JP2566153B2 - 新規ベンゾフラン誘導体、尿酸排泄剤及びその製法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、新規な新規ベンゾフラン誘導体及びその製
法並びに高尿酸血症治療剤に関する。

（従来技術） 高尿酸血症は、痛風、心血管病の誘因をなすもので、
近年ますます増加する傾向にあり、その治療剤として尿
酸排泄作用を有する、医薬上有用な活性を示す新規化合
物の創製と、それに基づくより優れた尿酸排泄剤の実用
化が強く望まれている。この種の物質として先に本出願
人によって特開昭59−73579号公報において優れた尿酸
排泄作用を示す一連の新規化合物が開示されている。

（発明の構成） 本発明は、このような背景のもとになされたもので、
前記公開公報において本願発明者が開示した化合物の生
体内における活性代謝物を探求している際に見出された
新規化合物である。

本発明に係る化合物は、一般式（１）： ［但し、式中、Ａは、 又は−CH₂CH₂OHを、Ｂは、低級アルキル基を、夫々表わ
す。以下同じ］ で示されるベンゾフラン誘導体、又はその医薬として許
容される塩である。

上記一般式（１）における低級アルキル基Ｂは、炭素
数が１〜４の低級アルキル基を、又、医薬として許容さ
れる塩としては、一般式（１）の化合物と水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム等のアルカリとの反応によって得
られる塩で、前記の他、カルシウム塩、アルミニウム塩
などを例示することができる。一般式（１）の化合物の
うち、Ａが の場合の化合物は、前述の特開昭59−73579号公報にお
いてその製造方法と共に開示されている化合物： の製法に準じた方法により得られる一般式（２）： ［但し、Ｂは前記に同じ。Ｒは低級アルキル基を表わ
す。以下同じ］ の化合物を、二酸化セレン（SeO₂）存在下で、氷酢酸−
無水酢酸と加熱して反応させて得られる、 一般式（３）： ［式中、Ｂ、Ｒは前記に同じ。］ の化合物を常法に基づいて加水分解することにより得ら
れる。

又、一般式（１）の化合物のうち、Ａが−CH₂−CH₂−
OHである場合の化合物は、２−アシルオキシエチルベン
ゾフラン（４）と、４−アシルオキシカルボニルメチル
オキシ−３−低級アルキルベンゾイルハライド（５）と
のフリーデルクラフツ反応により得られる、一般式
（６）の化合物を加水分解することにより得られる。こ
れを反応式で示すと以下の通りである（但し、下記反応
式中、Ｒ、Ｒ′は、夫々低級アルキル基、Ｘは、ハロゲ
ン基、Ｂは前記と同じ）。

上記フリーデルクラフツ反応の触媒として用いるルイ
ス酸としては、塩化アルミニウム、塩化第二錫、塩化亜
鉛等が挙げられる。溶媒は、ジクロルエタン、クロロホ
ルム、四塩化炭素、ベンゼン等が用いられる。

上述の如くにして得られる本願化合物は、顕著な尿酸
排泄作用を有し、生体内に投与された親化合物である
［２−メチル−４−（２−エチル−３−ベンゾフロル）
フェノキシ］アセチックアシドと同等ないしはそれ以上
の薬理活性と持続性を有している。

また、本願化合物の毒性は、前記親化合物よりも低
く、低毒性の化合物である。

さらに、分配係数（log P）を測定するとその値が小
さく、水溶性の高いことを示しているので尿酸排泄剤と
して腎臓に到達しやすいことを示すものである。

本願物質は、製剤上許容される溶剤に溶解後注射剤と
して、或いは、製剤上許容される賦形剤を使用して、錠
剤、顆粒剤、細粒剤、カプセル剤等の経口剤として用い
ることができる。投与量は、成人１回当り50mg〜300mg
を１日３回投与することにより、所期の効果が得られる
ものと期待される。

以下に薬理試験例及び製造実施例を掲げるが、本発明
が、実施例に限定されるものでないことは、勿論のこと
である。

［尿酸排泄作用（フェノール・レッド法）］ （試験例） ウィスター系雄性ラット（体重:100〜140g）を用い、
ジャーナル オブ メディシナル ケミストリー（Jour
nal of Medicinal Chemistry（1972）５.P.175）に記載
されている方法に準じて行なった。この方法は、被検物
質をラットに前投与し、尾静脈より注入したフェノール
レッドの貯留を見るものであり、尿酸排泄促進作用が強
いもの程フェノールレッドの血中からの消失が遅くな
る。

本試験例においては、本願物質100mg/kgを経口投与
し、夫々の場合について30分後、３時間後、６時間後
に、フェノールレッド75mg/kgを尾静脈より注入し、更
に60分後に眼窩叢より血液を採取し、その中に含まれる
フェノールレッドを常法により測定し、薬物非投与の比
較対照群の血中フェノールレッド濃度に対する本願物質
投与群のそれの百分率を求めた。比較時点は上記したよ
うにフェノールレッド注入後60分である。結果を表１に
示す。

（化合物１及び化合物２は夫々後記実施例１及び２の目
的化合物を示す。以下同じ。） ［毒性試験］ 本化合物の急性毒性をマウス（雄性、ddy、体重20〜3
0g）を用い、Up ＆ Down法で24時間での観察より求める
と次の如くである。下表における薬剤の夫々は、１％メ
チルセルロース液に懸濁して経口投与した。

［分配係数（log P）］ 水−オクタンの分配係数を定量薬物設計法（Y.C.マー
チン著、地人書館）より求めると次のようである。

［実施例１］ ［２−メチル−４−｛２−（１−ハイドロキシエチ
ル）−３−ベンゾロフロイル｝フェノキシ］アセチック
アシド（化合物１）の製造 第１工程 メチル［２−メチル−４−（２−エチル−３−ベンゾ
フロイル）フェノキシ］アセテート 3.4g及び氷酢酸：
無水酢酸（20:1）混液50mlの溶液に二酸化セレンを加
え、90〜100℃で12時間過熱撹拌し、終了後、反応液は
濾過し、濾液を減圧濃縮する。濃縮物はエーテルに溶解
後、水洗、乾燥、減圧濃縮し、メチル［２−メチル−４
−｛２−（１−アセトキシエチル）−３−ベンゾフロイ
ル｝フェノキシ］アセテート 3.1gを得る。

i.r.:3010,1740,1600,1215,750（cm^-1） M.S.（m/z）:411（M⁺＋１）,367,277,188 第２工程 メチル［２−メチル−４−｛２−（１−アセトキシエ
チル）−３−ベンゾフロイル｝フェノキシ］アセテート
4.1g及びメタノール80mlの溶液に炭酸カリウム1.4gを
加え、室温で30分撹拌し、終了後、反応液は濾過し、濾
液を減圧濃縮する。濃縮物はエーテルに溶解後、水洗、
乾燥、減圧濃縮し、エーテル：ヘキサン（30:1）混液よ
り再結晶してメチル［２−メチル−４−｛２−（１−ハ
イドロキシエチル）−３−ベンゾフロイル｝フェノキ
シ］アセテート3.3gを得る。

i.r.:3410,1750,1210,760（cm^-1） M.S.（m/z）:368（M⁺）,336,193 第３工程 メチル［２−メチル−４−｛２−（１−ハイドロキシ
エチル）−３−ベンゾフロイル｝フェノキシ］アセテー
ト3.3g及びメタノール25mlの溶液に、水10mlに溶解した
水酸化ナトリウム0.4gを加え、室温で12時間撹拌する。
終了後、反応液は氷冷下1NHClで中性とし、酢酸エチル
を加えて抽出する。抽出液は水洗、乾燥、減圧濃縮し、
得られた粗結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶離液、クロロホルム：メタノール＝20:1）により精
製して目的化合物を得る。

M.P.:41〜42℃ i.r.:3420,1740,1600,1250,750（cm^-1） M.S.（m/z）:354（M⁺）,311,277,145 ［実施例２］ ［２−メチル−４−｛２−（２−ハイドロキシエチ
ル）−３−ベンゾフロイル｝フェノキシ］アセチックア
シド（化合物２）の製造 第１工程 ２−アセトキシエチルベンゾフラン3.1g及び４−メト
キシカルボニルメチルオキシ−３−メチルベンゾイルク
ロライド4.1gをジクロルメタン80mlに溶解し、−20℃冷
却下無水塩化第二錫を徐々に滴下し、終了後、室温で12
時間撹拌する。撹拌後、反応液は氷−濃塩酸混液中にあ
けエーテルを加えて抽出する。抽出液は水洗、乾燥、減
圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶離液、ヘキサン：エーテル＝1:1）に
より精製してメチル［２−メチル−４−｛２−（２−ア
セトキシエチル）−３−ベンゾフロイル｝フェノキシ］
アセテート 2.6gを得る。

i.r.:1760,1740,1240,750（cm^-1） M.S.（m/z）:411（M⁺−１）,350,277 第２工程 メチル−［２−メチル−４−｛２−（２−アセトキシ
エチル）−３−ベンゾフロイル｝フェノキシ］アセテー
ト2.6g及びメタノール50mlの溶液に、−10℃冷却下炭酸
カリウム1.4gを加え30分間撹拌する。終了後反応液は濾
過し、濾液を減圧濃縮する。濃縮物はエーテルに溶解後
水洗、乾燥、減圧濃縮する。得られた粗生成物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液、エーテル：ヘ
キサン＝3:2）により精製してメチル［２−メチル−４
−｛２−（２−ハイドロキシエチル）−３−ベンゾフロ
イル｝フェノキシ］アセテート 1.6gを得る。

i.r.:3000,1760,1600,1210,750（cm^-1） M.S.（m/z）:369（M⁺）,324,261,219 第３工程 メチル−［２−メチル−４−｛２−（２−ハイドロキ
シエチル）−３−ベンゾフロイル｝フェノキシ］アセテ
ート1.5g及びメタノール50mlの溶液に、水10mlに溶解し
た水酸化ナトリウム0.2gを加え、室温で12時間撹拌す
る。終了後反応液は氷冷下1NHClで中性とし、酢酸エチ
ルを加えて抽出する。抽出液は水洗、乾燥、減圧濃縮
し、得られた粗結晶は酢酸エチル：エーテル（2:1）混
液より再結晶して目的化合物を得る。

m.p.:138〜140℃ i.r.:3420,1710,1260,1030,750（cm^-1） M.S.（m/z）:354（M⁺）,336,277,171,115

Claims (4)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式： ［但し、式中、Ａは、 又は−CH₂CH₂OHを、Ｂは、低級アルキル基を、夫々表わ
   す。］ で示されるベンゾフラン誘導体、又は薬理学的に許容さ
   れるその塩。
2. 【請求項２】特許請求の範囲第１項記載の化合物を有効
   成分として含有する尿酸排泄剤。
3. 【請求項３】一般式： ［但し、式中、Ｂ、Ｒは夫々低級アルキル基を表わ
   す。］ で示される化合物と酢酸とを反応させて得られる一般
   式： ［式中、Ｂ、Ｒは前記に同じ］ で示される化合物を加水分解することを特徴とする、 一般式： ［式中、Ｂは前記に同じ］ で示されるベンゾフラン誘導体の製造方法。
4. 【請求項４】一般式： ［式中、Ｒ′は低級アルキル基を表わす］ で示される化合物と、一般式： ［式中、Ｘはハロゲン基を、Ｂ、Ｒは夫々低級アルキル
   基を、表わす］ で示される化合物とを反応させて得られる、 一般式： ［式中、Ｂ、Ｒ、Ｒ′は前記に同じ］ で示される化合物を加水分解することを特徴とする、 一般式： ［但し、Ｂは前記に同じ］ で示されるベンゾフラン誘導体の製造方法。