JP4599714B2 - 経口吸収改善医薬用組成物 - Google Patents
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Description
技術分野
本発明は、消化管粘膜からの薬物の吸収を改善する医薬用組成物に関する。また、本発明は、薬物と胆汁酸とが形成する難吸収性複合体の形成阻害作用または該複合体の解離作用を有する物質の使用により、消化管粘膜からの薬物の吸収を改善させる方法に関するものである。
また、本発明は、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥと界面活性剤を溶媒に溶解後、噴霧乾燥法により調製されてなるアミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ含有噴霧乾燥医薬用組成物および該組成物の製造法に関するものである。
背景技術
薬物の投与には、経口投与および注射による投与が広く用いられているが、患者自身による服用の簡便さから、経口投与が最も一般的である。しかし、経口投与は服用の簡便さ、あるいは安全性に優れた投与経路ではあるが、消化管粘膜から吸収されにくい薬物にあっては、優れた薬理効果を有する医薬品といえども、経口剤の開発を断念したり、また医薬品としての開発そのものを断念したりすることもある。
また、消化管粘膜からの薬物の吸収は、患者の消化管内のｐＨや食事によっても影響を受けるため、薬物の生物学的利用率にバラツキが生ずるだけでなく、その薬理効果が期待できないことも起こり得る。
特に、消化管腔内および粘液層内にはアニオン性物質が多く存在するため、薬物、なかでも塩基性薬物は該粘液層を通過しにくい等の理由により、一般に消化管粘膜からの吸収性に劣る。
したがって、消化管粘膜から吸収されにくい薬物、特に塩基性薬物に対し、易吸収性を付与する製剤設計は、薬物の十分な薬理効果を期待する上で、現在もなお、重要な技術的課題のひとつである。
消化管粘膜からの塩基性薬物の吸収性を改善する方法として、特開平９−２９７７号公報には、シクロデキストリン類を用いる方法が開示されている。また、国際公開ＷＯ９８／０３２０２号公報には、コレスチラミンなどの陰イオン交換樹脂を用いる方法が開示されている。さらに、特開平１０−２３１２５４号公報には、脂肪酸グリセリンエステルなどの親油性物質を用いる方法が開示されている。しかし、いずれの方法も吸収改善の効果は十分ではなく、さらに改善する余地が残されている。
したがって、本発明の目的は、経口投与により消化管粘膜から吸収されにくい薬物、特に塩基性薬物に対し、薬理上治療効果が期待できる程度にまで消化管粘膜からの吸収を改善するための医薬用組成物および吸収改善方法を提供することにある。
なお、本発明の特許出願時の技術的水準として、本発明とは全く相反する技術認識に基づく発明、すなわち、難溶性であるため消化管から吸収されにくい化合物に対し、溶解性を改善するため、難溶性化合物と胆汁酸類を結合させた分子化合物および難溶性化合物の溶解性改善方法が知られている（特開平８−４８６３８号公報参照）。
一方、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥは、苦味マスキングのための皮膜層、あるいは放出制御のための皮膜層を形成させる基剤として、該ポリマーをエタノール等の溶媒に溶解後、錠剤を被覆することに用いられることは知られている。しかし、該ポリマーを例えばエタノール等の溶媒に溶解後、噴霧乾燥法により得られた粉末を、例えば薬物の消化管粘膜からの吸収を改善するための賦形剤（噴霧乾燥医薬用組成物）とすること、また撥水性の改善等製造上取扱いやすいような噴霧乾燥医薬用組成物とすること、および該組成物の製造法については、従来知られていない。
発明の開示
本発明者らは、溶解性に関するｐＨプロファイルによればある程度の生体内利用率が予想された塩基性薬物について、イヌによるｉｎ ｖｉｖｏ試験を行った結果、予想外に生体内利用率の低いことを知った。そこで、本発明者らは、消化管粘膜から吸収されにくいかかる薬物に対し、消化管粘膜からの吸収を改善することを目的とし、鋭意検討した結果、吸収されにくい原因が塩基性薬物と胆汁酸が難吸収性複合体を形成することにあることを解明し、さらに検討を継続し、薬物と胆汁酸が難吸収性の複合体を形成するが、該難吸収性複合体の形成阻害作用を有する物質、例えばアミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥなどを添加すれば、消化管粘膜からの薬物の吸収を向上させ得ることを見出した。さらに該形成阻害作用を有する物質は、一旦形成された難吸収性複合体を解離する作用をも有することを知見して本発明を完成させるに至った。
また、本発明者らは、本発明の経口吸収医薬用組成物において、薬物と胆汁酸とが形成する難吸収性複合体の形成阻害作用または該複合体の解離作用を有する物質として特に好ましいアミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥを噴霧乾燥法により調製した際、ラボスケールからプラントスケールへのスケールアップの検討途中に、該ポリマーからなる噴霧乾燥品が撥水等製造上取扱いに問題のあることを知った。そこで、本発明者らは、検討した結果、該ポリマーを溶解したエタノールにポリソルベート８０等の界面活性剤を添加し、噴霧乾燥すると前記問題が解消されることを知見して本発明を完成させるに至った。
すなわち、本発明は、薬物、および該薬物と胆汁酸とが形成する難吸収性複合体の形成阻害作用または該複合体の解離作用を有する物質を含有してなる経口吸収改善医薬用組成物に関する。また、本発明は、薬物と胆汁酸とが形成する難吸収性複合体の形成阻害作用または該複合体の解離作用を有する物質の使用により、消化管粘膜からの薬物の吸収を改善させる方法に関するものである。さらに、本発明は、薬物およびアミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥを含有してなる経口吸収改善医薬用組成物に関するものである。さらにまた、本発明は、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥの使用により、消化管粘膜からの薬物の吸収を改善させる方法に関するものである。
また、本発明は、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥと界面活性剤を溶媒に溶解または懸濁させ、該溶液を噴霧乾燥してなるアミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ含有噴霧乾燥医薬用組成物に関するものである。さらに、本発明は、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥと界面活性剤を溶媒に溶解または懸濁させた後、該溶液から噴霧乾燥法により製造するアミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ含有噴霧乾燥医薬用組成物の製造法に関するものである。
以下、経口吸収改善医薬用組成物、消化管粘膜からの薬物の吸収を改善させる方法、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥを製剤化成分として含み、これを噴霧乾燥してなる医薬用組成物およびその噴霧乾燥医薬用組成物の製造法について詳述する。
本発明において、上記経口吸収改善医薬用組成物に用いられる薬物は、消化管粘膜からの吸収性に劣るものであって、本発明の組成物、すなわち薬物と胆汁酸とが形成する難吸収性複合体の形成阻害作用または該複合体の解離作用を有する物質を含有してなる経口吸収改善医薬用組成物、または薬物およびアミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥを含有してなる経口吸収改善医薬用組成物とすることにより吸収性が改善される薬物、また本発明の他の目的を達成できる薬物であれば特に限定されない。
また、上記噴霧乾燥医薬用組成物に用いられる薬物は、種々の製剤目的においてアミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥを噴霧乾燥して適用される組成物に配合させるものであって、本発明の噴霧乾燥医薬用組成物とすることにより該ポリマーが有する撥水性を改善し製剤化を容易にできる組成物に適用できる薬物であれば特に限定されない。
本発明の経口吸収改善医薬用組成物あるいは噴霧乾燥医薬用組成物に用いられる薬物としては、例えば、自然界に存在する動植物由来の抽出物（例えば、エキス、チンキなど）、あるいは抽出物等から単離された化合物あるいは化学合成された化合物等が本発明に含まれる。薬物は、単一成分でもよく、また二種以上の混合物でもよい。また、薬物が化合物であるときには、化合物の塩、該化合物の医薬的に許容し得る各種溶媒和物（例えば、水など）、該化合物の塩の溶媒和物が本発明に含まれる。また、これらの結晶多形も含まれる。さらにまた、化合物の構造中に不斉炭素が存在し、それに基づく光学異性体あるいは立体異性体が存在するときには、これらの光学異性体、立体異性体およびこれら異性体の混合物のいずれもが本発明に含まれる。化合物の塩としては、医薬的に許容し得るものであれば特に限定されるものではないが、具体的には、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、りん酸塩、硝酸塩、硫酸塩等の鉱酸塩類、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等の有機スルホン酸塩類、酢酸塩、プロピオン酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、グルタル酸塩、アジピン酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩等の有機カルボン酸塩等を挙げることができる。
本発明の経口吸収改善医薬用組成物に用いられる薬物としては、例えば催眠鎮静剤、睡眠導入剤、抗不安剤、抗てんかん剤、抗うつ薬、抗パーキンソン剤、精神神経用剤、中枢神経系用薬、局所麻酔剤、骨格筋弛緩剤、自律神経剤、解熱鎮痛消炎剤、鎮けい剤、鎮量剤、強心剤、不整脈用剤、利尿剤、血圧降下剤、血管収縮剤、血管拡張剤、循環器官用薬、高脂血症用剤、呼吸促進剤、鎮咳剤、去たん剤、鎮該去たん剤、気管支拡張剤、止しゃ剤、整腸剤、消化性潰瘍用剤、健胃消化剤、制酸剤、下剤、利胆剤、消化器官用薬、副腎ホルモン剤、ホルモン剤、泌尿器官用剤、ビタミン剤、止血剤、肝臓疾患用剤、通風治療剤、糖尿病用剤、抗ヒスタミン剤、抗生物質、抗菌剤、抗抗悪性腫瘍剤、化学療法剤、総合感冒剤、滋養強壮保健薬、骨粗しょう症薬等であって、例えば５―アミノサリチル酸、アシクロビル、アジナゾラム、アスコルビン酸、アスピリン、アセチルサリチル酸、アセトアミノフェン、アセトブトール、アセトヘキサミド、アテノロール、アトルバスタチン、アポモルフィン、アミノピリン、アミノフィリン、アミノ安息香酸エチル、アムリノン、アモバルビタール、アルブテロール、アルプラゾラム、アロプリノール、アンピシリン、アンブロキソール、イソニアジド、イデベノン、イブプロフェン、インデロキサジン、インドメタシン、エテンザミド、エトスクシミド、エトミドリン、エナラプリル、エフェドリン、エリスロマイシン、オキシテトラサイクリン、オキシフェンブタゾン、オサラジン、オメプラゾール、カルモフール、キニジン、グリピジド、クロラムフェニコール、クロルジアゼポキシド、クロロサイアザイド、ケトコナゾール、コデイン、コバマミド、コルヒチン、ザフィルカスト、ジアゼパム、ジキトキシン、ジクロフェナック、ジクロフェナックナトリウム、シクロホスファミド、ジゴキシン、シコチアミン、ジピリダモール、シメチジン、シメチジン、ジョサマイシン、シンバスタチン、スクラルファート、スピロノラクトン、スルピリド、スルファサラジン、スルファメトキサゾール、スルフイソキサゾール、セフォテタン、セフロキシム、セレギリン、セレコキシブ、タソサルタン、チオテパ、テオフィリン、デキストロメトルファン、テトラサイクリン、テプレノン、テルフェナジン、テルブタリン、ドキソルビシン、トラマドールエトドラック、トリアムシノロン、トリアムテレン、トルブタミド、ナドロール、ナプロキセン、ニコチン酸アミド、ニトログリセリン、ニトロフラントイン、ニフェジピン、ネモナプリド、ノスカピン、ハイドロコルチゾン、バルデコキシブ、バルプロ酸ナトリウム、ハロペリドール、ヒドロクロロチアジド、ヒドロコルチゾン、ピロカルピン、ファモチジン、フェナセチン、フェニトイン、フェニルブタゾン、フェニルプロパノールアミン、フェノバルビタール、フェノプロフェンカルシウム、プソイドエフェドリン、ブデソニド、フマル酸フォルモテロール、プラウノトール、プラバスタチン、プラバスタチンナトリウム、プランルカスト、プリミドン、フルオロウラシル、プレドニゾロン、プレドニゾン、プロカインアミド、プロスタグランジンＩ誘導体、フロセミド、プロベネシド、ブロムワレリル尿素、ベタメタゾン、ペニシリン、ペルオキセチン、ペルフェナジン、ベンジルペニシリン、ペンタゾシン、ホパテン酸カルシウム、ポリチアジド、マレイン酸クロルフェニラミン、ミダゾラム、ミルナシプラン、メシル酸ドキサゾシン、メチルドーパ、メチルフェニデート、メトクロプラミド、メトトレキセート、メトプロロール、メピリゾール、モルヒネ、ラニチジン、ランソプラゾール、リシノプリル、リスペリドン、リセオフルビン、リドカイン、リン酸コデイン、リン酸ジモルファン、リン酸ピリドキサール、レセルピン、レボドパ、ロバスタチン、ロラゼパム、ワーファリン、塩酸アクラルビシン、塩酸アザセトロン、塩酸アミトリプチリン、塩酸アモスラロール、塩酸アンピシリンフタリジル、塩酸インデノロール、塩酸エタンブトール、塩酸オンダンセトロン、塩酸グラニセトロン、塩酸クロルプロマジン、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸ジブカイン、塩酸タムスロシン、塩酸チアプリド、塩酸テラゾシン、塩酸ニカルジピン、塩酸バルニジピン、塩酸ヒドララジン、塩酸ビフェメラン、塩酸プラゾシン、塩酸プロパフェノン、塩酸モペロン、塩酸ラニチジン、塩酸ラモセトロン、臭化ブチルスコポラミン、硝酸イソソルビド、硝酸キニジン、硝酸グアネチジン、硝酸チアミン、酢酸トコフェノール、抱水クロラール等が挙げられるが、好ましくは消化管粘膜から吸収されにくい塩基性薬物である。
また、本発明のアミノアクリルメタアクリレートコポリマーＥ含有噴霧乾燥医薬用組成物に用いられる薬物としては、アミノアクリルメタアクリレートコポリマーＥと配合され噴霧乾燥して調製されうる全ての医薬、例えば前記と同じく催眠鎮静剤以下の具体的な適応薬剤が挙げられ、特に好ましい薬物は前記と同じく塩基性薬物である。
本発明の上記経口吸収改善医薬用組成物あるいはアミノアクリルメタアクリレートコポリマーＥ含有噴霧乾燥医薬用組成物において、さらに好ましい塩基性薬物としては、アミノ基、アミジノ基等の塩基性基をその化学構造中に１つまたは２つ以上有するものが挙げられるが、化学構造中の塩基性基の存在位置は特に限定されるべきものではない。
本発明の上記経口吸収改善医薬用組成物あるいはアミノアクリルメタアクリレートコポリマーＥ含有噴霧乾燥医薬用組成物において特に好ましい塩基性薬物としては、（１）特開平５−２０８９４６号公報、ならびに（２）国際公開ＷＯ９６／１６９４０号、（３）同９９／０５１２４号、（４）同９９／１１６１７号、および（５）同９９／３７６４３号各パンフレットにそれぞれ記載されている活性化第Ｘ因子阻害活性に基づく血小板凝集阻害活性を有し抗血栓剤等として有用な下記の各一般式の芳香族アミジン誘導体等を挙げることができる。
すなわち、
（１）一般式（１）
〔式中、Ｒ１は水素原子または低級アルコキシ基を示し、Ｒ２は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル基又はアルコキシカルボニルアルキル基を示し、Ｒ３は水素原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、カルボキシアルコキシ基又はアルコキシカルボニルアルコキシ基を示し、Ｒ４は水素原子、水酸基、低級アルキル基又は低級アルコキシ基を示し、ｎは０〜４の数を示し、Ａは１〜２個のヒドロキシアルキル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、カルボキシアルキルもしくはアルコキシカルボニルアルキル基が置換していてもよい炭素数１〜４のアルキレン基を示し、Ｘは単結合、酸素原子、硫黄原子又はカルボニル基を示し、Ｙは置換基を有していてもよい飽和もしくは不飽和の５〜６員の複素環式基もしくは環状炭化水素基、置換基を有していてもよいアミノ基又は置換基を有していてもよいアミノアルキル基を示し、
で表される基は、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ナフチル、テトラヒドロナフチルおよびインダニルより選ばれる基を示す〕で表される芳香族アミジン誘導体又はその塩。
（２）一般式（Ｉ）
（式中の記号は以下の意味を示す。
Ｒ１：水素原子、又は式−Ａ−Ｗ−Ｒ４で示される基
れる基
Ｘ：酸素原子又は硫黄原子
Ｗ：単結合又は式−ＮＲ５−で示される基
Ｒ４：水酸基、低級アルコキシ基、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、又は置換されていてもよいヘテロアリール基、
但しＷが式−ＮＲ５−で示される基のときＲ４は更に水素原子であってもよいが、水酸基若しくは低級アルコキシ基であることはない。
Ｒ５：水素原子、カルバモイル基、低級アルコキシカルボニル基、モノ−若しくはジ−低級アルキルアミノカルボニル基、低級アルキルスルホニル基、モノ−若しくはジ−低級アルキルアミノチオカルボニル基、置換されていてもよい低級アルキル基又は置換されていてもよい低級アルカノイル基
Ｒ２：低級アルキル基
Ｒ３：水素原子、ハロゲン原子、カルボキシル基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、水酸基、低級アルコキシ基、低級アルキル基又は低級アルコキシカルボニル基
Ｂ：低級アルキレン基又はカルボニル基
ｎ：０又は１）で示されるアミジノナフチル誘導体又はその製薬学的に許容される塩。
（３）一般式（ＩＩ）
（但し、式中の記号は以下の意味を有する。
Ａ：フェニレン又はピリジレン基（これらは置換基を有していてもよい）、
Ｂ：５乃至６員のアリール又はヘテロアリールを形成する、
Ｘ：−ＣＯ−、ＣＯＮＨ−、−ＣＳＮＨ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、又は式−ＳＯ２Ｎ（−低級アルキル）−で示される基
Ｙ：結合又は低級アルキレン基
Ｒ１：水素原子、低級アルキル、−Ｌ−アリール、Ｌ−ヘテロアリール、−Ｌ−ＣＯＯ−Ｒ６、−Ｌ−ＣＯＮ（Ｒ６）−Ｒ７、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２又は−Ｃ（＝ＮＨ）−低級アルキル基
Ｒ２：水素原子、−Ｏ−低級アルキル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−低級アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ−低級アルキル、−ＣＯＮ−ジ−低級アルキル基、或いは、アリール又はヘテロアリール基（これらは置換基を有していてもよい）、
Ｒ３：アミジノ基又は生体内でアミジノ基に転化されうる基、
Ｒ４、Ｒ５：同一又は異なって、水素原子又は低級アルキル基、
Ｒ６、Ｒ７：同一又は異なって、水素原子又は低級アルキル基、
Ｌ：結合又は低級アルキレン基）で示されるヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピン誘導体又はその製薬学的に許容される塩。
（４）一般式（ＩＩＩ）
（上記式中の記号は、それぞれ以下の意味を有する。
Ｒ１：低級アルキル基であり、該低級アルキル基はハロゲン原子、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−低級アルキル、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−Ｏ−低級アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ−（低級アルキル）、−ＣＯＮ−（低級アルキル）２、−ＣＯＮＨ−（ＳＯ２−低級アルキル）、及び置換されていてもよいアリールから選択される、１又は同一又は異なった２個の置換基で置換されていてもよい、
Ｒ３：水素原子、ハロゲン原子、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−低級アルキル、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−Ｏ−低級アルキル、低級アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ−（低級アルキル）、−ＣＯＮ−（低級アルキル）２、−ＣＯＮＨ−（ＳＯ２−低級アルキル）、
ｎ：０又は１）で示されるナフトアミド誘導体又はその塩。
（５）一般式（ＩＶ）
（但し、上記式中の各記号は、夫々下記の意味を有する。
Ａｌｋ：低級アルキル
Ａ：式−ＣＨ＝ＣＲ４−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＮＲ５−ＣＯ−−ＣＨ２−又は−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−で示される基、
Ｘ：結合、式−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−又は−ＳＯ２−で示される基
Ｙ：低級アルキレン、式−ＮＲ６−ＣＯ−、−ＮＲ６−低級アルキレン又は−ＣＲ７＝ＣＨ−で示される基、
Ｒ２、Ｒ４：同一又は異なって水素原子又は低級アルキル、又は一体となって−ＣＨ＝ＣＨ−を形成、
Ｒ５：水素原子又は低級アルキル、
Ｒ６：水素原子又はカルボキシル若しくは低級アルキル−Ｏ−ＣＯ−で置換されていてもよい低級アルキル
Ｒ７：水素原子、カルボキシル又は低級アルキル−Ｏ−ＣＯ−）で示されるベンゼン縮合ヘテロ環誘導体又はその塩。
に包含される化合物である。ここに、本発明の上記各一般式で表される芳香族アミジン誘導体等、これらの誘導体の塩、これらの誘導体の溶媒和物または該誘導体の塩の溶媒和物等において、その定義に包括される具体的な基の例示は、それらを開示する公報ないしは各パンフレットに記載されたとおりのものが挙げられる。
とりわけ、本発明に用いられる芳香族アミジン誘導体としては、具体的には２−［４−［（１−アセトイミドイル−３−ピロリジニル）オキシ］フェニル］−３−（７−アミジノ−２−ナフチル）プロピオン酸、（＋）−２−［４−［（（３Ｓ）−１−アセトイミドイル−３−ピロリジニル）オキシ］フェニル］−３−（７−アミジノ−２−ナフチル）プロピオン酸、（２Ｓ）−２−［４−［（（３Ｓ）−１−アセトイミドイル−３−ピロリジニル）オキシ］フェニル］−３−（７−アミジノ−２−ナフチル）プロピオン酸、（２Ｒ）−２−［４−［（（３Ｒ）−１−アセトイミドイル−３−ピロリジニル）オキシ］フェニル］−３−（７−アミジノ−２−ナフチル）プロピオン酸、２−［４−［（１−アセトイミドイル−２−ピロリジニル）メトキシ］フェニル］−３−（５−アミジノベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）プロピオン酸、（＋）−２−［４−［（（２Ｓ）−１−アセトイミドイル−２−ピロリジニル）メトキシ］フェニル］−３−（５−アミジノベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）プロピオン酸、２−［４−［（１−アセトイミドイル−４−ピペリジル）オキシ］フェニル］−３−（７−アミジノ−２−ナフチル）プロピオン酸、（＋）−２−［４−［（１−アセトイミドイル−４−ピペリジル）オキシ］フェニル］−３−（７−アミジノ−２−ナフチル）プロピオン酸、Ｎ−［４−［（１−アセトイミドイル−４−ピペリジル）オキシ］フェニル］−Ｎ−［（７−アミジノ−２−ナフチル）メチル］−Ｎ´−メチルスルファミド、エチル Ｎ−［４−［（１−アセトイミドイル−４−ピペリジル）オキシ］フェニル］−Ｎ−［（７−アミジノ−２−ナフチル）メチル］スルファモイル］カルバメート、４−［［Ｎ−４−［（１−アセトイミドイル−４−ピペリジル）オキシ］フェニル］−Ｎ−［（７−アミジノ−２−ナフチル）メチル］スルファモイル］安息香酸、Ｎ−［４−［（１−アセトイミドイル−４−ピペリジル）オキシ］フェニル］−Ｎ−［（７−アミジノ−２−ナフチル）メチル］スルファモイル酢酸、エチル Ｎ−［Ｎ−［４−［（１−アセトイミドイル−４−ピペリジル）オキシ］フェニル］−Ｎ−［（７−アミジノ−２−ナフチル）メチル］スルファモイル］グリシネート、Ｎ−［Ｎ−［４−［（１−アセトイミドイル−４−ピペリジル）オキシ］フェニル］−Ｎ−［（７−アミジノ−２−ナフチル）メチル］スルファモイル］−Ｎ−エトキシカルボニルグリシン、Ｎ−［Ｎ−［４−［（１−アセトイミドイル−４−ピペリジル）オキシ］フェニル］−Ｎ−［（７−アミジノ−２−ナフチル）メチル］スルファモイル］グリシン、Ｎ−［４−（４−アセトイミドイルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル）フェニル］−Ｎ−［（７−アミジノ−２−ナフチル）メチル］アセトアミド、エチル Ｎ−［４−（４−アセトイミドイルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル）フェニル］−Ｎ−［（７−アミジノ−２−ナフチル）メチル］スルファモイル］アセテート、エチル Ｎ−［Ｎ−［４−（４−アセトイミドイルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル）フェニル］−Ｎ−［（７−アミジノ−２−ナフチル）メチル］スルファモイル］グリシネート、エチル Ｎ−［４−（４−アセトイミドイルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル）フェニル］−Ｎ−［（７−アミジノ−２−ナフチル）メチル］マロナメート、［Ｎ−［６−（４−アセトイミドイルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−３−ピリジル］−Ｎ−［（７−アミジノ−２−ナフチル）メチル］スルファモイル］酢酸、［Ｎ−［４−（４−アセトイミドイルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル）フェニル］−Ｎ−［（７−アミジノ−２−ナフチル）メチル］スルファモイル］酢酸、［Ｎ−［４−（４−アセトイミドイルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル）フェニル］−Ｎ−［（７−アミジノ−２−ナフチル）メチル］スクシンアミド酸、エチル Ｎ−［４−（４−アセトイミドイルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−３−ピリジル］−Ｎ−［（７−アミジノ−２−ナフチル）メチル］マロナメート、エチル Ｎ−［４−（４−アセトイミドイルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−３−ピリジル］−Ｎ−［（７−アミジノ−２−ナフチル）メチル］スクシナメート、Ｎ−［４−（４−アセトイミドイルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル）フェニル］−Ｎ−［（７−アミジノ−２−ナフチル）メチル］チオアミド酢酸、［Ｎ−［４−（４−アセトイミドイルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−３−ピリジル］−Ｎ−［（７−アミジノ−２−ナフチル）メチル］スクシンアミド酸、Ｎ−［４−［（１−アセトイミドイル−４−ピペリジル）オキシ］フェニル］−Ｎ−（７−アミジノ−２−ナフトイル）グリシン、３−［Ｎ−［４−［（１−アセトイミドイル−４−ピペリジル）オキシ］フェニル］−Ｎ−（７−アミジノ−２−ナフトイル）アミノ］プロピオン酸、４−［Ｎ−［４−［（１−アセトイミドイル−４−ピペリジル）オキシ］フェニル］−Ｎ−（７−アミジノ−２−ナフトイル）アミノ］酪酸、エチル ３−［Ｎ−［４−［（１−アセトイミドイル−４−ピペリジル）オキシ］フェニル］−Ｎ−（７−アミジノ−２−ナフトイル）アミノ］プロピオネート、エチル ４−［Ｎ−［４−［（１−アセトイミドイル−４−ピペリジル）オキシ］フェニル］−Ｎ−（７−アミジノ−２−ナフトイル）アミノ］ブチラート、１−［（Ｅ）−３−（３−カルバミミドイルフェニル）アリル］−６−｛［１−（１−イミノエチル）−４−ピペリジル］オキシ｝−１Ｈ−２，１，３−ベンゾチアジアジン−４（３Ｈ）−オン ２，２−ジオキシド、１−［（Ｅ）−３−（３−カルバミミドイルフェニル）メチルアリル］−６−｛［１−（１−イミノエチル）−４−ピペリジル］オキシ｝−１Ｈ−２，１，３−ベンゾチアジアジン−４（３Ｈ）−オン ２，２−ジオキシド、１−［（７−カルバミミドイル−２−ナフチル）メチル］−６−｛［１−（１−イミノエチル）−４−ピペリジル］オキシ｝−１Ｈ−２，１，３−ベンゾチアジアジン−４（３Ｈ）−オン ２，２−ジオキシド、３−［（Ｅ）−３−（６−｛［１−（１−イミノエチル）−４−ピペリジル］オキシ｝−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−１−イル）プロプ−１−エン−１−イル］ベンゼンカルボキシイミダミド、１−｛［（３−カルバミミドイルフェニル）カルバモイル］メチル｝−６−｛［１−（１−イミノエチル）−４−ピペリジル］オキシ｝−１Ｈ−２，１，３−ベンゾチアジアジン−４（３Ｈ）−オン ２，２−ジオキシドまたはそれらの製薬学的に許容される塩等が、本発明の経口吸収改善医薬用組成物あるいはアミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ含有噴霧乾燥医薬用組成物にとっても特に至適な化合物として挙げられる。
本発明のかかる上記各一般式で表される芳香族アミジン誘導体等、これらの誘導体の塩、これらの誘導体の溶媒和物または該誘導体の塩の溶媒和物等には、不斉炭素原子が存在することがあり、その場合、不斉炭素原子に基づく光学異性体あるいは立体異性体が存在するが、これらの光学異性体、立体異性体およびこれらの混合物のいずれも本発明に含まれる。
本発明の経口吸収改善医薬用組成物あるいはアミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ含有噴霧乾燥医薬用組成物に用いられる薬物には、ペプチド、タンパク質およびこれらの誘導体をも挙げることができる。例えば、インスリン、カルシトニン、アンギオテンシン、バソプレシン、デスモプレシン、ＬＨ−ＲＨ（黄体形成ホルモン放出ホルモン）、ソマトスタチン、グルカゴン、オキシトシン、ガストリン、シクロスポリン、ソマトメジン、セクレチン、ｈ−ＡＮＰ（ヒト心房性ナトリウム利尿ペプチド）、ＡＣＴＨ（副腎皮質刺激ホルモン）、ＭＳＨ（黒色素胞刺激ホルモン）、β−エンドルフィン、ムラミルジペプチド、エンケファリン、ニューロテンシン、ボンベシン、ＶＩＰ（血管作用性腸ペプチド）、ＣＣＫ−８（コレシストキニン−８）、ＰＴＨ（副甲状腺ホルモン）、ＣＧＲＰ（カルシトニン遺伝子関連ペプチド）、ＴＲＨ（チロトロピン放出ホルモン）、エンドセリン、ｈＧＨ（ヒト成長ホルモン）、またインターロイキン、インターフェロン、コロニー刺激因子、腫瘍壊死因子等のサイトカイン類、およびこれらの誘導体等が挙げられる。該ペプチド、タンパク質とは、天然由来のもののみならず、薬理学的に活性な誘導体およびこれらの類似体も含まれる。例えば、本発明で対象とするカルシトニンには、サケカルシトニン、ヒトカルシトニン、ブタカルシトニン、ウナギカルシトニン、およびニワトリカルシトニンなどの天然に存在する生成物のみならず、それらの遺伝子組み替え体等の類似体も含まれる。また、インスリンではヒトインスリン、ブタインスリン、ウシインスリンのみならずそれらの遺伝子組み替え体等の類似体も含まれる。
本発明の薬物がペプチド、タンパク質である場合、消化酵素の影響の少ない空腸、回腸、結腸、大腸などの消化管下部に該薬物が分解されずに送達せしめる製剤技術を用いれば、本発明の医薬用組成物を適用することができる。例えば、該製剤技術としては、徐放性製剤（例えば、国際公開ＷＯ９４／０６４１４号パンフレット参照）、結腸放出製剤（例えば、国際公開ＷＯ９５／２８９６３号パンフレット参照）、時間放出型あるいはパルス放出型製剤（例えば、国際公開ＷＯ９３／０５７７１号パンフレット参照）などが挙げられる。
また、本発明の薬物には、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ含有噴霧乾燥医薬用組成物は勿論、経口吸収改善医薬用組成物の場合にも、消化管粘膜から吸収されにくいにも拘わらず、経口ルートで多量投与することにより、臨床上の薬理効果を発現させているようなものにも適用できるが、かかる薬物に本発明を適用する場合も、当然のことながら本発明に含まれる。この場合、より少ない投与量で臨床上期待される薬理効果を発現させることができ、従前までの多量投与による副作用の発現を抑えることが期待できる。
本発明の薬物の配合量は、治療上有効な量であれば特に限定されない。
本発明の薬物と胆汁酸とが形成する難吸収性複合体の形成阻害作用または該複合体の解離作用を有する物質（以下、単に複合体形成阻害物質と略記することもある）は、通常医薬的に許容され、かつ当該作用を有するものであれば特に限定されない。具体的には、複合体形成阻害物質としては、例えば炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）、炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３）、塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）、硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）、リン酸ナトリウム（Ｎａ３ＰＯ４）、リン酸１水素２ナトリウム（Ｎａ２ＨＰＯ４）、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、安息香酸ナトリウム（Ｃ６Ｈ５−ＣＯＯＮａ）、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム（ＣＨ３ＣＯＯＮａ）などの無機または有機のナトリウム塩、塩化カリウム（ＫＣｌ）、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）などの有機または無機のカリウム塩、または塩化リチウム（ＬｉＣｌ）などのリチウム塩等、１価の金属イオンを含有してなる有機または無機塩、硝酸アンモニウム（ＮＨ４ＮＯ３）、アルギニンまたはその塩（例えば、塩酸アルギニン）、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ、非イオン性界面活性剤（例えば、ポリオキシエチレン系界面活性剤（例えば、ポリソルベート８０）、マクロゴールトリグリセライドラウリン酸エステル（例えば、商品名：ゲルシアＴＭ４４／１４、ガテホセ社）、マクロゴールトリグリセライドステアリン酸エステル（例えば、商品名：ゲルシアＴＭ５０／１３、ガテホセ社）等）等が挙げられる。好ましくは、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ、ポリソルベート８０、水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウム、リン酸１水素２ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、塩化ナトリウム、安息香酸ナトリウム、塩化リチウム、硝酸アンモニウム、塩化カリウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、硫酸ナトリウムである。さらに好ましくは、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ、ポリソルベート８０、水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウム、リン酸１水素２ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、塩化ナトリウム、安息香酸ナトリウム、塩化リチウム、硝酸アンモニウムであり、より好ましくはアミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ、ポリソルベート８０、塩化ナトリウムである。これらの複合体形成阻害物質は、単独で使用しても良いし、あるいは２種以上を混合して用いることもできる。かかる複合体形成阻害物質を薬物と同時および／または併用して使用すると、本発明の医薬用組成物は、薬物と胆汁酸との難吸収性複合体の形成阻害作用を有し、また一旦形成された難吸収性複合体を解離する作用をも有することから、消化管粘膜からの薬物の吸収を改善させる方法を提供することができる。なお、本発明の『難吸収性複合体』とは、不溶性複合体を形成するため、消化管粘膜から吸収されにくくなるもの、あるいはミセルを形成し見かけ上溶解するが、消化管粘膜から吸収されにくくなるものを意味する。また、本発明のアミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥは、メタアクリル酸メチルとメタアクリル酸ブチル及びメタアクリル酸ジメチルアミノエチルの共重合体であり、オイドラギットＴＭＥ１００（Ｒ▲ｏ▼ｈｍ ＧｍｂＨ社）の商品名で販売されている。
本発明の複合体形成阻害物質として用いられるアミノアクリルメタアクリレートコポリマーＥが医薬用組成物中に配合されるときの状態は、特に限定されるものではないが、例えば、該ポリマー自体の粉末等の固体、あるいは該ポリマーを水に溶解した水溶液等の液体などが挙げられる。粉末化する方法としては自体公知の方法により調製することができるが、例えば、粉砕法、噴霧乾燥法が挙げられる。また該ポリマーの溶解補助剤として、塩酸等の無機酸、クエン酸等の有機酸あるいはＬ−グルタミン酸塩酸塩等の酸性添加剤を加えることもできる。
本発明のアミノアクリルメタアクリレートコポリマーＥ含有噴霧乾燥医薬用組成物は、アミノアクリルメタアクリレートコポリマーＥおよび界面活性剤を溶媒に溶解または懸濁させ、該溶液を噴霧乾燥してなる医薬用組成物である。ここで界面活性剤としては、通常製薬的に許容され、該ポリマーの撥水性を改善させ得るものであれば特に制限されない。かかる界面活性剤としては、例えば非イオン性界面活性剤（例えば、ポリオキシエチレン系界面活性剤（例えばポリソルベート８０、ステアリン酸ポリオキシル４０、ラウロマクロゴール、ポリオキシエチレン水添硬化ヒマシ油（ＨＣＯ−６０）、ショ糖脂肪酸エステル等）、イオン性界面活性剤（アニオン性界面活性剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム等）、カチオン性界面活性剤（例えば、塩化ベンザルコニウム等）、両性界面活性剤（レシチン等））等が挙げられる。これらは、一種または二種以上適宜混合して用いることもできる。用いられる界面活性剤の配合量としては、通常該ポリマーの撥水性を改善し得る量であれば特に制限されないが、好ましくは該ポリマーに対し１ないし１５０％（重量）である。アミノアクリルメタアクリレートコポリマーＥおよび界面活性剤を溶解または懸濁させる溶媒としては、通常製薬的に許容され得る溶媒であれば特に制限されないが、例えば水、有機溶媒（例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン等）、水と有機溶媒との混液等が挙げられる。また、本発明の噴霧乾燥医薬用組成物には、通常医薬品添加物として使用される各種賦形剤、その他の添加剤を含むこともできる。賦形剤あるいは添加剤としては、例えば該ポリマーの溶解補助剤として塩酸を適宜添加してもよく、またそれ自体複合体形成阻害物質としての作用を有する水酸化ナトリウムをｐＨを調整するために添加することもできる。なお、塩酸と水酸化ナトリウムを添加するとき、塩析により複合体形成阻害作用を有する塩化ナトリウムが生じるため、本発明の所望の効果をさらに享受することができる。また、ここで用いられる塩酸としては、いずれの濃度のものを使用してもよく、またその量は該ポリマーの塩基性基を一部または全部中和する程度の量を使用することができる。さらにまた、余剰に添加した塩酸は、水酸化ナトリウム等を用いて中和することもできる。ここで用いられる水酸化ナトリウムとしては、いずれの濃度のものを使用してもよく、またその量は該ポリマーが沈殿しない程度の量を使用することができる。
本発明のアミノアクリルメタアクリレートコポリマーＥ含有噴霧乾燥医薬用組成物の製造法としては、アミノアクリルメタアクリレートコポリマーＥを界面活性剤、および所望により配合される各種賦形剤、その他の添加剤とともに、水、有機溶媒、あるいは水と有機溶媒との混液等の溶媒に溶解または懸濁させた後、該溶液を噴霧・乾燥する工程を採用して行われる。このとき用いられる有機溶媒としては、通常製薬的に許容され得るものであれば特に制限されないが、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン等が挙げられる。ここで用いられる有機溶媒の量としては、アミノアクリルメタアクリレートコポリマーＥと界面活性剤を溶解あるいは懸濁させ得る量であれば特に制限されないが、通常アミノアクリルメタアクリレートコポリマーＥおよび界面活性剤１重量部に対し０．１ないし９９９重量部であり、好ましくは１ないし９９重量部、さらに好ましくは２ないし６９重量部である。また、有機溶媒を水と混合して用いる場合、その配合比は製薬的に許容され得る比であれば特に制限されないが、通常１：９９９から９９９：１であり、好ましくは１：９９から９９：１である。このとき、混液の量は、前記有機溶媒の量と同様通常アミノアクリルメタアクリレートコポリマーＥおよび界面活性剤１重量部に対し０．１ないし９９９重量部であり、好ましくは１ないし９９重量部であり、さらに好ましくは２ないし６９重量部である。また、アミノアクリルメタアクリレートコポリマーＥを含有してなる溶液を噴霧する装置としては、通常製剤化工程で用いられる装置を使用することができる。かかる装置としては、例えば噴霧乾燥機（大川原製作所製、ヤマト社製）等が挙げられる。
本発明における複合体形成阻害物質の配合量は、特に限定されるものではなく、通常薬物の配合量との関係において、適宜調整される。その配合量は、一般に医薬品添加物として使用前例のある範囲内であれば特に限定されるものではないが、通常薬物１重量部に対し０．１重量部以上である。さらに配合量は、通常経口製剤として服用可能な範囲で調整されるが、好ましくは薬物１重量部に対し１重量部〜５０重量部であり、さらに好ましくは薬物１重量部に対し２重量部〜３０重量部である。複合体形成阻害物質の配合量は、多ければ多いほど、高い吸収改善効果が期待される。なお、本発明において特に好ましいアミノアクリルメタアクリレートコポリマーＥの配合量についても上記の通り、一般に薬物の配合量との関係において、適宜調整されるが、通常薬物１重量部に対し０．１重量部以上であり、好ましくは薬物１重量部に対し１重量部〜３０重量部であり、さらに好ましくは薬物１重量部に対し３重量部〜１０重量部である。
本発明の経口吸収改善医薬用組成物あるいはアミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ含有噴霧乾燥医薬用組成物には、さらに一層の吸収促進を目的として、界面活性剤を配合させることもできる。界面活性剤としては、非イオン性界面活性剤（例えば、ポリオキシエチレン系界面活性剤（例えばポリソルベート８０、ステアリン酸ポリオキシル４０、ラウロマクロゴール、ポリオキシエチレン水添硬化ヒマシ油（ＨＣＯ−６０）、ショ糖脂肪酸エステル等）、イオン性界面活性剤（アニオン性界面活性剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム等）、カチオン性界面活性剤（例えば、塩化ベンザルコニウム等）、両性界面活性剤（レシチン等））等が挙げられる。これらの界面活性剤は、単独で使用しても良いし、あるいは２種以上を混合して用いることもできる。
本発明の経口吸収改善医薬用組成物あるいはアミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ含有噴霧乾燥医薬用組成物がとり得る製剤の形態は、特に限定されるものではないが、例えば、散剤、錠剤、カプセル剤、液剤、懸濁剤および乳剤等の経口的に投与し得る剤形が挙げられる。本発明の医薬用組成物から調製される製剤としては、好ましくは本発明の複合体形成阻害物質を薬物の近傍に存在させるように、例えば本発明の医薬用組成物を造粒し得られた造粒物を腸溶性物質（例えば、メタアクリル酸メチルとメタアクリル酸の１：１の共重合体（商品名：オイドラギットＴＭＬ、Ｒ▲ｏ▼ｈｍ ＧｍｂＨ社）、メタアクリル酸メチルとメタアクリル酸の２：１の共重合体（商品名：オイドラギットＴＭＳ、Ｒ▲ｏ▼ｈｍ ＧｍｂＨ社）、アクリル酸エチルとメタアクリル酸の１：１の共重合体（商品名：オイドラギットＴＭＬＤ−５５、Ｒ▲ｏ▼ｈｍ ＧｍｂＨ社）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、シェラック等）で被膜してなる製剤、あるいは前記造粒物を打錠し得られた錠剤を腸溶性物質（前記同様）で被覆してなる製剤等、薬物が胆汁酸と難吸収性の複合体を形成する機会の少ない製剤である。また、複合体形成阻害物質としてアミノアクリルメタアクリレートコポリマーＥを使用する場合、該ポリマーは低いｐＨで溶解するため、すなわち胃内で溶解するため、該ポリマーが胃内で溶解しないようにさらに腸溶性物質で被覆することもできる。なお、製剤化にあたっては、自体公知の方法により製造することができる。このとき、本発明の医薬用組成物に賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、流動化剤、分散剤、懸濁化剤、乳化剤、防腐剤、安定化剤等の医薬品添加物を適宜加えることができる。
また、本発明の経口吸収改善医薬用組成物あるいはアミノアクリルメタアクリレートコポリマーＥ含有噴霧乾燥医薬用組成物は、例えば、徐放性製剤（例えば、国際公開ＷＯ９４／０６４１４号パンフレット参照）、結腸放出製剤（例えば、国際公開ＷＯ９５／２８９６３号パンフレット参照）、時間放出型あるいはパルス放出型製剤（例えば、国際公開ＷＯ９３／０５７７１号パンフレット参照）、微粒子製剤（例えば、特表平１０−５１１９５７号公報参照）、粘膜付着型製剤（例えば、特開平５−１３２４１６号公報参照）等の製剤に施すこともできる。本発明の経口吸収改善医薬用組成物あるいはアミノアクリルメタアクリレートコポリマーＥ含有噴霧乾燥医薬用組成物は、通常前記製剤等各種製剤に適用することができるが、好ましくは薬物が胆汁酸と難吸収性の複合体を形成する機会の少ない製剤である。かかる医薬用製剤としては、例えば、国際公開ＷＯ９５／２８９６３号公報に記載された結腸放出製剤、すなわち、本発明の経口吸収改善医薬用組成物あるいはアミノアクリルメタアクリレートコポリマーＥ含有噴霧乾燥医薬用組成物を造粒し得られた造粒物と腸内細菌により分解され有機酸を発生する糖類（例えば、ラクチュロースなど）との混合物を、有機酸により溶解する高分子物質で被覆後、必要に応じヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの非イオン性物質で被覆した後、さらに腸溶性物質で被覆してなる製剤、あるいは前記混合物を打錠し得られた錠剤を、有機酸により溶解する高分子物質で被覆後、必要に応じヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの非イオン性物質で被覆した後、さらに腸溶性物質で被覆してなる製剤が挙げられる。このとき用いられる腸内細菌により分解され有機酸を発生する糖類としては、ラクチュロース、ラフィノース、セルビオース、スタキオース、フラクトオリゴ糖（例えば、乳糖果糖（例えば乳果オリゴＬＳ−５５ｐ、林原商事）、シュークロース、グルコース、キシロース、フルクトース、マルトース、ガラクトース等が挙げられる。これらは、一種または二種以上適宜混合して用いることもできる。かかる糖類の添加量としては、一般に製剤化の賦形剤として用いられる量であれば特に制限はないが、通常１％〜９９．９％であり、好ましくは５％〜９９．９％であり、さらに好ましくは１０％〜９９．９％である。また、このとき用いられる有機酸により溶解する高分子物質としては、通常薬学的に許容され得るものであれば特に制限はないが、好ましくはｐＨ６未満で溶解する高分子物質であり、さらに好ましくはｐＨ５．５以下で溶解する高分子物質である。かかる高分子物質としては、例えばメタアクリル酸ジメチルアミノエチル・メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸ブチルコポリマー（商品名：オイドラギットＴＭＥ、Ｒ▲ｏ▼ｈｍ ＧｍｂＨ社）、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート（商品名：ＡＥＡＴＭ三共、三共）、キトサンなどが挙げられる。これらは、一種または二種以上適宜混合して用いることもできる。かかる高分子物質による被覆膜には、必要に応じ水透過性の放出制御物質を含有させることもできる。かかる放出制御物質としては、通常薬学的に許容される物質であれば特に制限はないが、例えばアクリル酸エチルとメタアクリル酸メチルとメタアクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチルの共重合体（商品名：オイドラギットＴＭＲＳ、Ｒ▲ｏ▼ｈｍ ＧｍｂＨ社）、エチルセルロース（商品名：エトセル、ダウケミカルズ社）、ヒドロキシプピルメチルセルロース（商品名：ＴＣ−５、信越化学）、ヒドロキシプロピルセルロース（商品名：ＨＰＣ、日本曾達）、ポリエチレンオキサイド、ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。これらは、一種または二種以上適宜混合して用いることもできる。また、必要に応じ可塑剤を含有させることもできる。可塑剤としては、通常薬学的に許容される物質であれば特に制限はないが、例えばトリアセチン、マクロゴール４００、クエン酸トリエチル、ポリソルベート８０、ヒマシ油などが挙げられる。また、かかる放出制御物質は、有機酸により溶解する高分子物質による被覆層と腸溶性高分子物質による被覆層との間に被覆されてもよい。かかる有機酸により溶解する高分子物質の被覆量としては、一般に通常製剤化の高分子物質の被覆量として用いられる量であれば特に制限はなく、通常１％〜５０％であり、好ましくは２．５％〜４０％である。また、このとき用いられる腸溶性高分子物質としては、通常薬学的に許容され得るものであれば特に制限はないが、好ましくはｐＨ６以上で溶解する高分子物質である。かかる高分子物質としては、例えばメタアクリル酸メチルとメタアクリル酸の１：１の共重合体（商品名：オイドラギットＴＭＬ、Ｒ▲ｏ▼ｈｍ ＧｍｂＨ社）、メタアクリル酸メチルとメタアクリル酸の２：１の共重合体（商品名：オイドラギットＴＭＳ、Ｒ▲ｏ▼ｈｍ ＧｍｂＨ社）、アクリル酸エチルとメタアクリル酸の１：１の共重合体（商品名：オイドラギットＴＭＬＤ−５５、Ｒ▲ｏ▼ｈｍ ＧｍｂＨ社）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、シェラックなどが挙げられる。これらは、単独または適宜混合して用いられる。また、必要に応じこれらはさらに可塑剤を添加することができる。可塑剤としては、例えばトリアセチン、マクロゴール４００、クエン酸トリエチル、ポリソルベート８０、ヒマシ油などが挙げられる。かかる腸溶性物質の被覆量としては、一般に製剤化の高分子物質の被覆量として用いられる量であれば特に制限はないが、通常１％〜６０％であり、好ましくは３％〜４０％である。
発明を実施するための最良の形態
以下に実施例、実験例を示して説明するが、本発明はこれらの実施例により限定されるものではない。
なお、実施例中記載する化合物Ａは、国際公開ＷＯ９６／１６９４０号公報に記載された方法により製造された、Ｎ−［４−［（１−アセトイミドイル−４−ピペリジル）オキシ］フェニル］−Ｎ−［（７−アミジノ−２−ナフチル）メチル］スルファモイル酢酸 モノメタンスルホネートであり、活性化血液凝固第Ｘ因子を阻害し、血液凝固抑制剤または血栓の予防・治療剤として有用なものである。
［実験例１］化合物Ａ ９０ｍｇを量り、水１００ｍｌに溶解し、化合物Ａ ０．９ｍｇ／ｍｌ水溶液（以下、Ａ溶液と略す）を得た。別にラウリル硫酸ナトリウム３２５ｍｇを水１００ｍｌに溶解し、ラウリル硫酸ナトリウム３．２５ｍｇ／ｍｌ水溶液（以下、Ｂ溶液と略す）を得た。各種添加剤６５ｍｇをスピッツ管に量り、Ａ溶液２．４ｍｌおよびＢ溶液０．６ｍｌを加え、ボルテックスミキサーにて混合（化合物Ａ：ラウリル硫酸ナトリウム＝１：２モル比）し、不溶性物質の出現の有無を肉眼にて観察した。また、ラウリル硫酸ナトリウムを胆汁末に替え、前記と同様の実験を行った。ただし、胆汁末を用いた実験では、上記Ｂ溶液の濃度が６ｍｇ／ｍｌとなるように調整したものを用いた（化合物Ａ：胆汁酸＝１：２モル比）。なお、胆汁酸（胆汁末）では不純物成分が多いため、肉眼判定をより簡便にするため、胆汁酸と同じアニオン性界面活性剤であるラウリル硫酸ナトリウムを代用した。
ラウリル硫酸ナトリウムの結果を表１に、また胆汁末の結果を表２に示す。
（結果および考察）表から明らかなように、化合物Ａは胆汁酸と複合体を形成することにより難吸収性の白濁を生じるが、オイドラギットＴＭＥ等、本願発明の複合体形成阻害物質を配合することにより該複合体は消失あるいは該複合体の形成を阻害することが可能であった。またその効果は、ナトリウム金属を含んでなる無機化合物でも認めることができた。特にオイドラギットＴＭＥでは、約等倍量を添加することによっても同効果が認められた。
【表１】
【表２】
［実施例１］オイドラギットＴＭＥ１００（Ｒ▲ｏ▼ｈｍ ＧｍｂＨ社）１０ｇをメタノール１９０ｇに溶解し、１Ｎ塩酸１００ｇおよび１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液５０ｇを加え、噴霧乾燥した。化合物Ａ０．５ｍｇと前記噴霧乾燥品１．５ｍｇを配合し、０．５ｍｌの精製水に溶解して、Ｗｉｓｔａｒ系雄性ラット（８週齢）に無麻酔下、経口用ゾンデを用いて、化合物Ａとして２．５ｍｇ／ｋｇ相当量の溶解液を経口投与した。投与後、０．５および１時間にエーテル麻酔して頸静脈より血液を採取し、血漿中未変化体濃度（μｇ／ｍｌ）を高速液体クロマトグラフィーにより測定した。
［比較例１］化合物Ａ ０．５ｍｇを０．５ｍｌの精製水に溶解した。実施例１と同様の方法にてラットに経口投与し、血漿中未変化体濃度（μｇ／ｍｌ）を測定した。
上記比較例１および実施例１で求めた血漿中未変化体濃度を表３に示す。
【表３】
［実験例２］化合物Ａおよび種々の割合のオイドラギットＴＭＥを含有した水溶液をラットに経口投与および結腸投与（化合物Ａとして２．５ｍｇ／ｋｇ）し、３０分後の血中濃度を測定し、化合物Ａを含有した水溶液を投与した対照例と比較した。
表４は、対照例の血漿中未変化体濃度に対する各実施例の血漿中未変化体濃度の百分率（吸収改善度（％））を示すものである。
（結果および考察）表から明らかなように、オイドラギットＴＭＥの添加により、経口投与および結腸投与いずれの場合も、オイドラギットＴＭＥを添加しない水溶液と比較して吸収改善が認められた。その効果は、結腸投与において顕著であった。また、オイドラギットＴＭＥおよびＴｗｅｅｎ８０（ポリソルベート８０）を添加することにより、顕著な吸収改善が認められた。さらに、結腸投与における吸収は、対照例において経口投与より約１．２４倍高いこと、また本願発明の医薬用組成物においてもほとんどの例で高いことから、結腸で特異的に放出できる製剤の方がより高い吸収改善の効果を得られることが示唆された。
【表４】
［実施例２］実施例１で得た噴霧乾燥品３０ｇに化合物Ａ １０ｇを混合し、粉末とした。
［実施例３］オイドラギットＴＭＥ１００（Ｒ▲ｏ▼ｈｍ ＧｍｂＨ社）１０ｇをメタノール１９０ｇに溶解した。別に１Ｎ塩酸１００ｇに化合物Ａ ２ｇを溶解した後、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液５０ｇを加えた。二種の溶液を混和後、さらにＴｗｅｅｎ８０ ２ｇを加え、噴霧乾燥し、粉末を得た。
［実施例４］実施例３で得られた粉末５５ｍｇに塩化ナトリウム１００ｍｇを加え乳鉢にて混合後、オイルプレスにて打錠圧２５０ｋｇ／杵にて打錠し、直径７ｍｍの錠剤を得た。
［実施例５］オイドラギットＴＭＥ１００ ５００ｇ、Ｔｗｅｅｎ８０ ５０ｇをエタノール３０００ｇに溶解した。本エタノール溶液に１Ｎ塩酸１２５０ｇを加え、噴霧乾燥し、粉末を得た。本粉末は、貯蔵後も凝集しなかった。
［実施例６］実施例５で得られた粉末１２８ｍｇに乳糖２００ｍｇを加え乳鉢にて混合後、オイルプレスにて打錠圧２５０ｋｇ／杵にて打錠し、直径９ｍｍの錠剤を得た。
［実施例７］実施例５で得られた粉末１２８ｍｇに化合物Ａ １０ｍｇ、ラクチュロース２００ｍｇを加えて混合後、オイルプレスにて打錠圧２５０ｋｇ／杵にて打錠し、直径９ｍｍの錠剤を得た。本錠剤にオイドラギットＴＭＥ／ヒドロキシプロピルセルロース（４：１）のエタノール／水溶液（６４：２６（重量部））をコーチングしたところ、２６ｍｇの重量増加であった。これにヒドロキシプロピルセルロースの水溶液をコーチングしたところ６．０ｍｇの重量増加であった。この錠剤にオイドラギットＴＭＬ／タルク／クエン酸トリエチル（６：３：１）のエタノール／水溶液（１７：１（重量部））をコーチングしたところ、２６ｍｇの重量増加であった。
［実施例８］オイドラギットＴＭＥ１００ ５００ｇ、Ｔｗｅｅｎ８０ ５０ｇをエタノール３０００ｇに溶解した。本エタノール溶液に１Ｎ塩酸６２５ｇおよび１Ｎ水酸化ナトリウム３１２．５ｇを加え、噴霧乾燥し、粉末を得た。
［実施例９］実施例８で得られた粉末１２４ｍｇに化合物Ａ １０ｍｇ、ラクチュロース２００ｍｇを加えて混合後、オイルプレスにて打錠圧２５０ｋｇ／杵にて打錠し、直径９ｍｍの錠剤を得た。本錠剤にオイドラギットＴＭＥ／ヒドロキシプロピルセルロース（２４：１）のエタノール／水溶液（６４：２６（重量部））をコーチングしたところ、３２ｍｇの重量増加であった。これにヒドロキシプロピルセルロースの水溶液をコーチングしたところ１１．０ｍｇの重量増加であった。この錠剤にオイドラギットＴＭＬ／タルク／クエン酸トリエチル（６：３：１）のエタノール／水溶液（１７：１（重量部））をコーチングしたところ、２６ｍｇの重量増加であった。
［実験例３］化合物Ａ１０ｍｇをリン酸緩衝液（５０ｍＭＫＨ２ＰＯ４を５０ｍＭＨ３ＰＯ４でｐＨ３．３とする）に溶解した（対照例）。約２０時間絶食した雄性ビーグル犬（ｎ＝６）にゾンデを用いて経口投与した。投与後、０．２５、０．５、０．７５、１、２、３、４および６時間に前肢腕静脈より血液を採取し、血漿中未変化体濃度を高速液体クロマトグラフィーにより測定した。得られた血漿中濃度推移から血漿中濃度曲線下面積（ＡＵＣ）および最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）を算出した。一方、実施例７の組成物を約２０時間絶食した雄性ビーグル犬（ｎ＝６）に水３０ｍｌとともに経口投与した。投与後、３０時間まで３時間毎に前肢腕静脈より血液を採取し、血漿中未変化体濃度を高速液体クロマトグラフィーにより測定した。また、実施例９で得られた組成物を約２０時間絶食した雄性ビーグル犬（ｎ＝６）に水３０ｍｌとともに経口投与した。投与後、２４時間まで３時間毎に前肢腕静脈より血液を採取し、血漿中未変化体濃度を高速液体クロマトグラフィーにより測定した。対照例と同様に得られた血漿中濃度推移から血漿中濃度曲線下面積（ＡＵＣ）および最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）を算出した。結果を下記表５に示す。
（結果および考察）化合物Ａは水溶液による経口投与と比較し、本願発明の実施例７、実施例９で製造された結腸放出製剤とすることにより、ＡＵＣが増大した。これは、化合物ＡにオイドラギットＴＭＥを配合することにより、胆汁酸と化合物Ａとの複合体形成を阻害したのに加え、製剤からの薬物の放出が、胆汁酸の少ない、すなわち化合物Ａが胆汁酸と難吸収性複合体を形成する機会の少ない、消化管下部の結腸において行われたためと考えられる。
【表５】
［実験例４］（４−１）エタノール３０００ｇにオイドラギットＴＭＥ ５００ｇ、Ｔｗｅｅｎ８０ ５０ｇを加え完全に溶解した。この溶液をＬ−８型噴霧乾燥機（大川原製作所製）を用いて、噴霧乾燥し粉末を得た。（４−２）エタノール３０００ｇにオイドラギットＴＭＥ ５００ｇ、Ｔｗｅｅｎ８０ ５０ｇを加え完全に溶解した。この溶液に１Ｎ塩酸３１２．５ｇを加えて攪拌した後、Ｌ−８型噴霧乾燥機（大川原製作所製）を用いて、噴霧乾燥し粉末を得た。（４−３）エタノール３０００ｇにオイドラギットＴＭＥ ５００ｇ、Ｔｗｅｅｎ８０ ５０ｇを加え完全に溶解した。この溶液に１Ｎ塩酸６２５ｇを加えて攪拌した後、１Ｎ水酸化ナトリウム３１２．５ｇを加えて攪拌した。この溶液をＬ−８型噴霧乾燥機（大川原製作所製）を用いて、噴霧乾燥し粉末を得た。（４−４）エタノール３０００ｇにオイドラギットＴＭＥ ５００ｇ、Ｔｗｅｅｎ８０ ５０ｇを加え完全に溶解した。この溶液に１Ｎ塩酸１２５０ｇを加えて攪拌した後、Ｌ−８型噴霧乾燥機（大川原製作所製）を用いて、噴霧乾燥し粉末を得た。
表６は、処方および得られた噴霧乾燥粉末の性状を示すものである。
【表６】
（結果および考察）４−１〜４−４の各溶液を噴霧乾燥したところ黄色から白色の粉末が得られた。得られた粉末の水への濡れは良好であった。また、４−３溶液を噴霧乾燥したとき、本発明の複合体形成阻害物質のオイドラギットＴＭＥに加え、本組成物中には塩酸と水酸化ナトリウムとの塩析により塩化ナトリウムが生じ、結果として二種類の複合体形成阻害物質を含有してなる噴霧乾燥粉末が得られることになるため、複合体形成阻害効果も大きいことが期待される。また、４−４については、保存後も粉末の凝集は観察されなかったため、製造上取り扱いやすい粉末であることが示唆された。
［比較例２］化合物Ａ １０ｍｇに重量比で１９倍量の乳糖を配合し、混合したものをヒドロキシプロピルメチルセルロース製のカプセル（２号）に充填した。約２０時間絶食した雄性ビーグル犬（体重１０〜１３．５ｋｇ（ｎ＝６））に１カプセルを水３０ｍｌととも経口投与した。投与後、０．５、０．７５、１、１．５、２、３、４、６および８時間に前肢腕静脈より血液を採取し、血漿中未変化体濃度を高速液体クロマトグラフィーにより測定した。得られた血漿中濃度推移から血漿中濃度曲線下面積（ＡＵＣ）および最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）を算出した。
［実施例１０］化合物Ａ １０ｍｇに重量比で１９倍量の安息香酸ナトリウムを配合し、混合したものをヒドロキシプロピルメチルセルロース製のカプセル（２号）に充填し、約２０時間絶食した雄性ビーグル犬に１カプセルを水３０ｍｌとともに経口投与した。投与後、０．２５、０．５、０．７５、１、１．５、２、３、４、６および８時間に前肢腕静脈より血液を採取し、血漿中未変化体濃度を高速液体クロマトグラフィーにより測定した。得られた血漿中濃度推移からＡＵＣおよびＣｍａｘを算出した。結果を下記の表７に示す。
［実施例１１］化合物Ａ １０ｍｇを１０ｍｌの等張リン酸緩衝液（０．１２３Ｍリン酸１水素２ナトリウムおよび０．１６３Ｍリン酸２水素１ナトリウム；ｐＨ６．５）に溶解した。約２０時間絶食した雄性ビーグル犬（体重１０〜１３．５ｋｇ（ｎ＝６））に無麻酔下、経口用ゾンデを用いて化合物Ａ １．０ｍｇ／ｋｇ相当量の溶解液を経口投与した。投与後、０．２５、０．５、０．７５、１、２、３、４、６および８時間に前肢腕静脈より血液を採取し、血漿中未変化体濃度を高速液体クロマトグラフィーにより測定した。得られた血漿中濃度推移からＡＵＣおよびＣｍａｘを算出した。結果を下記の表７に示す。
［実施例１２］化合物Ａ １０ｍｇに、重量比で５０倍量の安息香酸ナトリウムを配合し、１０ｍｌの等張リン酸緩衝液（０．１２３Ｍリン酸１水素２ナトリウムおよび０．１６３Ｍリン酸２水素１ナトリウム；ｐＨ６．５）に溶解して、実施例１１と同様の方法にて雄性ビーグル犬に経口投与した。血漿中未変化体濃度を測定し、ＡＵＣおよびＣｍａｘを算出した。結果を下記の表７に示す。
【表７】
（結果および考察）表７は、上記比較例２、実施例１０、実施例１１および実施例１２で求めたＡＵＣおよびＣｍａｘを示すものである。表から明らかなように、複合体形成阻害物質の添加により、本発明医薬用組成物は、化合物Ａ単独に比べ優れた吸収性を示すことが判明した。また、複合体形成阻害物質の種類および／または添加量に依存して、優れた吸収性を示すことが示唆された。
［比較例３］化合物Ａ １０ｍｇを１０ｍｌの精製水に溶解した。約２０時間絶食したＷｉｓｔａｒ系雄性ラット８週齢（体重１８０〜２００ｇ（ｎ＝３））に無麻酔下、経口用ゾンデを用いて化合物Ａ ２．５ｍｇ／ｋｇ相当量の溶解液を経口投与した。投与後、０．５および１時間に頸静脈より血液を採取し、血漿中未変化体濃度を高速液体クロマトグラフィーにより測定した。
［実施例１３］化合物Ａ １０ｍｇに、重量比で２．５倍量のＴｗｅｅｎ８０を配合し、１０ｍｌの精製水に溶解して、比較例３と同様の方法にてＷｉｓｔａｒ系雄性ラットに経口投与した。投与後、０．５および１時間に頸静脈より血液を採取し、血漿中未変化体濃度（Ｃ０．５ｈ，Ｃ１ｈ）を高速液体クロマトグラフィーにより測定した。
［実施例１４］化合物Ａ １０ｍｇに、重量比で２．５倍量のゲルシアＴＭ４４／１４を配合し、１０ｍｌの精製水に溶解して、比較例３と同様の方法にてＷｉｓｔａｒ系雄性ラットに経口投与した。投与後、０．５および１時間に頸静脈より血液を採取し、血漿中未変化体濃度を高速液体クロマトグラフィーにより測定した。
［実施例１５］化合物Ａ １０ｍｇに、重量比で２０倍量の塩酸アルギニンを配合し、１０ｍｌの精製水に溶解して、比較例３と同様の方法にてＷｉｓｔａｒ系雄性ラットに経口投与した。投与後、０．５および１時間に頸静脈より血液を採取し、血漿中未変化体濃度を高速液体クロマトグラフィーにより測定した。
［実施例１６］化合物Ａ １０ｍｇに、重量比で２０倍量の塩化ナトリウムを配合し、１０ｍｌの精製水に溶解して、比較例３と同様の方法にてＷｉｓｔａｒ系雄性ラットに経口投与した。投与後、０．５および１時間に頸静脈より血液を採取し、血漿中未変化体濃度を高速液体クロマトグラフィーにより測定した。
［実施例１７］化合物Ａ １０ｍｇに、重量比で３倍量の炭酸ナトリウム及び１７倍量の炭酸水素ナトリウムを配合し、１０ｍｌの精製水に溶解して、比較例３と同様の方法にてＷｉｓｔａｒ系雄性ラットに経口投与した。投与後、０．５および１時間に頸静脈より血液を採取し、血漿中未変化体濃度を高速液体クロマトグラフィーにより測定した。
（結果および考察）表８は、上記比較例３、実施例１３ないし実施例１７で求めた血漿中未変化体濃度を示すものである。表から明らかなように、複合体形成阻害物質の添加により、本発明医薬用組成物は、化合物Ａ単独に比べ優れた吸収性を示すことが判明した。
【表８】
［実験例５］胆汁酸と難吸収性の複合体を形成することにより消化管粘膜から吸収されにくい薬物であるか否かは、例えば以下の方法で確認することができる。（試験方法）薬物濃度が約８ｍｇ／ｍｌとなるようにリン酸緩衝液（０．１２３Ｍ Ｎａ２ＨＰＯ４および０．１６３Ｍ Ｎａ２ＨＰＯ４；ｐＨ６．５）に化合物Ａを溶解した。この液に、胆汁末濃度が０から５０ｍｇ／ｍｌ（概ね６倍量）となるようにウシ由来の胆汁末を添加し、ボルテックスミキサーを用いて約３０秒間混和した。次にこの液を遠心分離（室温，２５００ｒｐｍ，１０分）した後、上澄部分に溶解している化合物Ａを定量することにより、化合物Ａと胆汁との相互作用を評価した。
（結果および考察）図１は、化合物Ａと胆汁酸との相互作用に関する溶解度相図を示すものである。図から明らかなように、相図は不溶性の複合体を形成する曲線部および胆汁による可溶化を示す直線部から構成される。生体由来の胆汁は種々の成分の混合物であるため詳細な解析は困難であるが、胆汁による可溶性複合体が胆汁濃度依存的に形成されること、および胆汁濃度の低い領域において化合物Ａの溶解度が低下することから、化合物Ａと胆汁は重量比で約１：１の複合体を形成し、その後６倍量の胆汁により可溶性の複合体を形成することが示唆された。つぎに、化合物Ａと胆汁酸との不溶性複合体および可溶性複合体を各々調製し、これらをラットに絶食下経口投与することにより、該複合体の消化管粘膜からの吸収性を評価した結果、水溶液投与と比較し、該複合体のＡＵＣは約２０％であったことから、可溶性複合体および不溶性複合体いずれの複合体であっても、胆汁酸と複合体を形成するものであれば消化管粘膜から吸収されにくいことが明らかとなった。したがって、胆汁酸と複合体を形成し得る薬物、すなわち、薬物と胆汁酸がモル比で１：１ないしはそれ以上で不溶性複合体を形成するもの、あるいは該不溶性複合体が見かけ上可溶性の複合体を形成するものは、消化管粘膜から吸収されにくい薬物であることが証明された。
産業上の利用の可能性
本発明の医薬用組成物は、胆汁酸と難吸収性の複合体を形成することにより、消化管粘膜から吸収されにくい薬物に対し、消化管粘膜からの吸収を改善することができる。また、従来消化管粘膜から吸収されにくいため、経口投与において多量投与されていた薬物にあっては、経口吸収性を改善することにより、投与量を抑えることができ、副作用の発現を抑えることができる。また、消化管粘膜から吸収されにくいため、経口投与において十分な薬理効果の得られなかった薬物にあっては、経口吸収性を改善することにより、期待通りの薬理効果を発現させることができる。
また、本発明のアミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ含有噴霧乾燥医薬用組成物によれば、該ポリマーと界面活性剤とを溶媒に溶解後、噴霧乾燥法により調製することにより、製造上取扱い容易な噴霧乾燥医薬用組成物およびその製造法を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
図１は、化合物Ａ（下記参照）について胆汁との溶解度相図を示すものである。
本発明は、消化管粘膜からの薬物の吸収を改善する医薬用組成物に関する。また、本発明は、薬物と胆汁酸とが形成する難吸収性複合体の形成阻害作用または該複合体の解離作用を有する物質の使用により、消化管粘膜からの薬物の吸収を改善させる方法に関するものである。
また、本発明は、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥと界面活性剤を溶媒に溶解後、噴霧乾燥法により調製されてなるアミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ含有噴霧乾燥医薬用組成物および該組成物の製造法に関するものである。
背景技術
薬物の投与には、経口投与および注射による投与が広く用いられているが、患者自身による服用の簡便さから、経口投与が最も一般的である。しかし、経口投与は服用の簡便さ、あるいは安全性に優れた投与経路ではあるが、消化管粘膜から吸収されにくい薬物にあっては、優れた薬理効果を有する医薬品といえども、経口剤の開発を断念したり、また医薬品としての開発そのものを断念したりすることもある。
また、消化管粘膜からの薬物の吸収は、患者の消化管内のｐＨや食事によっても影響を受けるため、薬物の生物学的利用率にバラツキが生ずるだけでなく、その薬理効果が期待できないことも起こり得る。
特に、消化管腔内および粘液層内にはアニオン性物質が多く存在するため、薬物、なかでも塩基性薬物は該粘液層を通過しにくい等の理由により、一般に消化管粘膜からの吸収性に劣る。
したがって、消化管粘膜から吸収されにくい薬物、特に塩基性薬物に対し、易吸収性を付与する製剤設計は、薬物の十分な薬理効果を期待する上で、現在もなお、重要な技術的課題のひとつである。
消化管粘膜からの塩基性薬物の吸収性を改善する方法として、特開平９−２９７７号公報には、シクロデキストリン類を用いる方法が開示されている。また、国際公開ＷＯ９８／０３２０２号公報には、コレスチラミンなどの陰イオン交換樹脂を用いる方法が開示されている。さらに、特開平１０−２３１２５４号公報には、脂肪酸グリセリンエステルなどの親油性物質を用いる方法が開示されている。しかし、いずれの方法も吸収改善の効果は十分ではなく、さらに改善する余地が残されている。
したがって、本発明の目的は、経口投与により消化管粘膜から吸収されにくい薬物、特に塩基性薬物に対し、薬理上治療効果が期待できる程度にまで消化管粘膜からの吸収を改善するための医薬用組成物および吸収改善方法を提供することにある。
なお、本発明の特許出願時の技術的水準として、本発明とは全く相反する技術認識に基づく発明、すなわち、難溶性であるため消化管から吸収されにくい化合物に対し、溶解性を改善するため、難溶性化合物と胆汁酸類を結合させた分子化合物および難溶性化合物の溶解性改善方法が知られている（特開平８−４８６３８号公報参照）。
一方、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥは、苦味マスキングのための皮膜層、あるいは放出制御のための皮膜層を形成させる基剤として、該ポリマーをエタノール等の溶媒に溶解後、錠剤を被覆することに用いられることは知られている。しかし、該ポリマーを例えばエタノール等の溶媒に溶解後、噴霧乾燥法により得られた粉末を、例えば薬物の消化管粘膜からの吸収を改善するための賦形剤（噴霧乾燥医薬用組成物）とすること、また撥水性の改善等製造上取扱いやすいような噴霧乾燥医薬用組成物とすること、および該組成物の製造法については、従来知られていない。
発明の開示
本発明者らは、溶解性に関するｐＨプロファイルによればある程度の生体内利用率が予想された塩基性薬物について、イヌによるｉｎ ｖｉｖｏ試験を行った結果、予想外に生体内利用率の低いことを知った。そこで、本発明者らは、消化管粘膜から吸収されにくいかかる薬物に対し、消化管粘膜からの吸収を改善することを目的とし、鋭意検討した結果、吸収されにくい原因が塩基性薬物と胆汁酸が難吸収性複合体を形成することにあることを解明し、さらに検討を継続し、薬物と胆汁酸が難吸収性の複合体を形成するが、該難吸収性複合体の形成阻害作用を有する物質、例えばアミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥなどを添加すれば、消化管粘膜からの薬物の吸収を向上させ得ることを見出した。さらに該形成阻害作用を有する物質は、一旦形成された難吸収性複合体を解離する作用をも有することを知見して本発明を完成させるに至った。
また、本発明者らは、本発明の経口吸収医薬用組成物において、薬物と胆汁酸とが形成する難吸収性複合体の形成阻害作用または該複合体の解離作用を有する物質として特に好ましいアミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥを噴霧乾燥法により調製した際、ラボスケールからプラントスケールへのスケールアップの検討途中に、該ポリマーからなる噴霧乾燥品が撥水等製造上取扱いに問題のあることを知った。そこで、本発明者らは、検討した結果、該ポリマーを溶解したエタノールにポリソルベート８０等の界面活性剤を添加し、噴霧乾燥すると前記問題が解消されることを知見して本発明を完成させるに至った。
すなわち、本発明は、薬物、および該薬物と胆汁酸とが形成する難吸収性複合体の形成阻害作用または該複合体の解離作用を有する物質を含有してなる経口吸収改善医薬用組成物に関する。また、本発明は、薬物と胆汁酸とが形成する難吸収性複合体の形成阻害作用または該複合体の解離作用を有する物質の使用により、消化管粘膜からの薬物の吸収を改善させる方法に関するものである。さらに、本発明は、薬物およびアミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥを含有してなる経口吸収改善医薬用組成物に関するものである。さらにまた、本発明は、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥの使用により、消化管粘膜からの薬物の吸収を改善させる方法に関するものである。
また、本発明は、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥと界面活性剤を溶媒に溶解または懸濁させ、該溶液を噴霧乾燥してなるアミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ含有噴霧乾燥医薬用組成物に関するものである。さらに、本発明は、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥと界面活性剤を溶媒に溶解または懸濁させた後、該溶液から噴霧乾燥法により製造するアミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ含有噴霧乾燥医薬用組成物の製造法に関するものである。
以下、経口吸収改善医薬用組成物、消化管粘膜からの薬物の吸収を改善させる方法、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥを製剤化成分として含み、これを噴霧乾燥してなる医薬用組成物およびその噴霧乾燥医薬用組成物の製造法について詳述する。
本発明において、上記経口吸収改善医薬用組成物に用いられる薬物は、消化管粘膜からの吸収性に劣るものであって、本発明の組成物、すなわち薬物と胆汁酸とが形成する難吸収性複合体の形成阻害作用または該複合体の解離作用を有する物質を含有してなる経口吸収改善医薬用組成物、または薬物およびアミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥを含有してなる経口吸収改善医薬用組成物とすることにより吸収性が改善される薬物、また本発明の他の目的を達成できる薬物であれば特に限定されない。
また、上記噴霧乾燥医薬用組成物に用いられる薬物は、種々の製剤目的においてアミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥを噴霧乾燥して適用される組成物に配合させるものであって、本発明の噴霧乾燥医薬用組成物とすることにより該ポリマーが有する撥水性を改善し製剤化を容易にできる組成物に適用できる薬物であれば特に限定されない。
本発明の経口吸収改善医薬用組成物あるいは噴霧乾燥医薬用組成物に用いられる薬物としては、例えば、自然界に存在する動植物由来の抽出物（例えば、エキス、チンキなど）、あるいは抽出物等から単離された化合物あるいは化学合成された化合物等が本発明に含まれる。薬物は、単一成分でもよく、また二種以上の混合物でもよい。また、薬物が化合物であるときには、化合物の塩、該化合物の医薬的に許容し得る各種溶媒和物（例えば、水など）、該化合物の塩の溶媒和物が本発明に含まれる。また、これらの結晶多形も含まれる。さらにまた、化合物の構造中に不斉炭素が存在し、それに基づく光学異性体あるいは立体異性体が存在するときには、これらの光学異性体、立体異性体およびこれら異性体の混合物のいずれもが本発明に含まれる。化合物の塩としては、医薬的に許容し得るものであれば特に限定されるものではないが、具体的には、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、りん酸塩、硝酸塩、硫酸塩等の鉱酸塩類、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等の有機スルホン酸塩類、酢酸塩、プロピオン酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、グルタル酸塩、アジピン酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩等の有機カルボン酸塩等を挙げることができる。
本発明の経口吸収改善医薬用組成物に用いられる薬物としては、例えば催眠鎮静剤、睡眠導入剤、抗不安剤、抗てんかん剤、抗うつ薬、抗パーキンソン剤、精神神経用剤、中枢神経系用薬、局所麻酔剤、骨格筋弛緩剤、自律神経剤、解熱鎮痛消炎剤、鎮けい剤、鎮量剤、強心剤、不整脈用剤、利尿剤、血圧降下剤、血管収縮剤、血管拡張剤、循環器官用薬、高脂血症用剤、呼吸促進剤、鎮咳剤、去たん剤、鎮該去たん剤、気管支拡張剤、止しゃ剤、整腸剤、消化性潰瘍用剤、健胃消化剤、制酸剤、下剤、利胆剤、消化器官用薬、副腎ホルモン剤、ホルモン剤、泌尿器官用剤、ビタミン剤、止血剤、肝臓疾患用剤、通風治療剤、糖尿病用剤、抗ヒスタミン剤、抗生物質、抗菌剤、抗抗悪性腫瘍剤、化学療法剤、総合感冒剤、滋養強壮保健薬、骨粗しょう症薬等であって、例えば５―アミノサリチル酸、アシクロビル、アジナゾラム、アスコルビン酸、アスピリン、アセチルサリチル酸、アセトアミノフェン、アセトブトール、アセトヘキサミド、アテノロール、アトルバスタチン、アポモルフィン、アミノピリン、アミノフィリン、アミノ安息香酸エチル、アムリノン、アモバルビタール、アルブテロール、アルプラゾラム、アロプリノール、アンピシリン、アンブロキソール、イソニアジド、イデベノン、イブプロフェン、インデロキサジン、インドメタシン、エテンザミド、エトスクシミド、エトミドリン、エナラプリル、エフェドリン、エリスロマイシン、オキシテトラサイクリン、オキシフェンブタゾン、オサラジン、オメプラゾール、カルモフール、キニジン、グリピジド、クロラムフェニコール、クロルジアゼポキシド、クロロサイアザイド、ケトコナゾール、コデイン、コバマミド、コルヒチン、ザフィルカスト、ジアゼパム、ジキトキシン、ジクロフェナック、ジクロフェナックナトリウム、シクロホスファミド、ジゴキシン、シコチアミン、ジピリダモール、シメチジン、シメチジン、ジョサマイシン、シンバスタチン、スクラルファート、スピロノラクトン、スルピリド、スルファサラジン、スルファメトキサゾール、スルフイソキサゾール、セフォテタン、セフロキシム、セレギリン、セレコキシブ、タソサルタン、チオテパ、テオフィリン、デキストロメトルファン、テトラサイクリン、テプレノン、テルフェナジン、テルブタリン、ドキソルビシン、トラマドールエトドラック、トリアムシノロン、トリアムテレン、トルブタミド、ナドロール、ナプロキセン、ニコチン酸アミド、ニトログリセリン、ニトロフラントイン、ニフェジピン、ネモナプリド、ノスカピン、ハイドロコルチゾン、バルデコキシブ、バルプロ酸ナトリウム、ハロペリドール、ヒドロクロロチアジド、ヒドロコルチゾン、ピロカルピン、ファモチジン、フェナセチン、フェニトイン、フェニルブタゾン、フェニルプロパノールアミン、フェノバルビタール、フェノプロフェンカルシウム、プソイドエフェドリン、ブデソニド、フマル酸フォルモテロール、プラウノトール、プラバスタチン、プラバスタチンナトリウム、プランルカスト、プリミドン、フルオロウラシル、プレドニゾロン、プレドニゾン、プロカインアミド、プロスタグランジンＩ誘導体、フロセミド、プロベネシド、ブロムワレリル尿素、ベタメタゾン、ペニシリン、ペルオキセチン、ペルフェナジン、ベンジルペニシリン、ペンタゾシン、ホパテン酸カルシウム、ポリチアジド、マレイン酸クロルフェニラミン、ミダゾラム、ミルナシプラン、メシル酸ドキサゾシン、メチルドーパ、メチルフェニデート、メトクロプラミド、メトトレキセート、メトプロロール、メピリゾール、モルヒネ、ラニチジン、ランソプラゾール、リシノプリル、リスペリドン、リセオフルビン、リドカイン、リン酸コデイン、リン酸ジモルファン、リン酸ピリドキサール、レセルピン、レボドパ、ロバスタチン、ロラゼパム、ワーファリン、塩酸アクラルビシン、塩酸アザセトロン、塩酸アミトリプチリン、塩酸アモスラロール、塩酸アンピシリンフタリジル、塩酸インデノロール、塩酸エタンブトール、塩酸オンダンセトロン、塩酸グラニセトロン、塩酸クロルプロマジン、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸ジブカイン、塩酸タムスロシン、塩酸チアプリド、塩酸テラゾシン、塩酸ニカルジピン、塩酸バルニジピン、塩酸ヒドララジン、塩酸ビフェメラン、塩酸プラゾシン、塩酸プロパフェノン、塩酸モペロン、塩酸ラニチジン、塩酸ラモセトロン、臭化ブチルスコポラミン、硝酸イソソルビド、硝酸キニジン、硝酸グアネチジン、硝酸チアミン、酢酸トコフェノール、抱水クロラール等が挙げられるが、好ましくは消化管粘膜から吸収されにくい塩基性薬物である。
また、本発明のアミノアクリルメタアクリレートコポリマーＥ含有噴霧乾燥医薬用組成物に用いられる薬物としては、アミノアクリルメタアクリレートコポリマーＥと配合され噴霧乾燥して調製されうる全ての医薬、例えば前記と同じく催眠鎮静剤以下の具体的な適応薬剤が挙げられ、特に好ましい薬物は前記と同じく塩基性薬物である。
本発明の上記経口吸収改善医薬用組成物あるいはアミノアクリルメタアクリレートコポリマーＥ含有噴霧乾燥医薬用組成物において、さらに好ましい塩基性薬物としては、アミノ基、アミジノ基等の塩基性基をその化学構造中に１つまたは２つ以上有するものが挙げられるが、化学構造中の塩基性基の存在位置は特に限定されるべきものではない。
本発明の上記経口吸収改善医薬用組成物あるいはアミノアクリルメタアクリレートコポリマーＥ含有噴霧乾燥医薬用組成物において特に好ましい塩基性薬物としては、（１）特開平５−２０８９４６号公報、ならびに（２）国際公開ＷＯ９６／１６９４０号、（３）同９９／０５１２４号、（４）同９９／１１６１７号、および（５）同９９／３７６４３号各パンフレットにそれぞれ記載されている活性化第Ｘ因子阻害活性に基づく血小板凝集阻害活性を有し抗血栓剤等として有用な下記の各一般式の芳香族アミジン誘導体等を挙げることができる。
すなわち、
（１）一般式（１）
（２）一般式（Ｉ）
Ｒ１：水素原子、又は式−Ａ−Ｗ−Ｒ４で示される基
Ｘ：酸素原子又は硫黄原子
Ｗ：単結合又は式−ＮＲ５−で示される基
Ｒ４：水酸基、低級アルコキシ基、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、又は置換されていてもよいヘテロアリール基、
但しＷが式−ＮＲ５−で示される基のときＲ４は更に水素原子であってもよいが、水酸基若しくは低級アルコキシ基であることはない。
Ｒ５：水素原子、カルバモイル基、低級アルコキシカルボニル基、モノ−若しくはジ−低級アルキルアミノカルボニル基、低級アルキルスルホニル基、モノ−若しくはジ−低級アルキルアミノチオカルボニル基、置換されていてもよい低級アルキル基又は置換されていてもよい低級アルカノイル基
Ｒ２：低級アルキル基
Ｒ３：水素原子、ハロゲン原子、カルボキシル基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、水酸基、低級アルコキシ基、低級アルキル基又は低級アルコキシカルボニル基
Ｂ：低級アルキレン基又はカルボニル基
ｎ：０又は１）で示されるアミジノナフチル誘導体又はその製薬学的に許容される塩。
（３）一般式（ＩＩ）
Ａ：フェニレン又はピリジレン基（これらは置換基を有していてもよい）、
Ｂ：５乃至６員のアリール又はヘテロアリールを形成する、
Ｘ：−ＣＯ−、ＣＯＮＨ−、−ＣＳＮＨ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、又は式−ＳＯ２Ｎ（−低級アルキル）−で示される基
Ｙ：結合又は低級アルキレン基
Ｒ１：水素原子、低級アルキル、−Ｌ−アリール、Ｌ−ヘテロアリール、−Ｌ−ＣＯＯ−Ｒ６、−Ｌ−ＣＯＮ（Ｒ６）−Ｒ７、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２又は−Ｃ（＝ＮＨ）−低級アルキル基
Ｒ２：水素原子、−Ｏ−低級アルキル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−低級アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ−低級アルキル、−ＣＯＮ−ジ−低級アルキル基、或いは、アリール又はヘテロアリール基（これらは置換基を有していてもよい）、
Ｒ３：アミジノ基又は生体内でアミジノ基に転化されうる基、
Ｒ４、Ｒ５：同一又は異なって、水素原子又は低級アルキル基、
Ｒ６、Ｒ７：同一又は異なって、水素原子又は低級アルキル基、
Ｌ：結合又は低級アルキレン基）で示されるヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピン誘導体又はその製薬学的に許容される塩。
（４）一般式（ＩＩＩ）
ｎ：０又は１）で示されるナフトアミド誘導体又はその塩。
（５）一般式（ＩＶ）
Ａ：式−ＣＨ＝ＣＲ４−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＮＲ５−ＣＯ−−ＣＨ２−又は−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−で示される基、
Ｘ：結合、式−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−又は−ＳＯ２−で示される基
Ｙ：低級アルキレン、式−ＮＲ６−ＣＯ−、−ＮＲ６−低級アルキレン又は−ＣＲ７＝ＣＨ−で示される基、
Ｒ２、Ｒ４：同一又は異なって水素原子又は低級アルキル、又は一体となって−ＣＨ＝ＣＨ−を形成、
Ｒ５：水素原子又は低級アルキル、
Ｒ６：水素原子又はカルボキシル若しくは低級アルキル−Ｏ−ＣＯ−で置換されていてもよい低級アルキル
Ｒ７：水素原子、カルボキシル又は低級アルキル−Ｏ−ＣＯ−）で示されるベンゼン縮合ヘテロ環誘導体又はその塩。
に包含される化合物である。ここに、本発明の上記各一般式で表される芳香族アミジン誘導体等、これらの誘導体の塩、これらの誘導体の溶媒和物または該誘導体の塩の溶媒和物等において、その定義に包括される具体的な基の例示は、それらを開示する公報ないしは各パンフレットに記載されたとおりのものが挙げられる。
とりわけ、本発明に用いられる芳香族アミジン誘導体としては、具体的には２−［４−［（１−アセトイミドイル−３−ピロリジニル）オキシ］フェニル］−３−（７−アミジノ−２−ナフチル）プロピオン酸、（＋）−２−［４−［（（３Ｓ）−１−アセトイミドイル−３−ピロリジニル）オキシ］フェニル］−３−（７−アミジノ−２−ナフチル）プロピオン酸、（２Ｓ）−２−［４−［（（３Ｓ）−１−アセトイミドイル−３−ピロリジニル）オキシ］フェニル］−３−（７−アミジノ−２−ナフチル）プロピオン酸、（２Ｒ）−２−［４−［（（３Ｒ）−１−アセトイミドイル−３−ピロリジニル）オキシ］フェニル］−３−（７−アミジノ−２−ナフチル）プロピオン酸、２−［４−［（１−アセトイミドイル−２−ピロリジニル）メトキシ］フェニル］−３−（５−アミジノベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）プロピオン酸、（＋）−２−［４−［（（２Ｓ）−１−アセトイミドイル−２−ピロリジニル）メトキシ］フェニル］−３−（５−アミジノベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）プロピオン酸、２−［４−［（１−アセトイミドイル−４−ピペリジル）オキシ］フェニル］−３−（７−アミジノ−２−ナフチル）プロピオン酸、（＋）−２−［４−［（１−アセトイミドイル−４−ピペリジル）オキシ］フェニル］−３−（７−アミジノ−２−ナフチル）プロピオン酸、Ｎ−［４−［（１−アセトイミドイル−４−ピペリジル）オキシ］フェニル］−Ｎ−［（７−アミジノ−２−ナフチル）メチル］−Ｎ´−メチルスルファミド、エチル Ｎ−［４−［（１−アセトイミドイル−４−ピペリジル）オキシ］フェニル］−Ｎ−［（７−アミジノ−２−ナフチル）メチル］スルファモイル］カルバメート、４−［［Ｎ−４−［（１−アセトイミドイル−４−ピペリジル）オキシ］フェニル］−Ｎ−［（７−アミジノ−２−ナフチル）メチル］スルファモイル］安息香酸、Ｎ−［４−［（１−アセトイミドイル−４−ピペリジル）オキシ］フェニル］−Ｎ−［（７−アミジノ−２−ナフチル）メチル］スルファモイル酢酸、エチル Ｎ−［Ｎ−［４−［（１−アセトイミドイル−４−ピペリジル）オキシ］フェニル］−Ｎ−［（７−アミジノ−２−ナフチル）メチル］スルファモイル］グリシネート、Ｎ−［Ｎ−［４−［（１−アセトイミドイル−４−ピペリジル）オキシ］フェニル］−Ｎ−［（７−アミジノ−２−ナフチル）メチル］スルファモイル］−Ｎ−エトキシカルボニルグリシン、Ｎ−［Ｎ−［４−［（１−アセトイミドイル−４−ピペリジル）オキシ］フェニル］−Ｎ−［（７−アミジノ−２−ナフチル）メチル］スルファモイル］グリシン、Ｎ−［４−（４−アセトイミドイルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル）フェニル］−Ｎ−［（７−アミジノ−２−ナフチル）メチル］アセトアミド、エチル Ｎ−［４−（４−アセトイミドイルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル）フェニル］−Ｎ−［（７−アミジノ−２−ナフチル）メチル］スルファモイル］アセテート、エチル Ｎ−［Ｎ−［４−（４−アセトイミドイルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル）フェニル］−Ｎ−［（７−アミジノ−２−ナフチル）メチル］スルファモイル］グリシネート、エチル Ｎ−［４−（４−アセトイミドイルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル）フェニル］−Ｎ−［（７−アミジノ−２−ナフチル）メチル］マロナメート、［Ｎ−［６−（４−アセトイミドイルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−３−ピリジル］−Ｎ−［（７−アミジノ−２−ナフチル）メチル］スルファモイル］酢酸、［Ｎ−［４−（４−アセトイミドイルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル）フェニル］−Ｎ−［（７−アミジノ−２−ナフチル）メチル］スルファモイル］酢酸、［Ｎ−［４−（４−アセトイミドイルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル）フェニル］−Ｎ−［（７−アミジノ−２−ナフチル）メチル］スクシンアミド酸、エチル Ｎ−［４−（４−アセトイミドイルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−３−ピリジル］−Ｎ−［（７−アミジノ−２−ナフチル）メチル］マロナメート、エチル Ｎ−［４−（４−アセトイミドイルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−３−ピリジル］−Ｎ−［（７−アミジノ−２−ナフチル）メチル］スクシナメート、Ｎ−［４−（４−アセトイミドイルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル）フェニル］−Ｎ−［（７−アミジノ−２−ナフチル）メチル］チオアミド酢酸、［Ｎ−［４−（４−アセトイミドイルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−３−ピリジル］−Ｎ−［（７−アミジノ−２−ナフチル）メチル］スクシンアミド酸、Ｎ−［４−［（１−アセトイミドイル−４−ピペリジル）オキシ］フェニル］−Ｎ−（７−アミジノ−２−ナフトイル）グリシン、３−［Ｎ−［４−［（１−アセトイミドイル−４−ピペリジル）オキシ］フェニル］−Ｎ−（７−アミジノ−２−ナフトイル）アミノ］プロピオン酸、４−［Ｎ−［４−［（１−アセトイミドイル−４−ピペリジル）オキシ］フェニル］−Ｎ−（７−アミジノ−２−ナフトイル）アミノ］酪酸、エチル ３−［Ｎ−［４−［（１−アセトイミドイル−４−ピペリジル）オキシ］フェニル］−Ｎ−（７−アミジノ−２−ナフトイル）アミノ］プロピオネート、エチル ４−［Ｎ−［４−［（１−アセトイミドイル−４−ピペリジル）オキシ］フェニル］−Ｎ−（７−アミジノ−２−ナフトイル）アミノ］ブチラート、１−［（Ｅ）−３−（３−カルバミミドイルフェニル）アリル］−６−｛［１−（１−イミノエチル）−４−ピペリジル］オキシ｝−１Ｈ−２，１，３−ベンゾチアジアジン−４（３Ｈ）−オン ２，２−ジオキシド、１−［（Ｅ）−３−（３−カルバミミドイルフェニル）メチルアリル］−６−｛［１−（１−イミノエチル）−４−ピペリジル］オキシ｝−１Ｈ−２，１，３−ベンゾチアジアジン−４（３Ｈ）−オン ２，２−ジオキシド、１−［（７−カルバミミドイル−２−ナフチル）メチル］−６−｛［１−（１−イミノエチル）−４−ピペリジル］オキシ｝−１Ｈ−２，１，３−ベンゾチアジアジン−４（３Ｈ）−オン ２，２−ジオキシド、３−［（Ｅ）−３−（６−｛［１−（１−イミノエチル）−４−ピペリジル］オキシ｝−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−１−イル）プロプ−１−エン−１−イル］ベンゼンカルボキシイミダミド、１−｛［（３−カルバミミドイルフェニル）カルバモイル］メチル｝−６−｛［１−（１−イミノエチル）−４−ピペリジル］オキシ｝−１Ｈ−２，１，３−ベンゾチアジアジン−４（３Ｈ）−オン ２，２−ジオキシドまたはそれらの製薬学的に許容される塩等が、本発明の経口吸収改善医薬用組成物あるいはアミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ含有噴霧乾燥医薬用組成物にとっても特に至適な化合物として挙げられる。
本発明のかかる上記各一般式で表される芳香族アミジン誘導体等、これらの誘導体の塩、これらの誘導体の溶媒和物または該誘導体の塩の溶媒和物等には、不斉炭素原子が存在することがあり、その場合、不斉炭素原子に基づく光学異性体あるいは立体異性体が存在するが、これらの光学異性体、立体異性体およびこれらの混合物のいずれも本発明に含まれる。
本発明の経口吸収改善医薬用組成物あるいはアミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ含有噴霧乾燥医薬用組成物に用いられる薬物には、ペプチド、タンパク質およびこれらの誘導体をも挙げることができる。例えば、インスリン、カルシトニン、アンギオテンシン、バソプレシン、デスモプレシン、ＬＨ−ＲＨ（黄体形成ホルモン放出ホルモン）、ソマトスタチン、グルカゴン、オキシトシン、ガストリン、シクロスポリン、ソマトメジン、セクレチン、ｈ−ＡＮＰ（ヒト心房性ナトリウム利尿ペプチド）、ＡＣＴＨ（副腎皮質刺激ホルモン）、ＭＳＨ（黒色素胞刺激ホルモン）、β−エンドルフィン、ムラミルジペプチド、エンケファリン、ニューロテンシン、ボンベシン、ＶＩＰ（血管作用性腸ペプチド）、ＣＣＫ−８（コレシストキニン−８）、ＰＴＨ（副甲状腺ホルモン）、ＣＧＲＰ（カルシトニン遺伝子関連ペプチド）、ＴＲＨ（チロトロピン放出ホルモン）、エンドセリン、ｈＧＨ（ヒト成長ホルモン）、またインターロイキン、インターフェロン、コロニー刺激因子、腫瘍壊死因子等のサイトカイン類、およびこれらの誘導体等が挙げられる。該ペプチド、タンパク質とは、天然由来のもののみならず、薬理学的に活性な誘導体およびこれらの類似体も含まれる。例えば、本発明で対象とするカルシトニンには、サケカルシトニン、ヒトカルシトニン、ブタカルシトニン、ウナギカルシトニン、およびニワトリカルシトニンなどの天然に存在する生成物のみならず、それらの遺伝子組み替え体等の類似体も含まれる。また、インスリンではヒトインスリン、ブタインスリン、ウシインスリンのみならずそれらの遺伝子組み替え体等の類似体も含まれる。
本発明の薬物がペプチド、タンパク質である場合、消化酵素の影響の少ない空腸、回腸、結腸、大腸などの消化管下部に該薬物が分解されずに送達せしめる製剤技術を用いれば、本発明の医薬用組成物を適用することができる。例えば、該製剤技術としては、徐放性製剤（例えば、国際公開ＷＯ９４／０６４１４号パンフレット参照）、結腸放出製剤（例えば、国際公開ＷＯ９５／２８９６３号パンフレット参照）、時間放出型あるいはパルス放出型製剤（例えば、国際公開ＷＯ９３／０５７７１号パンフレット参照）などが挙げられる。
また、本発明の薬物には、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ含有噴霧乾燥医薬用組成物は勿論、経口吸収改善医薬用組成物の場合にも、消化管粘膜から吸収されにくいにも拘わらず、経口ルートで多量投与することにより、臨床上の薬理効果を発現させているようなものにも適用できるが、かかる薬物に本発明を適用する場合も、当然のことながら本発明に含まれる。この場合、より少ない投与量で臨床上期待される薬理効果を発現させることができ、従前までの多量投与による副作用の発現を抑えることが期待できる。
本発明の薬物の配合量は、治療上有効な量であれば特に限定されない。
本発明の薬物と胆汁酸とが形成する難吸収性複合体の形成阻害作用または該複合体の解離作用を有する物質（以下、単に複合体形成阻害物質と略記することもある）は、通常医薬的に許容され、かつ当該作用を有するものであれば特に限定されない。具体的には、複合体形成阻害物質としては、例えば炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）、炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３）、塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）、硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）、リン酸ナトリウム（Ｎａ３ＰＯ４）、リン酸１水素２ナトリウム（Ｎａ２ＨＰＯ４）、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、安息香酸ナトリウム（Ｃ６Ｈ５−ＣＯＯＮａ）、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム（ＣＨ３ＣＯＯＮａ）などの無機または有機のナトリウム塩、塩化カリウム（ＫＣｌ）、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）などの有機または無機のカリウム塩、または塩化リチウム（ＬｉＣｌ）などのリチウム塩等、１価の金属イオンを含有してなる有機または無機塩、硝酸アンモニウム（ＮＨ４ＮＯ３）、アルギニンまたはその塩（例えば、塩酸アルギニン）、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ、非イオン性界面活性剤（例えば、ポリオキシエチレン系界面活性剤（例えば、ポリソルベート８０）、マクロゴールトリグリセライドラウリン酸エステル（例えば、商品名：ゲルシアＴＭ４４／１４、ガテホセ社）、マクロゴールトリグリセライドステアリン酸エステル（例えば、商品名：ゲルシアＴＭ５０／１３、ガテホセ社）等）等が挙げられる。好ましくは、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ、ポリソルベート８０、水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウム、リン酸１水素２ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、塩化ナトリウム、安息香酸ナトリウム、塩化リチウム、硝酸アンモニウム、塩化カリウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、硫酸ナトリウムである。さらに好ましくは、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ、ポリソルベート８０、水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウム、リン酸１水素２ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、塩化ナトリウム、安息香酸ナトリウム、塩化リチウム、硝酸アンモニウムであり、より好ましくはアミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ、ポリソルベート８０、塩化ナトリウムである。これらの複合体形成阻害物質は、単独で使用しても良いし、あるいは２種以上を混合して用いることもできる。かかる複合体形成阻害物質を薬物と同時および／または併用して使用すると、本発明の医薬用組成物は、薬物と胆汁酸との難吸収性複合体の形成阻害作用を有し、また一旦形成された難吸収性複合体を解離する作用をも有することから、消化管粘膜からの薬物の吸収を改善させる方法を提供することができる。なお、本発明の『難吸収性複合体』とは、不溶性複合体を形成するため、消化管粘膜から吸収されにくくなるもの、あるいはミセルを形成し見かけ上溶解するが、消化管粘膜から吸収されにくくなるものを意味する。また、本発明のアミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥは、メタアクリル酸メチルとメタアクリル酸ブチル及びメタアクリル酸ジメチルアミノエチルの共重合体であり、オイドラギットＴＭＥ１００（Ｒ▲ｏ▼ｈｍ ＧｍｂＨ社）の商品名で販売されている。
本発明の複合体形成阻害物質として用いられるアミノアクリルメタアクリレートコポリマーＥが医薬用組成物中に配合されるときの状態は、特に限定されるものではないが、例えば、該ポリマー自体の粉末等の固体、あるいは該ポリマーを水に溶解した水溶液等の液体などが挙げられる。粉末化する方法としては自体公知の方法により調製することができるが、例えば、粉砕法、噴霧乾燥法が挙げられる。また該ポリマーの溶解補助剤として、塩酸等の無機酸、クエン酸等の有機酸あるいはＬ−グルタミン酸塩酸塩等の酸性添加剤を加えることもできる。
本発明のアミノアクリルメタアクリレートコポリマーＥ含有噴霧乾燥医薬用組成物は、アミノアクリルメタアクリレートコポリマーＥおよび界面活性剤を溶媒に溶解または懸濁させ、該溶液を噴霧乾燥してなる医薬用組成物である。ここで界面活性剤としては、通常製薬的に許容され、該ポリマーの撥水性を改善させ得るものであれば特に制限されない。かかる界面活性剤としては、例えば非イオン性界面活性剤（例えば、ポリオキシエチレン系界面活性剤（例えばポリソルベート８０、ステアリン酸ポリオキシル４０、ラウロマクロゴール、ポリオキシエチレン水添硬化ヒマシ油（ＨＣＯ−６０）、ショ糖脂肪酸エステル等）、イオン性界面活性剤（アニオン性界面活性剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム等）、カチオン性界面活性剤（例えば、塩化ベンザルコニウム等）、両性界面活性剤（レシチン等））等が挙げられる。これらは、一種または二種以上適宜混合して用いることもできる。用いられる界面活性剤の配合量としては、通常該ポリマーの撥水性を改善し得る量であれば特に制限されないが、好ましくは該ポリマーに対し１ないし１５０％（重量）である。アミノアクリルメタアクリレートコポリマーＥおよび界面活性剤を溶解または懸濁させる溶媒としては、通常製薬的に許容され得る溶媒であれば特に制限されないが、例えば水、有機溶媒（例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン等）、水と有機溶媒との混液等が挙げられる。また、本発明の噴霧乾燥医薬用組成物には、通常医薬品添加物として使用される各種賦形剤、その他の添加剤を含むこともできる。賦形剤あるいは添加剤としては、例えば該ポリマーの溶解補助剤として塩酸を適宜添加してもよく、またそれ自体複合体形成阻害物質としての作用を有する水酸化ナトリウムをｐＨを調整するために添加することもできる。なお、塩酸と水酸化ナトリウムを添加するとき、塩析により複合体形成阻害作用を有する塩化ナトリウムが生じるため、本発明の所望の効果をさらに享受することができる。また、ここで用いられる塩酸としては、いずれの濃度のものを使用してもよく、またその量は該ポリマーの塩基性基を一部または全部中和する程度の量を使用することができる。さらにまた、余剰に添加した塩酸は、水酸化ナトリウム等を用いて中和することもできる。ここで用いられる水酸化ナトリウムとしては、いずれの濃度のものを使用してもよく、またその量は該ポリマーが沈殿しない程度の量を使用することができる。
本発明のアミノアクリルメタアクリレートコポリマーＥ含有噴霧乾燥医薬用組成物の製造法としては、アミノアクリルメタアクリレートコポリマーＥを界面活性剤、および所望により配合される各種賦形剤、その他の添加剤とともに、水、有機溶媒、あるいは水と有機溶媒との混液等の溶媒に溶解または懸濁させた後、該溶液を噴霧・乾燥する工程を採用して行われる。このとき用いられる有機溶媒としては、通常製薬的に許容され得るものであれば特に制限されないが、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン等が挙げられる。ここで用いられる有機溶媒の量としては、アミノアクリルメタアクリレートコポリマーＥと界面活性剤を溶解あるいは懸濁させ得る量であれば特に制限されないが、通常アミノアクリルメタアクリレートコポリマーＥおよび界面活性剤１重量部に対し０．１ないし９９９重量部であり、好ましくは１ないし９９重量部、さらに好ましくは２ないし６９重量部である。また、有機溶媒を水と混合して用いる場合、その配合比は製薬的に許容され得る比であれば特に制限されないが、通常１：９９９から９９９：１であり、好ましくは１：９９から９９：１である。このとき、混液の量は、前記有機溶媒の量と同様通常アミノアクリルメタアクリレートコポリマーＥおよび界面活性剤１重量部に対し０．１ないし９９９重量部であり、好ましくは１ないし９９重量部であり、さらに好ましくは２ないし６９重量部である。また、アミノアクリルメタアクリレートコポリマーＥを含有してなる溶液を噴霧する装置としては、通常製剤化工程で用いられる装置を使用することができる。かかる装置としては、例えば噴霧乾燥機（大川原製作所製、ヤマト社製）等が挙げられる。
本発明における複合体形成阻害物質の配合量は、特に限定されるものではなく、通常薬物の配合量との関係において、適宜調整される。その配合量は、一般に医薬品添加物として使用前例のある範囲内であれば特に限定されるものではないが、通常薬物１重量部に対し０．１重量部以上である。さらに配合量は、通常経口製剤として服用可能な範囲で調整されるが、好ましくは薬物１重量部に対し１重量部〜５０重量部であり、さらに好ましくは薬物１重量部に対し２重量部〜３０重量部である。複合体形成阻害物質の配合量は、多ければ多いほど、高い吸収改善効果が期待される。なお、本発明において特に好ましいアミノアクリルメタアクリレートコポリマーＥの配合量についても上記の通り、一般に薬物の配合量との関係において、適宜調整されるが、通常薬物１重量部に対し０．１重量部以上であり、好ましくは薬物１重量部に対し１重量部〜３０重量部であり、さらに好ましくは薬物１重量部に対し３重量部〜１０重量部である。
本発明の経口吸収改善医薬用組成物あるいはアミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ含有噴霧乾燥医薬用組成物には、さらに一層の吸収促進を目的として、界面活性剤を配合させることもできる。界面活性剤としては、非イオン性界面活性剤（例えば、ポリオキシエチレン系界面活性剤（例えばポリソルベート８０、ステアリン酸ポリオキシル４０、ラウロマクロゴール、ポリオキシエチレン水添硬化ヒマシ油（ＨＣＯ−６０）、ショ糖脂肪酸エステル等）、イオン性界面活性剤（アニオン性界面活性剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム等）、カチオン性界面活性剤（例えば、塩化ベンザルコニウム等）、両性界面活性剤（レシチン等））等が挙げられる。これらの界面活性剤は、単独で使用しても良いし、あるいは２種以上を混合して用いることもできる。
本発明の経口吸収改善医薬用組成物あるいはアミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ含有噴霧乾燥医薬用組成物がとり得る製剤の形態は、特に限定されるものではないが、例えば、散剤、錠剤、カプセル剤、液剤、懸濁剤および乳剤等の経口的に投与し得る剤形が挙げられる。本発明の医薬用組成物から調製される製剤としては、好ましくは本発明の複合体形成阻害物質を薬物の近傍に存在させるように、例えば本発明の医薬用組成物を造粒し得られた造粒物を腸溶性物質（例えば、メタアクリル酸メチルとメタアクリル酸の１：１の共重合体（商品名：オイドラギットＴＭＬ、Ｒ▲ｏ▼ｈｍ ＧｍｂＨ社）、メタアクリル酸メチルとメタアクリル酸の２：１の共重合体（商品名：オイドラギットＴＭＳ、Ｒ▲ｏ▼ｈｍ ＧｍｂＨ社）、アクリル酸エチルとメタアクリル酸の１：１の共重合体（商品名：オイドラギットＴＭＬＤ−５５、Ｒ▲ｏ▼ｈｍ ＧｍｂＨ社）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、シェラック等）で被膜してなる製剤、あるいは前記造粒物を打錠し得られた錠剤を腸溶性物質（前記同様）で被覆してなる製剤等、薬物が胆汁酸と難吸収性の複合体を形成する機会の少ない製剤である。また、複合体形成阻害物質としてアミノアクリルメタアクリレートコポリマーＥを使用する場合、該ポリマーは低いｐＨで溶解するため、すなわち胃内で溶解するため、該ポリマーが胃内で溶解しないようにさらに腸溶性物質で被覆することもできる。なお、製剤化にあたっては、自体公知の方法により製造することができる。このとき、本発明の医薬用組成物に賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、流動化剤、分散剤、懸濁化剤、乳化剤、防腐剤、安定化剤等の医薬品添加物を適宜加えることができる。
また、本発明の経口吸収改善医薬用組成物あるいはアミノアクリルメタアクリレートコポリマーＥ含有噴霧乾燥医薬用組成物は、例えば、徐放性製剤（例えば、国際公開ＷＯ９４／０６４１４号パンフレット参照）、結腸放出製剤（例えば、国際公開ＷＯ９５／２８９６３号パンフレット参照）、時間放出型あるいはパルス放出型製剤（例えば、国際公開ＷＯ９３／０５７７１号パンフレット参照）、微粒子製剤（例えば、特表平１０−５１１９５７号公報参照）、粘膜付着型製剤（例えば、特開平５−１３２４１６号公報参照）等の製剤に施すこともできる。本発明の経口吸収改善医薬用組成物あるいはアミノアクリルメタアクリレートコポリマーＥ含有噴霧乾燥医薬用組成物は、通常前記製剤等各種製剤に適用することができるが、好ましくは薬物が胆汁酸と難吸収性の複合体を形成する機会の少ない製剤である。かかる医薬用製剤としては、例えば、国際公開ＷＯ９５／２８９６３号公報に記載された結腸放出製剤、すなわち、本発明の経口吸収改善医薬用組成物あるいはアミノアクリルメタアクリレートコポリマーＥ含有噴霧乾燥医薬用組成物を造粒し得られた造粒物と腸内細菌により分解され有機酸を発生する糖類（例えば、ラクチュロースなど）との混合物を、有機酸により溶解する高分子物質で被覆後、必要に応じヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの非イオン性物質で被覆した後、さらに腸溶性物質で被覆してなる製剤、あるいは前記混合物を打錠し得られた錠剤を、有機酸により溶解する高分子物質で被覆後、必要に応じヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの非イオン性物質で被覆した後、さらに腸溶性物質で被覆してなる製剤が挙げられる。このとき用いられる腸内細菌により分解され有機酸を発生する糖類としては、ラクチュロース、ラフィノース、セルビオース、スタキオース、フラクトオリゴ糖（例えば、乳糖果糖（例えば乳果オリゴＬＳ−５５ｐ、林原商事）、シュークロース、グルコース、キシロース、フルクトース、マルトース、ガラクトース等が挙げられる。これらは、一種または二種以上適宜混合して用いることもできる。かかる糖類の添加量としては、一般に製剤化の賦形剤として用いられる量であれば特に制限はないが、通常１％〜９９．９％であり、好ましくは５％〜９９．９％であり、さらに好ましくは１０％〜９９．９％である。また、このとき用いられる有機酸により溶解する高分子物質としては、通常薬学的に許容され得るものであれば特に制限はないが、好ましくはｐＨ６未満で溶解する高分子物質であり、さらに好ましくはｐＨ５．５以下で溶解する高分子物質である。かかる高分子物質としては、例えばメタアクリル酸ジメチルアミノエチル・メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸ブチルコポリマー（商品名：オイドラギットＴＭＥ、Ｒ▲ｏ▼ｈｍ ＧｍｂＨ社）、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート（商品名：ＡＥＡＴＭ三共、三共）、キトサンなどが挙げられる。これらは、一種または二種以上適宜混合して用いることもできる。かかる高分子物質による被覆膜には、必要に応じ水透過性の放出制御物質を含有させることもできる。かかる放出制御物質としては、通常薬学的に許容される物質であれば特に制限はないが、例えばアクリル酸エチルとメタアクリル酸メチルとメタアクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチルの共重合体（商品名：オイドラギットＴＭＲＳ、Ｒ▲ｏ▼ｈｍ ＧｍｂＨ社）、エチルセルロース（商品名：エトセル、ダウケミカルズ社）、ヒドロキシプピルメチルセルロース（商品名：ＴＣ−５、信越化学）、ヒドロキシプロピルセルロース（商品名：ＨＰＣ、日本曾達）、ポリエチレンオキサイド、ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。これらは、一種または二種以上適宜混合して用いることもできる。また、必要に応じ可塑剤を含有させることもできる。可塑剤としては、通常薬学的に許容される物質であれば特に制限はないが、例えばトリアセチン、マクロゴール４００、クエン酸トリエチル、ポリソルベート８０、ヒマシ油などが挙げられる。また、かかる放出制御物質は、有機酸により溶解する高分子物質による被覆層と腸溶性高分子物質による被覆層との間に被覆されてもよい。かかる有機酸により溶解する高分子物質の被覆量としては、一般に通常製剤化の高分子物質の被覆量として用いられる量であれば特に制限はなく、通常１％〜５０％であり、好ましくは２．５％〜４０％である。また、このとき用いられる腸溶性高分子物質としては、通常薬学的に許容され得るものであれば特に制限はないが、好ましくはｐＨ６以上で溶解する高分子物質である。かかる高分子物質としては、例えばメタアクリル酸メチルとメタアクリル酸の１：１の共重合体（商品名：オイドラギットＴＭＬ、Ｒ▲ｏ▼ｈｍ ＧｍｂＨ社）、メタアクリル酸メチルとメタアクリル酸の２：１の共重合体（商品名：オイドラギットＴＭＳ、Ｒ▲ｏ▼ｈｍ ＧｍｂＨ社）、アクリル酸エチルとメタアクリル酸の１：１の共重合体（商品名：オイドラギットＴＭＬＤ−５５、Ｒ▲ｏ▼ｈｍ ＧｍｂＨ社）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、シェラックなどが挙げられる。これらは、単独または適宜混合して用いられる。また、必要に応じこれらはさらに可塑剤を添加することができる。可塑剤としては、例えばトリアセチン、マクロゴール４００、クエン酸トリエチル、ポリソルベート８０、ヒマシ油などが挙げられる。かかる腸溶性物質の被覆量としては、一般に製剤化の高分子物質の被覆量として用いられる量であれば特に制限はないが、通常１％〜６０％であり、好ましくは３％〜４０％である。
発明を実施するための最良の形態
以下に実施例、実験例を示して説明するが、本発明はこれらの実施例により限定されるものではない。
なお、実施例中記載する化合物Ａは、国際公開ＷＯ９６／１６９４０号公報に記載された方法により製造された、Ｎ−［４−［（１−アセトイミドイル−４−ピペリジル）オキシ］フェニル］−Ｎ−［（７−アミジノ−２−ナフチル）メチル］スルファモイル酢酸 モノメタンスルホネートであり、活性化血液凝固第Ｘ因子を阻害し、血液凝固抑制剤または血栓の予防・治療剤として有用なものである。
［実験例１］化合物Ａ ９０ｍｇを量り、水１００ｍｌに溶解し、化合物Ａ ０．９ｍｇ／ｍｌ水溶液（以下、Ａ溶液と略す）を得た。別にラウリル硫酸ナトリウム３２５ｍｇを水１００ｍｌに溶解し、ラウリル硫酸ナトリウム３．２５ｍｇ／ｍｌ水溶液（以下、Ｂ溶液と略す）を得た。各種添加剤６５ｍｇをスピッツ管に量り、Ａ溶液２．４ｍｌおよびＢ溶液０．６ｍｌを加え、ボルテックスミキサーにて混合（化合物Ａ：ラウリル硫酸ナトリウム＝１：２モル比）し、不溶性物質の出現の有無を肉眼にて観察した。また、ラウリル硫酸ナトリウムを胆汁末に替え、前記と同様の実験を行った。ただし、胆汁末を用いた実験では、上記Ｂ溶液の濃度が６ｍｇ／ｍｌとなるように調整したものを用いた（化合物Ａ：胆汁酸＝１：２モル比）。なお、胆汁酸（胆汁末）では不純物成分が多いため、肉眼判定をより簡便にするため、胆汁酸と同じアニオン性界面活性剤であるラウリル硫酸ナトリウムを代用した。
ラウリル硫酸ナトリウムの結果を表１に、また胆汁末の結果を表２に示す。
（結果および考察）表から明らかなように、化合物Ａは胆汁酸と複合体を形成することにより難吸収性の白濁を生じるが、オイドラギットＴＭＥ等、本願発明の複合体形成阻害物質を配合することにより該複合体は消失あるいは該複合体の形成を阻害することが可能であった。またその効果は、ナトリウム金属を含んでなる無機化合物でも認めることができた。特にオイドラギットＴＭＥでは、約等倍量を添加することによっても同効果が認められた。
【表１】
［比較例１］化合物Ａ ０．５ｍｇを０．５ｍｌの精製水に溶解した。実施例１と同様の方法にてラットに経口投与し、血漿中未変化体濃度（μｇ／ｍｌ）を測定した。
上記比較例１および実施例１で求めた血漿中未変化体濃度を表３に示す。
【表３】
表４は、対照例の血漿中未変化体濃度に対する各実施例の血漿中未変化体濃度の百分率（吸収改善度（％））を示すものである。
（結果および考察）表から明らかなように、オイドラギットＴＭＥの添加により、経口投与および結腸投与いずれの場合も、オイドラギットＴＭＥを添加しない水溶液と比較して吸収改善が認められた。その効果は、結腸投与において顕著であった。また、オイドラギットＴＭＥおよびＴｗｅｅｎ８０（ポリソルベート８０）を添加することにより、顕著な吸収改善が認められた。さらに、結腸投与における吸収は、対照例において経口投与より約１．２４倍高いこと、また本願発明の医薬用組成物においてもほとんどの例で高いことから、結腸で特異的に放出できる製剤の方がより高い吸収改善の効果を得られることが示唆された。
【表４】
［実施例３］オイドラギットＴＭＥ１００（Ｒ▲ｏ▼ｈｍ ＧｍｂＨ社）１０ｇをメタノール１９０ｇに溶解した。別に１Ｎ塩酸１００ｇに化合物Ａ ２ｇを溶解した後、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液５０ｇを加えた。二種の溶液を混和後、さらにＴｗｅｅｎ８０ ２ｇを加え、噴霧乾燥し、粉末を得た。
［実施例４］実施例３で得られた粉末５５ｍｇに塩化ナトリウム１００ｍｇを加え乳鉢にて混合後、オイルプレスにて打錠圧２５０ｋｇ／杵にて打錠し、直径７ｍｍの錠剤を得た。
［実施例５］オイドラギットＴＭＥ１００ ５００ｇ、Ｔｗｅｅｎ８０ ５０ｇをエタノール３０００ｇに溶解した。本エタノール溶液に１Ｎ塩酸１２５０ｇを加え、噴霧乾燥し、粉末を得た。本粉末は、貯蔵後も凝集しなかった。
［実施例６］実施例５で得られた粉末１２８ｍｇに乳糖２００ｍｇを加え乳鉢にて混合後、オイルプレスにて打錠圧２５０ｋｇ／杵にて打錠し、直径９ｍｍの錠剤を得た。
［実施例７］実施例５で得られた粉末１２８ｍｇに化合物Ａ １０ｍｇ、ラクチュロース２００ｍｇを加えて混合後、オイルプレスにて打錠圧２５０ｋｇ／杵にて打錠し、直径９ｍｍの錠剤を得た。本錠剤にオイドラギットＴＭＥ／ヒドロキシプロピルセルロース（４：１）のエタノール／水溶液（６４：２６（重量部））をコーチングしたところ、２６ｍｇの重量増加であった。これにヒドロキシプロピルセルロースの水溶液をコーチングしたところ６．０ｍｇの重量増加であった。この錠剤にオイドラギットＴＭＬ／タルク／クエン酸トリエチル（６：３：１）のエタノール／水溶液（１７：１（重量部））をコーチングしたところ、２６ｍｇの重量増加であった。
［実施例８］オイドラギットＴＭＥ１００ ５００ｇ、Ｔｗｅｅｎ８０ ５０ｇをエタノール３０００ｇに溶解した。本エタノール溶液に１Ｎ塩酸６２５ｇおよび１Ｎ水酸化ナトリウム３１２．５ｇを加え、噴霧乾燥し、粉末を得た。
［実施例９］実施例８で得られた粉末１２４ｍｇに化合物Ａ １０ｍｇ、ラクチュロース２００ｍｇを加えて混合後、オイルプレスにて打錠圧２５０ｋｇ／杵にて打錠し、直径９ｍｍの錠剤を得た。本錠剤にオイドラギットＴＭＥ／ヒドロキシプロピルセルロース（２４：１）のエタノール／水溶液（６４：２６（重量部））をコーチングしたところ、３２ｍｇの重量増加であった。これにヒドロキシプロピルセルロースの水溶液をコーチングしたところ１１．０ｍｇの重量増加であった。この錠剤にオイドラギットＴＭＬ／タルク／クエン酸トリエチル（６：３：１）のエタノール／水溶液（１７：１（重量部））をコーチングしたところ、２６ｍｇの重量増加であった。
［実験例３］化合物Ａ１０ｍｇをリン酸緩衝液（５０ｍＭＫＨ２ＰＯ４を５０ｍＭＨ３ＰＯ４でｐＨ３．３とする）に溶解した（対照例）。約２０時間絶食した雄性ビーグル犬（ｎ＝６）にゾンデを用いて経口投与した。投与後、０．２５、０．５、０．７５、１、２、３、４および６時間に前肢腕静脈より血液を採取し、血漿中未変化体濃度を高速液体クロマトグラフィーにより測定した。得られた血漿中濃度推移から血漿中濃度曲線下面積（ＡＵＣ）および最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）を算出した。一方、実施例７の組成物を約２０時間絶食した雄性ビーグル犬（ｎ＝６）に水３０ｍｌとともに経口投与した。投与後、３０時間まで３時間毎に前肢腕静脈より血液を採取し、血漿中未変化体濃度を高速液体クロマトグラフィーにより測定した。また、実施例９で得られた組成物を約２０時間絶食した雄性ビーグル犬（ｎ＝６）に水３０ｍｌとともに経口投与した。投与後、２４時間まで３時間毎に前肢腕静脈より血液を採取し、血漿中未変化体濃度を高速液体クロマトグラフィーにより測定した。対照例と同様に得られた血漿中濃度推移から血漿中濃度曲線下面積（ＡＵＣ）および最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）を算出した。結果を下記表５に示す。
（結果および考察）化合物Ａは水溶液による経口投与と比較し、本願発明の実施例７、実施例９で製造された結腸放出製剤とすることにより、ＡＵＣが増大した。これは、化合物ＡにオイドラギットＴＭＥを配合することにより、胆汁酸と化合物Ａとの複合体形成を阻害したのに加え、製剤からの薬物の放出が、胆汁酸の少ない、すなわち化合物Ａが胆汁酸と難吸収性複合体を形成する機会の少ない、消化管下部の結腸において行われたためと考えられる。
【表５】
表６は、処方および得られた噴霧乾燥粉末の性状を示すものである。
【表６】
［比較例２］化合物Ａ １０ｍｇに重量比で１９倍量の乳糖を配合し、混合したものをヒドロキシプロピルメチルセルロース製のカプセル（２号）に充填した。約２０時間絶食した雄性ビーグル犬（体重１０〜１３．５ｋｇ（ｎ＝６））に１カプセルを水３０ｍｌととも経口投与した。投与後、０．５、０．７５、１、１．５、２、３、４、６および８時間に前肢腕静脈より血液を採取し、血漿中未変化体濃度を高速液体クロマトグラフィーにより測定した。得られた血漿中濃度推移から血漿中濃度曲線下面積（ＡＵＣ）および最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）を算出した。
［実施例１０］化合物Ａ １０ｍｇに重量比で１９倍量の安息香酸ナトリウムを配合し、混合したものをヒドロキシプロピルメチルセルロース製のカプセル（２号）に充填し、約２０時間絶食した雄性ビーグル犬に１カプセルを水３０ｍｌとともに経口投与した。投与後、０．２５、０．５、０．７５、１、１．５、２、３、４、６および８時間に前肢腕静脈より血液を採取し、血漿中未変化体濃度を高速液体クロマトグラフィーにより測定した。得られた血漿中濃度推移からＡＵＣおよびＣｍａｘを算出した。結果を下記の表７に示す。
［実施例１１］化合物Ａ １０ｍｇを１０ｍｌの等張リン酸緩衝液（０．１２３Ｍリン酸１水素２ナトリウムおよび０．１６３Ｍリン酸２水素１ナトリウム；ｐＨ６．５）に溶解した。約２０時間絶食した雄性ビーグル犬（体重１０〜１３．５ｋｇ（ｎ＝６））に無麻酔下、経口用ゾンデを用いて化合物Ａ １．０ｍｇ／ｋｇ相当量の溶解液を経口投与した。投与後、０．２５、０．５、０．７５、１、２、３、４、６および８時間に前肢腕静脈より血液を採取し、血漿中未変化体濃度を高速液体クロマトグラフィーにより測定した。得られた血漿中濃度推移からＡＵＣおよびＣｍａｘを算出した。結果を下記の表７に示す。
［実施例１２］化合物Ａ １０ｍｇに、重量比で５０倍量の安息香酸ナトリウムを配合し、１０ｍｌの等張リン酸緩衝液（０．１２３Ｍリン酸１水素２ナトリウムおよび０．１６３Ｍリン酸２水素１ナトリウム；ｐＨ６．５）に溶解して、実施例１１と同様の方法にて雄性ビーグル犬に経口投与した。血漿中未変化体濃度を測定し、ＡＵＣおよびＣｍａｘを算出した。結果を下記の表７に示す。
【表７】
［比較例３］化合物Ａ １０ｍｇを１０ｍｌの精製水に溶解した。約２０時間絶食したＷｉｓｔａｒ系雄性ラット８週齢（体重１８０〜２００ｇ（ｎ＝３））に無麻酔下、経口用ゾンデを用いて化合物Ａ ２．５ｍｇ／ｋｇ相当量の溶解液を経口投与した。投与後、０．５および１時間に頸静脈より血液を採取し、血漿中未変化体濃度を高速液体クロマトグラフィーにより測定した。
［実施例１３］化合物Ａ １０ｍｇに、重量比で２．５倍量のＴｗｅｅｎ８０を配合し、１０ｍｌの精製水に溶解して、比較例３と同様の方法にてＷｉｓｔａｒ系雄性ラットに経口投与した。投与後、０．５および１時間に頸静脈より血液を採取し、血漿中未変化体濃度（Ｃ０．５ｈ，Ｃ１ｈ）を高速液体クロマトグラフィーにより測定した。
［実施例１４］化合物Ａ １０ｍｇに、重量比で２．５倍量のゲルシアＴＭ４４／１４を配合し、１０ｍｌの精製水に溶解して、比較例３と同様の方法にてＷｉｓｔａｒ系雄性ラットに経口投与した。投与後、０．５および１時間に頸静脈より血液を採取し、血漿中未変化体濃度を高速液体クロマトグラフィーにより測定した。
［実施例１５］化合物Ａ １０ｍｇに、重量比で２０倍量の塩酸アルギニンを配合し、１０ｍｌの精製水に溶解して、比較例３と同様の方法にてＷｉｓｔａｒ系雄性ラットに経口投与した。投与後、０．５および１時間に頸静脈より血液を採取し、血漿中未変化体濃度を高速液体クロマトグラフィーにより測定した。
［実施例１６］化合物Ａ １０ｍｇに、重量比で２０倍量の塩化ナトリウムを配合し、１０ｍｌの精製水に溶解して、比較例３と同様の方法にてＷｉｓｔａｒ系雄性ラットに経口投与した。投与後、０．５および１時間に頸静脈より血液を採取し、血漿中未変化体濃度を高速液体クロマトグラフィーにより測定した。
［実施例１７］化合物Ａ １０ｍｇに、重量比で３倍量の炭酸ナトリウム及び１７倍量の炭酸水素ナトリウムを配合し、１０ｍｌの精製水に溶解して、比較例３と同様の方法にてＷｉｓｔａｒ系雄性ラットに経口投与した。投与後、０．５および１時間に頸静脈より血液を採取し、血漿中未変化体濃度を高速液体クロマトグラフィーにより測定した。
（結果および考察）表８は、上記比較例３、実施例１３ないし実施例１７で求めた血漿中未変化体濃度を示すものである。表から明らかなように、複合体形成阻害物質の添加により、本発明医薬用組成物は、化合物Ａ単独に比べ優れた吸収性を示すことが判明した。
【表８】
（結果および考察）図１は、化合物Ａと胆汁酸との相互作用に関する溶解度相図を示すものである。図から明らかなように、相図は不溶性の複合体を形成する曲線部および胆汁による可溶化を示す直線部から構成される。生体由来の胆汁は種々の成分の混合物であるため詳細な解析は困難であるが、胆汁による可溶性複合体が胆汁濃度依存的に形成されること、および胆汁濃度の低い領域において化合物Ａの溶解度が低下することから、化合物Ａと胆汁は重量比で約１：１の複合体を形成し、その後６倍量の胆汁により可溶性の複合体を形成することが示唆された。つぎに、化合物Ａと胆汁酸との不溶性複合体および可溶性複合体を各々調製し、これらをラットに絶食下経口投与することにより、該複合体の消化管粘膜からの吸収性を評価した結果、水溶液投与と比較し、該複合体のＡＵＣは約２０％であったことから、可溶性複合体および不溶性複合体いずれの複合体であっても、胆汁酸と複合体を形成するものであれば消化管粘膜から吸収されにくいことが明らかとなった。したがって、胆汁酸と複合体を形成し得る薬物、すなわち、薬物と胆汁酸がモル比で１：１ないしはそれ以上で不溶性複合体を形成するもの、あるいは該不溶性複合体が見かけ上可溶性の複合体を形成するものは、消化管粘膜から吸収されにくい薬物であることが証明された。
産業上の利用の可能性
本発明の医薬用組成物は、胆汁酸と難吸収性の複合体を形成することにより、消化管粘膜から吸収されにくい薬物に対し、消化管粘膜からの吸収を改善することができる。また、従来消化管粘膜から吸収されにくいため、経口投与において多量投与されていた薬物にあっては、経口吸収性を改善することにより、投与量を抑えることができ、副作用の発現を抑えることができる。また、消化管粘膜から吸収されにくいため、経口投与において十分な薬理効果の得られなかった薬物にあっては、経口吸収性を改善することにより、期待通りの薬理効果を発現させることができる。
また、本発明のアミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ含有噴霧乾燥医薬用組成物によれば、該ポリマーと界面活性剤とを溶媒に溶解後、噴霧乾燥法により調製することにより、製造上取扱い容易な噴霧乾燥医薬用組成物およびその製造法を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
図１は、化合物Ａ（下記参照）について胆汁との溶解度相図を示すものである。
Claims (5)
- アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥおよび界面活性剤を溶媒に溶解または懸濁させ、該溶液を噴霧乾燥してなる粉末を、薬物の経口吸収改善用に含有してなる医薬用組成物。
- 界面活性剤が、非イオン性界面活性剤、またはイオン性界面活性剤である、請求項１に記載の医薬用組成物。
- 非イオン性界面活性剤が、ポリソルベート８０、ステアリン酸ポリオキシル４０、ラウロマクロゴール、ポリオキシエチレン水添硬化ヒマシ油、またはショ糖脂肪酸エステルであり、イオン性界面活性剤が、ラウリル硫酸ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、またはレシチンであり、界面活性剤は１種または２種以上である、請求項１または２に記載の医薬用組成物。
- 界面活性剤の量が、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥに対し１ないし１５０％（重量）である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬用組成物。
- 更に、薬物を配合してなる、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬用組成物。
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