WO2007069675A1 - キサンチン誘導体の易吸収性経口製剤 - Google Patents

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WO2007069675A1
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fatty acid
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oral preparation
hydrogen
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Makoto Kigoshi
Hideki Kato
Noboru Aoki
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Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd.
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Definitions

  • the present invention relates to an easily absorbable oral preparation of a xanthine derivative which exhibits adenosine A1 receptor antagonistic activity and has diuretic action, renal protection action, bronchodilation action, brain function improvement action, anti-dementia action and the like.
  • Solvents that can be used in oral preparations are also selected from the viewpoint of safety, and examples include ethanol, acetic acid, polysorbate, polyethylene glycol, fatty acid sorbitan, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, and the like.
  • An example of a solvent having a high ability to dissolve a soluble drug is polyethylene glycol.
  • drugs that are poorly water-soluble and highly crystalline may be poorly soluble even in polyethylene glycol, which is known as a solvent having a high ability to dissolve, even if it is poorly soluble in the solvent. It has been considered that it is difficult to improve the absorbability of such drugs by the method of dissolving in a solvent.
  • R 1 and R 2 are the same or different and each represents a substituted or unsubstituted lower alkyl, and Q represents hydrogen or hydroxy
  • R 1 and R 2 are the same or different and each represents a substituted or unsubstituted lower alkyl, and Q represents hydrogen or hydroxy
  • It has adenosine A1 receptor antagonistic activity and has diuretic action, renal protection action, bronchodilation action, brain function improvement action, anti-dementia action, etc. It is hardly soluble to polyethylene glycol and is also hardly soluble to polyethylene glycol.
  • Patent Document 1 Pamphlet of International Publication No. 97/04782
  • Patent Document 2 Pamphlet of International Publication No. 02/43704
  • An object of the present invention is to dissolve a xanthine derivative exhibiting adenosine A1 receptor antagonistic activity and having diuretic action, renal protection action, bronchodilation action, brain function improvement action, anti-dementia action, etc. with a solvent.
  • a xanthine derivative exhibiting adenosine A1 receptor antagonistic activity and having diuretic action, renal protection action, bronchodilation action, brain function improvement action, anti-dementia action, etc.
  • a solvent for example, an easily absorbable oral preparation containing the xanthine derivative with enhanced absorbability is provided.
  • the present invention relates to the following (1) to (13).
  • R 1 and R 2 are the same or different and each represents a substituted or unsubstituted lower alkyl, and Q represents hydrogen or hydroxy, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Fatty acid or fatty acid derivative is acetic acid, propionic acid, saturated fatty acid or unsaturated fatty acid having 4 to 22 carbon atoms, hydrogen atom of alkyl or alkenyl moiety having 3 to 21 carbon atoms is hydroxy or 0 (CH 0) Saturated fatty acids substituted with H (X represents 0-100)
  • an easily absorbable oral preparation of the above (1) which is an unsaturated fatty acid or a derivative thereof.
  • the fatty acid or fatty acid derivative has the formula (II)
  • R 3 is substituted with methyl, ethyl, alkyl having 3 to 21 carbon atoms, alkyl or alkadiol, or hydroxy or 0 (CH 0) H (X represents 0 to 100).
  • R 4 represents hydrogen, methyl, Til, alkyl of 3 to 21 carbon atoms, alkyl or alkadie, formula (III)
  • R 5 and R 6 are the same or different and are hydrogen, methyl, ethyl, alkyl of 3 to 21 carbons, alkyl or alkadiels, or (CH 0) COR 7 (R 7 Is hydrogen, methyl,
  • alkyl having 3 to 21 carbon atoms, alkyl or alkadienyl, hydroxy or alkyl substituted with 0 (C H 0) H (Z represents 0 to 100), alkyl
  • R 5 and R 6 have the same meanings as defined above, and R 8 represents hydrogen, methyl, ethyl, alkyl having 3 to 21 carbon atoms, alkyl or alkadienyl, or (CH 0) H (W is 0-100
  • R 3 is methyl, alkyl having 11, 13, 15, 17 or 19 carbon atoms, alkaryl or alkadiel or hydroxy or 0 (CH 0) H (X represents 0 to 100).
  • the easily absorbable oral preparation according to the above (3) which is an alkyl, alkyl or alkadiyl having 11, 13, 15, 17 or 19 carbon atoms.
  • R 3 is methyl, cis-8-heptadecyl, or the carbon at position 11 is hydroxy or 0 (C
  • R 4 is formula (111), formula (IV), formula (V) or formula (VI), and R 5 and R 6 are the same or different and are hydrogen or (CH 0) C0R 7 , R 5 and R 6 are (CH 0) COR 7
  • R 7 is replaced by hydrogen, alkyl having 15 to 21 carbon atoms, alkyl or alkadienyl, hydroxy or 0 (CH 0) H (Z represents 0 to 100). Alky with 15 to 21 carbon atoms
  • R 4 is the formula (111), formula (IV) or formula (V), and R 5 and R 6 are the same or different and are hydrogen or alkyl having 15 to 21 carbon atoms, alkaryl or The easily absorbable oral preparation according to any one of (3) to (5) above, which is an alkadie.
  • fatty acid or fatty acid derivative is at least one selected from acetic acid, octadecaenoic acid, hydroxyoctadecanoic acid, hydroxyoctadedecanoic acid and their derivatives.
  • fatty acid or fatty acid derivative is at least one selected from acetic acid, oleic acid, sorbitan monooleate, sorbitan trioleate, and polyoxyethylene sorbitan monooleate.
  • adenosine A1 receptor antagonistic activity is exhibited, diuretic action, renal protection action,
  • adenosine A1 receptor antagonistic activity is exhibited, diuretic action, renal protection action,
  • diuretic action a xanthine derivative having enhanced absorbability by a simple operation of dissolving a xanthine derivative having bronchodilator action, brain function improving action, anti-dementia action, etc. with a solvent. it can.
  • FIG. 1 shows the results of the dissolution test of the preparation obtained in Example 1, the crystals of compound (A) and the ground product of Comparative Example 1. ⁇ shows the preparation of Example 1, country shows the crystal of compound (A), and ⁇ shows the pulverized product of Comparative Example 1.
  • FIG. 2 shows the results of dissolution tests of the preparations obtained in Examples 2 to 10.
  • ⁇ is the preparation of Example 2
  • the country is the preparation of Example 3
  • ⁇ is the preparation of Example 4
  • ⁇ is the preparation of Example 5
  • the mouth is the preparation of Example 6, and
  • ⁇ is Example 7.
  • X represents the formulation of Example 8
  • X represents the formulation of Example 9
  • + represents the formulation of Example 10.
  • FIG. 3 shows the results of a beagle oral administration test of the preparation obtained in Example 1, the crystal of compound (A), the ground product of Comparative Example 1 and the preparation of Comparative Example 2.
  • ⁇ shows the preparation of Example 1
  • country shows the crystal of compound (A)
  • ⁇ shows the pulverized product of Comparative Example 1
  • mouth shows the preparation of Comparative Example 2.
  • the xanthine derivative in the present invention has the formula (I)
  • R 1 and R 2 are the same or different and each represents a substituted or unsubstituted lower alkyl, and Q represents hydrogen or hydroxy
  • lower alkyl is linear or branched, having 1 to 6 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl , Pentyl, neopentyl, hexyl and the like.
  • substituent of the substituted lower alkyl include hydroxy, acetyl and the like.
  • Pharmaceutically acceptable salts of compound (I) include, for example, metal salts, ammonium salts, acid addition salts, organic amine addition salts, amino acid addition salts and the like.
  • the metal salt include alkali metal salts such as lithium salt, sodium salt and potassium salt, alkaline earth metal salts such as magnesium salt and calcium salt, aluminum salt and zinc salt.
  • salts such as ammonium and tetramethyl ammonium
  • acid addition salts include inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate and phosphate, and acetate and maleate.
  • organic acid salts such as acid salts, fumarate salts, and citrate salts.
  • organic amine addition salts include addition salts such as morpholine and piperidine.
  • amino acid addition salts include glycine, Examples thereof include addition salts of ferulalanin, aspartic acid, glutamic acid, lysine and the like.
  • Compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be produced by the method described in JP-A-3-173889.
  • the content of compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is preferably 1 to 50% by weight in the easily absorbable oral preparation. More preferably, it is ⁇ 15% by weight, more preferably 2.5 to 10% by weight.
  • the fatty acid or fatty acid derivative in the present invention is not particularly limited as long as it can dissolve the compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Acetic acid, propionic acid, saturated or unsaturated fatty acid having 4 to 22 carbon atoms, hydrogen atom of alkyl or alkenyl moiety having 3 to 21 carbon atoms is hydroxy or 0 (CHO) H (X represents 0 to 100)
  • Fatty acids, etc. more preferably acetic acid, saturated fatty acid or unsaturated fatty acid having 12, 14, 16, 18 or 20 carbon atoms, alkyl or alkenyl moiety having 11, 13, 15, 17 or 19 carbon atoms. Substituted with hydroxy or 0 (CH 0) H (X represents 0-100) Examples thereof include saturated fatty acids and unsaturated fatty acids, and more preferable examples include acetic acid, octadecaenoic acid, hydroxyoctadecanoic acid, and hydroxyoctadedecanoic acid.
  • the fatty acid derivative is preferably, for example, the formula (II)
  • R 3 is substituted with methyl, ethyl, alkyl having 3 to 21 carbon atoms, alkyl or alkadienyl, or hydroxy or 0 (CH 0) H (X represents 0 to 100).
  • Carbon number 3 is substituted with methyl, ethyl, alkyl having 3 to 21 carbon atoms, alkyl or alkadienyl, or hydroxy or 0 (CH 0) H (X represents 0 to 100).
  • R 5 and R 6 are the same or different and are hydrogen, methyl, ethyl, alkyl of 3 to 21 carbons, alkyl or alkadiels, or (CH 0) COR 7 (R 7 Is hydrogen, methyl,
  • alkyl having 3 to 21 carbon atoms, alkyl or alkadienyl, hydroxy or alkyl substituted with 0 (C H 0) H (Z represents 0 to 100), alkyl
  • R 5 and R ° have the same meanings as defined above, and R 8 represents hydrogen, methyl, ethyl, alkyl having 3 to 21 carbon atoms, alkyl or alkadie, or (CH 0) H (W is 0-100
  • R 3 is more preferably, for example, methyl, alkyl having 11, 13, 15, 17 or 19 carbons, alkyl or alkadie, hydroxy, or 0 (CH 0) H (where X is 0 to 100). Represents
  • R 4 is more preferably, for example, the formula (111), the formula (IV), the formula (V), or the formula (VI).
  • R 5 and R 6 are the same or different and are hydrogen or (CH 0) COR 7 , and R 5 and R 6
  • At least one of R 6 is (CH 0) COR 7 , R 7 is hydrogen, alkyl having 15 to 21 carbon atoms,
  • R 4 is the formula (111), formula (IV) or formula (V)
  • R 5 and R 6 are the same or different and are hydrogen or an alkyl, alkyl or alkadi having 15 to 21 carbon atoms. It's also good to be a hare! /
  • fatty acid or fatty acid derivative most preferable examples include acetic acid, oleic acid, sorbitan monooleate, sorbitan trioleate, polyoxyethylene sorbitan monooleate and the like. These solvents have the advantage that they can be contained in oral preparations and do not need to be removed.
  • the fatty acid or the fatty acid derivative can be obtained, for example, by extracting animal oil or vegetable oil, or by subjecting the extracted oil to enzymatic decomposition, acidification or reduction, and a known method. It can be obtained by manufacturing a derivative.
  • a derivative for example, castor oil, cacao oil, vinegar, olive oil and the like containing the fatty acid or fatty acid derivative in the present invention may be obtained and used as they are as the fatty acid or fatty acid derivative in the present invention.
  • Olive oil is more preferred.
  • the compounding ratio of the compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof to the fatty acid or fatty acid derivative in the easily absorbable oral preparation of the present invention is preferably 1: 1 to 1:99 (weight ratio). More preferred is 1: 3 to 1:50 (weight ratio), and more preferred is 1: 5 to 1:15 (weight ratio).
  • the easily absorbable oral preparation of the present invention is prepared by dissolving the compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof in a fatty acid or a fatty acid derivative and directly putting it in a container to form an easily absorbable oral preparation. It can be prepared by making it into an oral preparation or by filling it into a capsule to form an easily absorbable oral preparation that is a capsule.
  • Compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be completely dissolved in a fatty acid or a fatty acid derivative, or may be partially dissolved and suspended without being dissolved.
  • Compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is completely dissolved in a fatty acid or a fatty acid derivative, it is preferable in that there is no lot-to-lot variation, but the high fatty acid or fatty acid derivative has. Even if a part of the suspension is not dissolved due to the viscosity, variation between the mouths is suppressed, which is also preferable.
  • Easy-to-absorbable oral preparations that are capsules are manufactured, for example, with soft capsules or seamless capsules using a dedicated filling device. It is also possible to fill the hard capsule with the solution and seal the joint.
  • the compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof in a fatty acid or a fatty acid derivative for example, an emulsifier or the like using a commonly used stirrer can be used. Furthermore, dissolution can be promoted by heating, lowering the temperature, applying pressure or reducing pressure.
  • the treatment temperature and treatment time vary depending on the fatty acid or fatty acid derivative, but are usually from room temperature to 100 ° C and from several minutes to several tens of hours.
  • an additive is mixed with a solution in which the compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is dissolved in a fatty acid or a fatty acid derivative to form a suspension or semi-solid solution, which is an oral solution or capsule.
  • An easy-to-absorbable oral preparation which is a koji, granule, fine granule or powder, to be an easily-absorbable oral preparation may be prepared.
  • the drug concentration when compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is dissolved in a fatty acid or fatty acid derivative and mixed with an additive to form a semi-solid state is preferably in a range of 1 to 30% by weight. 2 to 20% by weight.
  • the additive is mixed with a solution obtained by dissolving the compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof in a fatty acid or a fatty acid derivative to form a suspension or semi-solid liquid
  • a solution obtained by dissolving the compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof in a fatty acid or a fatty acid derivative to form a suspension or semi-solid liquid
  • a polymer for example, a polymer, a self-emulsifying process, etc.
  • the polymer include rubbers such as gum arabic, polysaccharides such as gelatin and agar, microcrystalline cellulose, low-substituted hydroxypropylcellulose, carboxymethylcellulose, hydroxypropylmethylcell.
  • the self-emulsifying agent Marugillon includes the registered trademarks of witetsubuzol H5, witetsubuzol HI 5, witetbuzol H32, witetbuzol S51, witetbuzol S55, witezuvzol S58, witetuzol W25 and witetbuzol W32!
  • the witebuzole grade product is available in any of the registered trademarks witebuzole H5, witebuzole H15, witetsubuzole S51 and witetbuzol S55.
  • a stirring device is used.
  • an emulsifying device a vacuum emulsifying device, a kneader, a stirring granulator and the like.
  • a suspension or semi-solid liquid In order to make a suspension or semi-solid liquid into an easily absorbable oral preparation as a capsule, for example, it is produced using a dedicated filling device for a soft capsule or a seamless capsule. Also suspension Alternatively, it can be produced by filling a semi-solid liquid into a hard capsule and sealing the seam.
  • a suspension or semi-solid liquid it is possible to increase the temperature or to apply pressure, and when it becomes a solid state after cooling or under normal pressure, It can be made into an easily absorbable oral preparation which is a powder.
  • a compound 0) or a pharmaceutically acceptable salt thereof dissolved in a fatty acid or a fatty acid derivative or a compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof dissolved in a fatty acid or a fatty acid derivative are added.
  • the agent include excipients ordinarily used in the pharmaceutical field, and specifically include monosaccharides or oligosaccharides such as glucose, lactose, sucrose, maltose, trehalose, mannitol, maltitol, maltol, Sugar alcohols such as ratathitol, xylitol, sorbitol, erythritol, starches such as corn starch, potato starch, dextrin, pullulan, etc.
  • monosaccharides or oligosaccharides such as glucose, lactose, sucrose, maltose, trehalose, mannitol, maltitol, maltol, Sugar alcohols such as ratathitol, xylitol, sorbitol,
  • celluloses such as microcrystalline cellulose, arginine, asparagine, aspartic acid, citrulline, cystine, glutamic acid, glutamine, glycine, histidine, homoserine, isoleucine, leucine, lysine, methionine, ornithine, phenylalanine, proline , Serine, Threonine, Tributophane, Tyrosine, Norin and other amino acids, hydrous silicon dioxide, light anhydrous silicate, aluminum silicate, synthetic hydrotalcite, titanium oxide, aluminum hydroxide, talc, calcium carbonate, calcium silicate, Examples include inorganic substances such as bentonite, magnesium aluminate metasilicate, calcium hydrogen phosphate, anhydrous calcium hydrogen phosphate, and preferably microcrystalline cellulose, hydrous silicon dioxide, light anhydrous key acid, key acid Aluminum, calcium silicate and magnesium aluminate metasilicate. Easy absorption of the present invention The ratio of the additive for absorbing
  • the easily absorbable oral preparation of the present invention comprises compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof, a fatty acid or a fatty acid derivative, the additive for making the semisolid liquid, and the absorption described above.
  • other active ingredients and / or additives e.g. excipients, disintegrants, binders, lubricants, sunscreens or colorants, flavoring agents
  • additives can be added by a suitable method in each step.
  • excipients include monosaccharides or oligosaccharides (eg, lactose, sucrose, maltose, etc.), sugar alcohols (eg, mantol, maltitol, erythritol, etc.), starches (eg, corn starch, rice starch, wheat starch) Etc.), cell mouth (e.g., crystalline cellulose, powdered cellulose, etc.), cellulose derivatives (e.g., methyl methanolose, canoleboxypropinoresenorelose, hydroxypropinoremethinoresenorelose, croscarmellose sodium, low substituted hydroxy Propyl cellulose, carboxymethyl cellulose, carboxymethyl cellulose calcium, etc.), talc, light anhydrous anhydrous, etc., preferably monosaccharides or oligosaccharides, starches, cellulose, cellulose derivatives (specifically monosaccharide or Oligosaccharide Sucrose or lacto
  • disintegrants include cellulose (for example, crystalline cellulose, powdered cellulose, etc.), cellulose derivatives (for example, croscarmellose sodium, low-substituted hydroxypropyl cellulose, carmellose calcium, etc.), starches (for example, corn starch, pregelatinized starch, partial a Modified starch, hydroxypropyl starch, etc.), crospovidone, bentonite and the like.
  • binders include cellulose derivatives (e.g., methyl cellulose, carboxymethyl cellulose, carboxypropyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, etc.), cellulose (e.g., crystalline cellulose, etc.), starches (e.g., a-modified starch), Examples include polybutyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, pullulan, dextrin, gum arabic, and gelatin. Examples of the lubricant include magnesium stearate, calcium stearate, hydrogenated oil, sucrose fatty acid ester, polyethylene glycol and the like.
  • titanium oxide, iron oxide, zinc oxide, bengara, carbon black, medicinal charcoal, barium sulfate, food yellow No. 4 aluminum lake, food red No. 2, food red No. 3, food red 102 No., copper black fin, acid silicate, etc. preferably titanium oxide, iron oxide (specifically yellow iron sesquioxide, iron sesquioxide, yellow iron oxide, black iron oxide, etc.), Examples include zinc oxide, silicon oxide, various food dyes, copper black mouth fin sodium, and the like, and more preferable examples include titanium oxide and iron oxide (specifically, yellow iron sesquioxide, iron sesquioxide, etc.). Most preferred is acid titanium.
  • Examples of the corrigent include sucrose, saccharin, aspartame, mannitol, maltitol, erythritol, dextran, lemon fragrance, menthol, citrate and the like.
  • Examples of the surfactant include sodium lauryl sulfate, polysorbate 80, and sucrose fatty acid ester.
  • the lubricant should be 0.5-5% by weight before the capsule filling or tableting to prevent the powder from sticking to the piston or punch. It is preferable to mix them.
  • Compound (A) is mixed with various solvents shown in Table 2, and stirred at 50 ° C under heating (methanol, ethanol, acetonitrile, and acetic acid at room temperature) for 1 hour or 2 hours, and then according to the following quantitative method. Compound (A) was quantified and the concentration (mg / g) in various solvents was measured. Result 2nd / ⁇
  • UV absorption photometry (wavelength 280nm)
  • Sorbitan monolaurate (Span 20, Tokyo Chemical Industry) 10.2
  • Oleic acid Japanese fat
  • Compound (A) was dissolved in oleic acid (Japanese fats and oils), and this solution and calcium silicate (florite; Eisai) were mixed at a weight ratio (4/1) to obtain granules. .
  • This preparation contained 8% by weight of the compound (A), 73.6% by weight of oleic acid, and 18.4% by weight of calcium silicate.
  • a solution 0.6 g of compound (A) is dissolved in 5.4 g of oleic acid (hereinafter referred to as “A solution”), and 0.9 g of this A solution and 2.1 g of microcrystalline cellulose (Avicel PH-101; Asahi Kasei) are stirred in a mortar. To obtain granules.
  • Liquid A l.Og was mixed with 0.9 g of light anhydrous caustic anhydride (ADSOLIDA 101; Freund Sangyo) and then mixed with 1.2 g of lactose (DMV) to obtain granules.
  • ADSOLIDA 101 light anhydrous caustic anhydride
  • DMV lactose
  • Compound (A) was charged into a Nommer (labor mill) pulverizer to obtain a pulverized product having a volume average diameter of about 23.9 m.
  • Compound (A) ground product, lactose, corn starch (Nippon Shokuhin Kako) and crospovidone (Polyplastidon XL-10; ISPI'Japan) were dissolved in polybulu alcohol (Nippon Synthetic Chemical Industry) in distilled water. Fluidized bed granulation was carried out using the liquid as a binder liquid, and tablets were produced by mixing the granulated product with magnesium stearate. At this time, 39.0 mg of a pulverized product of compound (A) is contained in one tablet.
  • Example 1 0.4 g of the preparation obtained in Example 1 was put into 800 mL of an aqueous solution containing 0.3% by weight of sodium lauryl sulfate (Nikko Chemical) at 37 ° C, and the dissolution test was performed under the conditions of the paddle method and lOOmin- 1. It was. Further, 51 mg of the compound (A) crystals and 51 mg of the compound (A) pulverized product obtained in Comparative Example 1 were subjected to the same elution test with an amount of the eluent of 900 mL. The result is shown in Fig. 1. As shown in the figure, the dissolution property of the preparation obtained in Example 1 was higher than that of the compound (A) crystals and the compound (A) ground product obtained in Comparative Example 1.
  • Example 1 The preparation obtained in Example 1 was filled into capsules (Elanco Japan) to obtain a capsule containing 39 mg of one compound per capsule (A).
  • 78 mg (6 mg / kg body weight) of compound (A) was orally administered together with 20 mL of water, and the absorbability after oral administration was evaluated.
  • a capsule preparation in which 78 mg of the compound (A) crystals were filled in gelatin node capsules a capsule preparation in which 78 mg of the pulverized product of Comparative Example 1 was filled in gelatin node capsules, and the tablet obtained in Comparative Example 2 were further obtained.
  • Example 1 As a result of this absorption comparison experiment, the formulation obtained in Example 1 has an area under the plasma concentration curve of 2 compared to the crystal of compound ( ⁇ ), the ground product of Comparative Example 1 and the formulation of Comparative Example 2. It has an excellent absorbency of more than twice and maximum plasma concentration of more than 8 times.
  • a xanthine derivative exhibiting adenosine A1 receptor antagonistic activity and having a diuretic action, a renal protective action, a bronchodilator action, a brain function improving action, an anti-dementia action and the like is simply dissolved in a solvent. It is possible to provide an easily absorbable oral preparation containing the xanthine derivative whose absorbability is enhanced by simple operation.

Abstract

　本発明の目的は、アデノシンA1受容体拮抗活性を示し、利尿作用、腎保護作用、気管支拡張作用、脳機能改善作用、抗痴呆作用等を有するキサンチン誘導体を、溶剤で溶解することによって吸収性が高められた該キサンチン誘導体を含有する易吸収性経口製剤を提供することを目的として、キサンチン誘導体またはその薬学的に許容される塩および脂肪酸または脂肪酸誘導体を含有する易吸収性経口製剤を提供する。

Description

明 細 書
キサンチン誘導体の易吸収性経口製剤
技術分野
[0001] 本発明は、アデノシン A1受容体拮抗活性を示し、利尿作用、腎保護作用、気管支 拡張作用、脳機能改善作用、抗痴呆作用等を有するキサンチン誘導体の易吸収性 経口製剤に関する。
背景技術
[0002] 水難溶性でかつ結晶性の高い薬物は、消化管内での溶解度が低いことと溶解速 度が遅いことから、一般にノィォアベイラビリティ一が低い。この低いバイオアベイラ ピリティーを改善するために、従来より薬物結晶を微粉砕したり、非晶質化したり、溶 剤に溶解したりする方法が検討されている。
難溶性薬物を微粉砕したり、非晶質ィ匕するには、薬物に外部から強い圧力を加え たり、加熱したりしなければならない欠点がある。また、微粉砕または非晶質化する方 法では、ロット間でバラツキが生じたり、操作中に薬物が不安定ィ匕する欠点があるの に対し、溶解する方法は、単純な操作によって行うことができ、ロット間でバラツキが 発生しにくい利点がある。
[0003] 経口用製剤において用いることのできる溶剤は、安全性の観点力も選択され、例え ば、エタノール、酢酸、ポリソルベート、ポリエチレングリコール、脂肪酸ソルビタン、ポ リオキシエチレン硬化ヒマシ油等があげられ、難溶性薬物を溶解する能力が高い溶 剤としてポリエチレングリコールがあげられる。しかし、水難溶性でかつ結晶性の高い 薬物は、溶剤に対しても難溶性である場合も少なくなぐ溶解する能力が高い溶剤と して知られたポリエチレングリコールでも難溶であることがあり、このような薬物は、溶 剤に溶解する方法によって吸収性を改善することは困難であると考えられてきた。
[0004] 一方、式 (I)
[0005] [化 1]
Figure imgf000003_0001
[0006] (式中、 R1および R2は同一または異なって、置換もしくは非置換の低級アルキルを表 し、 Qは水素またはヒドロキシを表す)で表されるキサンチン誘導体またはその薬学的 に許容される塩は、アデノシン A1受容体拮抗活性を示し、利尿作用、腎保護作用、 気管支拡張作用、脳機能改善作用、抗痴呆作用等を有することで医薬品として有用 であると考えられている力 水に対して難溶性であり、ポリエチレングリコールに対し ても難溶である。
[0007] これまでに化合物 (I)の吸収性を改善する方法として、特許文献 1および 2に記載の 方法が知られているが、溶剤に溶解する方法によって吸収性を改善することは知ら れていない。
[0008] 特許文献 1：国際公開第 97/04782号パンフレット
特許文献 2：国際公開第 02/43704号パンフレット
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0009] 本発明の目的は、アデノシン A1受容体拮抗活性を示し、利尿作用、腎保護作用、 気管支拡張作用、脳機能改善作用、抗痴呆作用等を有するキサンチン誘導体を、 溶剤で溶解することによって吸収性が高められた該キサンチン誘導体を含有する易 吸収性経口製剤を提供すること等である。
課題を解決するための手段
[0010] 本発明は以下の (1)〜(13)に関する。 (l) 式 α)
[0011]
Figure imgf000004_0001
[0012] (式中、 R1および R2は同一または異なって、置換もしくは非置換の低級アルキルを表 し、 Qは水素またはヒドロキシを表す)で表されるキサンチン誘導体またはその薬学的 に許容される塩および脂肪酸または脂肪酸誘導体を含有する易吸収性経口製剤。
(2) 脂肪酸または脂肪酸誘導体が、酢酸、プロピオン酸、炭素数 4〜22の飽和脂肪 酸もしくは不飽和脂肪酸、炭素数 3〜21のアルキルもしくはアルケニル部分の水素原 子がヒドロキシもしくは 0(C H 0) H(Xは 0〜100を表す)で置換された飽和脂肪酸もし
2 4 X
くは不飽和脂肪酸またはそれらの誘導体である前記 (1)の易吸収性経口製剤。
(3) 脂肪酸または脂肪酸誘導体が、式 (II)
[0013] [化 3]
Figure imgf000004_0002
(式中、 R3は、メチル、ェチル、炭素数 3〜21のアルキル、ァルケ-ルもしくはアルカジ ェ-ルまたはヒドロキシもしくは 0(C H 0) H(Xは 0〜100を表す)で置換された炭素数
2 4 X
3〜21のアルキル、ァルケ-ルもしくはアルカジエ-ルを表し、 R4は水素、メチル、ェ チル、炭素数 3〜21のアルキル、ァルケ-ルもしくはアルカジエ-ル、式 (III)
[0015] [化 4] 一 ( ¾H40) m
Figure imgf000005_0001
[0016] (式中、 R5および R6は同一または異なって、水素、メチル、ェチル、炭素数 3〜21のァ ルキル、ァルケ-ルもしくはアルカジエ-ルまたは (C H 0) COR7(R7は水素、メチル、
2 4 Y
ェチル、炭素数 3〜21のアルキル、ァルケ-ルもしくはアルカジエ-ルまたはヒドロキ シもしくは 0(C H 0) H(Zは 0〜100を表す)で置換された炭素数 3〜21のアルキル、ァ
2 4 Z
ルケ-ルもしくはアルカジエ-ルを表し、 Yは 0〜100を表す)を表し、 mは 0〜100を表 す)、式 (IV)
[0017] [化 5]
Figure imgf000005_0002
[0018] (式中、 R5および R6はそれぞれ前記と同義であり、 nは 0〜100を表す)、式 (V)
[0019] [化 6]
Figure imgf000006_0001
[0020] (式中、 R5および R6はそれぞれ前記と同義であり、 R8は水素、メチル、ェチル、炭素数 3〜21のアルキル、ァルケ-ルもしくはアルカジエ-ルまたは (C H 0) H(Wは 0〜100
2 4 W
を表す)を表す)または式 (VI)
[0021] [化 7]
Figure imgf000006_0002
[0022] (式中、 R5、 R6および R8はそれぞれ前記と同義である)を表す)で表される脂肪酸誘導 体である前記 (1)の易吸収性経口製剤。
(4) R3が、メチル、炭素数 11、 13、 15、 17もしくは 19のアルキル、ァルケ-ルもしくはァ ルカジエ-ルまたはヒドロキシもしくは 0(C H 0) H(Xは 0〜100を表す)で置換された
2 4 X
炭素数 11、 13、 15、 17もしくは 19のアルキル、ァルケ-ルもしくはアルカジエ-ルであ る前記 (3)の易吸収性経口製剤。
(5) R3が、メチル、 cis-8-ヘプタデセ-ルまたは 11位の炭素がヒドロキシもしくは 0(C
2
H 0) H(Xは 0〜100を表す)で置換された cis-8-ヘプタデセ-ルもしくはヘプタデシル
4 X
である前記 (3)の易吸収性経口製剤。 (6) R4が、式 (111)、式 (IV)、式 (V)または式 (VI)であり、 R5および R6が同一または異なつ て水素または (C H 0) C0R7であり、 R5および R6の少なくとも 1つが (C H 0) COR7であ
2 4 Y 2 4 Y り、 R7が水素、炭素数 15〜21のアルキル、ァルケ-ルもしくはアルカジエ-ルまたはヒ ドロキシもしくは 0(C H 0) H(Zは 0〜100を表す)で置換された炭素数 15〜21のアルキ
2 4 Z
ル、ァルケ-ルもしくはアルカジエ-ルである前記 (3)〜(5)のいずれかに記載の易吸 収性経口製剤。
(7) R4が、式 (111)、式 (IV)または式 (V)であり、 R5および R6が同一または異なって水素ま たは炭素数 15〜21のアルキル、ァルケ-ルもしくはアルカジエ-ルである前記 (3)〜（ 5)の 、ずれかの易吸収性経口製剤。
(8) 脂肪酸または脂肪酸誘導体が、食酢およびォリーブ油のいずれかとして入手可 能である脂肪酸または脂肪酸誘導体である前記 (1)の易吸収性経口製剤。
(9) 脂肪酸または脂肪酸誘導体が、酢酸、ォクタデカェン酸、ヒドロキシォクタデカン 酸、ヒドロキシォクタデカェン酸およびそれらの誘導体力 選ばれる 1以上である前記 (1)の易吸収性経口製剤。
(10) 脂肪酸または脂肪酸誘導体が、酢酸、ォレイン酸、モノォレイン酸ソルビタン、ト リオレイン酸ソルビタンおよびモノォレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンから選ばれ る 1以上である前記 (1)の易吸収性経口製剤。
(11) 脂肪酸または脂肪酸誘導体が、酢酸またはォレイン酸である前記 (1)の易吸収 性経 PI製剤。
(12) さらに、登録商標ウイテツブゾール H5、ウイテツブゾール H15、ウイテツブゾール S 51、ウイテツブゾール S55、登録商標ゲルシア (Gelucire)および登録商標サポシァ (Sup pocire)のいずれかとして入手可能である脂肪酸または脂肪酸誘導体を含有する前 記 (1)〜(11)の 、ずれかの易吸収性経口製剤。
(13) さらに、微結晶セルロース、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケィ酸、ケィ酸アルミ -ゥム、ケィ酸カルシウムおよびメタケイ酸アルミン酸マグネシウムカゝら選ばれる 1以上 を含有する前記 (1)〜(12)の 、ずれかの易吸収性経口製剤。
発明の効果
本発明によれば、アデノシン A1受容体拮抗活性を示し、利尿作用、腎保護作用、 気管支拡張作用、脳機能改善作用、抗痴呆作用等を有するキサンチン誘導体を、 溶剤で溶解するという単純な操作によって吸収性が高められた該キサンチン誘導体 を含有する易吸収性経口製剤を提供することができる。
図面の簡単な説明
[0024] [図 1]実施例 1で得られた製剤、化合物 (A)の結晶および比較例 1の粉砕品の溶出試 験の結果を示す。參は実施例 1の製剤を、國は化合物 (A)の結晶を、△は比較例 1の 粉砕品をそれぞれ示す。
[0025] [図 2]実施例 2〜実施例 10で得られた製剤の溶出試験の結果を示す。參は実施例 2 の製剤を、國は実施例 3の製剤を、♦は実施例 4の製剤を、〇は実施例 5の製剤を、 口は実施例 6の製剤を、△は実施例 7の製剤を、◊は実施例 8の製剤を、 Xは実施例 9の製剤を、 +は実施例 10の製剤をそれぞれ示す。
[0026] [図 3]実施例 1で得られた製剤、化合物 (A)の結晶、比較例 1の粉砕品および比較例 2 の製剤のビーグル犬経口投与試験の結果を示す。參は実施例 1の製剤を、國は化 合物 (A)の結晶を、△は比較例 1の粉砕品を、口は比較例 2の製剤をそれぞれ示す。 発明を実施するための最良の形態
[0027] 本発明におけるキサンチン誘導体は、式 (I)
[0028] [化 8]
Figure imgf000008_0001
(式中、 R1および R2は同一または異なって、置換もしくは非置換の低級アルキルを表 し、 Qは水素またはヒドロキシを表す)で表されるキサンチン誘導体 (以下、化合物 (I)と いう)であり、化合物 (I)の定義において、低級アルキルは、直鎖または分岐状の炭素 数 1〜6の、例えばメチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 sec- ブチル、 tert-ブチル、ペンチル、ネオペンチル、へキシル等を包含する。置換低級ァ ルキルの置換基としては、例えば、ヒドロキシ、ァセチル等があげられる。
[0030] 化合物 (I)の薬学的に許容される塩は、例えば金属塩、アンモ-ゥム塩、酸付加塩、 有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩等を包含する。金属塩としては、例えばリチウム塩 、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のァ ルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩等があげられ、アンモ-ゥム塩としては、 例えばアンモ-ゥム、テトラメチルアンモ -ゥム等の塩があげられ、酸付加塩としては 、例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、および酢酸塩、マレイン 酸塩、フマル酸塩、クェン酸塩等の有機酸塩があげられ、有機アミン付加塩としては 、例えばモルホリン、ピぺリジン等の付加塩があげられ、アミノ酸付加塩としては、例 えばグリシン、フエ-ルァラニン、ァスパラギン酸、グルタミン酸、リジン等の付加塩が あげられる。
[0031] 化合物 (I)またはその薬学的に許容される塩は、特開平 3-173889号公報記載の方 法により製造することができる。
化合物 (I)の具体例を第 1表に示す。
[0032] [表 1]
第 1表
Figure imgf000010_0001
化合物番号 R2 X
Figure imgf000010_0002
2 n- C3H7 n - C3H7 レ H
Figure imgf000010_0003
レ H
C H C C H 7
5
0 II n- C3H7 レ H
[0033] 本発明の易吸収性経口製剤において、化合物 (I)またはその薬学的に許容される塩 の含有率は、易吸収性経口製剤中 1〜50重量％であるのが好ましぐ 2〜15重量％であ るのがより好ましぐ 2.5〜10重量％であるのがさらに好ましい。
[0034] 本発明における脂肪酸または脂肪酸誘導体としては、化合物 (I)またはその薬学的 に許容される塩を溶解することができるものであればとくに制限はないが、脂肪酸とし ては、好ましくは例えば、酢酸、プロピオン酸、炭素数 4〜22の飽和脂肪酸または不 飽和脂肪酸、炭素数 3〜21のアルキルまたはアルケニル部分の水素原子がヒドロキ シまたは 0(C H O) H(Xは 0〜100を表す)で置換された飽和脂肪酸または不飽和脂
2 4 X
肪酸等があげられ、より好ましくは酢酸、炭素数 12、 14、 16、 18または 20の飽和脂肪 酸または不飽和脂肪酸、炭素数 11、 13、 15、 17または 19のアルキルまたはァルケ- ル部分の水素原子がヒドロキシまたは 0(C H 0) H(Xは 0〜100を表す)で置換された 飽和脂肪酸または不飽和脂肪酸等があげられ、さらに好ましくは酢酸、ォクタデカェ ン酸、ヒドロキシォクタデカン酸、ヒドロキシォクタデカェン酸等があげられる。
[0035] 脂肪酸誘導体としては、好ましくは例えば式 (II)
[0036] [化 9]
Figure imgf000011_0001
[0037] (式中、 R3はメチル、ェチル、炭素数 3〜21のアルキル、ァルケ-ルもしくはアルカジエ -ルまたはヒドロキシもしくは 0(C H 0) H(Xは 0〜100を表す)で置換された炭素数 3
2 4 X
〜21のアルキル、ァルケ-ルもしくはアルカジエ-ルを表し、 R4は水素、メチル、ェチ ル、炭素数 3〜21のアルキル、ァルケ-ルもしくはアルカジエ-ル、式 (III)
[0038] [化 10]
Figure imgf000011_0002
[0039] (式中、 R5および R6は同一または異なって、水素、メチル、ェチル、炭素数 3〜21のァ ルキル、ァルケ-ルもしくはアルカジエ-ルまたは (C H 0) COR7(R7は水素、メチル、
2 4 Y
ェチル、炭素数 3〜21のアルキル、ァルケ-ルもしくはアルカジエ-ルまたはヒドロキ シもしくは 0(C H 0) H(Zは 0〜100を表す)で置換された炭素数 3〜21のアルキル、ァ
2 4 Z
ルケ-ルもしくはアルカジエ-ルを表し、 Yは 0〜100を表す)を表し、 mは 0〜100を表 す)、式 (IV)
[0040] [化 11]
Figure imgf000012_0001
[0041] (式中、 R5および R6はそれぞれ前記と同義であり、 nは 0〜100を表す)、式 (V)
[0042] [化 12]
Figure imgf000012_0002
[0043] (式中、 R5および R°はそれぞれ前記と同義であり、 R8は水素、メチル、ェチル、炭素数 3〜21のアルキル、ァルケ-ルもしくはアルカジエ-ルまたは (C H 0) H(Wは 0〜100
W
を表す)を表す)、式 (VI)
[0044] [化 13]
Figure imgf000012_0003
(式中、 R5、 R6および Rまそれぞれ前記と同義である)を表す)で表される脂肪酸誘導 体等があげられる。 [0046] R3としては、より好ましくは例えばメチル、炭素数 11、 13、 15、 17または 19のアルキル 、ァルケ-ルまたはアルカジエ-ル、ヒドロキシまたは 0(C H 0) H(Xは 0〜100を表す
2 4 X
)で置換された炭素数 11、 13、 15、 17または 19のアルキル、アルケニルまたはアルカジ ェニル等があげられ、さらに好ましくはメチル、 ds-8-ヘプタデセニル、 11位の炭素が ヒドロキシまたは 0(C H 0) H(Xは 0〜100を表す)で置換された cis-8-ヘプタデセ-ル
2 4 X
またはへプタデシル等があげられる。
[0047] R4としては、より好ましくは例えば式 (111)、式 (IV)、式 (V)または式 (VI)があげられる。そ のときの R5および R6は同一または異なって水素または (C H 0) COR7であり、 R5および
2 4 Y
R6の少なくとも 1つが (C H 0) COR7であり、 R7が水素、炭素数 15〜21のアルキル、ァ
2 4 Y
ルケ-ルもしくはアルカジエ-ルまたはヒドロキシもしくは 0(C H 0) H(Zは 0〜100を
2 4 Z
表す)で置換された炭素数 15〜21のアルキル、ァルケ-ルもしくはアルカジエ-ルで あるのが好ましい。また、 R4が式 (111)、式 (IV)または式 (V)であるときの R5および R6は、同 一または異なって水素または炭素数 15〜21のアルキル、ァルケ-ルもしくはアルカジ ェ-ルであるのも好まし!/、。
[0048] 脂肪酸または脂肪酸誘導体として、最も好ましくは例えば酢酸、ォレイン酸、モノォ レイン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン、モノォレイン酸ポリオキシエチレンソル ビタン等があげられる。これら溶剤は、経口製剤中に含有することが許容され、除去 が不要である利点もある。
[0049] 脂肪酸または脂肪酸誘導体は、例えば動物油脂または植物油脂力 抽出したり、 抽出したものをィ匕学分解したり酸ィ匕または還元したりして得ることが可能であり、また 公知の方法で誘導体を製造して得ることができる。本発明における脂肪酸または脂 肪酸誘導体を含有する、例えばヒマシ油、カカオ油、食酢、オリーブ油等を入手して 、そのまま本発明における脂肪酸または脂肪酸誘導体として用いてもよぐそのような 場合、食酢およびォリーブ油がより好ましい。
[0050] 本発明の易吸収性経口製剤における化合物 (I)またはその薬学的に許容される塩と 脂肪酸または脂肪酸誘導体の配合比は 1:1〜1:99(重量比)であるのが好ましぐ 1:3 〜1:50(重量比)であるのがより好ましぐ 1:5〜1:15(重量比)であるのがさらに好ましい [0051] 本発明の易吸収性経口製剤は、化合物 (I)またはその薬学的に許容される塩を脂 肪酸または脂肪酸誘導体に溶解し、直接容器に入れて経口液剤である易吸収性経 口製剤にするか、またはカプセルに充填してカプセル剤である易吸収性経口製剤に することにより調製できる。化合物 (I)またはその薬学的に許容される塩は脂肪酸また は脂肪酸誘導体に完全に溶解していても、一部が溶解し残りが溶解せずに懸濁して いても構わない。化合物 (I)またはその薬学的に許容される塩が脂肪酸または脂肪酸 誘導体に完全に溶解して 、る場合には、ロット間のバラツキがな 、点で好ま 、が、 脂肪酸または脂肪酸誘導体のもつ高粘性により一部が溶解せずに懸濁していても口 ット間のバラツキは抑制され同様に好ましい。
カプセルである易吸収性経口製剤は、例えば軟カプセルや継ぎ目がのないカプセ ルに専用の充填装置を用いて製造される。また、溶解液を硬カプセルに充填し、継 ぎ目をシールすることも可能である。
[0052] 化合物 (I)またはその薬学的に許容される塩を脂肪酸または脂肪酸誘導体に溶解 するには、例えば通常用いられる撹拌機を用いればよぐ乳化機等も使用できる。さ らに、加温や低温化、加圧や減圧により溶解を促進させることも可能である。薬物を 溶解する場合には、その処理温度、処理時間は、脂肪酸または脂肪酸誘導体により 異なるが、通常、室温〜 100°Cで、数分〜十数時間である。
[0053] また、化合物 (I)またはその薬学的に許容される塩を脂肪酸または脂肪酸誘導体に 溶解した液に添加剤を混合して懸濁液または半固形液にし、経口液剤またはカプセ ルである易吸収性経口製剤にするカゝ、顆粒剤、細粒剤または散剤である易吸収性経 口製剤に調製してもよい。化合物 (I)またはその薬学的に許容される塩を脂肪酸また は脂肪酸誘導体に溶かし、添加剤を混合して半固形状態にしたときの薬物濃度は 1 〜30重量％の範囲である力 好ましくは 2〜20重量％である。
[0054] 化合物 (I)またはその薬学的に許容される塩を脂肪酸または脂肪酸誘導体に溶解し た液に添加剤を混合して懸濁液または半固形液にする場合の、添加剤としては、例 えば、高分子、自己乳化工マルジヨン等があげられる。高分子としては、例えばァラビ ァゴム等のゴム類、ゼラチン、寒天等の多糖類、微結晶セルロース、低置換度ヒドロ キシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセル ロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセル ロースアセテートサクシネート、カノレボキシメチノレエチノレセノレロース、ェチノレセノレロー ス、酢酸フタル酸セルロース等のセルロースおよびセルロース誘導体、ポリビュルァ ルコール、ポリビュルピロリドン、ポリビニルァセタールジェチルァミノアセテート等の ポリビュル誘導体、アミノアルキルメタアタリレートコポリマー E、アミノアルキルメタァク リレートコポリマー RS等のアミノアルキルメタアタリレートコポリマー類、メタアクリル酸コ ポリマー L、メタアクリル酸コポリマー LD、メタアクリル酸コポリマー S等のメタアクリル酸 コポリマー類等があげられ、好ましくはメタアクリル酸コポリマー L (商品名：オイドラギッ ト L100、オイドラギット L100-55 ;ロームファーマ社)、ヒドロキシプロピルメチルセルロー スフタレート (商品名：ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート HP-55；信越化学 社)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルェ チルセルロース等があげられ、より好ましくはメタアクリル酸コポリマー L (商品名：ォイド ラギット L100)があげられる。
[0055] 自己乳化工マルジヨンとしては、登録商標ウイテツブゾール H5、ウイテツブゾール HI 5、ウイテツブゾール H32、ウイテツブゾール S51、ウイテツブゾール S55、ウイテツブゾー ル S58、ウイテツブゾール W25およびウイテツブゾール W32の!、ずれかとして入手可能 なウイテツブゾールグレードの製品があげられ、好ましくはウイテツブゾールグレードの 製品が、登録商標ウイテツブゾール H5、ウイテツブゾール H15、ウイテツブゾール S51 およびウイテツブゾール S55の 、ずれかで入手可能である製品があげられる。または、 自己乳化工マルジヨンとしては、登録商標ゲルシア (Geludre)または登録商標サポシ ァ (Suppocire)の!、ずれかとして入手可能である製品があげられ、好ましくはゲルシア 33/01、ゲルシア 39/01、ゲルシア 43/01、ゲルシア 44/14、またはサポシァ標準型、サ ポシァ N型またはサボシァ P型の製品いずれかで入手可能である製品があげられる。
[0056] 化合物 (I)またはその薬学的に許容される塩を脂肪酸または脂肪酸誘導体に溶解し た液に添加剤を混合して懸濁液または半固形液にする場合には、例えば、撹拌装 置、乳化装置、真空乳化装置、混練機、撹拌造粒装置等を用いて製造される。懸濁 液または半固形液をカプセル剤である易吸収性経口製剤にするには、例えば軟カプ セルや継ぎ目のないカプセルに専用の充填装置を用いて製造される。また、懸濁液 または半固形液を硬カプセルに充填し、継ぎ目をシールして製造することも可能であ る。懸濁液または半固形液を製造する際に、温度を高くしたり、圧力を加えることも可 能であり、冷却後や常圧下で固形状態となる場合には、顆粒剤、細粒剤または散剤 である易吸収性経口製剤とすることができる。
また、化合物 0)またはその薬学的に許容される塩を脂肪酸または脂肪酸誘導体に 溶解した液、または化合物 (I)またはその薬学的に許容される塩を脂肪酸または脂肪 酸誘導体に溶解した液に添加剤を混合して懸濁液または半固形液にした液に、さら に添加剤を混合して、該液を固体の添加剤に吸収または吸着させて固形状態にし、 それを顆粒剤、細粒剤、散剤、カプセル剤、錠剤等の易吸収性経口製剤に調製して ちょい。
化合物 (I)またはその薬学的に許容される塩を脂肪酸または脂肪酸誘導体に溶解し た液、または化合物 (I)またはその薬学的に許容される塩を脂肪酸または脂肪酸誘導 体に溶解した液に添加剤を混合して懸濁液または半固形液にした液に、さらに添カロ 剤を混合して、該液を固体の添加剤に吸収または吸着させて固形状態にする場合 の、さらに混合する添加剤としては、例えば製剤分野で通常に用いられる賦形剤等 があげられ、具体的には、グルコース、乳糖、ショ糖、マルトース、トレハロース等の単 糖または少糖類、マンニトール、マルチトール、マルトール、ラタチトール、キシリトー ル、ソルビトール、エリスリトール等の糖アルコール、トウモロコシデンプン、ノ レイショ デンプン、デキストリン、プルラン等のデンプンおよびその誘導体、微結晶セルロース 等のセルロース類、アルギニン、ァスパラギン、ァスパラギン酸、シトルリン、システィ ン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、ホモセリン、イソロイシン、ロイシン 、リジン、メチォニン、オル二チン、フエ二ルァラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリ ブトファン、チロシン、ノ リン等のアミノ酸、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケィ酸、ケィ 酸アルミニウム、合成ヒドロタルサイト、酸化チタン、水酸化アルミニウム、タルク、炭酸 カルシウム、ケィ酸カルシウム、ベントナイト、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、リン 酸水素カルシウム、無水リン酸水素カルシウム等の無機物質があげられ、好ましくは 、微結晶セルロース、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケィ酸、ケィ酸アルミニウム、ケィ 酸カルシウムおよびメタケイ酸アルミン酸マグネシウムがあげられる。本発明の易吸収 性経口製剤において、前記の吸収または吸着させて固形状態にするための添加剤 が占める割合は、好ましくは 1〜90重量％、より好ましくは 15〜60重量％、さらに好ましく は 20〜40重量％である。
[0058] 化合物 (I)またはその薬学的に許容される塩を脂肪酸または脂肪酸誘導体に溶解し た液、または化合物 (I)またはその薬学的に許容される塩を脂肪酸または脂肪酸誘導 体に溶解した液に添加剤を混合して懸濁液または半固形液にした液に、さらに添カロ 剤を混合して、該液を固体の添加剤に吸収または吸着させて固形状態にするには、 例えば、撹拌装置、混練機、撹拌造粒装置、噴霧乾燥造粒装置、真空乾燥造粒装 置等を用いることができ、この固形物はそのまま例えば散剤、顆粒剤等の易吸収性 経口製剤にすることができるが、常法に従ってさらに加工する工程、例えば混合工程 、造粒加工工程、打錠工程、カプセル充填工程、コーティング工程等の製剤化工程 を経て散剤、顆粒剤、カプセル剤、錠剤等の易吸収性経口製剤にすることができる。
[0059] 本発明の易吸収性経口製剤は、化合物 (I)またはその薬理学的に許容される塩、脂 肪酸または脂肪酸誘導体、前記の半固形液にするための添加剤および前記の吸収 または吸着させて固形状態にするための添加剤の他に、他の有効成分および/また は添加剤 (例えば賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、遮光剤または着色剤、矯味剤、 界面活性剤等)を含有して ヽてもよ ヽ。これらの添加剤は各工程の好適な方法で添 加することができる。賦形剤としては、例えば単糖または少糖類 (例えば乳糖、ショ糖 、マルトース等)、糖アルコール (例えばマン-トール、マルチトール、エリスリトール等） 、デンプン類 (例えばトウモロコシデンプン、コメデンプン、コムギデンプン等)、セル口 ース (例えば結晶セルロース、粉末セルロース等)、セルロース誘導体 (例えばメチルセ ノレロース、カノレボキシプロピノレセノレロース、ヒドロキシプロピノレメチノレセノレロース、クロ スカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチル セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム等)、タルク、軽質無水ケィ酸等 があげられ、好ましくは、単糖または少糖類、デンプン類、セルロース、セルロース誘 導体等 (具体的には単糖または少糖類のショ糖または乳糖、デンプン類のトウモロコ シデンプン、セルロースの結晶セルロース、セルロース誘導体のクロスカルメロースナ トリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたは カルボキシメチルセルロースカルシウム等)力 選ばれる 1つ以上の物質があげられ、 さら〖こ好ましくは、単糖または少糖類、デンプン類、セルロース等 (具体的には乳糖、 ショ糖、トウモロコシデンプン、結晶セルロース等)力も選ばれる 1つ以上の物質があげ られる。崩壊剤として例えばセルロース (例えば結晶セルロース、粉末セルロース等)、 セルロース誘導体 (例えばクロスカルメロースナトリウム、低置換ヒドロキシプロピルセ ルロース、カルメロースカルシウム等)、デンプン類 (例えばトウモロコシデンプン、 α化 デンプン、部分 a化デンプン、ヒドロキシプロピルスターチ等)、クロスポビドン、ベント ナイト等があげられる。結合剤として例えばセルロース誘導体 (例えばメチルセルロー ス、カルボキシメチルセルロース、カルボキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピル セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等)、セルロース (例えば結晶セル口 ース等)、デンプン類 (例えば a化デンプン等)、ポリビュルアルコール、ポリビニルピロ リドン、プルラン、デキストリン、アラビアゴム、ゼラチン等があげられる。滑沢剤として は、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、硬化油、ショ糖脂肪酸 エステル、ポリエチレングリコール等があげられる。遮光剤または着色剤としては、酸 化チタン、酸化鉄、酸化亜鉛、ベンガラ、カーボンブラック、薬用炭、硫酸バリウム、食 用黄色 4号アルミニウムレーキ、食用赤色 2号、食用赤色 3号、食用赤色 102号、銅クロ 口フィン、酸ィ匕ケィ素等があげられ、好ましくは、酸化チタン、酸化鉄 (具体的には黄 色三二酸化鉄、三二酸化鉄、黄酸化鉄、黒酸化鉄等)、酸化亜鉛、酸化ケィ素、各種 食用色素、銅クロ口フィンナトリウム等等があげられ、さらに好ましくは、酸化チタン、 酸化鉄 (具体的には黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄等)等があげられ、最も好ましくは 、酸ィ匕チタンがあげられる。矯味剤としては、例えばショ糖、サッカリン、ァスパルテー ム、マン-トール、マルチトール、エリスリトール、デキストラン、レモン香料、メントール 、クェン酸等があげられる。界面活性剤としては、例えばラウリル硫酸ナトリウム、ポリ ソルベート 80、ショ糖脂肪酸エステル等があげられる。
[0060] 自動カプセル充填機または打錠機を用いる場合はピストンまたは杵への粉体の付 着を防ぐため、カプセル充填または打錠の前段階に滑沢剤を 0.5〜5重量％となるよう に混合することが好ましい。
[0061] 以下に、実施例および試験例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明 はこれら実施例および試験例に限定されるものではない。なお、実施例および試験 例には、化合物 (I)の内、第 1表中の化合物番号 1の化合物 (以下、化合物 (A)という)を 用いたが、他の化合物 (I)も同様に、吸収性が高められたキサンチン誘導体を含有す る易吸収性経口製剤を得ることが可能であり、化合物 (A)に限定されるものではない。
[0062] 試験例 1
化合物 (A)を第 2表に示した各種溶剤と混合し、 50°C加温下 (メタノール、エタノール 、ァセトニトリルおよび酢酸は、室温)で 1時間または 2時間撹拌した後に、下記の定量 方法に従って化合物 (A)を定量し、各種溶媒中の濃度 (mg/g)を測定した。結果を第 2 し/こ ο
化合物 (A)の定量方法
高速液体クロマトグラフィー法
カラム; Inertsil ODS— 2 4.6 X 150mm GL Sciences Inc.
カラム温度;室温
移動相; 65%ァセトニトリル
検出方法:紫外線吸光光度法（波長 280nm)
[0063] [表 2] 第 2表
溶剤 溶解度 (化合物 (A) /
溶媒 =mg/ g/
メタノール（関東化学） 12
エタノール（関東化学） 18
ァセトニトリル（関東化学） 1.4
ポリエチレングリコール 400 (日本油脂） < 10
酢酸（関東化学） 100く
ポリオキシエチレンモノォレエ一ト（Tween 80、東京化成工業） 16.0
モノラウリン酸ソルビタン（Span 20、東京化成工業） 10.2
モノォレイン酸ソルビタン（Span 80、東京化成工業） 17.8
トリオレイン酸ソルビタン（Span 85、東京化成工業） 38.2
大豆油（関東化学） 13.8
ォレイン酸（日本油脂） 100く
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（HCO- 40、日光ケミカルズ） 92.3 実施例 1
[0064] 化合物 (A)をォレイン酸 (日本油脂)に溶解し、この溶解液とケィ酸カルシウム (フロー ライト;エーザィ)を重量比 (4/1)の割合で混合し、顆粒剤を得た。この製剤中には、化 合物 (A)を 8重量％、ォレイン酸を 73.6重量％、ケィ酸カルシウムを 18.4重量％含むように した。
実施例 2
[0065] 化合物 (A)0.06gをォレイン酸 1.98gに溶解し、経口液剤を得た。
実施例 3
[0066] 化合物 (A)0.06gおよびメタクリル酸コポリマー L (ロームファーマ) 0.18gをォレイン酸 1.
76gに溶解し、経口液剤を得た。
実施例 4
[0067] 化合物 (A)0. lgをォレイン酸 0.96gに溶解し、経口液剤を得た。
実施例 5
[0068] 化合物 (A)0.6gをォレイン酸 5.4gに溶解し (以下 A液と呼ぶ)、この A液 0.9gと微結晶セ ルロース (アビセル PH-101;旭化成) 2.1gを乳鉢中で撹拌し、顆粒剤を得た。
実施例 6
[0069] 化合物 (A)0.6gおよびメタクリル酸コポリマー L 1.8gをォレイン酸 5.4gに溶解し (以下 B 液と呼ぶ)、この B液 l.lgと微結晶セルロース 1.8gを乳鉢中で撹拌し、顆粒剤を得た。 実施例 7
[0070] A液 0.9gをメタケイ酸アルミン酸マグネシウム (ノイシリン US2；富士化学工業) 0.9gと撹 拌後、乳糖 1.2gと混合し、顆粒剤を得た。
実施例 8
[0071] B液 1.2gをメタケイ酸アルミン酸マグネシウム 0.9gと撹拌後、乳糖 0.9gと混合し、顆粒 剤を得た。
実施例 9
[0072] A液 l.Ogを軽質無水ケィ酸 (アドソリダ一 101 ;フロイント産業) 0.9gと撹拌後、乳糖 (DM V)1.2gと混合し、顆粒剤を得た。 実施例 10
[0073] B液 1.2gを軽質無水ケィ酸 0.9gと撹拌後、乳糖 0.9gと混合し、顆粒剤を得た。
[0074] 比較例 1
化合物 (A)をノヽンマー式 (ラボミル)粉砕装置に投入し、体積平均径約 23.9 mの粉 砕品を得た。
[0075] 比較例 2
化合物 (A)の粉砕品、乳糖、トウモロコシデンプン（日本食品化工)およびクロスポビド ン (ポリプラスドン XL-10；アイエスピ一'ジャパン)を、ポリビュルアルコール（日本合成 化学工業)を蒸留水に溶解した液を結合剤液として用いて流動層造粒し、その造粒 物にステアリン酸マグネシウム (堺ィ匕学)を混合し錠剤を製造した。このとき、 1錠中に は化合物 (A)の粉砕品 39.0mgを含有する。
[0076] 試験例 2
実施例 1で得られた製剤の 0.4gを、ラウリル硫酸ナトリウム（日光ケミカル )0.3重量％ を含む水溶液 800mL、 37°C中に投入し、パドル法、 lOOmin— 1の条件下で溶出試験を 行なった。また、化合物 (A)の結晶 51mg、比較例 1で得られた化合物 (A)の粉砕品 51m gを、溶出液の量を 900mLとして、それぞれ同様に溶出試験を行なった。その結果を 図 1に示す。図はり、実施例 1で得られた製剤の溶出性は、化合物 (A)の結晶および 比較例 1で得られたィ匕合物 (A)の粉砕品より高力つた。
溶出試験における化合物 (A)の定量方法
高速液体クロマトグラフィー法
カラム; Inertsil C8 4.6 X 250mm GL Sciences Inc.
カラム温度;室温
移動相; 0.02mol/Lリン酸緩衝液 (pH3.0)：ァセトニトリル = 450mL： 550mL 検出方法:紫外線吸光光度法（波長 280nm)
[0077] 試験例 3
また、実施例 2〜10で得られた製剤をそれぞれ 1.7g (実施例 4のみ 0.5g)を、上記試 験例 1の溶出液の量を 900mLとして、同様に溶出試験を行なった。その結果を図 2に 示す。 [0078] 試験例 4
実施例 1で得られた製剤について、カプセル (日本エランコ)に充填し、 1カプセルあ たりィ匕合物 (A)が 39mg含有するカプセル剤を得た。雄ビーグル犬 5頭に、それぞれ化 合物 (A)として 78mg(6mg/体重 kg)を水 20mLと共に経口投与して、経口投与後の吸収 性を評価した。比較のため、化合物 (A)の結晶 78mgをゼラチンノヽードカプセルに充填 したカプセル製剤および比較例 1の粉砕品 78mgをゼラチンノヽードカプセルに充填し たカプセル製剤、さらに比較例 2で得られた錠剤をそれぞれ同様にビーグル犬 (化合 物 (A)結晶; 2頭、比較例 1;2頭、比較例 2;5頭)に投与した。この吸収比較実験結果の 血漿中濃度推移を図 3に、薬動パラメーターを第 3表に示した。
[0079] [表 3]
Figure imgf000022_0001
[0080] この吸収比較実験の結果、実施例 1で得られた製剤は、化合物 (Α)の結晶、比較例 1の粉砕品および比較例 2の製剤よりも、血漿中濃度曲線下面積で 2倍以上、最高血 漿中濃度で 8倍以上の優れた吸収性を有して ヽた。
また、試験例 2の溶出試験の結果 (図 2)においては、本吸収比較実験で優れた吸収 性を示した製剤 (実施例 1)よりもさらに高い溶出性を示すことから、実施例 2〜10で得 られた製剤も高 ヽ経口吸収性を示すと考えられた。
実施例 11
[0081] 容量 300Lの溶解タンクにォレイン酸 180kgを入れ、これに化合物 (A)20kgを投入して 、 30分間室温にて撹拌し溶解する。この溶液を軟カプセル製造ラインを用いて、ゼラ チン及びグリセリン等力もなる皮膜内に充填液量 100mg± 3%で充填し、化合物 (A)を 1 Omg含有する軟カプセル剤を得る。
実施例 12
[0082] 容量 30Lの溶解タンクにォレイン酸 27kgを入れ、これに化合物 (A)3kgを投入して、 3 0分間室温にて撹拌し溶解する。微結晶セルロース 69kgを撹拌造粒機に入れ、上記 溶液を滴下して撹拌し混合する。さらにステアリン酸マグネシウム lkgを投入し、 1分間 混合する。この工程で製造した顆粒をカプセル充填機を使用し、カプセル号数 1号、 内容質量 333 ± 10mgの条件でカプセル充填し、化合物 (A)を 10mg含有する硬カプセ ル剤を得る。
実施例 13
[0083] 容量 30Lの溶解タンクにォレイン酸 27kgを入れ、これに化合物 (A)3kgを投入して、 3 0分間室温にて撹拌し溶解する。微結晶セルロース 69kgを撹拌造粒機に入れ、上記 溶液を滴下して撹拌し混合する。さらにステアリン酸マグネシウム lkgを投入し、 1分間 混合する。この工程で製造した顆粒を打錠機を使用し、内容質量 333± 10mgの条件 で打錠し、化合物 (A)を 10mg含有する錠剤を得る。
産業上の利用可能性
[0084] 本発明によれば、アデノシン A1受容体拮抗活性を示し、利尿作用、腎保護作用、 気管支拡張作用、脳機能改善作用、抗痴呆作用等を有するキサンチン誘導体を、 溶剤で溶解するという単純な操作によって吸収性が高められた該キサンチン誘導体 を含有する易吸収性経口製剤を提供することができる。

Claims

請求の範囲
[1] 式 0)
[化 14]
Figure imgf000024_0001
(式中、 R1および R2は同一または異なって、置換もしくは非置換の低級アルキルを表 し、 Qは水素またはヒドロキシを表す)で表されるキサンチン誘導体またはその薬学的 に許容される塩および脂肪酸または脂肪酸誘導体を含有する易吸収性経口製剤。
[2] 脂肪酸または脂肪酸誘導体が、酢酸、プロピオン酸、炭素数 4〜22の飽和脂肪酸も しくは不飽和脂肪酸、炭素数 3〜21のアルキルもしくはアルケニル部分の水素原子が ヒドロキシもしくは 0(C H 0) H(Xは 0〜100を表す)で置換された飽和脂肪酸もしくは
2 4 X
不飽和脂肪酸またはそれらの誘導体である請求項 1記載の易吸収性経口製剤。
[3] 脂肪酸または脂肪酸誘導体が、式 (II)
[化 15]
Figure imgf000024_0002
(式中、 Rは、メチル、ェチル、炭素数 3〜21のアルキル、ァルケ-ルもしくはアルカジ ェ-ルまたはヒドロキシもしくは 0(C H 0) H(Xは 0〜100を表す)で置換された炭素数
2 4 X
3〜21のアルキル、ァルケ-ルもしくはアルカジエ-ルを表し、 R4は水素、メチル、ェ チル、炭素数 3〜21のアルキル、ァルケ-ルもしくはアルカジエ-ル、式 (III)
[化 16]
Figure imgf000025_0001
(式中、 R5および R6は同一または異なって、水素、メチル、ェチル、炭素数 3〜21のァ ルキル、ァルケ-ルもしくはアルカジエ-ルまたは (C H 0) COR7(R7は水素、メチル、
2 4 Y
ェチル、炭素数 3〜21のアルキル、ァルケ-ルもしくはアルカジエ-ルまたはヒドロキ シもしくは 0(C H 0) H(Zは 0〜100を表す)で置換された炭素数 3〜21のアルキル、ァ
2 4 Z
ルケ-ルもしくはアルカジエ-ルを表し、 Yは 0〜100を表す)を表し、 mは 0〜100を表 す)、式 (IV)
[化 17]
Figure imgf000025_0002
(式中、 R5および R6はそれぞれ前記と同義であり、 nは 0〜100を表す)、式 (V)
[化 18]
Figure imgf000026_0001
(式中、 R5および R6はそれぞれ前記と同義であり、 R8は水素、メチル、ェチル、炭素数 3〜21のアルキル、ァルケ-ルもしくはアルカジエ-ルまたは (C H 0) H(Wは 0〜100
2 4 W
を表す)を表す)または式 (VI)
[化 19]
Figure imgf000026_0002
(式中、 R5、 R6および R8はそれぞれ前記と同義である)を表す)で表される脂肪酸誘導 体である請求項 1記載の易吸収性経口製剤。
[4] R3が、メチル、炭素数 11、 13、 15、 17もしくは 19のアルキル、ァルケ-ルもしくはアル力 ジェ-ルまたはヒドロキシもしくは 0(C H 0) H(Xは 0〜100を表す)で置換された炭素
2 4 X
数 11、 13、 15、 17もしくは 19のアルキル、ァルケ-ルもしくはアルカジエ-ルである請 求項 3記載の易吸収性経口製剤。
[5] R3が、メチル、 cis-8-ヘプタデセ-ルまたは 11位の炭素がヒドロキシもしくは 0(C H 0)
2 4
H(Xは 0〜 100を表す)で置換された cis-8-ヘプタデセ-ルもしくはヘプタデシルであ
X
る請求項 3記載の易吸収性経口製剤。 [6] R4が、式 (111)、式 (IV)、式 (V)または式 (VI)であり、 R5および R6が同一または異なって水 素または (C H 0) C0R7であり、 R5および R6の少なくとも 1つが (C H 0) C0R7であり、 R
2 4 Y 2 4 Y
7が水素、炭素数 15〜21のアルキル、ァルケ-ルもしくはアルカジエ-ルまたはヒドロ キシもしくは 0(C H 0) H(Zは 0〜100を表す)で置換された炭素数 15〜21のアルキル
2 4 Z
、ァルケ-ルもしくはアルカジエ-ルである請求項 3〜5のいずれかに記載の易吸収 性経 PI製剤。
[7] R4が、式 (111)、式 (IV)または式 (V)であり、 R5および R6が同一または異なって水素または 炭素数 15〜21のアルキル、ァルケ-ルもしくはアルカジエ-ルである請求項 3〜5の いずれかに記載の易吸収性経口製剤。
[8] 脂肪酸または脂肪酸誘導体が、食酢およびォリーブ油の!/、ずれかとして入手可能で ある脂肪酸または脂肪酸誘導体である請求項 1記載の易吸収性経口製剤。
[9] 脂肪酸または脂肪酸誘導体が、酢酸、ォクタデカェン酸、ヒドロキシォクタデカン酸、 ヒドロキシォクタデカェン酸およびそれらの誘導体力 選ばれる 1以上である請求項 1 記載の易吸収性経口製剤。
[10] 脂肪酸または脂肪酸誘導体が、酢酸、ォレイン酸、モノォレイン酸ソルビタン、トリオ レイン酸ソルビタンおよびモノォレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンから選ばれる 1 以上である請求項 1記載の易吸収性経口製剤。
[11] 脂肪酸または脂肪酸誘導体が、酢酸またはォレイン酸である請求項 1記載の易吸収 性経 PI製剤。
[12] さらに、登録商標ウイテツブゾール H5、ウイテツブゾール H15、ウイテツブゾール S51、 ウイテツブゾール S55、登録商標ゲルシア (Gelucire)および登録商標サポシァ (Suppoci re)のいずれかとして入手可能である脂肪酸または脂肪酸誘導体を含有する請求項 1 〜 11のいずれか〖こ記載の易吸収性経口製剤。
[13] さらに、微結晶セルロース、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケィ酸、ケィ酸アルミニウム 、ケィ酸カルシウムおよびメタケイ酸アルミン酸マグネシウムカゝら選ばれる 1以上を含 有する請求項 1〜12のいずれかに記載の易吸収性経口製剤。
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