JP2879344B2 - ３―ホルミルアミノ―７―メチルスルホニルアミノ―６―フェノキシ―４ｈ―１―ベンゾピラン―４―オンまたはその塩を含有する抗炎症製剤 - Google Patents

３―ホルミルアミノ―７―メチルスルホニルアミノ―６―フェノキシ―４ｈ―１―ベンゾピラン―４―オンまたはその塩を含有する抗炎症製剤

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JP2879344B2 JP1089416A JP8941689A JP2879344B2 JP 2879344 B2 JP2879344 B2 JP 2879344B2 JP 1089416 A JP1089416 A JP 1089416A JP 8941689 A JP8941689 A JP 8941689A JP 2879344 B2 JP2879344 B2 JP 2879344B2
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    • C23C2222/00—Aspects relating to chemical surface treatment of metallic material by reaction of the surface with a reactive medium
    • C23C2222/20—Use of solutions containing silanes

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は３−ホルミルアミノ−７−メチルスルホニル
アミノ−６−フェノキシ−4H−１−ベンゾピラン−４−
オンまたはその塩および胃溶性高分子を含有する抗炎症
製剤に関する。
而して、本発明の目的は、優れた抗炎症作用、解熱鎮
痛作用、抗関節炎作用および抗アレルギー作用を発揮
し、優れた治療効果を発揮する３−ホルミルアミノ−７
−メチルスルホニルアミノ−６−フェノキシ−4H−１−
ベンゾピラン−４−オンまたはその塩に胃溶性高分子を
加えることによって、優れた経口吸収を示す抗炎症製剤
を提供することにある。
［従来の技術］ 置換スルホンアミド系化合物は、たとえば、特開昭46
-4820号、同47-27961号、同55-20777号、同57-136560
号、同57-140712号、同57-203079号、同58-170748号、
同59-31755号、同60-199394号、同63-190869号、特公昭
58-50984号および同59-44311号などに記載されており、
消炎鎮痛作用を有することも知られている。しかし、4H
−１−ベンゾピラン−４−オン骨格を有する置換スルホ
ンアミド系化合物については全く知られていない。
［発明が解決しようとする課題］ 現在使用されている非ステロイド系酸性抗炎症剤の多
くは、その治療に必要な使用量と副作用、特に潰瘍誘発
作用を発現する使用量との間に大きな差がなく、治療係
数が低いため、より安全性が高く、かつ優れた経口吸収
を示す抗炎症製剤の開発が望まれていた。
［課題を解決するための手段］ このような状況下において、本発明者らは鋭意研究を
行った結果、優れた抗炎症作用を発揮し、かつ安全性の
高い新規な３−ホルミルアミノ−７−メチルスルホニル
アミノ−６−フェノキシ−4H−１−ベンゾピラン−４−
オンまたはその塩に胃溶性高分子を加えることによっ
て、該化合物またはその塩の経口吸収が著しく高められ
ることを見出し、本発明を完成するに至った。
以下、本発明について詳述する。
３−ホルミルアミノ−７−メチルスルホニルアミノ−
６−フェノキシ−4H−１−ベンゾピラン−４−オンは、
下記の構造式： を有し（以下、化合物Ａと称する。）、その塩として
は、医薬として許容される塩、たとえば、ナトリウムお
よびカリウムなどのアルカリ金属との塩；カルシウムお
よびマグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩；アン
モニウム塩；並びにトリエチルアミンおよびピリジンな
どの有機アミン類との塩などが挙げられ、さらに、それ
らの全ての水和物および溶媒和物並びにすべての結晶形
および無定形のものも本発明に用いることができる。
本発明で使用される胃溶性高分子としては、カチオン
系高分子および非イオン性高分子が挙げられ、また、こ
れらを１種または２種以上混合して用いてもよい。
カチオン系高分子としては、たとえば、ジメチルアミ
ノエチルメタクリレート−メチルメタクリレートコポリ
マー［商品名：オイドラギットＥ（ローム＆ファーマ社
製）など］およびポリビニルアセタールジエチルアミノ
アセテート［商品名:AEA（三共社製）］などが挙げられ
る。
また、非イオン性高分子としては、たとえば、ポリビ
ニルピロリドン［商品名：コリドン（BASF社製）な
ど］、ヒドロキシプロピルメチルセルロース［商品名:T
C−５（信越化学社製）など］、ヒドロキシプロピルセ
ルロース（商品名:HPC−Ｌ（日本曽達社製）など］およ
びメチルセルロース［商品名：メトローズ（信越化学社
製）など］などが挙げられる。
つぎに、本発明の抗炎症製剤の製造法について説明す
る。
本発明の抗炎症製剤は、通常の製剤を得る方法によっ
て得られるが、本発明における好ましい態様としては、
固溶体製剤が挙げられる。
固溶体製剤は、インファケム、第２巻、第１号、第17
〜26頁（1986年）などに記載の固溶体製剤を得る方法に
準じて、たとえば、熔融法、溶媒法または熔融−溶媒法
により得ることができる。
以下、溶媒法について具体的に説明する。
化合物Ａまたはその塩および胃溶性高分子を有機溶媒
に溶解させた後、必要に応じて、崩壊剤、塩基性物質、
界面活性剤および担体などの添加物を加え、ついで、有
機溶媒を除去することによって固溶体製剤を製造するこ
とができる。これらの必要に応じて加えられる添加物
は、１種または２種以上混合して用いてもよい。
また、添加物としての担体を核とし、これに化合物Ａ
またはその塩および胃溶性高分子、さらに必要に応じ
て、上記した担体以外の添加物を有機溶媒に溶解または
懸濁させたものを被覆し、ついで有機溶媒を除去するこ
とによって、固溶体製剤を製造することもできる。
なお、有機溶媒の除去方法としては、たとえば、減圧
下での除去、常圧下の加熱による除去およびスプレード
ライ法などが挙げられる。
溶媒法で用いられる有機溶媒としては、たとえば、メ
タノール、エタノールおよびプロパノールなどのアルコ
ール類；ジクロロメタンおよびクロロホルムなどのハル
ゲン化炭化水素類；並びにアセトニトリルなどのニトリ
ル類などが挙げられ、また、これらを１種または２種以
上混合して用いてもよい。これらの溶媒中、特に、アル
コール類およびハロゲン化炭化水素類が好ましい。
有機溶媒の使用量は、化合物Ａまたはその塩に対し
て、重量比で、１〜2000倍、好ましくは、１〜500倍で
ある。
また、胃溶性高分子の使用量は、化合物Ａまたはその
塩に対して、重量比で、0.1〜100倍、好ましくは、１〜
20倍である。
なお、必要に応じて加えられる崩壊剤としては、たと
えば、カルボキシメチルセルロースカルシウム［商品
名:ECG-505（五徳薬品社製）］；クロスカルメロースナ
トリウム［商品名:Ac-Di-Sol（旭化成社製）］；デンプ
ングリコール酸ナトリウム［商品名：プリモジェル（松
谷化学社製）］；カルボキシメチルセルロース［商品
名:NS-300（五徳薬品社製）］および加工デンプン［商
品名:PCS（旭化成社製）］などが挙げられる。
また、塩基性物質としては、たとえば、酸化マグネシ
ウム；炭酸マグネシウム；水酸化アルミニウム；メタケ
イ酸アルミン酸マグネシウム［商品名：ノイシリン（富
士化学社製）］；合成ヒドロタルサイト［商品名：アル
カマック（協和化学社製）］；ジエタノールアミン、ジ
イソプロパノールアミン、エチレンジアミン、メグルミ
ンおよびトリスアミノメタンなどの有機アミン；並びに
アルギニンなどの塩基性アミノ酸などが挙げられる。
また、界面活性剤としては、たとえば、ポリオキシエ
チレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン
ソルビット脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリセ
リン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エ
ステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオ
キシエチレン硬化ヒマシ油、ショ糖脂肪酸エステル、デ
カグリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステ
ル、アルカン酸アルケングルコールおよびアルカン酸ア
ルケングリセリンなどの非イオン性界面活性剤；アルキ
ル硫酸エステル塩、ポリオキシエチレンアルキルエーテ
ル硫酸エステル塩、Ｎ−アシルサルコシン塩およびポリ
オキシエチレンアルキルエーテルリン酸エステルなどの
アニオン性界面活性剤；アルキルベンジルアンモニウム
塩などのカチオン性界面活性剤；並びにベタインおよび
ホスファチジルコリンなどの両性界面活性剤などが挙げ
られる。
また、担体としては、軽質無水ケイ酸［商品名：アド
ソリダー（フロイント産業社製）など］；乳糖；マンニ
トール；結晶セルロース［商品名：アビセル（旭化成社
製）など］；コーンスターチ；シクロデキストリン；ヒ
ドロキシプロピルスターチ；およびデキストリンなどが
挙げられる。
これらの必要に応じて用いられる添加剤、すなわち、
崩壊剤、塩基性物質、界面活性剤および担体の使用量
は、化合物Ａまたはその塩に対して、それぞれ、重量比
で、0.1〜100倍、0.1〜100倍、0.01〜10倍および0.1〜1
00倍、好ましくは、それぞれ、0.2〜５倍、0.5〜50倍、
0.1〜５倍および0.5〜50倍である。
このようにして得られる組成物は、そのまま、あるい
は必要に応じて、他の成分、たとえば、公知の賦形剤、
結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤おび矯味矯臭剤などを
１種または２種以上常法によって混合して薬剤とするこ
とができる。
これらの必要に応じて用いられる賦形剤としては、た
とえば、デンプン、結晶セルロース、デキストリン、乳
糖、マンニトール、ソルビトールおよび無水リン酸カル
シウムなどが；結合剤としては、たとえば、デンプン、
デキストリン、トラガント、ゼラチン、ポリビニルピロ
リドン、ヒドロキシプロピルセルロースおよびポリビニ
ルアルコールなどが；崩壊剤としては、前記した添加物
で説明したと同様の崩壊剤が；滑沢剤としては、たとえ
ば、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸の塩およびワ
ックスなどが；着色剤としては、たとえば、サンセット
イエローなどのタール系色素、三二酸化鉄、リボフラビ
ンおよびリン酸リボフラビンナトリウムなどが；並びに
矯味矯臭剤としては、たとえば、クエン酸、フマル酸、
メントールおよび柑橘香料などが挙げられる。
製剤の形態としては、通常、公知のいかなる製剤にも
常法によって調製できるが、好ましい製剤としては、錠
剤、散剤、顆粒剤、細粒剤またはカプセル剤などが挙げ
られる。
なお、本発明の抗炎症製剤の投与量および投与回数は
患者の年齢、体重および症状に応じて適宜増減できる
が、化合物Ａまたはその塩に換算して通常成人に対し
て、１日約5.0mg〜約1000mgを、１回から数回に分割し
て投与すればよい。
つぎに本発明において使用する化合物Ａの薬理効果に
ついて説明する。
（１） 抗炎症作用 カラゲニン足蹠浮腫抑制作用 抗炎症作用のカラゲニン足蹠浮腫抑制作用は、シー・
エイ・ウィンター（C.A.Winter）らの方法［プロシーデ
ィングズ・オブ・ザ・ソサエティー・フォア・エキスペ
リメンタル・バイオロジー・アンド・メディシン（Proc
eedings of the Society for Experimental Biology an
d Medicine）第111巻、第544頁（1962年）］に準じて試
験を行った。
一夜絶食した呑竜系雄性ラット（体重90〜120g）を一
群６〜７匹用い、0.5％カルボキシメチルセルロース水
溶液（W/V）に懸濁させた被検化合物を1ml/100g体重の
割合で経口投与した。１時間後、１％カラゲニンを左後
肢足蹠皮下に0.1ml注射した。起炎後、３時間目に後肢
足蹠腫脹容積を測定し、注射前の容積から浮腫率を求
め、下記の式により抑制率を求めた。
なお、結果は抑制率（Ｘ％）により、つぎに記載の抑
制効果で表わした。
抑制率（Ｘ％） −:X＜10, ±:10≦Ｘ＜15 ＋:15≦Ｘ＜20, ＋＋:20≦Ｘ＜30 ＋＋＋:30≦Ｘ＜40, ＋＋＋＋:X≧40 その結果を表−１に示す。
（２） 潰瘍誘発作用 １群７〜８匹のウィスター系雄性ラット（体重180〜2
30g）を用い、24時間絶食（水は自由に摂取させる）
後、0.5％カルボキシメチルセルロース水溶液（W/V）に
懸濁させた被検化合物を1ml/100g体重の割合で経口投与
した。絶食絶水下に24時間放置した後、頸椎脱臼により
致死させ、胃を摘出し、１％ホルマリン溶液（V/V）で3
0分間固定した。この胃を大弯にそって切り開き、実体
顕微鏡下で胃粘膜上に発生したエロージョンおよび潰瘍
の長さ（mm）を測定し、その総和ｌ（mm）を求め、以下
に示す判定基準にしたがって潰瘍係数とした。
0:l＜0.5 1:0.5≦ｌ＜1, 2:1≦ｌ＜2, 3: 2≦ｌ＜3, 4:3≦ｌ＜5, 5: 5≦ｌ＜7, 6:7≦ｌ＜10, 7: 10≦ｌ＜15, 8:15≦ｌ＜25, 9: 25≦ｌ＜40, 10:l≧40 ついで、各被検化合部について潰瘍係数５を誘発する
容量UD50（mg/Kg）を求めた。
その結果を表−２に示す。
（３） 急性毒性 ４週令のICR系雄性マウス（体重約20〜25g,1群３匹）
を用いて経口急性毒性を求めた。被検化合物を0.5％カ
ルボキシメチルセルロース水溶液（W/V）に懸濁させ、
0.2ml/10g体重の割合で経口投与した。投与後１週間に
わたり、一般症状を観察した。化合物Ａは500mg/Kgの経
口投与によっても死亡例は認められず、また、異常行動
も認められなかったことから、この化合物ＡのLD50は50
0mg/Kg以上であった。
なお、インドメタシンのLD50は25mg/Kgであった。
以上の結果から、化合物Ａは優れた薬理効果と高い安
全性を有し、インドメタシンに比べて極めて安全域の広
い化合物であることが明らかである。
つぎに、本発明の抗炎症製剤からの薬物の溶出と血中
濃度に関する試験について述べる。
（１） 溶出試験 日本薬局方溶出試験法に記載されているパドル法（10
0rpm）で、実施例１〜29で得られた固溶体製剤の溶出試
験を行った。具体的には、化合物A50mgを含む被検固溶
体製剤を日本薬局方崩壊試験法に記載されている第１液
500mlに、37±１℃に保ちながら添加し、添加５分後、1
0分後、30分後および60分後に、それぞれサンプリング
を行った。サンプリング液をメンブランフィルター（0.
3μｍ）で過し、液1mlを分取した後、液にアセト
ニトリル1mlを加え、高速液体クロマトグラフィー（HPL
C）法で化合物Ａの含量を定量し、化合物Ａの濃度を求
めた。
なお、対照として、化合物A50mgを日本薬局方崩壊試
験法に記載されている第１液500mlに、37±１℃に保ち
ながら添加し、得られたサンプリング液を同様に操作し
て、化合物Ａの濃度を求めた。
その結果を表−３に示す。
（２） ウサギ経口投与実験 家兎（体重2.55〜2.95Kg）を１群２〜３羽用い、化合
物Ａおよび被検固溶体製剤を、それぞれ、1mg/Kgずつ充
填したカプセル剤を経口投与した。投与１、２、３およ
び４時間後に、それぞれ、耳介静脈より採取し、高速液
体クロマトグラフィ−（HPLC）法で化合物Ａの含量を定
量し、化合物Ａの血清中濃度を求めた。
その結果を表−４に示す。
これらの結果から、本発明の製剤は化合物Ａ単独に比
べ血清中濃度の立ち上がりが早く、また血清中濃度も高
いことが明らかである。
［発明の効果］ 以上の結果から、本発明の製剤は、安全性が高く、か
つ優れた経口吸収を示し、抗炎症経口用製剤として利用
できる。
［実施例］ つぎに、本発明を実施例および製造例を挙げて説明す
るが、本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例 １ エタノール35mlおよび塩化メチレン70mlの混合溶媒に
コリドン30 750mgを添加して溶解させる。この溶液に化
合物A250mgを加え、撹拌して溶解させる。減圧下に溶媒
を留去し、得られた残渣を粉砕し、60メッシュのふるい
で篩過し、固溶体製剤を得る。
実施例 ２〜８ 胃溶性高分子として、実施例１のコリドン30 750mgの
かわりに、表−５に示す胃溶性高分子を加え、実施例１
と同様にして、それぞれの固溶体製剤を得る。
実施例 ９〜29 胃溶性高分子として、実施例１のコリドン30 750mgの
かわりに、表−６の胃溶性高分子を加えた後、化合物A2
50mgを加え、撹拌して溶解させ、さらに表−６の添加物
を加え、実施例１と同様にして、それぞれの固溶体製剤
を得る。
なお、実施例の一部において、商品名が使用されてい
るが、それらの一般名はつぎのとおりである。
胃溶性高分子； オイドラギットE100（ローム＆ファーマ社製）：ジメチ
ルアミノエチルメタクリレート−メチルメタクリレート
コポリマー AEA（三共社製）：ポリビニルアセタールエチルアミノ
アセテート コリドン30（BASF社製）：ポリビニルピロリドン コリドン90（BASF社製）：ポリビニルピロリドン TC-5E（信越化学社製）：ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース TC-5R（信越化学社製）：ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース HPC−Ｌ（日本曹達社製）：ヒドロキシプロピルセルロ
ース メトローズSM-15（信越化学社製）：メチルセルロース 界面活性剤； NIKKOL HCO-60（日光ケミカルズ社製）：ポリオキシエ
チレン（60）硬化ヒマシ油 NIKKOL BL-9EX（日光ケミカルズ社製）：ポリオキシエ
チレン（９）ラウリルエーテル NIKKOL MYS-40（日光ケミカルズ社製）：ポリオキシエ
チレン（40）モノステアレート NIKKOL SLS（日光ケミカルズ社製）：ラウリル硫酸ナト
リウム NIKKOL TO-10M（日光ケミカルズ社製）：ポリオキシエ
チレン（20）ソルビタンモノオレエート NIKKOL セフゾール1126（日光ケミカルズ社製）：モノ
イソオクタン酸エチレングリコール 崩壊剤； ECG-505（五徳薬品社製）：カルボキシメチルセルロー
スカルシウム Ac-Di-Sol（旭化成社製）：クロスカルメロースナトリ
ウム 担体； アドソリダー101（フロイント産業社製）：軽質無水ケ
イ酸 アビセルPH101（旭化成社製）：結晶セルロース 塩基性物質； ノイシリン（富士化学社製）：メタケイ酸アルミン酸マ
グネシウム 製造例 （１） ３−ニトロ−４−フェノキシフェノール23.1g
にエタノール120mlおよび水120mlを加え、60℃で加熱溶
解させる。この溶液に4N塩酸2.3mlを加え、反応温度を6
5〜70℃に保ちながら鉄粉16.8gを20分間を要して分割添
加する。この混合物を同温度で30分間撹拌した後、反応
液を熱時過し、液に水50mlを加えて放冷した後、析
出晶を取すれば、融点156〜157℃を示す３−アミノ−
４−フェノキシフェノール16.5g（収率82.1％）を得
る。
IR（KBr）cm-1;3400,3320,1590,1453,1230 （２） ３−アミノ−４−フェノキシフェノール20.1g
およびピリジン23.7gを塩化メチレン200mlに溶解させ
る。この溶液に氷冷下、メタンスルホニルクロリド12.6
gを含む塩化メチレン60ml溶液を30分間を要して滴下す
る。この混合物を同温度で２時間攪拌し、これに水200m
lを加え、4N塩酸でpH3に調整した後、有機層を分取す
る。分取した有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し
た後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。ついで、減
圧下に溶媒を留去し、得られた結晶をベンゼンから再結
晶すれば、融点138〜140℃を示す３−メチルスルホニル
アミノ−４−フェノキシフェノール23.7g（収率84.9
％）を得る。
IR（KBr）cm-1;3440,3250,1318,1215,1150 （３） 水酸化ナトリウム4gを溶解させた水250mlに３
−メチルスルホニルアミノ−４−フェノキシフェノール
27.9gを溶解させる。この溶液に３−クロロプロピオン
酸10.9gおよび水酸化ナトリウム4gを水30mlに溶解させ
た水溶液を加え、この混合物を30分間還流する。反応液
を水冷し、4N塩酸でpH8に調整した後、これに酢酸エチ
ル70mlを加え、水層を分取する。分取した水層を4N塩酸
でpH4に調整し、酢酸エチル100mlで抽出する。抽出した
有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥させる。ついで、減圧下に溶媒を
留去し、得られた残留物にジエチルエーテルを加えて検
出固体を取すれば、融点145〜149℃を示す３−（３−
メチルスルホニルアミノ−４−フェノキシフェノキシ）
プロピオン酸8.1g（収率23.1％）を得る。
IR（KBr）cm-1;3250,1705,1482,1325,1210,1145 （４） ３−（３−メチルスルホニルアミノ−４−フェ
ノキシフェノキシ）プロピオン酸3.51gおよびポリリン
酸70gを混合させ、この混合物を65〜70℃で1.5時間撹拌
する。反応液を氷水300mlに導入し、酢酸エチル200mlで
２回抽出する。抽出した有機層を合わせ、水および飽和
食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
させる。ついで、減圧下に溶媒を留去し、得られた結晶
をメタノールから再結晶すれば、融点143〜144℃を示す
2,3−ジヒドロ−７−メチルスルホニルアミノ−６−フ
ェノキシ−4H−１−ベンゾピラン−４−オン18.7g（収
率56.1％）を得る。
IR（KBr）cm-1;3120,1665,1610,1485,1440,1320,1265,1
215,1160,1135 NMR（CDCl3）δ値； 2.74（2H,t,J＝6Hz）,3.10（3H,s）,4.53（2H,t,J＝6
Hz）,6.91〜7.49（7H,m）,7.40（1H,s） （５） 2,3−ジヒドロ−７−メチルスルホニルアミノ
−６−フェノキシ−4H−１−ベンゾピラン−４−オン3
3.3gをクロロホルム300mlに溶解させる。この溶液に反
応温度を25〜30℃に保ちながら、臭素16.3gを30分間を
要して滴下する。滴下終了後、この混合物を25〜30℃で
30分間撹拌し、これに水100mlを加えた後、有機層を分
取する。分取した有機層を５％チオ硫酸ナトリウム水溶
液、水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去すれば、
３−ブロモ−2,3−ジヒドロ−７−メチルスルホニルア
ミノ−６−フェノキシ−4H−１−ベンゾピラン−４−オ
ン40.1g（収率97.3％）を得る。
融点;137〜140℃（トルエンから再結晶） IR（KBr）cm-1;3250,1680,1610,1485,1325,1260,1205 NMR（CDCl3）δ値； 3.14（3H,s）,4.54〜4.70（3H,m）,6.91〜7.38（8H,
m） （６） ３−ブロモ−2,3−ジヒドロ−７−メチルスル
ホニルアミノ−６−フェノキシ−4H−１−ベンゾピラン
−４−オン40.1gをN,N−ジメチルホルムアミド280mlに
溶解させる。ついで、この溶液にアジ化ナトリウム13.9
gを加え、この混合物を70〜75℃で１時間撹拌する。反
応液を水1.5lおよび酢酸エチル300mlの混合溶媒に導入
し、濃塩酸でpH0.1に調整した後、水層を分取する。分
取した水層を酢酸エチル200mlで洗浄し、10％水酸化ナ
トリウム水溶液でpH4.0に調整した後、酢酸エチル500ml
ずつで２回抽出する。抽出した有機層を合わせ、水およ
び飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥させる。ついで、減圧下に溶媒を留去し、得られ
た結晶をエタノールから再結晶すれば、融点162〜163℃
を示す３−アミノ−７−メチルスルホニルアミノ−６−
フェノキシ−4H−１−ベンゾピラン−４−オン2.84g
（収率82.1％）を得る。
IR（KBr）cm-1;3440,3330,3180,1600,1580,1550,1480,1
465,1330,1205,1150 NMR（ｄ6−DMSO）δ値； 3.19（3H,s）,5.50〜7.00（2H,br）,7.04〜7.49（5H,
m）,7,35（1H,s）,7.62（1H,s）,7.94（1H,s） （７） 無水酢酸30.6gにギ酸27.6gを加え、この混合物
を40〜45℃で1.5時間撹拌する。この反応液を３−アミ
ノ−７−メチルスルホニルアミノ−６−フェノキシ−4H
−１−ベンゾピラン−４−オン34.6gの塩化メチレン400
ml溶液に滴下し、この混合物を20〜25℃で１時間撹拌す
る。反応液にジイソプロピルエーテル400mlを加え、析
出晶を取した後、アセトニトリルから再結晶すれば、
融点236〜238℃を示す３−ホルミルアミノ−７−メチル
スルホニルアミノ−６−フェノキシ−4H−１−ベンゾピ
ラン−４−オン27.3g（収率73％）を得る。
IR（KBr）cm-1;3340,3260,1680,1615,1600,1485,1460,1
340,1210,1150 NMR（ｄ6−DMSO）δ値； 3.24（3H,s）,7.09〜7.62（5H,m）,7.35（1H,s）,7.7
2（1H,s）,8.36（1H,s）,9.28（1H,s）,9.79（1H,s）,1
0.04（1H,s）

Claims (6)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】３−ホルミルアミノ−７−メチルスルホニ
    ルアミノ−６−フェノキシ−4H−１−ベンゾピラン−４
    −オンまたはその塩および胃溶性高分子を含有する抗炎
    症製剤。
  2. 【請求項２】胃溶性高分子が、カチオン系高分子および
    非イオン性高分子から選ばれる１種または２種以上の胃
    溶性高分子である特許請求の範囲第（１）項記載の抗炎
    症製剤。
  3. 【請求項３】カチオン系高分子が、ジメチルアミノエチ
    ルメタクリレート−メチルメタクリレートコポリマーお
    よびポリビニルアセタールジエチルアミノアセテートか
    ら選ばれる１種または２種以上のカチオン系高分子であ
    る特許請求の範囲第（２）項記載の抗炎症製剤。
  4. 【請求項４】非イオン性高分子が、ポリビニルピロリド
    ン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシ
    プロピルセルロースおよびメチルセルロースから選ばれ
    る１種または２種以上の非イオン性高分子である特許請
    求の範囲第（２）項記載の抗炎症製剤。
  5. 【請求項５】抗炎症製剤が固溶体製剤であることを特徴
    とする特許請求の範囲第（１）〜（４）項いずれかの項
    記載の抗炎症製剤。
  6. 【請求項６】添加物として崩壊剤、塩基性物質、界面活
    性剤および担体から選ばれる１種または２種以上の添加
    物を加えることを特徴とする特許請求の範囲第（１）〜
    （５）項いずれかの項記載の抗炎症製剤。
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