는 생리학적으로 허용되는 염으로서 존재할 수 있다.
바람직한 ACE 저해제는 상기 화학식 (1)의 라미프릴이며, 그 이외에도 다양한 ACE 저해제에 적용될 수 있다.
그 예로는 제한되지는 않지만, 에날라프릴(enalapril), 페린도프릴(perindopril), 인돌라프릴(indolapril), 리시노프릴(lisinopril), 퀴나프릴(quinapril), 알라세프릴(alacepril), 트란돌라프릴(trandolapril), 포시노프릴(fosinopril), 이미다프릴(imidapril), 베나제프릴(benazepril), 테모카프릴(temocapril), 모엑시프릴(moexipril), 실라자프릴(cilazapril), 캡토프릴(captopril) 등이 있다.
본 발명에 있어서, 전분유도체는 말토덱스트린, 전분, 폴리덱스트로스, 덱스트란 및 키토산으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 사용하는 것이 바람직하며, 특히 말토덱스트린를 사용하는 것이 바람직하다.
상기 전분유도체는 ACE 저해제의 중량에 대해 50 내지 100 중량%를 사용할 수 있다.
본 발명에 있어서, 수용성고분자는 폴리에틸렌옥사이드, 폴리비닐알코올(예컨대, 상품명:오파드라이 AMB®), 폴리에칠렌글리콜, 폴록사머, 콜라겐, 천연고분자, 폴리비닐덴플루오라이드 및 폴리이마이드로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 사용하는 것이 바람직하며, 특히 폴리에틸렌옥사이드 또는 폴리비닐알코올이 바람직하다.
상기 수용성고분자가 폴리에틸렌옥사이드인 경우, 폴리에틸렌옥사이드는 ACE 저해제의 중량에 대해 0.1 내지 20 중량%를 사용할 수 있다. 또한, 수용성고분자가 폴리비닐알코올인 경우, 폴리비닐알코올은 ACE 저해제의 중량에 대해 5 내지 20 중량%를 사용할 수 있다.
상기 수용성고분자가 폴록사머인 경우, 특히 폴록사머 124, 188, 237, 338 또는 407를 사용하는 것이 바람직하며, 그 중량은 ACE 저해제의 중량에 대해 0.1 내지 50 중량%를 사용할 수 있다.
또한 수용성고분자가 폴리에칠렌글리콜인 경우, 폴리에칠렌글리콜은 ACE 저해제의 중량에 대해 0.1 내지 30 중량%를 사용할 수 있다.
본 발명에 있어서, 전분유도체와 수용성고분자 각각 단독으로 사용할 수 있고, 이를 적합한 비율로 혼합하여 사용할 수도 있다. 양자를 동시에 사용할 경우, 전분유도체 대 수용성고분자의 비율은 0.1∼100 : 0.1∼20이 바람직하며, 1∼100 : 0.1∼10이 보다 바람직하다.
본 발명의 조성물은 제한되는 것은 아니지만, 하기 방법에 의해 제조할 수 있다.
방법 A
주성분을 균일하게 습윤시키고 잘 연합하여 사과한다. 여기에 부형제를 가하여 다시 사과혼합한 후 이를 사용하여 균일한 코팅물을 유동층 과립기로 수득한다. 즉, 유동층 과립기 내에서 활성물질의 입자를 중합체의 용액 또는 분산액과 함께 분무시킨 다음 건조시킨다.
방법 B
주성분을 먼저 유동층 과립기 속에서 중합체의 용액 또는 분산액으로 습윤시키고, 이어서 여기에 부형제를 가한후 이를 과립화하여 균질한 과립물을 수득한 다음 최종적으로 이를 유동상의 중합체의 용액 또는 분산액을 사용하여 코팅시킨다.
본 발명의 약제학적 조성물은 경구투여용 제형, 예컨대, 경질 및 연질캅셀제, 정제, 관립제, 산제 등으로 제조될 수 있고, 바람직하게는 보호막을 사용하여 안정화시킨 활성물질을 가공하여 캡슐제 또는 타정 투여형으로 수득할 수 있다. 이러한 생성물은 처리되지 않은 활성물질을 사용하여 제조된 생성물에 비하여 더 안정하다. 이러한 결과는 제조공정 동안의 기계적 응력에 의한 안정성의 감소가 후속적으로 열을 가한 후에 확실하게 나타나는 정제의 경우에 가장 잘 나타난다.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의하여 보다 구체적으로 설명하지만, 이들에 의해 본 발명의 범위가 어떤 식으로든 제한되는 것은 아니다.
실시예 1. 안정화된 라미프릴 과립물의 제조
라미프릴 400g과 미결정셀룰로오스 800g을 습식과립 후 유동층 과립기에서 말토덱스트린 액으로 과립화하였다. 먼저 말토덱스트린 240g을 칭량하고 20% 용액이 되도록 정제수에 현탁시켜 과립액을 조제하였다. 그리고 라미프릴과 미결정셀룰로오스를 과립액 100ml 및 정제수 100ml를 이용하여 습식과립화한 후 30mesh로 제립하였다. 그 다음, 유동층 과립기에서 건조시킨후 나머지 과립액으로 라미프릴 과립물에 코팅시켰다. 건조 온도는 약 45℃였다. 코팅된 라미프릴 과립물을 보조제와 혼합시킬 수 있고, 캡슐을 충전시키기 위해 사용하거나 다른 과립화 단계 없이 정제로 타정시킬 수 있다.
실시예 2. 안정화된 라미프릴 과립물의 제조
라미프릴 400g과 미결정셀룰로오스 800g을 30mesh로 사과혼합하였다. 이 과립물을 유동층 과립기 속에서 균일한 습윤 조성물이 생성될 때까지 20% 농도 수용액으로서 240g의 말토덱스트린으로 분산시켰다. 습윤 조성물을 약 45℃에서 건조시킨 다음 건조물을 30mesh 체로 정립하였다. 가공된 라미프릴 과립을 사용하여 캡슐 또는 정제를 제조할 수 있다.
실시예 3. 안정화된 라미프릴 과립물의 제조
라미프릴 400g과 미결정셀룰로오스 800g을 습식과립 후 유동층 과립기에서 말토덱스트린 액으로 과립화하였다. 먼저 말토덱스트린 320g을 칭량하고 20% 용액이 되도록 정제수에 현탁시켜 과립액을 조제하였다. 그리고 라미프릴과 미결정셀룰로오스를 과립액 100ml 및 정제수 100ml를 이용하여 습식과립화한 후 30mesh로 제립하였다. 그 후, 유동층 과립기에서 건조시킨후 나머지 과립액으로 라미프릴 과립물에 코팅시켰다. 건조 온도는 약 45℃였다. 코팅된 라미프릴 과립물을 보조제와 혼합시킬 수 있고, 캡슐을 충전시키기 위해 사용하거나 다른 과립화 단계 없이 정제로 타정시킬 수 있다.
실시예 4. 안정화된 라미프릴 과립물의 제조
라미프릴 400g과 미결정셀룰로오스 800g을 30mesh로 사과혼합하였다. 이 과립물을 유동층 과립기 속에서 균일한 습윤 조성물이 생성될 때까지 20% 농도 수용액으로서 320g의 말토덱스트린으로 분산시켰다. 습윤 조성물을 약 45℃에서 건조시킨 다음 건조물을 30mesh 체로 정립하였다. 가공된 라미프릴 과립을 사용하여 캡슐 또는 정제를 제조할 수 있다.
실시예 5. 안정화된 라미프릴 과립물의 제조
라미프릴 400g과 미결정셀룰로오스 800g을 습식과립 후 유동층 과립기에서 말토덱스트린 액으로 과립화하였다. 먼저 말토덱스트린 400g을 칭량하고 20% 용액이 되도록 정제수에 현탁시켜 과립액을 조제하였다. 그리고 라미프릴과 미결정셀룰로오스를 과립액 100ml 및 정제수 100ml를 이용하여 습식과립화한 후 30mesh로 제립하였다. 그 후, 유동층 과립기에서 건조시킨후 나머지 과립액으로 라미프릴 과립물에 코팅시켰다. 건조 온도는 약 45℃였다. 코팅된 라미프릴 과립물을 보조제와 혼합시킬 수 있고, 캡슐을 충전시키기 위해 사용하거나 다른 과립화 단계 없이 정제로 타정시킬 수 있다.
실시예 6. 안정화된 라미프릴 과립물의 제조
라미프릴 400g과 미결정셀룰로오스 800g을 30mesh로 사과혼합하였다. 이 과립물을 유동층 과립기 속에서 균일한 습윤 조성물이 생성될 때까지 20% 농도 수용액으로서 400g의 말토덱스트린으로 분산시켰다. 습윤 조성물을 약 45℃에서 건조시킨 다음 건조물을 30mesh 체로 정립하였다. 가공된 라미프릴 과립을 사용하여 캡슐 또는 정제를 제조할 수 있다.
실시예 7. 안정화된 라미프릴 과립물의 제조
라미프릴 400g과 미결정셀룰로오스 800g을 습식과립 후 유동층 과립기에서 폴리에틸렌옥사이드 액으로 과립화하였다. 먼저 폴리에틸렌옥사이드 16g을 칭량하고 1% 용액이 되도록 정제수에 현탁시켜 과립액을 조제하였다. 그리고 라미프릴과 미결정셀룰로오스를 과립액 100ml 및 정제수 100ml를 이용하여 습식과립화한 후 30mesh로 제립하였다. 다음, 유동층 과립기에서 건조시킨후 나머지 과립액으로 라미프릴 과립물에 코팅시켰다. 건조 온도는 약 45℃였다. 코팅된 라미프릴 과립물을 보조제와 혼합시킬 수 있고, 캡슐을 충전시키기 위해 사용하거나 다른 과립화 단계 없이 정제로 타정시킬 수 있다.
실시예 8. 안정화된 라미프릴 과립물의 제조
라미프릴 400g과 미결정셀룰로오스 800g을 30mesh로 사과혼합하였다. 이 과립물을 유동층 과립기 속에서 균일한 습윤 조성물이 생성될 때까지 1% 농도 수용액으로서 16g의 폴리에틸렌옥사이드로 분산시켰다. 습윤 조성물을 약 45℃에서 건조시킨 다음 건조물을 30mesh 체로 정립하였다. 가공된 라미프릴 과립을 사용하여 캡슐 또는 정제를 제조할 수 있다.
실시예 9. 안정화된 라미프릴 과립물의 제조
라미프릴 400g과 미결정셀룰로오스 800g을 습식과립 후 유동층 과립기에서 말토덱스트린 및 폴리에틸렌옥사이드 액으로 과립화하였다. 먼저 말토덱스트린 400g 및 폴리에틸렌옥사이드 16g을 칭량하고 말토덱스트린으로서 20% 용액이 되도 록 정제수에 현탁시켜 과립액을 조제하였다. 그리고 라미프릴과 미결정셀룰로오스를 과립액 100ml 및 정제수 100ml를 이용하여 습식과립화한 후 30mesh로 제립하였다. 다음, 유동층 과립기에서 건조시킨후 나머지 과립액으로 라미프릴 과립물에 코팅시켰다. 건조 온도는 약 45℃였다. 코팅된 라미프릴 과립물을 보조제와 혼합시킬 수 있고, 캡슐을 충전시키기 위해 사용하거나 다른 과립화 단계 없이 정제로 타정시킬 수 있다.
실시예 10. 안정화된 라미프릴 과립물의 제조
라미프릴 400g과 미결정셀룰로오스 800g을 습식과립 후 유동층 과립기에서 오파드라이 AMB　(OPADRY AMB®)액으로 과립화하였다. 먼저 오파드라이 AMB　 100g을 칭량하고 10% 용액이 되도록 정제수에 현탁시켜 과립액을 조제하였다. 그리고 라미프릴과 미결정셀룰로오스를 과립액 100ml 및 정제수 100ml를 이용하여 습식과립화한 후 30mesh로 제립하였다. 다음, 유동층 과립기에서 건조시킨후 나머지 과립액으로 라미프릴 과립물에 코팅시켰다. 건조 온도는 약 45℃였다. 코팅된 라미프릴 과립물을 보조제와 혼합시킬 수 있고, 캡슐을 충전시키기 위해 사용하거나 다른 과립화 단계 없이 정제로 타정시킬 수 있다.
실시예 11. 안정화된 라미프릴 과립물의 제조
라미프릴 400g과 미결정셀룰로오스 800g을 30mesh로 사과혼합하였다. 이 과 립물을 유동층 과립기 속에서 균일한 습윤 조성물이 생성될 때까지 10% 농도 수용액으로서 100g의 폴리비닐알코올(OPADRY AMB®)로 분산시켰다. 습윤 조성물을 약 45℃에서 건조시킨 다음 건조물을 30mesh 체로 정립하였다. 가공된 라미프릴 과립을 사용하여 캡슐 또는 정제를 제조할 수 있다.
실시예 12. 안정화된 라미프릴 과립물의 제조
라미프릴 400g과 미결정셀룰로오스 800g을 습식과립 후 유동층 과립기에서 오파드라이 AMB　(OPADRY AMB®)액으로 과립화하였다. 먼저 오파드라이 AMB　 150g을 칭량하고 10% 용액이 되도록 정제수에 현탁시켜 과립액을 조제하였다. 그리고 라미프릴과 미결정셀룰로오스를 과립액 100ml 및 정제수 100ml를 이용하여 습식과립화한 후 30mesh로 제립하였다. 다음, 유동층 과립기에서 건조시킨후 나머지 과립액으로 라미프릴 과립물에 코팅시켰다. 건조 온도는 약 45℃였다. 코팅된 라미프릴 과립물을 보조제와 혼합시킬 수 있고, 캡슐을 충전시키기 위해 사용하거나 다른 과립화 단계 없이 정제로 타정시킬 수 있다.
실시예 13. 안정화된 라미프릴 과립물의 제조
라미프릴 400g과 미결정셀룰로오스 800g을 30mesh로 사과혼합하였다. 이 과립물을 유동층 과립기 속에서 균일한 습윤 조성물이 생성될 때까지 10% 농도 수용 액으로서 150g의 폴리비닐알코올(OPADRY AMB®)로 분산시켰다. 습윤 조성물을 약 45℃에서 건조시킨 다음 건조물을 30mesh 체로 정립하였다. 가공된 라미프릴 과립을 사용하여 캡슐 또는 정제를 제조할 수 있다.
실시예 14. 안정화된 라미프릴 과립물의 제조
라미프릴 400g과 미결정셀룰로오스 800g을 습식과립 후 유동층 과립기에서 오파드라이 AMB　(OPADRY AMB®)액으로 과립화하였다. 먼저 오파드라이 AMB　 200g을 칭량하고 10% 용액이 되도록 정제수에 현탁시켜 과립액을 조제하였다. 그리고 라미프릴과 미결정셀룰로오스를 과립액 100ml 및 정제수 100ml를 이용하여 습식과립화한 후 30mesh로 제립하였다. 다음 유동층 과립기에서 건조시킨후 나머지 과립액으로 라미프릴 과립물에 코팅시켰다. 건조 온도는 약 45℃였다. 코팅된 라미프릴 과립물을 보조제와 혼합시킬 수 있고, 캡슐을 충전시키기 위해 사용하거나 다른 과립화 단계 없이 정제로 타정시킬 수 있다.
실시예 15. 안정화된 라미프릴 과립물의 제조
라미프릴 400g과 미결정셀룰로오스 800g을 30mesh로 사과혼합하였다. 이 과립물을 유동층 과립기 속에서 균일한 습윤 조성물이 생성될 때까지 10% 농도 수용액으로서 200g의 폴리비닐알코올(OPADRY AMB®)로 분산시켰다. 습윤 조성물을 약 45 ℃에서 건조시킨 다음 건조물을 30mesh 체로 정립하였다. 가공된 라미프릴 과립을 사용하여 캡슐 또는 정제를 제조할 수 있다.
실시예 16. 안정화된 라미프릴 과립물의 제조
라미프릴 400g과 미결정셀룰로오스 800g을 습식과립 후 유동층 과립기에서 폴리비닐알코올 액으로 과립화하였다. 먼저 폴리비닐알코올 100g을 칭량하고 10% 용액이 되도록 정제수에 현탁시켜 과립액을 조제하였다. 그리고 라미프릴과 미결정셀룰로오스를 과립액 100ml 및 정제수 100ml를 이용하여 습식과립화한 후 30mesh로 제립하였다. 다음, 유동층 과립기에서 건조시킨후 나머지 과립액으로 라미프릴 과립물에 코팅시켰다. 건조 온도는 약 45℃이다. 코팅된 라미프릴 과립물을 보조제와 혼합시킬 수 있고, 캡슐을 충전시키기 위해 사용하거나 다른 과립화 단계 없이 정제로 타정시킬 수 있다.
실시예 17. 안정화된 라미프릴 과립물의 제조
라미프릴 400g과 미결정셀룰로오스 800g을 30mesh로 사과혼합하였다. 이 과립물을 유동층 과립기 속에서 균일한 습윤 조성물이 생성될 때까지 10% 농도 수용액으로서 100g의 폴리비닐알코올로 분산시켰다. 습윤 조성물을 약 45℃에서 건조시킨 다음 건조물을 30mesh 체로 정립하였다. 가공된 라미프릴 과립을 사용하여 캡슐 또는 정제를 제조할 수 있다.
실시예 18. 안정화된 라미프릴 과립물의 제조
라미프릴 400g과 미결정셀룰로오스 800g을 30mesh로 사과혼합하였다. 이 과립물을 유동층 과립기 속에서 균일한 습윤 조성물이 생성될 때까지 20% 농도 수용액으로서 400g의 말토덱스트린으로 분산시켰다. 또한 이 습윤 조성물에 poloxamer 20g 및 PEG 16g을 정제수 500mL에 녹여 만든 액으로 재분산시켰다. 습윤 조성물을 약 45℃에서 건조시킨 다음 건조물을 30mesh 체로 정립하였다. 가공된 라미프릴 과립을 사용하여 캡슐 또는 정제를 제조할 수 있다.
실시예 19. 5mg 라미프릴 정제의 제조(4,000T)
실시예 1에서 제조된 라미프릴 과립물 32g, 미결정셀룰로오스 188g, 프리젤라틴화전분 178g을 혼합하였다. 다음으로 Na 스테아릴 푸마레이트 2g을 상기 혼합물내에 혼합시켰다. 이와 같이하여 제조된 혼합물 400g을 최종중량이 100mg인 정제로 직접 타정하였다.
실시예 20. 5mg 라미프릴 정제의 제조(4,000T)
실시예 5에서 제조된 라미프릴 과립물 40g, 미결정셀룰로오스 188g, 프리젤라틴화전분 170g을 혼합하였다. 다음으로 Na 스테아릴 푸마레이트 2g을 상기 혼합물내에 혼합시켰다. 이와 같이하여 제조된 혼합물 400g을 최종중량이 100mg인 정제로 직접 타정하였다.
실시예 21. 5mg 라미프릴 정제의 제조(4,000T)
실시예 7에서 제조된 라미프릴 과립물 20.8g, 미결정셀룰로오스 188g, 프리젤라틴화전분 189.2g을 혼합하였다. 다음으로 Na 스테아릴 푸마레이트 2g을 상기 혼합물내에 혼합시켰다. 이와 같이하여 제조된 혼합물 400g을 최종중량이 100mg인 정제로 직접 타정하였다.
실시예 22. 5mg 라미프릴 정제의 제조(4,000T)
실시예 9에서 제조된 라미프릴 과립물 40.8g, 미결정셀룰로오스 188g, 프리젤라틴화전분 169.2g을 혼합하였다. 다음으로 Na 스테아릴 푸마레이트 2g을 상기 혼합물내에 혼합시켰다. 이와 같이하여 제조된 혼합물 400g을 최종중량이 100mg인 정제로 직접 타정하였다.
실시예 23. 5mg 라미프릴 정제의 제조(4,000T)
실시예 10에서 제조된 라미프릴 과립물 25g, 미결정셀룰로오스 188g, 프리젤라틴화전분 185g을 혼합하였다. 다음으로 Na 스테아릴 푸마레이트 2g을 상기 혼합물내에 혼합시켰다. 이와 같이하여 제조된 혼합물 400g을 최종중량이 100mg인 정제로 직접 타정하였다.
실시예 24. 5mg 라미프릴 정제의 제조(4,000T)
실시예 14에서 제조한 라미프릴 과립물 30g, 미결정셀룰로오스 188g, 프리젤라틴화전분 180g을 혼합하였다. 다음으로 Na 스테아릴 푸마레이트 2g을 상기 혼합물내에 혼합시켰다. 이와 같이하여 제조된 혼합물 400g을 최종중량이 100mg인 정제로 직접 타정하였다.
실시예 25. 5mg 라미프릴 정제의 제조(4,000T)
실시예 16에서 제조한 라미프릴 과립물 25g, 미결정셀룰로오스 188g, 프리젤라틴화전분 185g을 혼합하였다. 다음으로 Na 스테아릴 푸마레이트 2g을 상기 혼합물내에 혼합시켰다. 이와 같이하여 제조된 혼합물 400g을 최종중량이 100mg인 정제로 직접 타정하였다.
실시예 26. 5mg 라미프릴 정제의 제조(4,000T)
실시예 18에서 제조한 라미프릴 과립물 41.8g, 미결정셀룰로오스 188g, 프리젤라틴화전분 168.2g을 혼합하였다. 다음으로 Na 스테아릴 푸마레이트 2g을 상기 혼합물내에 혼합시켰다. 이와 같이하여 제조된 혼합물 400g을 최종중량이 100mg인 정제로 직접 타정하였다.
실험예
상기 실시예에서 제조한 본 발명의 제제와 코팅하지 않은 표준 제제를 비교한 안정성을 하기 표 1 내지 6에 나타내었다.
(실험조건 : 40℃, RH 75%, 6개월)
[표 1]
조성물(mg) 표준 제제 실시예 19의 정제
코팅하지 않은 순수 라미프릴 말토덱스트린으로 코팅한 라미프릴 미결정셀룰로오스 프리젤라틴화 전분 Na 스테아릴푸마레이트 정제 중량 가속 6개월 후의 함량(%) 5.0 - 47.0 47.5 0.5 100 83.5% - 8 47 44.5 0.5 100 98.3%
[표 2]
조성물(mg) 표준 제제 실시예 20의 정제
코팅하지 않은 순수 라미프릴 말토덱스트린으로 코팅한 라미프릴 미결정셀룰로오스 프리젤라틴화 전분 Na 스테아릴푸마레이트 정제 중량 가속 6개월 후의 함량(%) 5.0 - 47.0 47.5 0.5 100 83.5% - 10 47 42.5 0.5 100 99.2%
[표 3]
조성물(mg) 표준 제제 실시예 21의 정제
코팅하지 않은 순수 라미프릴 폴리에틸렌옥사이드로 코팅한 라미프릴 미결정셀룰로오스 프리젤라틴화 전분 Na 스테아릴푸마레이트 정제 중량 가속 6개월 후의 함량(%) 5.0 - 47.0 47.5 0.5 100 83.5% - 5.2 47 47.3 0.5 100 98.1%
[표 4]
조성물(mg) 표준 제제 실시예 22의 정제
코팅하지 않은 순수 라미프릴 말토덱스트린 및 폴리에틸렌옥사이드로 코팅한 라미프릴 미결정셀룰로오스 프리젤라틴화 전분 Na 스테아릴푸마레이트 정제 중량 가속 6개월 후의 함량(%) 5.0 - - 47.0 47.5 0.5 100 83.5% - 10.2 - 47 42.3 0.5 100 99.5%
[표 5]
조성물(mg) 표준 제제 실시예 23의 정제
코팅하지 않은 순수 라미프릴 오파드라이 AMB®로 코팅한 라미프릴 미결정셀룰로오스 프리젤라틴화 전분 Na 스테아릴푸마레이트 정제 중량 가속 6개월 후의 함량(%) 5.0 - 47.0 47.5 0.5 100 83.5% - 6.25 47 46.25 0.5 100 98.3%
[표 6]
조성물(mg) 표준 제제 실시예 24의 정제
코팅하지 않은 순수 라미프릴 오파드라이 AMB®로 코팅한 라미프릴 미결정셀룰로오스 프리젤라틴화 전분 Na 스테아릴푸마레이트 정제 중량 가속 6개월 후의 함량(%) 5.0 - 47.0 47.5 0.5 100 83.5% - 7.5 47 45 0.5 100 98.7%
[표 7]
조성물(mg) 표준 제제 실시예 25의 정제
코팅하지 않은 순수 라미프릴 폴리비닐알코올로 코팅한 라미프릴 미결정셀룰로오스 프리젤라틴화 전분 Na 스테아릴푸마레이트 정제 중량 가속 6개월 후의 함량(%) 5.0 - 47.0 47.5 0.5 100 83.5% - 6.25 47 46.25 0.5 100 98.5%
[표 8]
조성물(mg) 표준 제제 실시예 26의 정제
코팅하지 않은 순수 라미프릴 말토덱스트린 및 폴록사머, PEG로 코팅한 라미프릴 미결정셀룰로오스 프리젤라틴화 전분 Na 스테아릴푸마레이트 정제 중량 가속 6개월 후의 함량(%) 5.0 - - 47.0 47.5 0.5 100 83.5% - 10.45 - 47 42.05 0.5 100 98.3%
가속 시험중의 표준제제와 본 발명의 실시예 17∼22의 제제의 함량변화율(%)을 하기 표 9에 나타내었다.
[표 9]
가속시험 표준 제제 실시예 17 실시예 18 실시예 19 실시예 20 실시예 21 실시예 22
1개월 2개월 3개월 4개월 5개월 6개월 100.8% 95.2% 92.7% 90.4% 85.4% 83.5% 101.0% 100.3% 100.1% 98.9% 98.5% 98.3% 101.2% 100.8% 100.5% 99.8% 99.7% 99.2% 101.4% 100.2% 99.9% 98.6% 98.3% 98.1% 100.5% 100.4% 99.8% 99.4% 98.9% 98.3% 99.8% 99.6% 99.5% 98.9% 98.8% 98.7% 99.6% 99.6% 99.4% 99.1% 98.8% 98.5%
상기와 같이, 본 발명에 따른 제제는 표준 제제에 비해 월등히 우수한 안정 성을 나타냄을 알 수 있다.
이상에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 기계적 압력에 의해 안정성이 떨어지는 ACE 저해제를 안정화시킬 수 있어, 기계적 압력, 및 수분 및 온도에 대해서도 안정성이 향상되어 장기보관이 가능하며, 제제로부터의 약리물질의 용출속도 등의 제제특성이 변화되지 않는 등의 우수한 안정성을 가지고 있다.

Claims (16)

  1. 안지오텐신 전환효소 저해제인 라미프릴이 전분유도체 및 수용성고분자로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상으로 코팅되고,
    여기서 전분유도체가 말토덱스트린, 전분, 및 폴리덱스트로스로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상이며, 전분유도체의 중량이 라미프릴의 중량에 대해 50 내지 100 중량%이고, 수용성고분자가 라미프릴의 중량에 대해 0.1 내지 20 중량%의 폴리에틸렌옥사이드, 라미프릴의 중량에 대해 5 내지 20 중량%의 폴리비닐알코올, 라미프릴의 중량에 대해 0.1 내지 30 중량%의 폴리에칠렌글리콜, 및 라미프릴의 중량에 대해 0.1 내지 50 중량%인 폴록사머로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인,
    기계적 압력에 대한 안정성 및 용출 지연 방지가 증진된 약제학적 조성물.
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