PL384680A1

PL384680A1 - Kompozycja farmaceutyczna zawierająca kandesartan cyleksetylu oraz sposób jej wytwarzania

Info

Publication number: PL384680A1
Application number: PL384680A
Authority: PL
Inventors: Marta Wencław; Jolanta Haase; Mariusz Siwek
Original assignee: Zak & Lstrok Ady Farmaceutyczn; Zakłady Farmaceutyczne Polpharma Społka Akcyjna
Priority date: 2007-03-28
Filing date: 2008-03-12
Publication date: 2008-09-29
Also published as: EP2139456A1; RU2009139485A; WO2008118031A1

Description

1 3 8 4 6 8 0

Kompozycja farmaceutyczna zawierająca kandesartan cyleksetylu oraz sposób jej wytwarzania.

Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca jako substancję aktywną kandesartan cyleksetylu oraz kopolimer szczepiony polialkoholu winylowego z glikolem polietylenowym jako czynnik stabilizujący oraz sposób jej wytwarzania.

Związek 2-etoksy-1 - {[2’-( 1 H-tetrazolilo-5)bifenylilo-4]metylo}benz- imidazolokarboksylan-7 l-(cykloheksyloksykarbonyloksy)etylu znany pod międzynarodową nazwą INN kandesartan cyleksetyl oraz sposób jego wytwarzania po raz pierwszy został ujawniony w patencie EP 459136B. Jako pro-lek, podczas wchłaniania z przewodu pokarmowego, ulega on przekształceniu na drodze hydrolizy do postaci czynnej kandesartanu, gdzie obok innych antagonistów receptora angiotensyny II wykazuje skuteczne działanie w leczeniu m.in. nadciśnienia tętniczego.

Problemem jaki stwarza kandesartan cyleksetyl jest jego stabilność w kompozycji farmaceutycznej. Szczegółowo problem ten został opisany w patencie EP 546358B. Rozwiązaniem dla tego problemu, które zostało tu zastrzeżone, jest obecność w kompozycji farmaceutycznej obok substancji aktywnej substancji oleistej o niskiej temperaturze topnienia z przedziału 20°C - 90°C. Sposób wytwarzania kompozycji zgodnie z patentem EP 546358B zakłada przedmieszkę substancji aktywnej z substancją oleistą o niskiej temperaturze topnienia z przedziału 20°C - 90°C i poddaniu mieszaniny dalszemu procesowi formowania. W międzynarodowej publikacji zgłoszenia patentowego WO 2005/084648 opisana została kompozycja farmaceutyczna zawierająca kandesartan cyleksetyl w połączeniu z jednym lub więcej rozpuszczalnymi w wodzie polimerami jako czynnikami stabilizującymi. Sposób wytwarzania tej kompozycji polega na utworzeniu dyspersji kandesartanu cyleksetylu z jednym lub więcej 2 rozpuszczalnymi w wodzie polimerami w roztworze substancji wiążącej, granulacji, suszeniu i prasowaniu granulatu. W międzynarodowej publikacji zgłoszenia patentowego WO 2005/079751 opisana została kompozycja farmaceutyczna zawierająca kandesartan cyleksetylu w połączeniu z substancjami tłuszczowymi jako czynnikami stabilizującymi. Substancje tłuszczowe wymienione w tej publikacji obejmują fosfolipidy, kwasy tłuszczowe i ich estry . Sposób wytwarzania tej kompozycji polega na utworzeniu dyspersji kandesartanu cyleksetylu z jedną lub więcej substancjami tłuszczowymi w roztworze substancji wiążącej, granulacji, suszeniu i prasowaniu granulatu.

Celem niniejszego wynalazku jest opracowanie nowej, stabilnej kompozycji farmaceutycznej zawierającej kandesartan cyleksetylu jako substancję aktywną której wytwarzanie nie stwarza komplikacji i może być przeprowadzone przy wykorzystaniu standardowych metod formulacyjnych.

Nieoczekiwanie okazało się, że obecność kopolimeru szczepionego polialkoholu winylowego z glikolem polietylenowym, pierwotnie stosowanego jako składnik otoczek dla tabletek o szybkim czasie rozpadu, w kompozycji farmaceutycznej zawierającej kandesartan cyleksetyl gwarantuje jego stabilność. Dodatkowo nieoczekiwanie okazało się, że roztwór kopolimeru szczepionego polialkoholu winylowego z glikolem polietylenowym stosowany jako czynnik granulujący podczas procesu wytwarzania niweluje negatywne właściwości substancji aktywnej kandesartanu cyleksetylu polegające na jego elektrostatyczności i puszystości, które powodują niekontrolowany ubytek substancji aktywnej w trakcie procesu wytwarzania.

Kopolimer szczepiony polialkoholu winylowego z glikolem polietylenowym obecny w kompozycji farmaceutycznej według wynalazku charakteryzuje się temperaturą topnienie od 150°C do 300°C, korzystnie od 180°C do 250°C, jeszcze korzystniej od 200°C do 220°C.

Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku charakteryzuje się zawartością kandesartanu cyleksetylu w stosunku wagowym do kopolimeru 3 szczepionego polialkoholu winylowego z glikolem polietylenowym wynoszącym od 4:1 do 1:3, korzystnie od 1:2 do 2:1.

Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku dodatkowo zawiera farmaceutycznie dopuszczalne substancje pomocnicze wybrane z grupy obejmującej substancje wypełniające, substancje wiążące, substancje rozsadzające, substancje poślizgowe oraz ewentualnie substancje koloryzujące. Dodatkowo może zawierać drugą substancję aktywną posiadającą właściwości diuretyczne.

Kopolimer szczepiony polialkoholu winylowego z glikolem polietylenowym obecny w kompozycji farmaceutycznej według wynalazku posiada właściwości hydrofilowe. Korzystnie jest nim znany i występujący pod nazwą handlową Kollicoat® IR składający się w 75% z grup polialkoholu winylowego i w 25% z grup glikolu polietylenowego. Masa molekularna tego kopolimeru wynosi około 45 000 Daltonów, a temperatura topnienia wynosi 209°C. Kollicoat® IR jest substancją hydrofitową, łatwą rozpuszczalną w wodzie, ma postać białego do lekko żółtawego proszku. W celu polepszenia sypkości zawiera on dodatek około 0,3% krzemionki koloidalnej.

Substancje wypełniające w kompozycji farmaceutycznej według wynalazku zostały wybrane z grupy obejmującej laktozę, skrobię, celulozę, mannitol, sorbitol, fosforan trójwapniowy, węglan wapnia lub inne farmaceutycznie dopuszczalne substancje wypełniające lub ich kombinację.

Substancje wiążące w kompozycji farmaceutycznej według wynalazku zostały wybrane z grupy obejmującej hydroksypropylocelulozę, powidon, hydroksypropylo- metylocelulozę lub inne farmaceutycznie dopuszczalne substancje wiążące lub ich kombinację.

Substancje rozsadzające w kompozycji farmaceutycznej według wynalazku zostały wybrane z grupy obejmującej karmelozę sodową lub wapniową, kroskarmelozę sodową, krospowidon, glikolan sodowy skrobi lub inne farmaceutycznie dopuszczalne substancje rozsadzające lub ich kombinację.

Substancje poślizgowe w kompozycji farmaceutycznej według wynalazku zostały wybrane z grupy obejmującej stearynian magnezu, stearynian wapnia, 4 fumaran stearylu, kwas stearynowy lub inne farmaceutycznie dopuszczalne substancja poślizgowe lub ich kombinację.

Substancje koloryzujące w kompozycji farmaceutycznej według wynalazku zostały wybrane z grupy obejmującej tlenki żelaza lub inne farmaceutycznie dopuszczalne substancje koloryzujące lub ich kombinację.

Drugą substancją aktywną posiadającą właściwości diuretyczne w kompozycji farmaceutycznej według wynalazku jest hydrochlotiazyd.

Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku korzystnie przyjmuje formę stałej, doustnej postaci leku, jeszcze korzystniej tabletki, kapsułki lub proszku.

Przedmiotem wynalazku również zostaje objęty sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej zawierającej kandesartan cyleksetylu jako substancję aktywną. Sposób ten składa się z trzech etapów. W pierwszym etapie mieszaninę składającą się z kandesartanu cyleksetylu, substancji wypełniającej oraz substancji wiążącej poddaje się granulacji na mokro stosując jako czynnik granulujący roztwór kopolimeru szczepionego polialkoholu winylowego z glikolem polietylenowym oraz ewentualnie substancji koloryzującej. W drugim etapie otrzymany granulat poddaje się suszeniu. W trzecim etapie do wysuszonego granulatu dodaje się substancję rozsadzającą, ewentualnie drugą substancję aktywną wybraną z pośród substancji o właściwościach diuretycznych, ewentualnie substancję koloryzującą oraz substancję poślizgową, poddaje się mieszaniu i tak otrzymaną mieszaninę poddaje się procesowi tabletkowania.

Sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej według wynalazku w pierwszym etapie korzystnie przeprowadza się przy wykorzystaniu metody fluidalnej wykorzystując jako czynnik granulujący roztwór wodny kopolimeru szczepionego polialkoholu winylowego z glikolem polietylenowym oraz ewentualnie substancji koloryzującej. Roztwór granulujący stanowi od 15% do 100% suchej masy poddawanej procesowi granulacji, korzystnie od 25% do 50%. Substancje wypełniające użyte w tym etapie zostały wybrane z grupy obejmującej laktozę, skrobię, celulozę, mannitol, sorbitol, fosforan trójwapniowy, węglan 5 wapnia lub inne farmaceutycznie dopuszczalne substancje wypełniające lub ich kombinację. Substancje wiążące użyte w tym etapie zostały wybrane z grupy obejmującej hydroksypropylocelulozę, powidon, hydroksypropylometylocelulozę lub inne farmaceutycznie dopuszczalne substancje wiążące lub ich kombinację. Kopolimer szczepiony polialkoholu winylowego z glikolem polietylenowym użyty w tym etapie charakteryzuje się temperaturą topnienie od 150°C do 300°C, korzystnie od 180°C do 250°C, jeszcze korzystniej od 200°C do 220°C. Substancje koloryzujące użyte w tym etapie zostały wybrane z grupy obejmującej tlenki żelaza lub inne farmaceutycznie dopuszczalne substancje koloryzujące lub ich kombinację.

Sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej według wynalazku w drugim etapie korzystnie przeprowadza się przy wykorzystaniu suszenia metodą fluidalną do zawartości wilgoci poniżej 2%, korzystnie poniżej 1%.

Sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej według wynalazku w trzecim etapie obejmuje użycie substancji rozsadzającej, która została wybrana z grupy obejmującej karmelozę sodową lub wapniową, kroskarmelozę sodową, krospowidon, glikolan sodowy skrobi lub inne farmaceutycznie dopuszczalne substancje rozsadzające lub ich kombinację. Drugą substancję aktywną wybraną z pośród substancji o właściwościach diuretycznych użytą w tym etapie jest hydrochlorotiazyd. Substancje koloryzujące użyte w tym etapie zostały wybrane z grupy obejmującej tlenki żelaza lub inne farmaceutycznie dopuszczalne substancje koloryzujące lub ich kombinację. Substancje poślizgowe użyte w tym etapie zostały wybrane z grupy obejmującej stearynian magnezu, stearynian wapnia, fumaran stearylu, kwas stearynowy lub inne farmaceutycznie dopuszczalne substancja poślizgowe lub ich kombinację.

Sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej według wynalazku charakteryzuje się użyciem substancji aktywnej kandesartanu cyleksetylu w stosunku wagowym do kopolimeru szczepionego polialkoholu winylowego z glikolem polietylenowym wynoszącym od 4:1 do 1:3, korzystnie od 1:2 do 2:1. 6

Wynalazek ilustrują następujące przykłady niczym nie ograniczające jego zakresu.

Przykład 1 [%/tabletka]

Kandesartan cyleksetyl 8 Laktoza j edno wodna 60 Skrobia kukurydziana 17 Hydroksypropyloceluloza 3 Kollicoat® IR 4 Tlenek żelaza 0,1 Karmeloza wapniowa 7 Stearynian magnezu 0,9 Odważoną ilość kandesartanu cyleksetylu, laktozy jednowodnej, skrobi kukurydzianej i hydroksypropylocelulozy poddaje się granulacji na makro stosując wodny roztwór Kollicoat® IR i tlenku żelaza w granulatorze fluidalnym firmy GLATT typ GPCG3. Otrzymany granulat poddaje się suszeniu metodą fluidalną. Do wysuszonego granulatu dodaje się odważoną karmelozę wapniową, całość miesza się po czym dodaje się odważony stearynian magnezu i ponownie całość dokładnie miesza się. Otrzymaną masę tabletkową poddaje się procesowi tabletkowania przy wykorzystaniu tabletkarki rotacyjnej Kilian SI00. Podczas procesu tabletkowania zastosowano stemple płasko-wklęsłe o średnicy 8mm. Otrzymane tabletki posiadają masę 200mg Przykład 2 [%/tabletka] Kandesartan cyleksetyl 8 Laktoza j edno wodna 56 Skrobia kukurydziana 17 Hydroksypropyloceluloza 3 Kollicoat® IR 8 7

Tlenek żelaza Karmeloza wapniowa Stearynian magnezu

Postępuje się jak w Przykładzie 200mg.

Przykład 3

Kandesartan cyleksetyl Laktoza j edno wodna Skrobia kukurydziana Hydroksypropyloceluloza Kollicoat® IR Tlenek żelaza Karmeloza wapniowa Stearynian magnezu

Postępuje się jak w Przykładzie 200mg.

Przykład 4

Kandesartan cyleksetyl Laktoza j ednowodna Skrobia kukurydziana Hydroksypropyloceluloza Kollicoat® IR Tlenek żelaza Karmeloza wapniowa Stearynian magnezu 0,1 7 0,9 1. Otrzymane tabletki posiadają masę [%/tabletka] 8 48 17 3 16 0,1 7 0,9 1. Otrzymane tabletki posiadają masę [%/tabletka] 8 61.5 17 3 2.5 0,1 7 0,9 8

Postępuje się jak w Przykładzie 1. Otrzymane tabletki posiadają masę 200mg. Przykład 5 [%/tabletka] Kandesartan cyleksetyl 8 Laktoza jedno wodna 40 Skrobia kukurydziana 17 Hydroksypropyloceluloza 3 Kollicoat® IR 24 Tlenek żelaza 0,1 Karmeloza wapniowa 7 Stearynian magnezu 0,9 Postępuje się jak w Przykładzie 1. Otrzymane tabletki posiadają masę 200mg. Przykład 6 [%/tabletka] Kandesartan cyleksetyl 8 Hydrochl oroti azyd 6,25 Kollicoat® IR 4 Laktoza j edno wodna 59,25 Skrobia kukurydziana 12,5 Hydroksypropyloceluloza 2 Tlenek żelaza 0,1 Karmeloza wapniowa 7 Stearynian magnezu 0,9 Odważoną ilość kandesartanu cyleksetylu, laktozy jednowodnej, skrobi kukurydzianej i hydroksypropylocelulozy poddaje się granulacji na mokro 9 stosując wodny roztwór Kollicoat® IR , w granulatorze fluidalnym firmy GLATT typ GPCG3. Otrzymany granulat poddaje się suszeniu metodą fluidalną. Do wysuszonego granulatu dodaje się odważoną karmelozę wapniową, hydrochlorotiazyd oraz tlenek żelaza, całość miesza się po czym dodaje się odważony stearynian magnezu i ponownie całość dokładnie miesza się. Otrzymaną masę tabletkową poddaje się procesowi tabletkowania przy wykorzystaniu tabletkarki rotacyjnej Kilian SI00. Podczas procesu tabletkowania zastosowano stemple płasko-wklęsłe o średnicy 8mm. Otrzymane tabletki posiadają masę 200mg Przykład 7 (porównawczy) [%/tabletka] Kandesartan cyleksetyl 8 Laktoza jedno wodna 64 Skrobia kukurydziana 17 Hydroksypropyloceluloza 3 Tlenek żelaza 0,1 Karmeloza wapniowa 7 Stearynian magnezu 0,9 Postępuje się jak w przykładzie 1, wytwarzając tabletki bez użycia Kollicoat® IR. W celu uzyskania tabletek o tej samej masie zwiększa się ilość laktozy jednowodnej do 64% masy dla jednej tabletki. Przykład 8 (porównawczy) [%/tabletka] Kandesartan cyleksetyl 8 Hydrochlorotiazyd 6,25 Laktoza j edno wodna 63,25 Skrobia kukurydziana 12,5 Hydroksypropyloceluloza 2 10

Tlenek żelaza 0,1 Karmeloza wapniowa 7 Stearynian magnezu 0,9 5 Postępuje się jak w przykładzie 6, wytwarzając tabletki bez użycia

Kollicoat® IR. W celu uzyskania tabletek o tej samej masie zwiększa się ilość laktozy jedno wodnej do 63,25% masy dla jednej tabletki.

Wszystkie serie tabletek z Przykładów 1-8 poddaje się sezonowaniu przez 10 okres 4 tygodni w temperaturze 50°C i wilgotności względnej 75%.

Tabletki pod względem zawartości kandesartanu cyleksetylu jak również pod względem jego stabilności bada się wykorzystując metody oznaczania przy użyciu wysokosprawnej chromatografii cieczowej. Wyniki tych badań, które potwierdzają istotę wynalazku znajdują się w Tabeli 1 i Tabeli 2. 15

Tabela 1. Zawartość kandesartanu cyleksetylu w tabletce przed sezonowaniem.

Przykład l Przykład 2 Przykład 3 Przykład 4 Przykład 5 Przykład 6 Przykład 7 (bez Kollicoat IR) Przykład 8 (bez Kollicoat IR) Zawartość [%] 100,1 99,3 101,0 102,7 106,0 94,2 90,0 82,0

Tabela 2. Suma zanieczyszczeń w % produktów degradacji kandesartanu cyleksetylu w czas Przykład 1 Przykład 2 Przykład 3 Przykład 4 Przykład 5 Przykład 6 Przykład 7 (bez Kollicoat IR) Przykład 8 (bez Kollicoat IR) 0 0,38 0,39 0,37 0,41 0,28 0,44 0,22 0,45 2 tygodnie 1,27 0,49 0,46 1,97 0,68 1,80 4,59 9,10 4 tygodnie 1,78 1,29 0,63 2,50 0,74 2,16 7,74 12,00

Claims

384680 0 Zastrzeżenia patentowe 1. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca jako substancję aktywną kandesartan cyleksetyl znamienna tym, że zawiera kopolimer szczepiony polialkoholu winylowego z glikolem polietylenowym.
2. Kompozycja farmaceutyczna wg zastrz.l znamienna tym, że temperatura topnienia kopolimeru szczepionego polialkoholu winylowego z glikolem polietylenowym wynosi od 150°C do 300°C, korzystnie od 180°C do 250°C, jeszcze korzystniej od 200°C do 220°C.
3. Kompozycja farmaceutyczna wg zastrz.l znamienna tym, że stosunek wagowy substancji aktywnej do kopolimeru szczepionego polialkoholu winylowego z glikolem polietylenowym wynosi od 4:1 do 1:3, korzystnie od 1:2 do 2:1.
4. Kompozycja farmaceutyczna wg zastrz.l znamienna tym, że dodatkowo zawiera jedną lub więcej farmaceutycznie dopuszczalną substancję pomocniczą.
5. Kompozycja farmaceutyczna wg zastrz.4 znamienna tym, że farmaceutycznie dopuszczalne substancje pomocnicze zostały wybrane z grupy obejmującej substancje wypełniające, substancje wiążące, substancje rozsadzające, substancje poślizgowe oraz ewentualnie substancje koloryzujące.
6. Kompozycja farmaceutyczna wg zastrz.l znamienna tym, że zawiera dodatkowo drugą substancję aktywną wybraną z pośród substancji o właściwościach diuretycznych.
7. Kompozycja farmaceutyczna wg zastrz.6 znamienna tym, że drugą substancją aktywną wybraną z pośród substancji o właściwościach diuretycznych jest hydrochlorotiazyd.
8. Kompozycja farmaceutyczna wg zastrz.l-7 znamienna tym, że przyjmuje ona formę stałej, doustnej postaci leku, korzystnie tabletki, kapsułki lub proszku. 12
9. Sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej zawierającej jako substancję aktywną kandesartan cyleksetyl znamienna tym, że sposób ten składa się z następujących etapów: a) mieszaninę składającą się z kandesartanu cyleksetylu, substancji wypełniającej oraz substancji wiążącej poddaje się granulacji na mokro stosując jako czynnik granulujący roztwór kopolimeru szczepionego polialkoholu winylowego z glikolem polietylenowym oraz ewentualnie substancji koloryzującej b) otrzymany w etapie a) granulat poddaje się suszeniu c) do wysuszonego granulatu otrzymanego w etapie b) dodaje się substancję rozsadzającą, ewentualnie drugą substancję aktywną wybraną z pośród substancji o właściwościach diuretycznych, ewentualnie substancję koloryzującą oraz substancję poślizgową całość poddaje się mieszaniu, a następnie otrzymaną mieszaninę poddaje się procesowi tabletkowania.
10. Sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej wg zastrz.9 znamienny tym, że temperatura topnienia kopolimeru szczepionego polialkoholu winylowego z glikolem polietylenowym wynosi od 150°C do 300°C, korzystnie od 180°C do 250°C, jeszcze korzystniej od 200°C do 220°C.
11. Sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej wg zastrz.9 znamienny tym, że drugą substancją aktywną wybraną z pośród substancji o właściwościach diuretycznych jest hydrochlorotiazyd.
12. Sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej wg zastrz.9 znamienny tym, że stosunek wagowy substancji aktywnej do kopolimeru szczepionego polialkoholu winylowego z glikolem polietylenowym wynosi od 4:1 do 1:3, korzystnie od 1:2 do 2:1.