JP2021121645A - １５β−ヒドロキシ−酢酸オサテロンの結晶多形 - Google Patents
１５β−ヒドロキシ−酢酸オサテロンの結晶多形 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2021121645A JP2021121645A JP2021094176A JP2021094176A JP2021121645A JP 2021121645 A JP2021121645 A JP 2021121645A JP 2021094176 A JP2021094176 A JP 2021094176A JP 2021094176 A JP2021094176 A JP 2021094176A JP 2021121645 A JP2021121645 A JP 2021121645A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- hydroxy
- polymorph
- osaterone acetate
- diffraction
- crystal
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- PUVIUQNYQQPAQB-LZGXPLDUSA-N [(1r,3r,3as,3br,9ar,9bs,11as)-1-acetyl-5-chloro-3-hydroxy-9a,11a-dimethyl-7-oxo-2,3,3a,3b,9,9b,10,11-octahydroindeno[4,5-h]isochromen-1-yl] acetate Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)OC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1[C@H](O)C[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 PUVIUQNYQQPAQB-LZGXPLDUSA-N 0.000 title claims abstract description 51
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims abstract description 14
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 claims abstract description 11
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims abstract description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims abstract description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 36
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 claims description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 abstract description 59
- 238000003860 storage Methods 0.000 abstract description 6
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 abstract description 4
- 238000010298 pulverizing process Methods 0.000 abstract description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 18
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 17
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 description 13
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 10
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 8
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 7
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 4
- 238000010583 slow cooling Methods 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002126 Acrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 3
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 3
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- -1 alkanes) Chemical class 0.000 description 3
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 2
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- 208000034656 Contusions Diseases 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 2
- 206010020112 Hirsutism Diseases 0.000 description 2
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010039792 Seborrhoea Diseases 0.000 description 2
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 2
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229950008138 carmellose Drugs 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 230000009519 contusion Effects 0.000 description 2
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 2
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 2
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 2
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 2
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 2
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 238000001000 micrograph Methods 0.000 description 2
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 208000008742 seborrheic dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 2
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- KKTIOMQDFOYCEN-OFUYBIASSA-N Osaterone acetate Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)OC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 KKTIOMQDFOYCEN-OFUYBIASSA-N 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 206010046798 Uterine leiomyoma Diseases 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 1
- 239000002216 antistatic agent Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 1
- 235000001465 calcium Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 150000001924 cycloalkanes Chemical class 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 125000004985 dialkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000004503 fine granule Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 229940052308 general anesthetics halogenated hydrocarbons Drugs 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCCCCC KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000007561 laser diffraction method Methods 0.000 description 1
- 201000010260 leiomyoma Diseases 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000012931 lyophilized formulation Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005641 methacryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- 239000006191 orally-disintegrating tablet Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229940023488 pill Drugs 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910052814 silicon oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 229940098466 sublingual tablet Drugs 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000003021 water soluble solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J73/00—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms
- C07J73/001—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms by one hetero atom
- C07J73/003—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms by one hetero atom by oxygen as hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/08—Antiseborrheics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/28—Antiandrogens
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J73/00—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Abstract
【課題】安定性（保存安定性、粉砕安定性及び吸収特性）が改善された１５β−ヒドロキシ−酢酸オサテロンの結晶多形Ａを提供する。【解決手段】粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、１５β−ヒドロキシ−酢酸オサテロンの結晶多形Ａの特徴的な回析ピークは、回折角度２θ＝９．６°±０．２°，１７．１°±０．２°，２０．２°±０．２°に現れる。結晶多形Ａは、融点２８０〜２８３℃を有し、プリズム晶である。【選択図】図１
Description
本発明は、１７α−アセトキシ−６−クロロ−１５β−ヒドロキシ−２−オキサプレグナ−４，６−ジエン−３，２０−ジオン（１５β−ヒドロキシ−酢酸オサテロン）の結晶多形に関する。
特許第２５９１６４０号公報（特許文献１）には、１７α−アセトキシ−６−クロロ−１５β−ヒドロキシ−２−オキサプレグナ−４，６−ジエン−３，２０−ジオン（１５β−ヒドロキシ−酢酸オサテロン）が開示され、この化合物が、抗男性ホルモン活性（抗アンドロゲン活性）を有しており、アンドロゲン依存性疾病、例えば、前立腺肥大症、前立腺癌、脱毛症、多毛症、挫創、脂漏等の予防、治療、処置における薬剤として有効であることが開示されている。この特許文献１には、１５β−ヒドロキシ−酢酸オサテロンの合成について記載されているが、１５β−ヒドロキシ−酢酸オサテロンの結晶については記載されていない。
Chem. Pharm. Bull. 41(5) 870-875(1993)（非特許文献１）は、上記化合物の製造方法に関する文献であり、この文献には、１５β，１７α−ジアセトキシ−６−クロロ−２−オキサプレグナ−４，６−ジエン−３，２０−ジオン、炭酸カリウム、メタノール及び水の混合物を室温で撹拌し、反応混合物に水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出し、有機相を水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した後、得られた粗生成物をＴＬＣで精製して、１５β−ヒドロキシ−酢酸オサテロン（ｍｐ２８５−２８８℃（アセトン−ヘキサン））を得たことが記載されている。
これらの文献には結晶多形に関する記述はないものの、これらの文献に記載の方法に従って上記化合物を調製すると、１５β−ヒドロキシ−酢酸オサテロンの結晶（以下、単にＢ形結晶という）が得られる。しかし、得られたＢ形結晶は、安定性が十分でない。例えば、保存に伴って純度が低下し、保存安定性（熱安定性）が低いだけでなく、粉砕又は圧潰などにより圧力が作用しても結晶形を保てなくなり純度が低下する。さらに、粉体流動性も低く、製剤の配合作業での取り扱い性が低いだけでなく製剤中の薬物含有量が変動し、含量が安定した製剤を得にくい。さらには、薬物動態において、Ｂ形結晶は、薬物の最高血漿濃度Ｃｍａｘが高いだけでなく、Ｃｍａｘに到達する時間Ｔｍａｘが短い。そのため、短時間内にＣｍａｘに到達し、急激な吸収性を示すため、安全性が懸念される。
Chem. Pharm. Bull. 41(5) 870-875(1993) （第８７４頁左欄下から４行〜右欄１４行）
従って、本発明の目的は、従来の結晶多形Ｂに比べて、安定性が改善された１５β−ヒドロキシ−酢酸オサテロンの結晶多形Ａを提供することにある。
本発明の他の目的は、粉体流動性も向上し、薬物含量の変動のない安定した製剤を調製するのに適した１５β−ヒドロキシ−酢酸オサテロンの結晶多形Ａを提供することにある。
本発明のさらに他の目的は、薬物動態において、短時間内に薬物の最高血漿濃度Ｃｍａｘに到達することがなく、安全性の高い１５β−ヒドロキシ−酢酸オサテロンの結晶多形Ａを提供することにある。
本発明者らは、前記課題を達成するため鋭意検討した結果、１５β−ヒドロキシ−酢酸オサテロンを所定の溶媒を用いて結晶化させると、安定性が高く、高い粉体流動性を有するとともに、安全性の高い薬物動態のプロファイルを示す結晶が得られることを見いだし、本発明を完成した。
すなわち、本発明の１５β−ヒドロキシ−酢酸オサテロンの結晶多形Ａは、粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、以下の回折角度２θに特徴的な回析ピークを有している。
回折角度２θ：９．６°±０．２°，１７．１°±０．２°，２０．２°±０．２°
前記結晶多形Ａは、さらに結晶多形Ｂにはない特徴的なピークを有していてもよく、このような回析ピークは、例えば、回折角度２θ＝２５．６°±０．２°に現れる。
さらに、前記結晶多形Ａは、結晶多形Ｂとは回折角度が共通するものの、結晶多形Ｂよりも強度が大きなピークを有していてもよく、このような強い回析ピークは、例えば、回折角度２θ＝１２．１°±０．２°に現れる。
さらには、前記結晶多形Ａは、結晶多形Ｂと回折角度が同じ位置に回折ピークを有していてもよく、例えば、回折角度２θ＝１４．６°±０．２°，１６．２°±０．２°，２０．９°±０．２°，２４．９°±０．２°に回折ピークを示してもよい。
１５β−ヒドロキシ−酢酸オサテロンの結晶多形Ａの融点は、２８０〜２８３℃（例えば、２８１〜２８２℃）程度であってもよい。また、１５β−ヒドロキシ−酢酸オサテロンの結晶多形Ａの結晶形は、例えば、プリズム晶であってもよい。
本発明の１５β−ヒドロキシ−酢酸オサテロンの結晶多形Ａは、１５β−ヒドロキシ−酢酸オサテロンをエタノールと水との混合溶媒に加熱して溶解し、溶液（例えば、飽和状態の溶液）を冷却（特に徐冷）することにより製造できる。
さらに、本発明は、前記１５β−ヒドロキシ−酢酸オサテロンの結晶多形Ａと担体とを含む医薬組成物も包含する。この医薬組成物は錠剤の形態であってもよい。
本発明では、従来の結晶多形Ｂに比べて、１５β−ヒドロキシ−酢酸オサテロンの結晶多形Ａは、安定性（保存安定性、粉砕や圧縮などの圧力又は圧潰力に対する安定性）を改善できる。そのため、錠剤などの製剤の調製に適している。また、１５β−ヒドロキシ−酢酸オサテロンの結晶多形Ａは、粉体流動性も高く、作業性を向上できるだけでなく、薬物含量の変動がなく安定した製剤を調製できる。さらには、薬物動態のプロファイルにおいて、短時間内に最高血漿濃度Ｃｍａｘに到達することがなく、急激な吸収を抑制でき、安全性を高めることができる。
本発明の１５β−ヒドロキシ−酢酸オサテロンの結晶多形Ａは、粉末Ｘ線回折スペクトルでの回折ピークにより特徴付けることができる。なお、粉末Ｘ線回折スペクトルは、慣用の方法、例えば、後述の実施例の条件で測定できる。回折ピークを示す回折角度２θは、測定条件および試料の調製などによって±０．２°（例えば、±０．１°）程度変動する場合がある。
本発明の１５β−ヒドロキシ−酢酸オサテロンの結晶多形Ａは、以下の回折角度２θに結晶多形Ｂにはない特徴的な回折ピークを有している。
２θ：９．６°±０．２°，１７．１°±０．２°，２０．２°±０．２°
前記結晶多形Ａは、比較的強度が弱く、結晶多形Ｂにはない特徴的なピークを有しており、このような回析ピークは、例えば、回折角度２θ＝２５．６°±０．２°に現れる。
さらに、結晶多形Ｂとは回折角度が同じであるものの、結晶多形Ｂよりも強度が大きな回折ピークを有しており、このような強い回析ピークは、例えば、回折角度２θ＝１２．１°±０．２°に現れる。また、結晶多形Ｂとは回折角度が共通するものの、結晶多形Ｂよりも強度が小さなピークを有していてもよく、このような回析ピークは、例えば、回折角度２θ＝１５．０°±０．２°に現れる。
さらには、前記結晶多形Ａは、結晶多形Ｂと同じピーク位置回折角度２θ＝１４．６°±０．２°，１６．２°±０．２°，２０．９°±０．２°，２４．９°±０．２°にも回折ピークを示す。
これら回析ピークのうち、結晶多形Ａでは、結晶多形Ｂに特徴的な回折角度２θ＝１７．８°±０．２°又は２４．５°±０．２°での回折ピークはほとんど現れず、たとえ現れたとしても小さな回折ピークが現れる。さらに、結晶多形Ａでは最も強い回折ピークが１７．１°±０．２°に現れるのに対して、結晶多形Ｂでは最も強い回析ピークが１５．０°±０．２°に現れる。
これらの回折ピークにおいて、回折角度２θ＝１７．１°での回折強度が最も大きい。そのため、回折角度２θ＝１７．１°での回折強度Ａ０を「１００」としたとき、他の回折角度２θでの相対的回折強度は、例えば、以下の通りである。
回折角度２θ＝９．６°での回折強度Ａ１＝１７〜３７（例えば、２０〜３５）、好ましくは２２〜３２（例えば、２５〜３０）
回折角度２θ＝１２．１°での回折強度Ａ２＝５２〜７２（例えば、５５〜７０）、好ましくは５７〜６７（例えば、６０〜６５）
回折角度２θ＝１４．６°での回折強度Ａ３＝８〜２８（例えば、１０〜２５）、好ましくは１３〜２３（例えば、１５〜２０）
回折角度２θ＝１５．０°での回折強度Ａ４＝３９〜５９（例えば、４２〜５６）、好ましくは４４〜５４（例えば、４６〜５１）
回折角度２θ＝１６．２°での回折強度Ａ５＝９〜２９（例えば、１２〜２６）、好ましくは１４〜２４（例えば、１６〜２１）
回折角度２θ＝２０．２°での回折強度Ａ６＝４０〜６０（例えば、４３〜５７）、好ましくは４５〜５５（例えば、４７〜５２）
回折角度２θ＝２０．９°での回折強度Ａ７＝１３〜３３（例えば、１５〜３０）、好ましくは１８〜２８（例えば、２０〜２５）
回折角度２θ＝２４．９°での回折強度Ａ８＝６〜２６（例えば、８〜２３）、好ましくは１１〜２１（例えば、１３〜１８）
回折角度２θ＝２５．６°での回折強度Ａ９＝６〜２６（例えば、８〜２３）、好ましくは１１〜２１（例えば、１３〜１８）
回折角度２θ＝１２．１°での回折強度Ａ２＝５２〜７２（例えば、５５〜７０）、好ましくは５７〜６７（例えば、６０〜６５）
回折角度２θ＝１４．６°での回折強度Ａ３＝８〜２８（例えば、１０〜２５）、好ましくは１３〜２３（例えば、１５〜２０）
回折角度２θ＝１５．０°での回折強度Ａ４＝３９〜５９（例えば、４２〜５６）、好ましくは４４〜５４（例えば、４６〜５１）
回折角度２θ＝１６．２°での回折強度Ａ５＝９〜２９（例えば、１２〜２６）、好ましくは１４〜２４（例えば、１６〜２１）
回折角度２θ＝２０．２°での回折強度Ａ６＝４０〜６０（例えば、４３〜５７）、好ましくは４５〜５５（例えば、４７〜５２）
回折角度２θ＝２０．９°での回折強度Ａ７＝１３〜３３（例えば、１５〜３０）、好ましくは１８〜２８（例えば、２０〜２５）
回折角度２θ＝２４．９°での回折強度Ａ８＝６〜２６（例えば、８〜２３）、好ましくは１１〜２１（例えば、１３〜１８）
回折角度２θ＝２５．６°での回折強度Ａ９＝６〜２６（例えば、８〜２３）、好ましくは１１〜２１（例えば、１３〜１８）
上記のように、１５β−ヒドロキシ−酢酸オサテロンの結晶多形Ａにおいて、粉末Ｘ線回折スペクトルでの回折ピークの強度の順序は、以下のようである。
Ａ０≫Ａ２＞Ａ６，Ａ４＞Ａ１＞Ａ７＞Ａ３，Ａ５，Ａ８，Ａ９
１５β−ヒドロキシ−酢酸オサテロンの結晶多形Ａは、キャピラリー法（昇温速度２℃／分）により測定したとき、融点２８０〜２８３℃（例えば、２８１〜２８２℃）を有しており、結晶多形Ｂの融点（２８５〜２８６℃）よりも低い。なお、示差走査熱量計（ＤＳＣ）で測定すると、昇温に伴って結晶形が転移するためか、正確な融点を測定することが困難である。
さらに、１５β−ヒドロキシ−酢酸オサテロンの結晶多形Ａの結晶形は特に制限されないが、顕微鏡で観察すると、通常、プリズム状の結晶（プリズム晶）である。
前記結晶多形Ａの粒子サイズは、特に制限されず、例えば、レーザー回折法に基づいて測定した平均粒子径は、３０〜５０μｍ程度である場合が多い。
なお、プリズム晶であるためか、１５β−ヒドロキシ−酢酸オサテロンの結晶多形Ａは、粉体流動性が高く、安息角が小さいという特色がある。例えば、粉末状の１５β−ヒドロキシ−酢酸オサテロンの結晶多形Ａは、日本薬局方（局方）の安息角測定法に準拠して、３回測定したとき、平均安息角は、例えば、３０〜３８°、好ましくは３２〜３７°（例えば、３３〜３７°）、さらに好ましくは３４〜３６°程度である。なお、１５β−ヒドロキシ−酢酸オサテロンの結晶多形Ｂは、上記と同様の測定において、平均安息角は、例えば、４２〜５２°（例えば、４４〜５０°、特に４５〜４７°）程度である。なお、安息角は、ロートの下端から堆積面（直径１．５ｃｍの円柱の上面）までの高さを４．５ｃｍに固定し、ロート（ロート部の口径５０ｍｍ、中空軸部の内径７ｍｍ、中空軸部の長さ４０ｍｍのガラス製ロート）を通して円柱面の中心部に過剰の粉末を落下させ、堆積した粉末の傾斜角を測定して評価できる。
なお、１５β−ヒドロキシ−酢酸オサテロン結晶多形Ａは、少量（例えば、１０重量％以下、好ましくは５重量％以下、さらに好ましくは２．５重量％以下）であれば、他の多形（例えば、結晶多形Ｂ、アモルファスなど）を含んでいてもよい。
［１５β−ヒドロキシ−酢酸オサテロンの結晶多形Ａの製造方法］
１５β−ヒドロキシ−酢酸オサテロンの結晶多形Ａは、種々の結晶化方法で得ることができ、例えば、１５β−ヒドロキシ−酢酸オサテロンを有機溶媒（クロロホルムなどの良溶媒）に溶解し、この溶液を貧溶媒（オクタンなどの貧溶媒）と混合して晶析することにより得てもよい。このような析出法では、他の結晶多形を含む結晶多形Ａが得られる場合がある。そのため、代表的には、過飽和状態の溶液から晶析する方法、例えば、有機溶媒を含む晶析溶媒（例えば、良溶媒と貧溶媒との混合溶媒）に溶解して飽和状態の溶液を調製し、この溶液を冷却（特に、徐冷）することにより、結晶多形Ａを析出させることができる。
１５β−ヒドロキシ−酢酸オサテロンの結晶多形Ａは、種々の結晶化方法で得ることができ、例えば、１５β−ヒドロキシ−酢酸オサテロンを有機溶媒（クロロホルムなどの良溶媒）に溶解し、この溶液を貧溶媒（オクタンなどの貧溶媒）と混合して晶析することにより得てもよい。このような析出法では、他の結晶多形を含む結晶多形Ａが得られる場合がある。そのため、代表的には、過飽和状態の溶液から晶析する方法、例えば、有機溶媒を含む晶析溶媒（例えば、良溶媒と貧溶媒との混合溶媒）に溶解して飽和状態の溶液を調製し、この溶液を冷却（特に、徐冷）することにより、結晶多形Ａを析出させることができる。
良溶媒としては、アルコール類（エタノール、イソプロパノールなどの直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−４アルコール）、ハロゲン化炭化水素類（ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、トリクロロエタンなどのハロＣ１−３アルカンなど）、エステル類（酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチルなど）、ケトン類（アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンなど）、環状エーテル類（ジオキサン、テトラヒドロフランなど）などが例示できる。これらの溶媒は単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。好ましい良溶媒は、水溶性溶媒、例えば、アルコール類（エタノール、イソプロパノールなどの直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−３アルコール）、ケトン類（アセトン）、環状エーテルである。特に、アルコール類（エタノール、イソプロパノール）及びアセトンが好ましい。
貧溶媒としては、水、脂肪族炭化水素類（ヘキサン、オクタンなどのアルカン類、シクロヘキサンなどのシクロアルカン類）、鎖状エーテル（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテルなど）などが例示できる。好ましい貧溶媒は水又はヘキサンである。
良溶媒と貧溶媒との重量割合は、例えば、良溶媒１００重量部に対して貧溶媒１〜２００重量部（例えば、１．５〜１００重量部）、好ましくは２〜５０重量部（例えば、２〜４０重量部）、さらに好ましくは２．５〜２０重量部（例えば、３〜１０重量部）程度であってもよい。
加熱（例えば、４０℃〜還流温度に加熱）して１５β−ヒドロキシ−酢酸オサテロンを溶解させると、飽和状態の溶液を容易に調製できる。溶液中の１５β−ヒドロキシ−酢酸オサテロンの濃度は、例えば、０．１〜２０重量％、好ましくは１〜１５重量％、さらに好ましくは３〜１０重量％程度であってもよい。
特に、他の結晶多形の混入を抑制して、高純度の１５β−ヒドロキシ−酢酸オサテロンの結晶多形Ａを調製するためには、１５β−ヒドロキシ−酢酸オサテロンを、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−３アルコール（エタノール、イソプロパノールなど、特にエタノール）と水との混合溶媒（晶析溶媒）に加熱して溶解し、得られた溶液（飽和状態の溶液）を冷却し、１５β−ヒドロキシ−酢酸オサテロンの結晶多形Ａを析出させるのが好ましい。冷却は、急冷であってもよいが、徐冷することにより、１５β−ヒドロキシ−酢酸オサテロンの結晶多形Ａを析出させるのが好ましい。徐冷は、通常、加熱した溶液を室温で放置することにより行うことができ、必要であれば室温以下の温度に冷却してもよい。
析出した結晶は、通常、ろ過し、必要により洗浄して回収し、乾燥することにより、１５β−ヒドロキシ−酢酸オサテロンの結晶多形Ａを得ることができる。
［用途および医薬組成物］
本発明の１５β−ヒドロキシ−酢酸オサテロンの結晶多形Ａは、単独で医薬として用いてもよく、担体（薬理学的又は生理学的に許容可能な担体など）と組み合わせて医薬組成物（又は製剤）として用いてもよい。
本発明の１５β−ヒドロキシ−酢酸オサテロンの結晶多形Ａは、単独で医薬として用いてもよく、担体（薬理学的又は生理学的に許容可能な担体など）と組み合わせて医薬組成物（又は製剤）として用いてもよい。
本発明の医薬組成物において、担体は、医薬組成物（又は製剤）の形態（すなわち、剤形）、投与形態、用途などに応じて、選択できる。剤形は特に制限されず、固形製剤［粉剤、散剤、粒剤（顆粒剤、細粒剤など）、丸剤、ピル、錠剤、カプセル剤（軟カプセル剤、硬カプセル剤など）、ドライシロップ剤、坐剤、フィルム又はシート状製剤など］、半固形製剤（クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、グミ剤など）、液剤（注射剤、シロップ剤など）などであってもよい。
なお、前記粉剤には、スプレー剤、エアゾール剤なども含まれる。カプセル剤は、軟カプセル、硬カプセルのいずれであってもよく、液体充填カプセルであってもよく、顆粒剤などの固形剤を充填したカプセルであってもよい。また、製剤は凍結乾燥製剤であってもよい。さらに、本発明の製剤は、薬剤の放出速度が制御された製剤（徐放性製剤、速放性製剤）であってもよい。また、製剤は経口投与製剤（顆粒剤、散剤、錠剤（舌下錠、口腔内崩壊錠など）、カプセル剤、フィルム製剤など）であってもよく、非経口投与製剤（吸入剤、経皮投与製剤、経鼻投与製剤など）であってもよい。さらに、製剤は局所投与製剤（軟膏剤、貼付剤、パップ剤など）であってもよい。本発明の製剤は、固形製剤（例えば、経口投与固形製剤）である場合が多い。そのため、以下の説明では、固形製剤の成分を中心に説明する。
前記担体は、例えば、日本薬局方（局方）の他、（１）医薬品添加物ハンドブック、丸善（株）、（１９８９）、（２）「医薬品添加物事典２０１６」（薬事日報社、２０１６年２月発行）、（３）薬剤学、改訂第５版、（株）南江堂（１９９７）、及び（４）医薬品添加物規格２００３（薬事日報社、２００３年８月）などに収載されている成分（例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、コーティング剤など）の中から、投与経路及び製剤用途に応じて選択できる。例えば、固形製剤の担体としては、賦形剤、結合剤および崩壊剤から選択された少なくとも一種の担体を使用する場合が多い。また、医薬組成物は脂質を含んでいてもよい。
前記賦形剤としては、乳糖、ブドウ糖、ショ糖、マンニトール、ソルビトール、キシリトールなどの糖類又は糖アルコール類；トウモロコシデンプンなどのデンプン；結晶セルロース（微結晶セルロースも含む）などの多糖類；軽質無水ケイ酸などの酸化ケイ素又はケイ酸塩などが例示できる。結合剤としては、アルファ化デンプン、部分アルファ化デンプンなどの可溶性デンプン；アラビアゴム、デキストリン、アルギン酸ナトリウムなどの多糖類；ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、カルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸系ポリマー、ポリ乳酸、ポリエチレングリコールなどの合成高分子；メチルセルロース（ＭＣ）、エチルセルロース（ＥＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）などのセルロースエーテル類などが例示できる。崩壊剤としては、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどが例示できる。これらの担体は、単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。
なお、前記コーティング剤としては、例えば、糖類、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロースなどのセルロース誘導体、ポリオキシエチレングリコール、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メチルメタクリレート−（メタ）アクリル酸共重合体、オイドラギット（メタクリル酸・アクリル酸共重合物）などが用いられる。コーティング剤は、セルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メチルメタクリレート−（メタ）アクリル酸共重合体などの腸溶性成分であってもよく、ジアルキルアミノアルキル（メタ）アクリレートなどの塩基性成分を含むポリマー（オイドラギットなど）で構成された胃溶性成分であってもよい。また、製剤は、これらの腸溶性成分や胃溶性成分を剤皮に含むカプセル剤であってもよい。
製剤においては、投与経路や剤形などに応じて、公知の添加剤を適宜使用することができる。このような添加剤としては、例えば、滑沢剤、崩壊補助剤、抗酸化剤又は酸化防止剤、安定剤、防腐剤又は保存剤、殺菌剤又は抗菌剤、帯電防止剤、矯味剤又はマスキング剤、着色剤、矯臭剤又は香料、清涼化剤、消泡剤などが挙げられる。これらの添加剤は単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。
なお、本発明の医薬組成物（又は医薬製剤）は、必要に応じて、他の生理活性成分又は薬理活性成分を含んでいてもよい。
本発明の医薬組成物は、有効成分の他、担体成分、必要により添加剤などを用いて、慣用の製剤化方法、例えば、第十六改正日本薬局方記載の製造法又はこの製造方法に準じた方法により調製できる。
本発明の１５β−ヒドロキシ−酢酸オサテロンの結晶多形Ａは、保存安定性だけでなく、粉砕、圧潰などの圧縮又は摩擦に対する安定性が高い。そのため、摩擦が作用する方法、例えば、粉砕及び打錠により医薬製剤（例えば、錠剤）を調製するのに適している。さらに、粉体流動性にも優れており、粉末の形態で含有され、かつ均一な含量の製剤（例えば、錠剤の形態の製剤）を調製するのに適している。
本発明の１５β−ヒドロキシ−酢酸オサテロンの結晶多形Ａは、毒性も低く、薬物動態において、短時間内に急激に吸収されることがなく、安全性も優れている。すなわち、結晶多形Ａは、最高血漿濃度（Ｃｍａｘ）が小さく、薬物の最高血漿濃度（Ｃｍａｘ）に到達する時間（Ｔｍａｘ）が長く、安全性の高い薬物動態を示す。そのため、ヒト及び非ヒト動物、通常、哺乳動物（例えば、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、サルなど）に対して、安全に投与できる。投与量は、投与対象の種、年齢、体重、及び状態（一般的状態、病状、合併症の有無など）、投与時間、剤形、投与方法などに応じて、選択できる。例えば、ヒトに対する投与量（１日用量）は、例えば、０．０１〜５０ｍｇ／日、好ましくは０．０５〜１０ｍｇ／日（例えば、０．５〜５ｍｇ／日）程度である。イヌに対する投与量は、例えば、１日当たり、０．０３〜３ｍｇ／ｋｇ、特に０．１〜１ｍｇ／ｋｇ程度である。
投与方法は、経口投与であってもよく、局所投与又は非経口投与（例えば、皮下投与、筋肉内投与、直腸投与、膣投与など）であってもよい。
投与回数は、特に制限されず、例えば、１日１回であってもよく、必要に応じて１日複数回（例えば、２〜３回）であってもよい。
以下に、実施例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって限定されるものではない。
実施例１
特許文献１の実施例３（ｆ）と同様にして１５β−ヒドロキシ−酢酸オサテロン（１７α−アセトキシ−６−クロロ−１５β−ヒドロキシ−２−オキサプレグナ−４，６−ジエン−３，２０−ジオン）を調製した。得られた１５β−ヒドロキシ−酢酸オサテロン１ｇにエタノール／水（２５：１）混合溶媒２０ｍＬを加え、混合液を還流して１５β−ヒドロキシ−酢酸オサテロンを溶解した後、室温で１晩徐冷した。析出した結晶をろ過し、少量の前記混合溶媒で洗浄した。室温で通風乾燥して結晶多形Ａ０．６５ｇを得た。
特許文献１の実施例３（ｆ）と同様にして１５β−ヒドロキシ−酢酸オサテロン（１７α−アセトキシ−６−クロロ−１５β−ヒドロキシ−２−オキサプレグナ−４，６−ジエン−３，２０−ジオン）を調製した。得られた１５β−ヒドロキシ−酢酸オサテロン１ｇにエタノール／水（２５：１）混合溶媒２０ｍＬを加え、混合液を還流して１５β−ヒドロキシ−酢酸オサテロンを溶解した後、室温で１晩徐冷した。析出した結晶をろ過し、少量の前記混合溶媒で洗浄した。室温で通風乾燥して結晶多形Ａ０．６５ｇを得た。
得られた結晶多形Ａの粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）スペクトルを図１に示す。
得られた結晶を顕微鏡で観察したところ、プリズム晶であった。得られた結晶の顕微鏡写真を図２に示す。さらに、キャピラリー法により昇温スピード２℃／分で測定した融点は２８１〜２８２℃であった。
比較例１
非特許文献１に記載の方法に基づき、１５β−ヒドロキシ−酢酸オサテロン（結晶多形Ｂ）を得た。
非特許文献１に記載の方法に基づき、１５β−ヒドロキシ−酢酸オサテロン（結晶多形Ｂ）を得た。
得られた結晶多形Ｂの粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）スペクトルを図３に示す。
得られた結晶を顕微鏡で観察したところ、明らかな形状は示さなかった。得られた結晶の顕微鏡写真を図４に示す。キャピラリー法で測定した融点は２８５〜２８６℃であった。
実験例１（熱安定性試験）
実施例１で得られた結晶多形Ａと比較例１で得られた結晶多形Ｂとを、それぞれ、温度１００℃で２８日間保存（保存条件、恒温槽 空気中）し、所定時間毎にサンプリングしてＨＰＬＣで１５β−ヒドロキシ−酢酸オサテロンの純度を測定した。結果を図５に示す。
実施例１で得られた結晶多形Ａと比較例１で得られた結晶多形Ｂとを、それぞれ、温度１００℃で２８日間保存（保存条件、恒温槽 空気中）し、所定時間毎にサンプリングしてＨＰＬＣで１５β−ヒドロキシ−酢酸オサテロンの純度を測定した。結果を図５に示す。
図５から明らかなように、結晶多形Ａは薬物含量の低下が僅かであり、結晶多形Ｂに比べて熱安定性（及び経時安定性）が極めて高い。なお、保存後７日目に結晶多形Ａ及びＢは淡褐色に変化していたが、結晶多形Ａは淡褐色を維持していたものの、結晶多形Ｂは時間の経過とともに褐色化した。
実験例２（摩擦又は粉砕安定性）
自動乳鉢粉砕器（乳棒重量１２４ｇ、５０回転／分）に試料（結晶多形Ａ又は結晶多形Ｂ）５０ｍｇを入れ、１時間に亘り粉砕し、サンプリングした。ＰＸＲＤ分析を行い、結晶化度の変化を確認したところ、１時間後の結晶化度は、結晶多形Ａ４６．８％、結晶多形Ｂ２２．２％であり、結晶多形Ａが粉砕に対して安定であった。なお、ＰＸＲＤスペクトルでの特徴的な回析ピーク（結晶多形Ａでは２θ＝１７．１°での回析ピーク、結晶多形Ｂでは２θ＝１６．２°での回析ピーク）の強度比（ピーク高さ）に基づいて結晶化度を測定し、結晶化度の変化率を算出した。
自動乳鉢粉砕器（乳棒重量１２４ｇ、５０回転／分）に試料（結晶多形Ａ又は結晶多形Ｂ）５０ｍｇを入れ、１時間に亘り粉砕し、サンプリングした。ＰＸＲＤ分析を行い、結晶化度の変化を確認したところ、１時間後の結晶化度は、結晶多形Ａ４６．８％、結晶多形Ｂ２２．２％であり、結晶多形Ａが粉砕に対して安定であった。なお、ＰＸＲＤスペクトルでの特徴的な回析ピーク（結晶多形Ａでは２θ＝１７．１°での回析ピーク、結晶多形Ｂでは２θ＝１６．２°での回析ピーク）の強度比（ピーク高さ）に基づいて結晶化度を測定し、結晶化度の変化率を算出した。
実験例３（安息角）
ロート下端から堆積面（直径１．５ｃｍの円柱の上面）までの高さを４．５ｃｍに固定し、ロートを通して円柱面の中心部に過剰の粉末を落下させた。堆積した粉体の傾斜角（安息角）を測定した。この操作を３回繰り返し、安息角の平均値を算出した。
ロート下端から堆積面（直径１．５ｃｍの円柱の上面）までの高さを４．５ｃｍに固定し、ロートを通して円柱面の中心部に過剰の粉末を落下させた。堆積した粉体の傾斜角（安息角）を測定した。この操作を３回繰り返し、安息角の平均値を算出した。
結果を表１に示す。
なお、表１において、流動性の程度は、安息角と流動性との関係について記載した局方参考情報（Ｇ２ 物性関連 粉体の流動性）に基づく評価である。
表１から明らかなように、実施例１で得られた結晶多形Ａは、比較例１で得られた結晶多形Ｂに比べて安息角が小さく、粉体流動性が高い。さらに、結晶多形Ｂは安息角のバラツキが大きく、流動性が基準「やや良好」の「３９」から基準「やや不良」の「５１」まで、不安定な流動性を示すのに対して、結晶多形Ａは基準「良好」の「３３」から基準「やや良好」の「３８」まで、安定した流動性を示す。
実験例４（安定性（懸濁撹拌））
（１）アセトン／ヘプタン混合溶媒（１：１）、（２）アセトン／水混合溶媒（１：１）、（３）エタノール／水混合溶媒（１：１）に結晶多形Ａを加えて撹拌したところ、結晶多形Ａは、１日後、混合溶媒（１）では９８％、混合溶媒（２）では９９％、混合溶媒（３）では１００％の割合で結晶多形Ａの結晶構造を保持し、３日後、混合溶媒（１）では９５％、混合溶媒（２）では９８％、混合溶媒（３）では９９％の割合で結晶多形Ａの結晶構造を保持し、７日後でも混合溶媒（１）では９５％、混合溶媒（２）では９８％、混合溶媒（３）では９９％の割合で結晶多形Ａの結晶構造を保持していた。
（１）アセトン／ヘプタン混合溶媒（１：１）、（２）アセトン／水混合溶媒（１：１）、（３）エタノール／水混合溶媒（１：１）に結晶多形Ａを加えて撹拌したところ、結晶多形Ａは、１日後、混合溶媒（１）では９８％、混合溶媒（２）では９９％、混合溶媒（３）では１００％の割合で結晶多形Ａの結晶構造を保持し、３日後、混合溶媒（１）では９５％、混合溶媒（２）では９８％、混合溶媒（３）では９９％の割合で結晶多形Ａの結晶構造を保持し、７日後でも混合溶媒（１）では９５％、混合溶媒（２）では９８％、混合溶媒（３）では９９％の割合で結晶多形Ａの結晶構造を保持していた。
なお、結晶の製造においては、通常、撹拌して結晶を熟成させる。そのため、このような結晶化において、結晶形が安定であることは非常に重要である。すなわち、結晶の製造過程で結晶形が変化することは、製造ロット間で、溶解度の変化や生体内への吸収に差が生じることになり、期待される薬効を発揮できないなどの弊害を生じる。このような状況において、製剤の製造において通常使用される前記溶媒に対して、結晶多形Ｂは不安定であるが、結晶多形Ａは非常に安定である。そのため、結晶多形Ａは、結晶化から製剤の調製に至るまでの過程で安定であり、安定した製剤を調製できる。
実験例５（イヌでの薬物動態）
実施例１で得られた結晶多形Ａおよび比較例１で得られた結晶多形Ｂを、０．３ｍｇ／ｋｇの用量で乳糖水和物（DFE Pharma社製）１００ｍｇと混合し、ゼラチンカプセル（（株）松屋製ＭＭ、サイズ：２号）に充填してカプセル剤を調製した。第１群（５頭）の雌性イヌに結晶多形Ａを含むカプセル剤を経口投与し、第２群（５頭）の雌性イヌに結晶多形Ｂを含むカプセル剤を経口投与し、それぞれ、経口投与後０．５、１、２、３、４、５、７、１０、２４、４８及び７２時間に血液を採取し、遠心分離により血漿を得た。ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ（液体クロマトグラフィー−タンデム質量分析）法により、血漿中の１５β−ヒドロキシ−酢酸オサテロン濃度を測定し、最高血漿中濃度到達時間（Ｔｍａｘ）および最高血漿濃度（Ｃｍａｘ）を算出した。
実施例１で得られた結晶多形Ａおよび比較例１で得られた結晶多形Ｂを、０．３ｍｇ／ｋｇの用量で乳糖水和物（DFE Pharma社製）１００ｍｇと混合し、ゼラチンカプセル（（株）松屋製ＭＭ、サイズ：２号）に充填してカプセル剤を調製した。第１群（５頭）の雌性イヌに結晶多形Ａを含むカプセル剤を経口投与し、第２群（５頭）の雌性イヌに結晶多形Ｂを含むカプセル剤を経口投与し、それぞれ、経口投与後０．５、１、２、３、４、５、７、１０、２４、４８及び７２時間に血液を採取し、遠心分離により血漿を得た。ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ（液体クロマトグラフィー−タンデム質量分析）法により、血漿中の１５β−ヒドロキシ−酢酸オサテロン濃度を測定し、最高血漿中濃度到達時間（Ｔｍａｘ）および最高血漿濃度（Ｃｍａｘ）を算出した。
結果を表２に示す。
表２から明らかなように、実施例１で得られた結晶多形Ａは、比較例１で得られた結晶多形Ｂと比較して、最高血漿濃度（Ｃｍａｘ）が小さく、しかも最高血漿中濃度到達時間（Ｔｍａｘ）が長いことから、薬物の急激な吸収を示すことはなく、安全性の高い結晶である。
なお、実施例１で得られた結晶多形Ａの投与群と、比較例１で得られた結晶多形Ｂの投与群とを、Ｃｍａｘについて有意差検定（ｔ検定）したところ、統計的に有意差があった（ｐ＜０．０５）。
本発明の１５β−ヒドロキシ−酢酸オサテロンの結晶多形Ａは、抗アンドロゲン活性に起因する種々の疾患、例えば、前立腺肥大症、前立腺癌、脱毛症、多毛症、挫創、脂漏などの予防又は治療に利用できる。また、骨粗鬆症、子宮筋腫、子宮内膜症などの予防又は治療にも有効である。
Claims (4)
- １５β−ヒドロキシ−酢酸オサテロンの結晶多形であって、粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、以下の回折角度２θに回折ピークを有する１５β−ヒドロキシ−酢酸オサテロンの結晶多形Ａ。
９．６°±０．２°，１７．１°±０．２°，２０．２°±０．２°，２５．６°±０．２° - 融点２８０〜２８３℃を有する請求項１記載の１５β−ヒドロキシ−酢酸オサテロンの結晶多形Ａ。
- １５β−ヒドロキシ−酢酸オサテロンをエタノールと水との混合溶媒に加熱して溶解し、溶液を冷却し、請求項１又は２記載の１５β−ヒドロキシ−酢酸オサテロンの結晶多形Ａを製造する方法。
- 請求項１又は２記載の１５β−ヒドロキシ−酢酸オサテロンの結晶多形Ａと担体とを含む経口投与製剤。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2016095382 | 2016-05-11 | ||
| JP2016095382 | 2016-05-11 | ||
| JP2018517047A JP7210278B2 (ja) | 2016-05-11 | 2017-05-10 | １５β－ヒドロキシ－酢酸オサテロンの結晶多形 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2018517047A Division JP7210278B2 (ja) | 2016-05-11 | 2017-05-10 | １５β－ヒドロキシ－酢酸オサテロンの結晶多形 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2021121645A true JP2021121645A (ja) | 2021-08-26 |
| JP7241807B2 JP7241807B2 (ja) | 2023-03-17 |
Family
ID=60267316
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2018517047A Active JP7210278B2 (ja) | 2016-05-11 | 2017-05-10 | １５β－ヒドロキシ－酢酸オサテロンの結晶多形 |
| JP2021094176A Active JP7241807B2 (ja) | 2016-05-11 | 2021-06-04 | １５β－ヒドロキシ－酢酸オサテロンの結晶多形 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2018517047A Active JP7210278B2 (ja) | 2016-05-11 | 2017-05-10 | １５β－ヒドロキシ－酢酸オサテロンの結晶多形 |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US10508130B2 (ja) |
| EP (1) | EP3456729B1 (ja) |
| JP (2) | JP7210278B2 (ja) |
| KR (1) | KR102383617B1 (ja) |
| CN (1) | CN109153701B (ja) |
| AU (1) | AU2017264187B2 (ja) |
| BR (1) | BR112018071950A2 (ja) |
| CA (1) | CA3021179A1 (ja) |
| EA (1) | EA034965B1 (ja) |
| ES (1) | ES2829578T3 (ja) |
| MX (1) | MX2018013786A (ja) |
| MY (1) | MY195203A (ja) |
| PH (1) | PH12018502365A1 (ja) |
| SG (1) | SG11201809127PA (ja) |
| WO (1) | WO2017195804A1 (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BR112018071950A2 (pt) * | 2016-05-11 | 2019-02-05 | Aska Pharm Co Ltd | forma polimórfica cristalina a de acetato de 15¿-hidróxi-osaterona, processo para a produção de uma forma polimórfica cristalina a de acetato de 15¿-hidróxi-osaterona, e composição farmacêutica |
| MX2022003983A (es) * | 2019-10-02 | 2022-04-26 | Aska Pharm Co Ltd | Agente mejorador de los trastornos de la miccion. |
| US20240041899A1 (en) * | 2020-12-18 | 2024-02-08 | Aska Pharmaceutical Co., Ltd. | Solid preparation |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2591640B2 (ja) * | 1988-02-04 | 1997-03-19 | 帝国臓器製薬株式会社 | 新規な２−オキサプレグナン化合物 |
| WO2017195804A1 (ja) * | 2016-05-11 | 2017-11-16 | あすか製薬株式会社 | １５β－ヒドロキシ－酢酸オサテロンの結晶多形 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS61204199A (ja) * | 1985-03-07 | 1986-09-10 | Teikoku Hormone Mfg Co Ltd | ２−アザプレグナン化合物 |
| US4785103A (en) | 1985-03-07 | 1988-11-15 | Teikoku Hormone Mfg. Co., Ltd. | 2-oxa- or -aza-pregnane compounds |
| JPS61204198A (ja) * | 1985-03-07 | 1986-09-10 | Teikoku Hormone Mfg Co Ltd | ２−オキサプレグナン化合物 |
| JPS62195398A (ja) * | 1986-02-21 | 1987-08-28 | Teikoku Hormone Mfg Co Ltd | 黄体ホルモン剤 |
| JP2980992B2 (ja) * | 1990-12-28 | 1999-11-22 | 帝国臓器製薬株式会社 | ６−ハロゲノ−２−オキサプレグナ−４，６−ジエン−３−オン化合物の製造方法 |
| JP2591640Y2 (ja) | 1993-05-13 | 1999-03-10 | 株式会社吉野工業所 | 液体収納袋 |
| US7742606B2 (en) | 2004-03-26 | 2010-06-22 | Harman International Industries, Incorporated | System for audio related equipment management |
| JP6192228B2 (ja) | 2014-05-23 | 2017-09-06 | 本田技研工業株式会社 | 物体認識装置 |
-
2017
- 2017-05-10 BR BR112018071950A patent/BR112018071950A2/pt active Search and Examination
- 2017-05-10 WO PCT/JP2017/017619 patent/WO2017195804A1/ja unknown
- 2017-05-10 AU AU2017264187A patent/AU2017264187B2/en active Active
- 2017-05-10 MX MX2018013786A patent/MX2018013786A/es active IP Right Grant
- 2017-05-10 ES ES17796164T patent/ES2829578T3/es active Active
- 2017-05-10 JP JP2018517047A patent/JP7210278B2/ja active Active
- 2017-05-10 US US16/095,782 patent/US10508130B2/en active Active
- 2017-05-10 KR KR1020187035313A patent/KR102383617B1/ko active IP Right Grant
- 2017-05-10 CA CA3021179A patent/CA3021179A1/en active Pending
- 2017-05-10 SG SG11201809127PA patent/SG11201809127PA/en unknown
- 2017-05-10 EA EA201892566A patent/EA034965B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2017-05-10 MY MYPI2018001883A patent/MY195203A/en unknown
- 2017-05-10 CN CN201780028401.XA patent/CN109153701B/zh active Active
- 2017-05-10 EP EP17796164.6A patent/EP3456729B1/en active Active
-
2018
- 2018-11-09 PH PH12018502365A patent/PH12018502365A1/en unknown
-
2021
- 2021-06-04 JP JP2021094176A patent/JP7241807B2/ja active Active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2591640B2 (ja) * | 1988-02-04 | 1997-03-19 | 帝国臓器製薬株式会社 | 新規な２−オキサプレグナン化合物 |
| WO2017195804A1 (ja) * | 2016-05-11 | 2017-11-16 | あすか製薬株式会社 | １５β－ヒドロキシ－酢酸オサテロンの結晶多形 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| CHEM. PHARM. BULL., vol. 1993, Vol.41, No.5, JPN7020002917, pages 870 - 875, ISSN: 0004965861 * |
| JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES, vol. 1979, Vol.68, No.2, JPN7020002918, pages 175 - 177, ISSN: 0004965863 * |
| ORGANIC PROCESS RESEARCH & DEVELOPMENT, vol. 2009, Vol.13, No.6, JPN6020035450, pages 1241 - 1253, ISSN: 0004965862 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN109153701A (zh) | 2019-01-04 |
| EA201892566A1 (ru) | 2019-04-30 |
| CA3021179A1 (en) | 2017-11-16 |
| US10508130B2 (en) | 2019-12-17 |
| AU2017264187A1 (en) | 2018-11-15 |
| JP7210278B2 (ja) | 2023-01-23 |
| WO2017195804A1 (ja) | 2017-11-16 |
| EP3456729A4 (en) | 2019-05-22 |
| ES2829578T3 (es) | 2021-06-01 |
| KR20190004787A (ko) | 2019-01-14 |
| BR112018071950A2 (pt) | 2019-02-05 |
| CN109153701B (zh) | 2021-02-02 |
| KR102383617B1 (ko) | 2022-04-05 |
| US20190127417A1 (en) | 2019-05-02 |
| EP3456729A1 (en) | 2019-03-20 |
| MY195203A (en) | 2023-01-11 |
| AU2017264187B2 (en) | 2021-02-18 |
| MX2018013786A (es) | 2019-03-28 |
| PH12018502365A1 (en) | 2019-09-09 |
| SG11201809127PA (en) | 2018-11-29 |
| JP7241807B2 (ja) | 2023-03-17 |
| EA034965B1 (ru) | 2020-04-13 |
| JPWO2017195804A1 (ja) | 2019-03-07 |
| EP3456729B1 (en) | 2020-09-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4334869B2 (ja) | 溶解性または経口吸収性の改善された組成物 | |
| JP2021121645A (ja) | １５β−ヒドロキシ−酢酸オサテロンの結晶多形 | |
| BR112017018533B1 (pt) | Composição que compreende uma dispersão sólida de ospemifeno e seu método de preparação | |
| EA027641B1 (ru) | Продукт сомикронизации, включающий ацетат улипристала | |
| JP5809367B2 (ja) | レボノルゲストレルの結晶多形α及びその製造方法 | |
| JP5809368B2 (ja) | レボノルゲストレルの結晶多形β及びその製造方法 | |
| JP6200493B2 (ja) | 無定形ウリプリスタール酢酸エステル | |
| JP2015532263A (ja) | ウリプリスタール酢酸エステルの結晶多形 | |
| EP2900683B1 (en) | Crystalline polymorphic form of ulipristal acetate | |
| JP2004210702A (ja) | ５−［（１ｚ，２ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸の新規結晶、その製造方法およびその結晶を有効成分とする医薬 | |
| JP6433910B2 (ja) | レボノルゲストレルの新規結晶混合物及びその製造方法 | |
| KR20200136399A (ko) | 브렉스피프라졸을 포함하는 약학 조성물 | |
| WO2007069675A1 (ja) | キサンチン誘導体の易吸収性経口製剤 | |
| TW201522361A (zh) | 非晶形烏普司他醋酸 | |
| TW201522360A (zh) | 烏普司他醋酸之結晶多晶型 | |
| TW201522362A (zh) | 烏普司他醋酸之結晶多晶型 | |
| JP2004210766A (ja) | ５−［（１ｚ，２ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸の新規結晶の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20210604 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20220607 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20220804 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20221006 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20230117 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230213 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20230228 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20230307 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7241807 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |