JPH03173889A - キサンチン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、利尿作用、腎保護作用および気管支拡張作用
を有する計規キサンチン誘導体に関する。

従来の技術 従来、テオフィリン（１，３−ジメチルキサンチン）は
利尿剤、血管拡張剤等として知られている〔ザ・メルク
インデクス　第１Ｏ版９１１０頁（１９８３）　）キサ
ンチンの８位にアルキル、脂環式アルキル、アラルキル
、アリール等の置換基を有する化合物が利尿作用を示す
ことが東独特許３１，７７２　（Ｃｈｅｍ。

＾ｂｓｔ、、　６３　　、ｌＢ１２０ｄ（１９６５））
および西独特許１、２４５．９６９　　（Ｃｈｅｍ、＾
ｂｓｔ、、　６７　、９０９９４ｎ（１９６７）　）に
開示されている。

また、本発明化合物に関連して、８−（１−アダマンチ
ル）　−１，３，７−）　ＩＪメチルキサンチンがＴｅ
ｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、、　２７　．６３３７
（１９８６）に記載されているが、その薬理作用につい
ては知られていない。

発明が解決しようとする課題 本発明は、アデノシン受容体拮抗薬で特に選択的にアデ
ノシンＡ１受容体拮抗作用を有する化合物が、強い利尿
、腎保護作用を有するという新しい知見のもとに、新規
キサンチン誘導体を提供することにある。

課題を解決するための手段 本発明により式（１） 〔式中、Ｒ’、　Ｒ”およびＲ３は同一または異なって
、水素または低級アルキルを表わし、 ＸＩおよびｘ２は同一または異なって、酸素または単結
合または二重結合を示し、Ｙ アルキレンを表わす）、 は単結合または たは異なって、水素、低級アルキルまたはアミノを表わ
し、Ｚは−ＣＨ２−−０−−３−または−ＮＨ−をＷｌ
は前記と同義である） を表わし、Ｑが ルではない〕で表わされるキサンチン誘導体〔以下、化
合物（Ｉ）という。他の式番号の化合物についても同様
である〕またはその薬理的に許容される塩が提供される
。

化合物（１）の各基の定義において、低級アルキルは、
直鎮または分岐状の炭素数１〜６の、例えばメチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、
５ｅＣ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチノ収ネオペ
ンチル、ヘキシル等を包含する。

またアルキレンは、直鎖または分岐状の炭素数１〜４の
、例えばメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメ
チレン、メチルメチレン、プロピレン、エチルエチレン
等を包含する。

化合物（１）の薬理上許容される塩は薬理上許容される
酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩
、アミノ酸付加塩等を包含する。

化合物（１）の薬理上許容される酸付加塩としては、塩
酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、マレイ
ン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩等の有機酸
塩があげられ、薬理上許容される金属塩としてはナトリ
ウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム
塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩のほか、アル
ミニウム塩、亜鉛塩もあげられ、アンモニウム塩として
はアンモニウム、テトラメチルアンモニウム等の塩があ
げられ、薬理上許容される有機アミン付加塩としてはモ
ルホリン、ピペリジン等の付加塩、薬理上許容されるア
ミノ酸付加塩としてはリジン、グリシン、フェニルアラ
ニン等の付加塩があげられる。

次に化合物（１）の製造法について説明する。

化合物Ｎ）において、Ｒ３が水素である化合物（Ｉ−１
）は、次の反応工程に従い得ることができる。

２ ２ ２ ２ （Ｖｌ） （Ｉ−１） （■） （ＩＸ） （式中、Ｈａｌ　は塩素、臭素、ヨウ素のハロゲン原子
を表わし、Ｒ１、Ｒ２、ｘｌ、ｘ２およびＱは前記と同
義である） 工程ｌ： 公知の方法（例えば、特開昭５９−４２３８３号公報）
に準じて得られるウラシル誘導体（ｎ）とカルボン酸（
ＩＩＩ）あるいはその反応性誘導体とを反応させること
により化合物（ＩＶ）を得ることができる。

ここでカルボン酸の反応性誘導体としては、酸クロリド
、酸プロミド等の酸ハライド類、ｐ−ニトロフェニルエ
ステル、Ｎ−オキシコハク酸イミドエステル等の活性エ
ステル類、市販あるいはｌエチル−３−（３−ジメチル
アミノプロピル）カルボジイミド、ジイソプロピルカル
ボジイミド、ジシクロへキシルカルボジイミド等のカル
ボジイミドを用い生成される酸無水物類、炭酸モノエチ
ルエステル、炭酸モノイソブチルエステル等との混合酸
無水物類などがあげられる。

反応は、化合物（ＩＩＩ）を用い、無溶媒で５０〜２０
０℃に加熱することによって行うこともできるが、反応
性誘導体として反応させる場合は、ペプチド化学で常用
される方法に準じて実施することができる。例えば、反
応溶媒としては、塩化メチレン、クロロホルム、二塩化
エタン等のノ＼ロゲン化炭化水素類、ジオキサン、テト
ラヒドロフラン等のエーテル類、ジメチルホルムアミド
、ジメチルスルホキシドおよび必要により水等が適宜選
択され、反応温度は一８０〜５０℃で行われ、０．５〜
２４時間で反応は終了する。また必要により、ｌ−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール等の添加剤あるいはピリジン
、トリエチルアミン、ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メ
チルモルホリン等の塩基の共存下に行うことが反応を有
利に実施出来る場合もある。また反応性誘導体は反応系
中に生成させ単離せずに用いてもよい。

工程２： 化合物（ＩＶ）を塩基の存在下（Ａ法）、脱水剤での処
理（Ｂ法）または加熱（Ｃ法）により閉環した目的化合
物（１−１）を得ることができる。

Ａ法で好適に使用される塩基としては、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物が例示さ
れる。反応溶媒は、水、メタノール、エタノール等の低
級アルコール類、ジオキサン、テトラヒドロフラン等の
エーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
シドなどが単独もしくは混合して用いられ、反応は室温
から１８０℃で、通常１０９〜６時間で終了する。

Ｂ法における脱水剤としては、例えば塩化チオニル等の
ハロゲン化チオニル、オキシ塩化リン等のオキシハロゲ
ン化リンが用いられ、無溶媒あるいは、塩化メチレン、
クロロホルム、二塩化エタン等のハロゲン化炭化水素類
、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の反
応に不活性な溶媒中、室温から１８０℃で行なわれ、通
常０．５〜１２時間で終了する。

（４は、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド
、ダウサーモＡ（ダウケミカル社）等の極性溶媒中、５
０〜２００℃に加熱することにより化合物（１−１）を
得ることができる。

工程３： 化合物（ＩＩ）とアルデヒド（Ｖ）を、例えば酢酸とメ
タノール、エタノール等の低級アルコール類との混合溶
媒中、−２０〜１００℃で反応させることによりシップ
塩基（Ｖ（）を得ることができる。

工程４： 化合物（ＶＩ）を酸化的環化反応に付すことにより目的
化合物（Ｉ−１）を得ることができる。

適当な酸化剤としては、例えば酸素、塩化第二鉄、硝酸
セリウム（ｒＶ）アンモニウム、ジエチルアゾジカルボ
キシレート等が例示される。反応は、必要により上記酸
化剤の存在下に、メタノール、エタノール等の低級アル
コール類、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化
炭化水素類、あるいはトルエン、キシレン、ニトロベン
ゼン等の芳香層炭化水素類などの反応に不活性な溶媒中
、室温から１８０℃に加熱することによって実施される
。

工程５； 公知の方法〈例えば、特開昭６１−５０８２号公報）に
準じて得られるウラシル誘導体（■）とアミン〈■〉と
をメタノール、エタノール等の低級アルコール類、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの反応に
不活性な溶媒単独もしくは混合溶媒中、通常５０〜１５
０℃に加熱することにより化合物（ＩＸ）を得ることが
できる。

工程６： 化合物（ＩＸ）とニトロフ化剤の亜硝酸ナトリウム、亜
硝酸イソアミル等の亜硝酸誘導体とを希塩酸等の酸性条
件下に、メタノーノペエタノール等の低級アルコール類
など反応に不活性な溶媒中、通常、室温から溶媒の沸点
で加熱することにより、化合物（Ｉ−１）を得ることが
できる。

化合物（１）においてＲ３が低級アルキルである化合物
（Ｉ−２）は、次の反応工程に従い得ることができる。

（１−１）　　　　　　　　　　　　　　（１−２）〈
式中、ＲＩＳＲ２、ＸＩ％×２およびＱは前記と同義で
あり、ＲｏはＲ３の定義中、低級アルキルの場合を表わ
す） 工程７： すなわち、上記した製造法で得られる（１−１）とアル
キル化剤とを必要により塩基の存在下に反応させること
により化合物（Ｉ−２＞を得ることができる。

適当なアルキル化剤としては、アルキルノ＼ライド類、
ジアルキル硫酸類、ジアゾアルカン類等が例示される。

塩基としては、例えば炭酸す）　ＩＪウム、炭酸カリウ
ム等のアルカリ金属炭酸塩、水素化ナトリウム等の水素
化アルカリ金属およびナトリウムメトキシド、ナトリウ
ムエトキシド等のアルカリ金属アルコキシドなどがあげ
られ、反応は０〜１８０℃で通常０．５〜２４時間で終
了する。

化合物（１）においてｘ２が硫黄である化合物（Ｉ−４
）は、次の反応工程に従い得ることができる。

（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｘ′オヨびＱ　＋を前記と
同ａである） 工程８二 上記した製造法で得られる（１−３）（化合物（１）に
おいて、ｘ２が酸素である化合物〕を適当なチオ化剤と
反応させることにより、目的化合物（１−４）を得るこ
とができる。チオ化剤としては五硫化リン等が例示され
る。反応溶媒としてはジメチルホルムアミド、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン等の他に、より好ましくはピリ
ジン等が使用される。反応は５０〜１８０℃で行われ、
通常１０分〜３６時間で終了する。

上述した製造法における中間体および目的化合物は、有
機合成化学で常用される精製法、例えばｐ過、抽出、洗
浄、乾燥、ａ縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に
付して単離精製することができる。また中間体において
は、特に精製することなく次の反応に供することも可能
である。

化合物（１）の塩を取得したいとき、化合物（１）が塩
の形で得られる場合には、そのまま精製すればよく、ま
た、遊離の形で得られる場合には、通常の方法により塩
を形成させればよい。

また、化合物（１）およびその薬理上許容される塩は、
水あるいは各種溶媒との付加物の形で存在することもあ
るが、これら付加物も本発明に包含される。

なお、化合物（Ｉ）の中には光学異性体が存在し得るも
のもあるが、本発明はすべての可能な立体異性体および
それらの混合物も包含される。

化合物（１）の具体例を第１表に示す。

第 表 ３ 化合物（１）またはその薬理的に許容される塩は、アデ
ノシン受容体のＡ、受容体に対し選択的に拮抗作用を示
し、利尿作用、腎保護作用およびその他の作用として気
管支拡張作用等を有している。従って、化合物（Ｉ）ま
たはその薬理的に許容される塩は、利尿剤、腎保護剤お
よび気管支拡張剤として有用である。

次に化合物（１）の薬理作用について試験例で説明する
。

試験例１　急性毒性試験 体重２０±Ｉｇのｄｄ系雄マウスを１群３匹用い、試験
化合物を経口（ｐｏ　；　　３００■／ｋｇ）で投与し
た。

投与後７日後の死亡状況を観察し最小致死量（ＭＬＤ）
値を求めた。

化合物番号１〜５．７〜１１．１３〜１８．２０．２３
゜２４および３１〜３３については、ＭＬＤは〉３００
■／ｋｇで、また、化合物番号１２については、ＭＬＤ
は３００ｍｇ／ｋｇで、毒性が弱く幅広い用量範囲で安
全に用いることができる。

試験例２　アデノシン受容体拮抗作用 １）　アデノシンＡ２受容体結合試験 Ｂｒｕｎｓ　らの方法（Ｐｒｏｃ、Ｎａｔｌ、Ａｃａｄ
、Ｓｃｉ、、　７７　。

５５４７　（１９８０）　）に若干の改良を加えて行っ
た。

モルモット大脳を、氷冷した５ＱｍＭ　）　リスヒドロ
キシメチルアミノメタン塩酸（Ｔｒｉｓｔ（Ｃｉり緩衝
液（ｐＨ７，７）中で、ポリトロンホモジナイザー（Ｋ
　ｉ　ｎｅｍａ　ｔ　ｉ　ｃａ社製）で懸濁した。懸濁
液を遠心分離（５０，０００ｘ　ｇ１０分間〉　し、得
られた沈澱に再び同量の５０ｍＭ　Ｔｒｉｓ１１ｃｆ緩
衝液を加えて再懸濁し、同様の遠心分離を行った。最終
沈澱物に、１００■〈湿重量〉／−の組織濃度になる様
に、５０ｍＭ　ＴｒｉｓＨＣｊ！緩衝液を加え、懸濁し
た。この組織懸濁液をアデノシンデアミナーゼ０．０２
ユニット／ｍｇ組織（Ｓｉｇｍａ社製）の存在下、３７
℃で３０分間保温した。次いで、この組織懸濁液を遠心
分離（５０，０００ｘ　ｇ　、　１０分間〉　し、得ら
れた沈澱に、ｌＯ■（湿重量）　／ｌｌｌ１！の濃度に
なるように、５０ｍＭ　Ｔｒｉｓｌ（Ｃ１緩衝液を加え
、懸濁した。

上記調製した組織懸濁液ｌ−にトリチウムで標識したシ
クロヘキシルアデノシン（’）Ｉ−ＣＨ＾：２７キユリ
一／ｍｍｏｌ　；　Ｎｅｗ　［！ｎｇｌａｎｄ　Ｎｕｃ
ｌｅａｒ社製）　５０ＩＩＩｔ（最終濃度１．１ｎＭ）
と試験化合物５０ｍを加えた。２５℃、９０分間静置後
、ガラス繊維２紙（ＧＦ／Ｃ；Ｗｈａｔｍａｎ社製）上
で急速吸引ｐ通し、ただちに氷冷した５−の５ＱｍＭ　
Ｔｒｉｓ　ＨＣ１＄１衡液で３回洗浄した。ガラス繊維
Ｆ紙をバイアルびんに移し、シンチレータ−（ｔ！Ｘ−
）１　；和光純薬工業社製）を加え、放射能量を液体シ
ンチレーションカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ社製）で測
定した。

試験化合物のＡ、受容体結合（’Ｈ−ＣＨ＾結合〉に対
する阻害率の算出は、次式により求めた。

（注） 全結合量とは、試験化合物非存在下での３Ｈ−ＣＨ＾　
結合放射能量である。

非特異的結合量とは、１０μＭ　Ｎ’−（Ｌ−２−フェ
ニルイソプロピル〉　アデノシン（Ｓｉｇｍａ社製）存
在下での３Ｈ−ＣＨ＾結合放射能量である。

薬物存在下での結合量とは、各種濃度の試験化合物存在
下での’Ｈ−Ｃ）Ｉ＾結合放射能量である。

その結果を第２表に示す。なお、表中の阻害定数（Ｋｉ
値〉　は、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆの式より求めた
。

２）アデノシンＡ２受容体結合試験 Ｂｒｕｎｓ　らの方法ＣＭｏ１．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、
、　２９　、３３１（１９８６）　）に若干の改良を加
えて行った。

ラット線条体から前述したｌ）と同様の方法１こより最
終沈澱物を得た。この最終沈澱物１こ、５ＩＩ１ｇ（湿
重量）／−の濃度になる様（こ５０ｍＭ　Ｔｒｉｓ　Ｈ
Ｃｆｌ１１衝液〔１１０１ＴＩ塩化マグネシウム、アデ
ノシンデアミナーゼ０．０２ユニット／ｍｇ組織（Ｓｉ
ｇｍａ社製〉を含む〕を加え懸濁した。

上記調整した組織懸濁液１ｎ＋２１こ）　ＩＪチウムで
標識したＮ−エチルカルボキサミドアデノシン（３Ｈ−
ＮＥＣ＾：２６キユリ一／ｍｍｏｌ　；　Ａｍｅｒｓｈ
ａｍ社製〉　（最終濃度３．８ｎＭ）とシクロペンチル
アデノシンＣＣＰＡ　；　Ｓｌｇｍａ社製）（最終濃度
５０ｎＭ）の混合物５０−と試験化合物５０ｍを加えた
。２５℃、１２０分間静置後、以降の操作は１）と同様
に行い、放射能量を測定しｔこ。

試験化合物のＡ２受容体結合（３１（−ＮＢＣ＾結合〉
１こ対する阻害率の算出は次式により求めた。

（注）　全結合量とは、試験化合物非存在下での’）Ｉ
−ＮＥＣ＾結合放射能量である。

非特異的結合量とは、１００μＭ　ＣＰＡ存在下での’
Ｈ−ＮＢＣＡ結合放射能量である。

薬物存在下での結合量とは、各種濃度の試験化合物存在
下での’Ｈ−ＮＥＣＡ結合放射能量である。

その結果を第２表に示す。なお、表中のＫｉ値は次式よ
り求めた。

（注） 式中、ＩＣｓ。は５０％阻害濃度、Ｌは３Ｈ−Ｎ８Ｃ＾
の濃度、Ｋｄは’Ｈ−ＮＥＣ＾の解離定数、ＣはＣＰＡ
の濃度、ＫｃはＣＰＡの阻害定数をそれぞれ示す。

寥３ 第 表 （Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂａｒｇ’　ｓ　Ａ
ｒｃｈ、Ｐｈａｒ−ａｃｏｌ、。

３３５　　、６４　＋１９８７＞　） 試験例３　　利尿作用 ウィスターラット　（雄性：１５０〜３００ｇ）を、摂
食を遮断して１８時間飢餓状襟にした後使用した。試験
化合物を試験ラットに経口投与（投与量；２５ｍｇ／ｋ
ｇ）　Ｌ、、尿を６時間採取した。実験は、１群ラット
３匹とし、試験化合物当り３群について実施した。尿を
メスシリンダーで計量し、尿中電解質（Ｎａ”およびに
−）を突先光度計（日立製７７５　Ａ　’）で測定した
。

結果を第３表に示す。

なお、表中のパラメーターはすべて薬物無処理のラット
を対照として、比較して表わし、増加率を表示した。

第 傘４　投与量　６．２５ｗ／ｋｇ ＊５　ヂ・メルクインヂクス第１０版　４７６Ｗ　（１
９８３＋＊６　同書　４１８９ｊ１ 試験例４　腎保護作用（グリセロール誘発腎不全モデル
） 腎機能が低下し、体液の恒常性が維持できなくなった状
態が腎不全である。ラットにグリセロールを皮下または
筋肉注射すると、尿細管障害を特徴とする急性腎不全が
惹起されることが知られている［Ｃａｎ、Ｊ、　Ｐｈｙ
ｓｉｏｌ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、　　６５．４２（１
９８７）　）。

ウィスターラット（雄性）を、供水を遮断して１８時間
後に使用した。試験化合物を腹腔内投与（投与量；　０
．１　ｍｆ／１００ｇ）　　Ｉ、、３０分後ラットをエ
ーテル麻酔し、背中の皮をつまんで５０％グリセロール
０．８　ｒｎ１／１００ｇを皮下投与した。グリセロー
ル投与２４時間後、ラットをエーテル麻酔し、下行大動
脈より５ｒｎｌ採血した。採血したサンプルは３０分以
上放置後、３０００ｒｐｍ、　１０分間遠心し、得られ
た血清中のクレアチニン量、尿素窒素量を共にオートア
ナライザー（オリンパスＡＵ５１０）を用いて測定〔ク
レアチニンステト（ＪａｆｆＧ法）、尿素窒素テスト（
酵素法〉、共にＡＵ５００１５５０専用試薬「片山」を
使用〕するか、あるいはクレアチニン量、尿素窒素量を
各々クレアチニンーテストワコ−（Ｊａｆｆ６法〉、尿
素窒素テストワコ−〈ジアセチルモノオキシム直接法〉
　（共に和光純薬社製）を用いて測定した。

他方、採血したラットの左側の腎臓を摘出し、ホルマリ
ン入りのバイアルびんに入れた。同様に摘出した薬物無
処理ラットの腎臓を対照として、病理所見用の試料とし
た。

試験結果によれば、化合物１〜５，７．８．１３．１４
゜１６、１７．２３．２５および３１は、０．０１−１
０＋＋＋ｇ／　ｋｇｌ！！腔内投与により、血清クレア
チニン量および血清尿素窒素量の上昇を有意に抑制した
（　ｐ　＜０．０５）が、一方、ＸＡＣおよびアミノフ
ィリンは弱い抑制傾向しか示さず、ＰＤ１１５１９９お
よび（：Ｇ５１５９４３は無効であった。また、フロセ
ミドは悪化傾向を示した。また化合物１〜５，７，８．
１３．　１４．１６．１？、　２３．２５および３１は
、摘出腎臓の病理所見においても有意な改善傾向を示し
た。

試験例５　受身シュルツ・ヂール（Ｓｃｈｕｌｔｚ−［
１ａｌｅ）反応に対する影響 注出ら〔日薬理誌、　６６　、２３７（１９７０））の
方法で予め作成したウサギ抗卵白アルブミン血清をハー
トレイ系モルモット　（雄性、３５０〜５００ｇ）　　
に腹腔内投与して受身的に感作し、２４時間後気管を摘
出し実験に使用した。気管はＥｍｍｅｒｓｏｎおよびＭ
ａｃｋａｙの方法〔Ｊ、Ｐｈａｒｍ、　Ｐｈａｒｍａｃ
ｏｌ、、　３１　、７９８（１９７９）　］に準じてｚ
ｉｇ−ｚａｇ　５ｔｒｌｐを作威し、３７℃で９５％酸
素および５％二酸化炭素の混合ガス通気下のタレブス・
ヘンセライト液中に懸垂させ、約り時間安定させた後、
抗原である卵白アルブミンを加え（最終濃度；１■／ｒ
ｎ１）アイソトニックトランスデユーサ−（ＴＯ−１！
２Ｓ　：　　日本光電）を介してレコーダー（ＴＹＰＥ
３０６６　；横河北辰電気〉に記録させた。試験化合物
は収縮高が一定に達した後、累積的に添加しその弛緩率
を求め回帰直線から５０％弛緩率を示す濃度（ＩＣｓ。

）を算出した。

結果を第４表に示す。

第 表 試験例６　血小板活性化因子（ＰＡＦ）誘発致死に対す
る抑制作用 ＣａｒＪｓｏｎ　らの方法〔＾ｇｅｎｔｓ　ａｎｄ　Ａ
ｃｔｉｏｎｓ、　２￥。

３７９（１９Ｂ？）　）に準じ、ｃｏｄ系マウス（ｍ性
、２Ｂ−３２ｇ）に試験化合物１００ｍｇ／ｋｇを経口
投与して１時間後、尾静脈よりＰＡＦ　（八ｖａｎｔｉ
　Ｐｏ１ａｒ　Ｌｉｐｉｄｓ社製）４０■／ｋｇを投与
した。対照群と薬物投与群との間で、フィッシャーの正
確ｍ率検定ン去を用し）て統計処理を行い、危険率（ρ
値）力（０，０５以下の場合、有意な抑制作用とみなし
ｔこ。最ｌｊ＼有効投与量（ＭＥＤ）は、投与量を有意
差のＩよくノよるまで下Ｌｆて求めた。

結果を第４表に示す。

化合物り（〉またはその薬理上許容される塩はそのまま
あるいは各種の製薬形態で使用することができる。本発
明の製薬組成物は活性成分として、有効な量の化合物Ｈ
）またはその薬理上許容される塩を薬理上許容される担
体と均一に混合して製造できる。これらの製薬組成物は
、経口的または注射による投与に対して適する単位服用
形態にあることが望ましい。

経口服用形態にある組成物の調製においては、何らかの
有用な薬理的に許容しうる担体が使用できる。例えば懸
濁剤およびシロップ剤のような経口液体調製物は、水、
シュークロース、ソルヒ′トール、フラクトースなどの
糖類、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール
などのグリコール類、ゴマ油、オリーブ油、大豆油など
の油類、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル類などの防腐
剤、ストロベリーフレーバー、ペパーミントナトのフレ
ーバー類などを使用して製造できる。粉剤、丸剤、カプ
セル剤および錠剤は、ラクトース、グルコース、シュー
クロース、マンニトールナトの賦形剤、でん粉、アルギ
ン酸ソーダなどの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、
タルクなどの滑沢剤、ポリビニルアルコール、ヒドロキ
シプロピルセルロース、ゼラチンなどの結合剤、脂肪酸
エステルなどの表面活性剤、グリセリンなどの可塑剤な
どを用いて製造できる。錠剤およびカプセル剤は投与が
容易であるという理由で、最も有用な単位経口投与剤で
ある。錠剤やカプセル剤を製造する際には個体の製薬担
体が用いられる。

また注射用の溶液は、蒸留水、塩溶液、グルコース溶液
または塩水とグルコース溶液の混合物から成る担体を用
いて調製することができる。

化合物（１）もしくはその薬理的に許容される塩の有効
容量および投与回数は、投与形態、患者の年齢、体重、
症状等により異なるが、通常１日当り、１〜５０■／ｋ
ｇを３〜４回に分けて投与するのが好ましい。

その他、化合物（Ｉ）はエアロゾル、微粉化した粉末も
しくは噴霧溶液の形態で吸入によっても投与することが
できる。エアロゾル投与に対しては、本化合物を適当な
製薬学的に許容し得る溶媒、例えばエチルアルコールま
たは混和製溶媒の組合せに溶解し、そして製薬学的に許
容し得る噴射基剤と混合することができる。この様なエ
アロゾル組成物を、加圧された組成物を放出するために
適するエアロゾル・バルブを備えた耐圧容器に充填して
使用する。エアロゾル・バルブは前もって決められたエ
アロゾル組成物の有効投薬量を放出する計量バルブが好
ましい。

以下に、本発明の実施例および参考例を示す。

実施例１ ８−（（ＩＲ”、　４Ｓ”、　５Ｓ”）　−２−ビシク
ロＣ２，２，１）へブテン−５−イル］−１，３−ジプ
ロピルキサンチン（化合物１）および８−　（（ＩＲ”
、４Ｓ”、　５Ｒ”）−２−ビシクロ〔２，２，１〕へ
ブテン−５−イル〕１．３−ジプロピルキサンチン（化
合物２〉１．３−ジプロピル−５，６−ジアミツウラシ
ル〔米国特許第２．６０７．２９５号：　Ｊ、Ｏｒｇ、
　Ｃｈｅｍ、　、　１６１８７９　（１９５１）　〕３
．００　ｇ　（１３，３ミリモル）を含むジオキサン６
０ｍ１２および水３０−の混合溶液に、ビシクロ（２，
２，１３−５−へブテン−２−カルボン酸２．５７　ｇ
（１８，６ミリモル〉、１−エチル−３−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩３．０６　ｇ
　（１６，０ミリモル〉を加え、ｐＨ５，５に調節しな
がら、室温で１時間攪拌した。ｐＨ７とした後、クロロ
ホルムで３回抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：　２％メ
タノール／クロロホルム〉　に付し、６−アミノ−５−
（２−ビシクロＣ２，２，１：ｌヘプテン−５−イル）
カルボニルアミノ−１，３−ジプロピルウラシル４．０
７　ｇ　（８８％〉を不定形状物質として得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！３．９０ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）　：
　７．２０（ｂｒｓ、ＩＨ）。

６．２２〜５．９５（ｍ、２Ｈ）、　５．３５（ｂｒ、
ｓ、２Ｈ）、　４．００〜３．６５（ｍ、４Ｎ）、　３
．５２〜２．８０（ｍ、３Ｈ）、　２．２０〜０．８０
（ｍ、１４Ｈ）上記化合物　３．９９ｇ　（１１，５ミ
リモル〉にジオキサン４０−および２規定水酸化す）　
ＩＪウム水溶液４０−を加え、２０分間加熱還流した。

冷却後中和し、クロロホルムで３回抽出後、飽和食塩水
で洗浄し無水硫酸ナト・リウムで乾燥後溶媒を減圧下留
去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（
溶出溶媒；２５％酢酸エチル／ヘキサン）で分離精製し
、化合物１　１．９７　ｇ　（５２％）および化合物２
６３０ｍｇ　（１８％）をそれぞれ白色粉末として得た
。

化合物１： 融点：１２１．６〜１２２．８℃（イソプロパノ−ルー
水〉Ｒｒ値”：０．３０（展開溶媒＝３０％酢酸エチル
／ヘキサン）＊ＴＬＣルート：シリカゲル６０Ｆ２ｓ４
（メルク社製）以下の記載においても同様のＴＬＣプレ
ートを使用した。

元素分析値：Ｃ１＠ＨｚＪｎ０２ 計算値（％）　：　Ｃ６５，８３，）Ｉ　７．３７．　
　Ｎ　１７．０６実測値（％）　：　Ｃ６５，７１，Ｈ
７，５１，Ｎ　１６．７８ＩＲ（にＯｒ）　　νｍａｘ
（ａｍ−’）　　：　　１６９ｇ、　１６５３．１４９
７ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）δ（９１１ｍ）　　：　　
１２．８４（ｓ、　ＩＨ）、　６．１７（ｄｄ、　Ｊ＝
３．２．５．６Ｈｚ、　ＩＨ）、　５．７２（ｄｄ、　
Ｊ＝２．７゜５．６Ｈｚ、　　ＩＨ）、　　３．９１（
ｔ、　　２Ｈ）、　　３．８２（ｔ、　　２）１）、　
　３．４３（ｄｄｄ、　　Ｊ＝４．２．　４．２．　９
．３ｆｌｚ、　　ＬＨ）、　　３．２８（ｂｒｓ、　　
ＬＨ）。

２．９２（ｂｒｓ、　　１Ｎ）、　　２．０８（ｄｄｄ
、　　Ｊ＝３．７．　９．３．　１３．０）１ｚ。

ＩＨ）、　　１．７５〜１．５０（ｍ、　　５Ｈ）、　
　１．４５〜１．３５（ｍ、　　２Ｈ）。

０．９０〜０．８０（ｍ、　　６Ｈ） 化合物２： 融点：　１６７、６〜１６８．０℃（エタノール−水）
Ｒｆ値：０．４６　（３０％酢酸エチル／ヘキサン）元
素分析値：　Ｃ１ｅＨｚＪｓＯａ 計算値（％）　：　Ｃ６５，８３，Ｈ７Ｊ７．　　Ｎ　
１７．０６実測値（％）　：　Ｃ６６，０３，Ｈ７，６
９，Ｎ　１７．０９ＩＲ（ＫＢｒ）　　νｍａｘ（ｃｍ
−’）　　：　　１６９５．１６５７．１４９５ＮＭＲ
（ＤＭＳＯ−６８）δ（１）Ｉｌｍ）　　：　　１３．
１１（ｂｒｓ、　ＩＨ）、　６．２１（ｄ、　Ｊ＝１．
４Ｈｚ、　２Ｈ）、　３．９５（ｔ、　２１（）、　３
．８４（ｔ、　２Ｎ）。

２．９６（ｂｒｓ、　２Ｈ）、　２．６３（ｄｄｄ、　
Ｊ＝０．７．４．２．８．２Ｈｚ。

１）１）、　２．１０（ｄｄｄ、　Ｊ＝４．２．４．２
．１１．５Ｈｚ、　１８）。

１．７５〜１．４５（ｍ、　５Ｈ）、　１．３５〜１．
２２（ｍ、　２ｔｌ）、　０．９２〜０．８０（ｍ、　
６Ｈ） 実施例２ ８−　Ｃ（Ｉ　Ｒ”、　　２　Ｓ”、　　５　Ｓ”）−
ビシクロ（２，２，１）へブタン−２−イルｌ−１，３
−ジプロピルキサンチン（化合物３）および８−　Ｃ（
ＩＲ”。

２Ｒ”、　　５Ｓ”）−ビシクロ〔２，２，１）ペグタ
ン−２−イル）−１，３−ジプロピルキサンチン（化合
物４〉 １．３−ジプロピル−５，６−ジアミツウラシル３．０
ｇ（１３，３ミリモル）およびビシクロ［：　２．２゜
１〕ヘプタン−２−カルボン酸　２．６１　ｇ　（１８
，６ミリモル）を用い、実施例１とほぼ同様の操作を行
って、６−アミノ−５−（ビシクロＣ２，２，１：１ヘ
プタン−２−イル）カルボニルアミノ−１，３−ジプロ
ピルウラシル　４．３１ｇ（９３％〉を不定形状物質と
して得た。

ＮＭＲ（ＣＤｉ、、　９０ＭＨ２）　　δ（Ｉｌｐｍ）
　　：　７．２Ｈｂｒｓ、　ＩＨ）５．４０（ｂｒｓ、
　２Ｈ）、　４．００〜３．７０（ｍ、　４Ｈ）、　３
．００−２．７５（ｍ、　ＩＨ）、　２．６５〜０．７
５（ｍ、　２０Ｈ）上記化合物４．３０ｇ（１２，３ミ
リモル）を用い、実施例１と同様の環化反応を行い、８
−（ビシクロＣ２，２，１１へブタン−２−イル）−Ｌ
３−ジプロピルキサンチン（（ＩＲ”、２Ｓ”、５Ｓ“
）体（化合物３）と（ＩＲ”、　　２Ｒ”、　　５Ｓ”
）体く化合物４）の混合物〕３．０５ｇ（７５％）を白
色粉末として得た。

これを高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）〔カラ
ム：Ｒ−３５４（山村化学）　３０ｃｎＸ　５０ｍｍφ
；溶出溶媒：８５％メタノール−水；流速；　５０ｍｊ
／ｍ１ｎ）で分離・精製し、化合物３３２７ｆｆ１ｇお
よび化合物４４４２ｍｇを得た。

化合物３： 融点：　１５０．９〜１５２．０℃（イソプロパノ−ル
ー水）元素分析値’　Ｃ＋５ＨｚＪｎＯｚ 計算値（％）　：　Ｃ６５，４３，Ｈ７，９３，Ｎ　１
６．９６実測値（％）　：　Ｃ６５，４１，Ｈ８，比　
Ｎ　１７．００１Ｒ（ＫＢｒ）　　νｍａｘ（ａｍ−’
）　　：　　１７００．１６５０．１４９７ＮＭＲ（Ｄ
ＭＳＯ−ｄｌｌ）δ（ｐｆｌｍ）　　：　　１３．００
（ｂｒｓ、　ＩＨ）、　３．９７（ｔ、　２Ｈ）、　３
．８４（ｔ、　２Ｍ）、　３．２１（ｄｄｄ、　Ｊ・４
．２．４．２゜１１．６Ｈｚ、　ＬＨ＞、　２．５５（
ｂｒｓ、　１）１）、　２．２８（ｂｒｓ、　　ＩＨ）
。

１．９０〜１．２２（ｍ、　ＩＩＨ）、　１．１５〜１
．０３（ｍ、　１ｔｌ）、　０．９５〜０．８２（ｍ、
　６Ｈ） ！（ＰＬＣ（展開溶媒＝７０％アセトニ）　ＩＪルー水
；カラム：ＡＭ−３１２（山村化学）　　１５ｃｉＸ　
５＋＋＋ｍφ；流速；　Ｌ　Ｏｍｆｆ１／ｍ１ｌｌ　　
；検出：　ＵＶ　２５４ｍｍ〕：保持時間　１２．７分 化合物４： 融点＋１３９．７〜１４２．９℃（インプロパノ−ルー
水）元素分析値：　Ｃ＋　ａＨｚｓＮ４０２計算値（％
）　：　Ｃ６５，４３，Ｈ７，９３，Ｎ　１６．９６実
測値（％）　：　Ｃ６５，６６、Ｈ８，２９，Ｎ　１６
．９０ＩＲ（ＫＢｒ）　　νｍａｘ（ａｍ−’）　　：
　　１７０２．１６５０．１４９４ＮＭＲ（ＤＭＳＯＪ
ｓ）δ（ｐｐｍ）　　：　　１２．９９（ｂｒｓ、　Ｉ
Ｈ）、　３．９４（ｔ、　２１１）、　３．８３（ｔ、
　２Ｈ）、　２．７９（ｄｄ、　Ｊ＝４．９．８．５Ｈ
ｚ、　Ｅ）、　２Ｊ９（ｂｒｓ、　ＩＨ）、　２．３Ｈ
ｂｒｓ、　１）１）、　２．０８〜１．９６（ｍ、　　
１）１）、　　１．８０〜１．４５（ｍ、　　８１１）
、　　ＩＪ８〜１．１２（ｍ、　３Ｈ）、　０．９５〜
０．８０（ｍ、　６Ｈ）ＨＰＬＣ（化合物３と同一分析
条件〕　：保持時間１３．９分 以下の実施例３〜９は、ビシクロ［２，２，１］−５−
へブテン−２−カルボン酸の代わりに対応するカルボン
酸を用いる以外は実施例１とほぼ同様の操作を行って、
目的の化合物を得た。ここで、途中の中量体は単離精製
することなく次の環化反応を行った。

実施例３ ８−　Ｃ（ＩＲ”、　２Ｒ”、５Ｒ”）−ビシクロＣ３
，３，Ｏ］オクタン−２−イル：］−１，３−ジプロピ
ルキサンチン（化合物５）および８−（（ＩＲ“、２Ｓ
”、５Ｒ”）　−ビシクロ（３，３，０）オクタン−２
−イル）−１，３＝ジプロピルキサンチン（化合物６） ビシクロ〔３，３，０〕オクタン−２−カルボン酸４．
５５ｒｎ１（３１，９ミリモル〉を用いて実施例１とほ
ぼ同様の操作を行い、以下に示す２化合物を得た。

化合物５： 収量：４．３０ｇ　（収率４７％；白色板状晶）融点＋
　１００．１〜１０１．６　℃（ヘプタン）Ｒｆ値：　
０．５３　（３０％酢酸エチル／ヘキサン）元素分析値
：　Ｃ＋５Ｈ２ｓＮ４０□ 計算値（％）　　：　Ｃ６６，２５，Ｈ８，１９，Ｎ　
１６．２７実測値（％）　　：　Ｃ６６，０７，Ｈ８，
４３，Ｎ　１６．６１１Ｒ（にＯｒ）　　νｍａｘ（ｃ
ｍ−’）　　：　１６９９．　１６５３．　１４９９Ｎ
ＭＲ（ＤＭＳＯＪｇ）δ（Ｉｌｐｍ）　　：１３．１２
（ｂｒｓ、ＩＨ）、　３．９４（ｔ。

２Ｍ）、　３．８３（ｔ、２Ｈ）、　２．７５〜２．５
０　（ｍ、　３Ｎ）　、　２．１０〜１．４５（ｍ、１
２Ｈ）、　　１．４２〜１．３５（ｍ、ＩＨ）、　　Ｉ
ＪＯ〜１．１５（ｍ、１Ｎ）、　　０．９５〜０．８５
（ｍ、６Ｎ）”　Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１２３）δ＜ｐｍ
ｍ）　　：　　１５９．１．　１５５．７．　１５１．
１１４９．４．　１０６．７．５０．４．　４７．６．
４５．３．　４３．４．　４３．２゜３４．４．　３４
．１，３３．６．　３２．１．　２５．１．　２１．４
．　１１．４．　１１．２化合物６ 収量：３５９　ｍｇ　（収率３，９％；白色板状晶）融
点：　１１８．４〜１２０．０　℃（ヘプタン）Ｒｆ値
：　０．４０　（３０％酢酸エチル／ヘキサン）元素分
析値：　Ｃ＋５ＨｚｓＬ０２ 計算値（％”）　；　Ｃ６６，２５，Ｈ８，１９，Ｎ　
１６．２７実測値（％）　；　Ｃ６６，２０，Ｈ８，６
３，Ｎ　１６．３１１Ｒ（ＫＢｒ）　　νｍａｘ（ｃｍ
−’）　　：１６９９．１６５２．１４９７ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｆ　３）δ（ｐｐｍ）　　：　　１２．３０（ｂｒ
ｓ、ＩＨ）、　４．ＩＨｔ。

２Ｈ）、　４．０２（ｔ、２Ｈ）、　３．３０（ｄｄｄ
、ＩＨ，Ｊ＝６．８．１４Ｈｚ）。

３．００〜２．８５（ｍ、ＬＨ）、　２．７０〜２．５
３（ｍ、ＩＨ）、　２．２５〜０、９０　（ｍ、　２０
）１） ３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ１３）δ（ｐｐｍ）　　：　　
１５７．０．１５５．５．１５１．２゜１４９．２．１
０６．５．４７．６．４５．２．４４．０．４３．３．
４２．９゜３５．４．３２．５．２９．７．２７．５．
２７．４．２１．４．２１．４１１．４．　１１．２ ＭＳ　（ｍ／ｅ）　（相対強度）　　：３４４（Ｍ”、
１００）、　３０２（２８）。

２６０　（１８）、２５０（２３）、　　２３０（１８
）実施例４ ８−〔１−メチル−２−（４−ピリジル）エチルツー１
．３−ジプロピルキサンチン（化合物７）通算収率ニア
９％（白色針状晶） 融点：　　２１４．９〜２１７．３　℃元素分析値：　
Ｃ＋５ＨｚｓＮｓＯｚ・ＨＣｌ・０．１ＬＤ計算値（％
）　；　Ｃ５７，７４，Ｈ６，６４，Ｎ　１７．７２実
測値（％）；　Ｃ５７，７９，Ｈ６，５４，Ｎ　１７．
６３ＩＲ（ＫＢｒ）　　νｍａｘ（ｃｍ−’）　　：　
　１７０４．１６６９．１６３７ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−６
６）δ（ｐｐｍ）　　：　１３．５０〜１２．８０（ｂ
ｒｓ、　ＬＨ）。

８、７９（ｄ、　２Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、　７．８４
（６，２Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）３．９０’（ｔ、２Ｈ）
、　３．８１（ｔ、２Ｈ）、　３．５０〜３．２０（ｍ
、３Ｈ）。

１、７０〜１．５０（ｍ、　４Ｈ）、　１．３３（ｄ、
　３Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、　０．８５（ｔ、３）１）
、　０．８２（ｔ、３Ｈ）実施例５ ８−〔１−メチル−２−（２−メチルチアゾール−４−
イル〉エチルツー１．３−ジプロピルキサンチン（化合
物８） 通算収率ニア０％　（白色板状結晶〉 融点：　１３７．６〜１３９．２℃（シクロヘキサン）
元素分析値：　Ｃ＋５ＨｚｓＮｓＯａＳ計算値〈％）　
；　Ｃ５７，５８，Ｈ６，７１，〜１８．６５実測値（
％）　；　Ｃ５７，７５，Ｈ６，７２，Ｎ　１８．４８
ＩＲ（ＫＢｒ）　　νｍａｘ（ｃｍ−’）　：　１６９
８．１６５９．１４９９ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ＠）δ（
＋）ｐＩＴＩ）　：　１３．１１（ｂｒｓ、ＩＨ）、　
７．００（ｓｌＮ）、　３．９４（ｔ、２Ｈ）、　３．
８３（ｔ、２Ｈ）、　３．４５〜３．１０（ｍ３Ｈ）、
　２゜９２（ｄｄ、　ＩＨ，Ｊ＝６．８．１４．２Ｈｚ
）、　２．５９（ｓ、　３Ｈ）。

１．７５〜１．５０（ｍ、４Ｈ）、　１．２３（６，３
Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、　０．９５〜０．８０　（ｍ、
　６Ｋ） 実施例６ ８−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル）１．３−ジ
プロピルキサンチン（化合物９）通算収率：６１％（白
色針状晶） 融点：　　３０７．９〜３０９．１　℃（エタノール）
元素分析値’ＣＩＪ２゜Ｎ、０２Ｓ 計算値（％”）　；　Ｃ６１，９４，Ｈ５，４７，Ｎ　
１５゜２１実測値（％）　；　Ｃ６１，９１，Ｈ５，４
４，Ｎ　１５．１５ＩＲ（ＫＢｒ）　　しｍａｙ：（ｃ
ｍ−’）：　　１６９’！、　　１６４２．　１５３Ｔ
ＮＩＪＲ（（１ＭＳＯ−ｄ　ｓ）δ（９１１ｍ）　：　
３．１９（ｓ、１）Ｉ）、　８．０５〜７．８５（ｍ、
２Ｈ）、　７．５０〜７．４０（ｍ、２Ｂ）、　４．０
０（ｔ、２Ｈ）、　３．８７（ｔ、２Ｈ）、　　１．８
５〜１．５０（ｍ、４Ｎ）、　　１．００〜０．８０（
ｍ、６Ｈ）実施例７ ８−（ベンゾＣｂ）フラン−２−イル）−１，３−ジプ
ロピルキサンチン（化合物１０）通算収率ニア１％（白
色針状晶） 融点：　　２Ｂ２．１〜２８３．９　℃（エタノール）
元素分析値＋Ｃｌ９１１２゜Ｎ４０゜ 計算値（％’）　；　Ｃ６４，７６、Ｈ５，７２，Ｎ　
１５．９０実測値〈％）　；　Ｃ６４，８０，Ｈ５，７
２，Ｎ　１５．７７ＩＲ（ＫＢｒ）　　νｍａｘ（Ｃｍ
−’）　：　１７００．１６４ｇＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ
、）δ（ｐｐｍ）　：　１４．３０（ｂｒｓ、ＩＨ）、
　７．８０〜７．６５（ｍ、２１（）、　７．６８（ｓ
、ＩＨ）、　７．５０〜７ＪＯ（ｍ、２１＋）。

４．０２（ｔ、２Ｈ）、　　　３．８８（ｔ、２Ｈ）、
　　　１．ｉ１５〜１．５０（ｍ、４Ｎ）。

１、００〜０．８（１（ｍ、　６）１）実施例８ ８−（３−メチルインデン−２−イル）−１，３−ジプ
ロピルキサンチン（化合物１１）通算収率：３６％（淡
黄色板状晶〉 融点：　２６８．１〜２６９．９℃（エタノール〉元素
分析値：　Ｃ２１Ｈ２４Ｎ４０２ 計算値（％）　；　Ｃ６９，２１，Ｈ６，６４，Ｎ　１
５．３７実測値（％）　；　Ｃ６９，４０，Ｈ６，７２
，Ｎ　１５．３４ＩＲ（ＫＢｒ）　　νｍａｘ（ａｍ−
’）　：　１６９０．１６４１．１４８５ＮＭＲ（口Ｍ
ＳＯ−ｄＪ　　δ（１）９ｍ）　　：　　１３．３３（
ｂｒｓ、１ｔｌ）、　　７．５５　〜？、４５（ｍ、２
）１）、　７．４０〜７．２５（ｍ、２Ｈ）、　４．０
４（ｔ、２）１）。

３．８８（ｓ、２Ｈ）、　３．９０〜３．８０（ｍ、２
Ｈ）、　２．６Ｈｓ、３Ｈ）。

１．８５〜１．５０（ｍ、　４Ｈ）、　０．９５〜０．
８０（ｍ、　６８）実施例９ ８−（２−アミノチアゾール−４−イル〉メチ′ルー１
．３−ジプロピルキサンチン（化合物１２）通算収率：
９４％（淡黄色板状晶） 融点：　２Ｂ２．５〜２８４．３℃（イソプロパツール
〉ＩＲ（ＫＢｒ）　　νｍａ×（ａｍ−’）　：　１６
９７．１６６０．１５２３．　１５０ＯＮＭＲ（ＤＭＳ
Ｏ−ｄ、）δ（１）ｐｍ）　：　１３．２８（ｂｒｓ、
ＩＨ）、　６．８９（ｂｒｓ。

２Ｈ）、　６．２３（ｓ、ＬＨ）、　４．００〜３．ｌ
ｉＯ（ｍ、４Ｈ）、　３．８６（ｓ。

２）１）、　　１．８０〜１．５０（ｍ、４Ｈ）、　０
．９５〜０．８０（ｍ、６Ｈ）ＭＳ　（ｍ／ｅ）　（相
対強度）　：　３４８（Ｍ”　、１００）、　３０６（
５１）。

２７７（２６）、　２６４（４７）、　２４８（２ｇ）
、　２３４（８６）、　１１３（３８）実施例１０ ８−（ノルアダマンクン−３−イル）−１，３−ジプロ
ピルキサンチン（化合物１４〉 ３−ノルアダマンタンカルボン酸１．６２　ｇ　（９，
７４ミリモル）をピリジン３０ｒＭｌに溶解し、０℃で
塩化チオニル０．７８＋ｎｌ！　（１０，７ミリモル）
をゆっくり加えた。室温で３０分間攪拌後、１．３−ジ
プロピル−５゜６−ジアミツウラシル２．００　ｇ　（
８，８５ミリモル）を０℃でゆっくりと加えた。０℃で
３０分間攪拌した後、減圧下濃縮し、飽和重曹水を加え
クロロホルムで３回抽出した。有機層を合わせ飽和食塩
水で洗浄後無水硫酸す）ＩＪウムで乾燥し、溶媒を減圧
下留去した。トルエンと共沸させてピリジンを除去し、
得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶出溶媒：１％メタノール／クロロホルム）に付し
、６−アミノ−５−（ノルアダマンタン−３−カルボニ
ルアミノ）−１，３−ジプロピルウラシル３．５５ｇ（
収率　定量的〉を不定形状物質として得た。

ＮＭＲ（９０Ｍ）Ｉｚ　；　ＣＤＣＣ）δ（Ｉｌｐｌｎ
）　　：　７．３８（ｂｒｓ、Ｉｆｔ）。

５．６２（ｂｒｓ、２Ｈ）、　　４．００〜３．７０（
ｍ、４Ｈ）、　　２．９０〜２．６０（ｍ、ＩＨ）、　
　２．４０〜Ｌ、３０（ｍ、　　１６８）、　　１．Ｌ
Ｏ〜０．８０（ｍ。

６Ｎ） 上記化合物２．９０ｇ　（７，５５ミ！Ｊモル）をオキ
シ塩化リン１００−中で３０分間加熱還流した。減圧下
濃縮後、飽和重曹水を加え、クロロホルムで３回抽出し
た。有機層を合わせ、無水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥後
溶媒を減圧下留去した。残金をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶出溶媒；２０％酢酸エチル／ヘキサン
〉に付した後、インプロパノ−ルー水で再結晶し、化合
物１４　５０９ｍｇ　（収率１４％〉を白色針状晶とし
て得た。

融点＋　１９０．０〜１９１．０　℃（ヘプタノ）元素
分析値二Ｃ２０Ｈ２８Ｎ４０２ 計算値（％）　：　Ｃ６７，３９，Ｈ７，９２，Ｎ　１
５．７２実測値（％）　：　Ｃ６７，４１，１！　？、
６２．　８１５．７８ＩＲ（ＫＢｒ）　　νｍａｘ（ｃ
ｍ−’）　：　１６９９．１６５１．　１４９９ＮＭＲ
（ＤＭＳＯ〜ｄ６〉δ（ｐｐ清）　：　１２．９７（ｓ
、ＩＨ）、　３．９５（ｔ、２Ｈ）。

３．８５（ｔ、２８）、　２．７０〜２．６０（ｍ、１
）１）、　２．３５〜２．２６（ｍ。

２Ｈ）、　　２．２０〜２．１０（ｍ、２８）、　　１
．９５〜１．８２（ｍ、４Ｈ）。

１．８０〜１．５０（ｍ、　　８Ｈ）、　　０．９５〜
０．８０（ｍ、６ｔｌ）１コＣ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ
ａ）　　δ　（ｐｐｍ）　　　：　　　１５９．９．　
　１５３．９．　　１５０．７゜１４７．６．　１０６
．６．　４８．８．　４８．２．　４５．１．　４４．
２．　４３．２４１．９．　３６．９．　３４．１．　
２０．８．　１１．１．　１０．９実施例１１ ８−（アダマンクン−１−イル）メチル−１，３ジプロ
ピルキサンチン（化合物１５） １．３−ジプロピル−５，６−ジアミツウラシル２、Ｏ
Ｏｇ　（８，８５ミリモル）およびｌ−アダマンクン酢
酸２．０６ｇ　（１０，６ミリモル）を用い、実施例１
に準じて１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）カルボジイミド塩酸塩を用いる縮合反応を行い、６
−アミノ−５−（アダマンクン−１−イル）アセチルア
ミノ−１，３−ジプロピルウラシルの粗生成物４．０２
ｇ（収率　定量的）を不定形状物質として得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩ！　３）δ（ｆｌｌ）ｍ）　：　７．
４２（ｂｒｓ、１ｆｔ）、　５．４７（ｂｒｓ。

２）１）、　４．００〜３．７０（ｍ、４Ｈ）、　２．
２０〜１．２０（ｍ、２１）１）。

１、１０〜０．８０　（ｍ、　６Ｎ＞ 上記化合物３．９５　ｇを用いる以外は、実施例１０に
示した方法と同じオキシ塩化リンによる環化反応を行い
、化合物１５　１．６６ｇ　（通算収率４９％）を白色
針状晶として得た。

融点：　　１７７．７〜１７９．５　℃（イソプロパノ
−ルー水〉元素分析値：Ｃ２□ｌ１３２Ｎ４０２ 計算値（％）　；　Ｃ６８，７２，Ｈ８，３９，Ｎ　１
４．５７実測値（％）　；　Ｃ６８，７１，Ｈ８，７４
，Ｎ　１４．７０ＩＲ（ＫＢｒ）　　しｍａｘ（ｃｒ’
）　　：　　１７０４．　１６４８．　１４９８ＮＭＲ
（ＤＭＳＯ−ｄｓ）δ（Ｉｓｌａｍ）　：　１３．０６
（ｂｒｓ、１）１）、　３．９５（ｔ。

２）１）、　３．８３（ｔ、２Ｈ）、　３．４０〜３．
２５（ｍ、２Ｈ）、　２．４３（ｂｒｓ、２１（）、　
１．９０（ｂｒｓ、３Ｈ）、　１．８０〜１．４５（ｍ
、１６Ｈ）０、９５〜０．８５　（ｍ、　６Ｈ） 実施例１２ ８−　Ｃ（ＩＲ”、　２Ｒ”、　５Ｓ”）−ビシクロ（
２，２，１）へブタン−２−イルコメチル−１，３−ジ
プロピルキサンチン（化合物１６） １−アダマンタン酢酸の代わりに（ＩＲ”、　２Ｒ”、
　５Ｓ”）−ビシクロＣ２，２，１）へブタン−２−酢
酸１．５４ｄ（１０，６ミリモル）を用いる以外は実施
例１１とほぼ同様の操作を行い、化合物１６を得た。

収量：　　１．２２　ｇ　（白色針状晶；　通算収率４
０％）融点：１１９．９〜１２１．４℃（インプロパノ
−ルー水）元素分析値：　Ｃ＋ｄｂＪＪｚ 計算値（％）　；　Ｃ６６，２５，Ｈ８，１９，Ｎ　１
６．２７実測値（％）　；　Ｃ６６，２９，Ｈ８，３２
，Ｎ　１６．０６ＩＲ（ＫＢｒ）　　νｍａｘ（ａｍ−
’）　：　１６９９．１６５４．１５０２ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｆ　、）δ（ｐｐｍ）　：　１２．８３（ｂｒｓ、１
ｌｌ）、　４．１５〜４．００（ｍ、４Ｈ）、　２．８
１（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝７．８，１４．２Ｈｚ）、　２．
６６（ｄｄ、　ＩＨ，Ｊ＝７．８．１４．２Ｈｚ）、　
２．２６（ｂｒｓ、　１ｆｔ）、　２．１５〜２．００
（ｍ、２Ｈ）、　１．９５〜１．６５（ｍ、４）１）、
　１．６０〜１．４０（ｍ。

４Ｈ）、　１．３０〜０．９０（ｍ、１０Ｈ）実施例１
３ ８−　Ｃ（ＩＲ”、　４Ｓ”、　５Ｓ”）　−２−ビシ
クロＣ２，２，１３へブテン−５−イル］−１，３−ジ
プロピル−７−メチルキサンチン（化合物１７） 実施例１で得られる化合物１　１．ｏｏｇ　（３，０５
ミＩＪモル）をＮ、Ｎ’−ジメチルホルムアミド３０ｍ
ｔ’に溶解し、炭酸カリウム１．０５　ｇ　　（７，６
１ミリモル）およびヨウ化メチル０．３８ｍｆ（６，１
０ミリモル）を加えた。アルゴン雰囲気下、５０℃で３
０分間攪拌した後、不溶物を濾過し、ｐ液を減圧下濃縮
した。

残金を水２００−に注入し、クロロホルムで３回抽出し
た。有機層を合わせ、水次いで飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸す）ＩＪウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。

残金をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒
；２０％酢酸エチル／ヘキサン）で分離・精製し、化合
物１７１．０５ｇ（収率　定量的）を淡黄色粉末として
得た。

融点：９９．８〜１０３．１　ｔ　（アセトン−水〉元
素分析値’Ｃｌ５ＨｚａＮ＊Ｏｘ 計算値（％’）　；　Ｃ６６，６４，Ｈ７，６５，Ｎ　
１６．３６実測値（％）　；　Ｃ６６，６０，Ｈ７，９
７，Ｎ　１６．５５ＩＲ（ＫＢｒ）　　νｍａｘ（ｃ＋
＊−’）　：　１６９８．１６６６、１６５２．１４４
５ＮＩＪＲ（ＣＤＣＲ、）δ（Ｉｌｌｌｍ）　：　６．
１９（ｄｄ、　Ｊ＝３．０．５．６Ｈｚ。

ＩＨ）、　５．８７（ｄｄ、　Ｊ＝２．８．５．６Ｈｚ
、　ＩＨ）、　４．０１（ｔ、　２８）。

３．９５（ｔ、　２Ｈ）、　３．９４（ｓ、　３）１）
、　３．３６〜３．２８（ｍ、　２Ｈ）３．００（ｂｒ
ｓ、　ＩＨ）、　２．１９（ｄｄｄ、　Ｊ＝３．９．９
．３．１１．５）１ｚ。

１１（）、　１．８４〜１．５０（ｍ、　６Ｈ）、　１
．４５〜１．４０（ｍ、　ＬＨ）。

１、００〜０．９０　（ｍ、　６Ｈ） 実施例１４ ８−　Ｃ（ＩＲ”、　２Ｒ”、　５Ｒ”）　−ヒシクｏ
　［３，３，０）オクタン−２−イル］−１，３−ジプ
ロピル−７−メチルキサンチン（化合物１８） 実施例３で得られる化合物５　１．００ｇ（２，９０ミ
リモル〉を用いる以外は、実施例１３とほぼ同様の操作
を行って、化合物１８１．０５ｇ（収率　定量的）を白
色粉末として得た。

融点：９４．７〜９７．０℃（エタノール−水）元素分
析値’　Ｃ２０Ｈ１ＯＮ４０２ 計算値（％）　；　Ｃ６７，０１，Ｈ８，４４，Ｎ　１
５．６３実測値（％）　；　Ｃ６６，９３，Ｈ８，２０
，Ｎ　１５．６８ＩＲ（ＫＢｒ）　　νｍａｘ（ｃＩｌ
ｌ−’）　：　１７０２．１６５３ＮＭＲ（ＣＤＣｆ　
３）δ（ｐｐｍ）　：　４．０５（ｔ、　２Ｈ）、　３
．９６（ｔ、　２）１）。

３．９３（ｓ、　３Ｈ）、　２．９６〜２．８４（ｍ、
　ｉＨ）、　２．８０〜２．６４（ｍ、　２Ｎ）、　２
．２０〜１．６０（ｍ、１ｌＨ）、　１．４８〜１．２
５（ｍ、　３８）１．０２〜０．９４（ｏ＋、　６）１
）実施例１５ １．３−ジプロピル−７−メチル−８−（ノルアダマン
タン−３−イル〉キサンチン（化合物２０）実施例１０
で得られる化合物１４　２．２０ｇ（６，１８ミリモル
）を用いる以外は実施例１３とほぼ同様の操作を行って
化合物２０　１．０６ｇ　（４６％）を白色針状晶とし
て得た。

融点：　１２３．２〜１２４．８℃（エタノール−水）
元素分析値：Ｃ２１Ｈ３゜Ｎ４０゜ 計算値（％）　；　Ｃ６８，０８，Ｈ８，１６，Ｎ　１
５．１２実測値（％）　；　Ｃ６７，９３，Ｈ８，２３
，Ｎ　１５．４４ＩＲ（ＫＢｒ）　　νｍａｘ（ｃｍ−
’）　：　１６９８．１６６１ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！　３
’）δ（ｐｆｌｍ）　：　４．０５（ｔ、　２Ｈ）、　
４．ＯＨｓ、　３Ｎ）３．９６（ｔ、　２Ｈ）、　２．
９８（ｔ、　２Ｎ）、　２．４０（ｂｒｓ、　２Ｈ）。

２．２５〜２．１７（ｍ、　２Ｎ）、　２．１１〜１．
９０（ｍ、６Ｈ）実施例１６ ツーエチル−１，３−ジプロピル−８−（ノルアダマン
タン−３−イル）キサンチン（化合物２１〉実施例ＩＯ
で得られる化合物１４　１．４０ｇ　（３，９３ミリモ
ル〉とヨウ化エチル０．６２ｍｆ　（７，８７ミリモル
〉を用いる以外は実施例１３とほぼ同様の操作を行って
化合物２１　４１０ｍｇ　（２７％）を白色結晶として
得た。

融点：９１．３〜９２．４℃（アセトニトリル）元素分
析値’Ｃ２ＪｓＪ、Ｏ□ 計算値（％）　；　Ｃ６８，７１，Ｈ８，３８，Ｎ　１
４．５７実測値（％）；Ｃ６８，８８，Ｈ８，５９，Ｎ
　１４．６９ＩＲ（にＢｒ）　　νｍａｘ（ｃｍ−’）
　：　１６９８．１６６１．１５３５Ｎ！、ＩＲ（ＣＤ
Ｃｊ！　ｓ、　９０１４Ｈｚ）δ（ｐｐｍ）　：　４．
３４（ｑ、　Ｊ＝７．０Ｈｚ、　２）１）。

４．２０〜３．８６（ｍ、　４Ｈ）、　３．０３（ｔ、
　ＩＨ）、　２．５０〜１．４０（ｍ、　１６）１）、
　１．５０（ｔ、　Ｊ＝７．０Ｈｚ、　３）１）、　１
．１５〜０．８５（ｍ、　６）１） 実施例１７ ８−（ノルアダマンタン−３−イル）−１，３，７トリ
ブロビルキサンチン（化合物２２）実施例１０で得られ
る化合物１４　１．５０ｇ　（４，２１ミリモル〉とヨ
ウ化プロピル０．８２ｍｆ！　（８，４３ミリモル）を
用いる以外は、実施例１３とほぼ同様の操作を行って、
化合物２２　１．４０ｇ（８４％）を白色結晶として得
た。

融点：］、１１．２〜１１２．２℃（エタノール−水）
元素分析４１１：　Ｃ２ＪｓＪ＊Ｏｚ 計算値（％）　：　Ｃ６９，３１，Ｈ８，５９，Ｎ　１
４．０５実測値（％）　；　Ｃ６９，２９，Ｈ８，６９
，Ｎ　１４．５７ＩＲ（にＳｒ）　　νｍａｘ（ｃｒ’
）　：　１７００．１６６２．１５３６ＮＲ４Ｒ（ＣＤ
Ｃｌ　３．９０Ｍ）１２）　　δ（ｐｐｍ）　　：　　
４．３０〜３．８５（ｍ、６Ｎ）。

３．０５（ｔ、　１）１）、　２．５０〜１．５０（ｎ
＋、　１８Ｈ）、　１．２０−０．８５（ｍ、　　６８
） 実施例１８ ８−　Ｃ（ＩＲ”、　２Ｒ”、　５Ｒ”）−ビシクロ〔
３，３，０３オクタン−２−イル］−３−プロピルキサ
ンチン（化合物２３） ５．６−ノアミツ−ｌ−プロピルウラシル（特開昭５５
−５７５１７号公報）　５．００ｇ　（２７，２ミリモ
ル）をＮ、Ｎ’−ジメチルホルムアミド１００−に懸濁
し、ビシクロＣ３，３，０］オクタン−２−カルボン酸
３．８８ｒｎｌ（２７，２ミリモル〉、Ｎ、Ｎ′−ジシ
クロへキシルカルボジイミド８．４０ｇ（４０，８ミリ
モル）、次いでＮ−ヒドロキシベンズトリアゾール５．
００ｇ（３２，６ミリモル）を加えた。室温で終夜攪拌
した後、不溶物をＰ通し、ｐ液を減圧下濃縮した。残金
に４規定水酸化ナトリウム水溶液１００ｍｌを加え、２
０分間加熱還流した。冷動機、濃塩酸で中和して析出し
た結晶をｅ取した。

得られた結晶に水５００ｍｌを加え、クロロホルムで３
回抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥後溶媒を減圧下留去した。得られた粗結晶をエタノ
ール−水より再結晶し、化合物２３　３．６８ｇ　（４
５％〉を白色針状晶として得た。

融点：　２５２．８〜２５７．９　℃（エタノール−水
）元素分析値：　Ｃｌ８１１２２Ｎ４０２計算ｌｌ１ｉ
［（％）　；　Ｃ６３，５５，Ｈ７，３３，Ｎ　１８．
５３実測値（％）　；　Ｃ６３，４０，Ｈ７，６７、Ｎ
　１８．８８ＩＲ（ＫＢｒ）　　νｍａｘ（ａｍ　’）
　：　１７００．１６７８ＮＭＲ（ＯＭＳローａＳ）　
　δ（ｐｐｍ）　　：　　１３．Ｑ３（ｈｒｓ、　　１
８）、　　１０．８８（ｂｒｓ、　Ｅ）、　３．８７（
ｔ、　２Ｈ）、　２．７２〜２．５０（ｍ、　３）１）
。

２、ｌＯ〜１．１５（ｍ、　１２ｆｔ）、　０．８７（
ｔ、　３１（）実施例１９ ８−Ｃ（ＩＲ”、　２Ｒ”、　５Ｒ”）−ビシクロ［：
３．３．０］オクタン−２−イル）−１，３−ジプロピ
ル−２チオキサンチン（化合物２４） ５．６−ジアミツー１，３−ジプロピル−２−チオウラ
’ｙルＣＪ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、、　　３２．１８
７３（１９８９）１２．００ｇ（８，２６ミリモル〉と
ビシクロＣ３，３，０］オクタン−２−カルボン酸１．
４２−（９，９２ミリモル）を用いる以外は実施例１と
ほぼ同様の操作を行って、化合物２４　１．７０ｇ（ｉ
ｉｌ算収率　５７％）を白色結晶として得た。

融点：１３５、ｌ〜１３７．２℃（エタノール）元素分
析値：Ｃ＋５ＬｓＬＯ３ 計算値（％）　；　Ｃ６３，３０，Ｈ７，８３、Ｎ１３
．５４実測値（％）　；　Ｃ６３，５４，Ｈ８，１４，
Ｎ　１５．５９ＩＲ（ＫＢｒ）　　νｍａｘ（ａｍ−’
）　：　１６８８．１４９３ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　３）δ
（Ｉ］Ｉ）ｍ）　：　１２．６８（ｂｒｓ、　１１）、
　４．６８（ｔ。

２Ｈ）、　４．６３（ｔ、　２）１）、　２．９２〜２
．６５（ｍ、　３ｔｌ）、　２．２５〜１．５３（ｍ、
　１２Ｈ）、　１．５０〜１．４３（ｍ、　ＩＨ）、　
１．４１〜１．２２（ｍ、　ＩＨ）、　１．１５〜０．
９８（ｍ、　６Ｈ）ＨＰＬＣＣ展開溶媒ニア０％アセト
ニトリル−水；カラム：ＡＭ−３１２（山村化学）　１
５ｃｍＸ　５ｍｍφ；流速；　２．　Ｏｒｎｆ／ｍｉｎ
　　；検出；　ＵＶ　２５４Ｈｍ）：保持時間　１４．
４分 実施例２０ ８−（ノルアダマンタン−３−イル）−３−プロピルキ
サンチン（化合物２５） ｔ−プロピル−５，６−ジアミツウラシル２．００ｇ（
１０，９ミＩＪモル）を用いる以外は、実施例１Ｏとほ
ぼ同様の操作を行って、６−アミノ−５（ノルアダマン
クン−３−カルボニルアミノ）３−プロピルウラシル２
．２７ｇ（６３％）を淡黄色粉末として得た。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯＪｇ、　９０ＭＨｚ）δ（ｆｌｐｍ）
　：　１０．４７（ｂｒｓ、　１ｌｌ）７．６３（ｂｒ
ｓ、　ＩＨ）、　６．２３（ｂｒｓ、　２Ｎ）、　３．
７８（ｔ、　２８）。

２．７１（ｔ、　ＬＨ）、　２．３２〜１．３８（ｍ、
　１４Ｈ）、　０．８９（ｔ、３）１）上記化合物２．
１６ｇ（６，５１ミリモル）を用い、実施例１とほぼ同
様の環化反応を行い、化合物２５１．８５ｇ（９１％〉
を白色粉末として得た。

融点：　＞２９０℃（ジオキサン−水）元素分析値：　
Ｃ＋ｑＨ２２Ｎ４０２ 計算値（％）　；　Ｃ６４，９４，Ｈ７，０５，１１１
７，８２実測値（％）　；　Ｃ６４，６５，Ｈ７，２０
，Ｎ　１８．００ＩＲ（ＫＢｒ）　　しｍａｘ（ｃｍ−
’）　　：　　１６９８．　１６６０．　１５０ＯＮＭ
Ｒ（ＤＭＳＯ−６６、９０ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）　：　
１２．４２（ｂｒｓ、　ＩＨ）。

１１．９０（ｂｒｓ、　ＬＨ＞、　４．０８（ｔ、　２
Ｈ）、　２．７７（ｔ、　ＩＨ）。

２．５５〜１．４０（ｍ、　　１４８）、　　１．００
（ｔ、　　３Ｈ）実施例２１ ８−（ノルアダマンクン−３−イル）−３−プロピル−
６−チオキサンチン（化合物２６）実施例２０で得られ
る化合物２５　２０．０ｇ（６３，７ミリモル）をピリ
ジン３７０−に溶解し、五硫化りん２３．１ｇ（１０４
ミリモル〉を加え、４時間加熱還流した。反応混合物を
氷水に注入し、析出した固体を戸数し、戸取を減圧下濃
縮し析出した固体を再び戸数した。析出した固体を合わ
せ、２規定水酸化す）　ＩＪウム２００−に溶解し、不
溶書を一過した。戸取を濃塩酸で中和し、析出した結晶
を戸取し、得られた粗結晶をエタノール−水より再結晶
し、化合物２６　１１．’７ｇ（５６％）を淡黄色針状
晶として得た。

融点：２］４．２〜２１６．０　℃（エタノール−水）
元素分析値：　Ｃ＋５ＬｓＬＯ３・１１５Ｈ２０計算値
（％）　；　Ｃ６１，１２，Ｈ６，７６、Ｎ　１６．７
７実測値（％）　；　Ｃ６１，１２，Ｈ６，８２，Ｎ　
１６．９５ＩＲ（ＫＢｒ）　　しｍａｘ（ｃｍ−’）：
　　１６６８．　１５９５ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！　ｓ、　
　９０！ＪＨｚ）　　δ（ｐｐｍ）　　：　　１０．１
４（ｂｒｓ、　　１Ｎ）。

９．４３（ｂｒｓ、　　ＩＨ）、　　４．０５（ｔ、　
　２Ｈ）、　　２．７３（ｔ、　　ＩＨ）。

２．６８〜１．４０（ｍ、　　１４１（）、　　０．９
８（ｔ、　　３Ｂ）実施例２２ ８−（ノルアダマンクン−３−イル）−１，３−ジメチ
ルキサンチン（化合物２７） １．３−ジプロピル−５，６−ジアミツウラシルの代わ
りに、１，３−ジメチル−５，６−ジアミツウラシル（
Ｊ、　＾ｒｎ、　［：ｈｅｍ、Ｓａｃ、、７６、　２７
９８（１９５４）〕３３．００ｇ１７．６ミリモル）を
用いる以外は実施例１０とほぼ同様の操作を行って、６
−アミノ−５（ノルアダマンタン−３−カルボニルアミ
ノ）１．３−ジメチルウラシル　３．６１ｇ（６５％）
を淡黄色粉末として得た。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯＪｓ、　９０ＬＩＨｚ）　　δ（ｐｐ
ｍ）　：　７．６８（ｂｒｓ、　１ｌｌ）。

６．２８（ｂｒｓ、　２Ｈ）、　３．３０（ｓ、　３Ｎ
）、　３．１１（ｓ、　３Ｎ）、　２．７１（ｔ、　１
Ｎ）、　２．６６〜１．４０（ｍ、　１２１１）上記化
合物３．６０ｇ　（１１，３ミＩＪモル）を用いる以外
は実施例１とほぼ同様の環化反応を行い、化合物２７　
２．４１ｇ（７１％）を白色結晶とじて得た。

融点＋＞２９５℃（エタノール−水〉 元素分析値：　Ｃ＋ｇｔ１２ｏＪＯ２ 計算値（％）　；　Ｃ６３，９８，Ｈ６，７１，Ｎ　１
８．６５実測値（％”）　；　Ｃ６３，９７，Ｈ６，７
８，Ｎ　１８．８９ＩＲ（ＫＢｒ）　　νｍａｘ（ａｍ
−’）　：　１７１９．１６５６．１６４９．１５０３
ＮＭＲ（ＣＤＣ１３＋　９０ＭＨｚ）　　δ（ｐｐｍ）
　：　１１．９３（ｂｒｓ、　Ｉｆｔ）。

３．６２（ｓ、　３１１）、　３．４６（ｓ、　３Ｈ）
、　２．７９（ｔ、　ＩＨ）、　２．５２〜１．６０（
ｍ、　１２ｆｔ） 実施例２３ ８−〈ノルアダマンタン−３−イル）−１，３ジエチル
キサンチン（化合物２８） １．３−ジプロピル−５，６−ジアミツウラシルの代わ
りに、ｌ、３−ジエチル−５，６−ジアミツウラシル〔
Ｊ、＾ｍ、Ｃｈｅｍ、　　Ｓｏｃ、、　　７５．１１４
（１９５３）　　）　２．０ｇ　（ｔｏ、　１　　ミＩ
Ｊモル）を用いる以外は、実施例１０とほぼ同様の操作
を行って、６−アミノ−５−（ノルアダマンタン−３−
カルボニルアミノ）−１，３−ジエチルウラシル　２．
０１ｇ（５８％〉を淡黄色粉末として得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　３＋　９０１４Ｈｚ）　　δ（ｐｐ
Ｉｎ）　：　７．３５（ｂｒｓ、　　ＩＨ）。

５．６１（ｂｒｓ、　２Ｈ）、　４．１８〜３．８５（
ｍ、　　４Ｈ）、　２．７６（ｔ、１ｌｌ）。

２．５０〜１．１０（ｍ、　　１８）ｌ）上記化合物１
．９０ｇ（５，４９ミ’Ｊモル）を用いろ以外は、実施
例１とほぼ同様の環化反応を行い、化合物２８　１．５
８ｇ（８８％）を白色結晶として得た。（エタノール−
水） 融点：　２５９．８〜２６３．１℃ 元素分析値：　Ｃ１１１１（２４Ｎ４０２計算値（％）
　；　Ｃ６５，８３，Ｈ７，３６，Ｎ　１７．０５実測
値（％）　；　Ｃ６５，９９，Ｈ７，５１，Ｎ　１７．
３０ＩＲ（ＫＢｒ）　　νｍａｗ（ｃｍ−’）　：　１
７ｆ）４．１６４６．１４９７ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！　３
．９０ＭＨｚ）　　δ（ｐｆｌｍ）　：　１１．９３（
ｂｒｓ、　　ＩＨ）。

４．４０〜３．９８（ｍ、　４）１）、　２．８３（ｔ
、　　ＬＨ）、　２．６０〜１．６０（ｍ、　１６Ｈ）
、　１．５０〜１．１８（ｍ、　６Ｈ）実施例２４ ８−〈ノルアダマンクン−３−イル）−１，３ジブチル
キサンチン（化合物２９） １．３−ジブチル−５，６−ジアミツウラシル（米国特
許第２．６０７．２９５号）　１．７０　ｇ　（６，６
９ミリモル）を用いる以外は、実施例１０とほぼ同様の
操作を行い、６−アミノ−５−（ノルアダマンタン−３
−カルボニルアミノ）−１，３−ジブチルウラシル　２
．４２ｇ（９０％）を不定形状物質として得た。

ＮＭＲ（ＣＤ（１！、、　９０ＭＨｚ）　　δ（ｐｐｍ
）　：　７．４０（ｂｒｓ、　ＬＨ）。

５．５９（ｂｒｓ、　２Ｈ）、　４．０５〜３．７６（
ｍ、　４Ｈ）、　２．７６（ｔ、１）１）。

２、５０〜０．８０　（ｍ、　２４８）上記化合物　２
．０８ｇ（５，１７ミリモル）を用いる以外は、実施例
１とほぼ同様の環化反応を行い、化合物２９　１．８７
ｇ（９４％〉を淡黄色粉末として得た。

融点：　１５９．７〜１６１．０℃（エタノール−水）
元素分析値：Ｃ２□Ｈ３ａＮ＜０２ 計算値（％）　；　Ｃ６８，７１，Ｈ８，３８，Ｎ　１
４．５７実測値（％’）　；　Ｃ６８，６９，Ｈ８，２
３，Ｎ　１４．８１１Ｒ（ＫＢｒ）　　νｍａｘ（ｃｒ
’）　：　１７０４．１６５１．１４９８ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｆ　３．９０ＭＨ２）　　δ（１）ｐｍ）　：　１１
．６７（ｂｒｓ、　ＬＨ）。

４．２８〜３．９０（ｍ、　４Ｈ）、　２．８２（ｔ、
　１）１）、　２．６２〜１．１９（ｍ、　１８Ｈ）、
　１．１５〜０．８０（ｍ、　６）１）実施例・２５ ８−（ノルアダマンクン−３−イル）−３−インブチル
−１−メチルキサンチン（化合物３０）１−インブチル
−３−メチル−５，６−シアミツウラシル（Ｍｅｔｈｏ
ｄｓ　ｉｎ　Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ、　１５９．４８９
゜（１９８ｇ）　）　１．８７　ｇ　（８，８１ミリモ
ル）を用いる以外は実施例１０とほぼ同様の操作を行い
、６−アミノ−５−（ノルアダマンクン−３−カルボニ
ルアミノ−１−インブチル−３−メチルウラシル　２．
６３　ｇ〈８３％〉を白色粉末として得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！ｓ　、９０ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）　
：　７．３５（ｂｒｓ、ＩＨ）。

５．５６（ｂｒｓ、２Ｈ）、　３．７７（ｄ、Ｊ＝７．
７Ｈｚ、２Ｈ）、　３．３４（８゜３８）、　２．７６
（ｔ、ＬＨ）、　２．４０〜１．５０（ｍ、１３Ｈ）、
　０．９９（ｄ、　Ｊ＝６．６１（ｚ、　６８） 上記化合物２．６０ｇ（７，２１ミ！ｊモル）を用いる
以外は実施例１とほぼ同様の環化反応を行い、化合物３
０　１、６９　ｇ　（６８％〉を白色針状晶として得た
。

融点：　２６６．０〜２６８．７℃（エタノール−水）
元素分析値’　Ｃ＋Ｊ２６Ｎ＊Ｏｉ 計算値（％）　　；　Ｃ，６６，６４Ｈ，７，６５Ｎ、
　１６．３６豹憎＜ｘ＞　；　Ｃ，６６，８９Ｈ，７，
４４Ｎ、　１６．４２ＩＲ（Ｋｆｌｒ）　　　νｍａｘ
（ｃｍ−’ン　　：　　　１７０Ｂ、　　　１６５２．
　　１４９５ＮＭＲ（ＣＤＩｌ：　Ｊ　３．９０Ｍ）Ｉ
ｚ）　δ（ｐｐｍ）　　：　　１１．７２（ｂｒｓ、Ｉ
Ｈ）。

３．９８（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、　３．４４（
ｓ、３）１）、　２．７７（ｔ、ＩＨ）。

２、５２〜１．６０（ｍ、　１３ｆｌ）、　０．９５（
ｄ、　Ｊ＝６．６）１ｚ、　６Ｈ）実施例２６ ８−（ノルアダマンタン−３−イル）−１，３−ジプロ
ピル−２−チオキサンチン（化合物３１）５．６−ジア
ミツー１．３〜ジプロピル−２−チオウラシル　３．０
０　ｇ　（１２，４ミリモル〉およびノルアダマンタン
−３−カルボン酸　２．２７　ｇ　（１３，６ミリモル
〉を用いる以外は実施例１ｏとほぼ同様の操作ヲ行い、
６−アミノ−５−（ノルアダマンクン−３−カルボニル
アミノ）　−１，３−ジプロピル−２−チオウラシル　
２．９５　ｇ　（６０％）を不定形状物質として得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　３．９０Ｍ）１２）δ（ｐｐｍ”）
　：　７．５０（ｂｒｓ、ＩＨ＞。

５、８０（ｂｒｓ、　２Ｈ）、　４．６０〜４．２５（
ｍ、　４Ｎ）、　２．７２（ｔ、　１）１）。

２、４０〜１．５０（ｍ、　１６Ｈ）、　１．２０−０
．８０（ｍ、　６）１）上記化合物２．７０ｇ（６，９
２ミ！７モル〉を用いる以外は実施例ＩＯに示した方法
と同じオキシ塩化リンによる環化反応を行い、化合物３
１　７６５■（３０％）を淡黄色結晶として得た。

融点：　２１６．２〜２１６．６　℃　（イソプロパツ
ール）元素分析値：　Ｃ２ｏ１１２ｓＮＪＳ 計算１ｍ（％）　　；　Ｃ，６４，４８Ｈ，７，５８Ｎ
、　１５．０４実測値（％）　　；　Ｃ，６４，４９Ｈ
，７，５６Ｎ、　１５．３５ＩＲ（ＫＢｒ）　　νｍａ
ｘ（ａｍ−’）　：　１６９０．１４９４ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ　３）δ（ｐｐ＋ｍ）　：　１１．９６（ｂｒｓ、
１）ｌ）、　４．６９（ｔ。

２Ｈ）、　４．６Ｈｔ、２）１）、　２．８６（ｔ、Ｉ
）Ｉ）、　２．４８〜２．４２Ｃｍ。

２）１）、　２．３５〜２．２６（ｍ、２）り、　２．
１５〜１．８５（ｍ、１２Ｈ）。

１．１５〜０．９５（ｍ、　６）１）　。

実施例２７ ８−（ノルアダマンタン−３−イル）−１，３ジプロピ
ル−６−チオキサンチン（化合物３２）実施例１０テ得
られる化合物１４　２．００ｇ　（５，６２ミリモル〉
を用いる以外は実施例２１とほぼ同様の操作を行って、
化合物３２　２．０２　ｇ　（７０％〉を淡黄色結晶と
して得た。

融点：　１２８．５〜１３０．４　℃（アセトニトリル
）元素分析値’　ＣｚｏＨｚｓＮ４０Ｓ 計算値（％）　　；　Ｃ，６４，４８Ｈ，７，５８Ｎ、
１５．０４実測値（％）　　；　Ｃ，６４，４９Ｈ，７
，６６Ｎ、　１５．２９ＩＲ（にＢｒ）νｍａｘ（ａｍ
−’）　：　１６ｇ２．１５９７．１４９５！ＩＭＲ（
ＣＤＣｌ　３．９０ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）　：　９．６
５（ｂｒｓ、ＩＨ）。

４．４３（ｔ、２Ｈ）、　４．０６（ｔ、２Ｈ）、　２
．６９（ｔ、ＩＨ）、　２．５３〜１．６０（ｍ、１６
Ｈ）、　１．１０−０．８５（＋ｎ、６Ｈ）実施例２８ ８−（ノルアダマンクン−３−イル）−１，３−ジプロ
ピル−２，６−シチオキサンチン（化合物３３）実施例
２６で得られる化合物３１　２．００ｇ　（５，３８ミ
リモル）を用いる以外は、実施例２１とほぼ同様の操作
を行って、化合物３３　１．２７　ｇ　（６１％）を淡
黄色粉末として得た。

融点：　９４．２〜９６．６℃（アセトニトリル）元素
分析値：　ＣｘｏＨ２ｓＮａＳ２・０．　ＩＣＮ３ＣＮ
　−０，２）＋２０計算値（％”）　　；　Ｃ，６１，
２２Ｎ、　７．３０　　Ｎ、　１４．４９実測値（Ｘ）
　　；　Ｃ，６１，１８Ｈ，７，３８Ｎ、　１４．５７
ＩＲ（ＫＢｒ）　　νｍａｘ（ｃｍ−’）　　：　１６
０４．　１５０４．　１０１０８８Ｎ　（ＣＤＣ１３，
９０ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）　　：　９．４６（ｂｒｓ、
１）１）。

５．０６（ｔ、２）１）、　　４．６２（ｔ、２）１）
、　　２．７２（ｔ、ＩＨ）、　　２．５３〜１．５５
（ｍ、１６ｆｌ）、　　１．１５〜０．８５（ｍ、６Ｈ
）実施例２９ ８−（アダマンクン−１−イル）−１，３−ジプロピル
キサンチン（化合物１３） １．３−ジプロピル−５，６−ジアミツウラシル１０　
ｇ　（４４，３ミリモル）をピリジン５０ｍ１２に溶解
し、０℃でアダマンタン−１−カルボニルクロライド１
０．６ｇ（５３，１ミ’Ｊモル）を少量ずつ加えた。０
℃で３０分間攪拌後、実施例１０に示した方法と同じ後
処理を行い、６−アミノ−５−（アダマンタン−１−カ
ルボニルアミノ）−１，３−ジプロピルウラシルの粗生
成物１９．５ｇ（収率　定量的）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｉ’　ｓ、　９０ＭＨｚ）δ（１）Ｉｌ
ｌ’ｎ）　：　７．４７（ｂｒｓ、ＩＨ）。

５．６０（ｂｒｓ、２ｔｌ）、　４．０５〜３．７０（
Ｌ４）１）、　２．２５〜１．４５（ｍ、１９）１）、
　１．１５〜０．８５（ｍ、６Ｈ）上記化合物１９．５
　ｇを用いる以外は実施例１０に示した方法と同じオキ
シ塩化リンによる環化反応を行い、化合物１３を白色針
状晶として２．０７ｇ（通算収率１３％〉得た。

融点：　　１６９．３〜１７１．０℃（インプロパノ−
ルー水）元素分析値’　Ｃ２１８３゜Ｎ、０□ 計算値（％）　　；　Ｃ，６８，０８Ｎ、　８．１６　
　Ｎ、　１５．１２実測値（％）　　；　Ｃ，６８，１
０Ｈ，８，３０Ｎ、　１５．０９ＩＲ（ＫＢｒ）　　ν
ｍａｘ（ｃｍ−’）　：　１６９９．１６５０．１４９
１ＮＭＲ（ＣＤＣｆ　３）δ（ｐｌ）１１）　：　１１
．７０（ｂｒｓ、ＩＨ）、　４．１５〜３．９５（ｍ、
４Ｈ）、　２．１５〜２．０５（ｍ、９Ｈ）、　１．８
５〜１．５０（＋ｎ。

１０Ｈ）、　１．０５〜０．８５（ｍ、６ｔｌ）実施例
３０ ８−（アダマンタン−１−イル）−１，３−ジプロピル
−７−メチルキサンチン（化ｌ　１９　）実施例２９で
得られる化合物１３　２．５０ｇ　（６，フロミリモル
）を用いる以外は実施例１３とほぼ同様の操作を行い、
化合物１９　２．１６　ｇ　（８３％）を白色結晶とし
て得た。

融点ニア９．８〜８０．９℃（エタノール−水）元素分
析値：Ｃ２□Ｉ（３２Ｎ、［］□計算値（％”）　　；
　Ｃ，６８，１７Ｈ，８，３８Ｎ、　１４．５７実測値
（％）　　；　Ｃ，６８，２８Ｈ，８，４７Ｎ、　１４
．７２ＩＲ（ＫＢｒ）　　しｍａｘ（ｃａｂ−’）：　
　１６９８，１６５９ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）δ（ｐ
ｐｍ）　　：　４．１０（Ｓ、３Ｈ）、　　３．９３（
ｔ、２＋＋）。

３．８２（ｔ、２Ｈ）、　　２．１３〜２．０２（ｍ、
９Ｈ）、　　１．８２〜１．４６（ｍ。

１０Ｈ）　、　　０．９０〜０．８０　（Ｉｌ＋、　６
）１）参考例１．　　錠　　剤 常法により、次の組成からなる錠剤を作成する。

化合物３　　　　　　　　　　２０■ 乳　　糖　　　　　　　　　　　　　　　６０■馬鈴薯
でんぷん　　　　　　　　３０■ポリビニルアルコール
　　　　　　３＋ｎｇステアリン酸マグネシウム　　　
　１■参考例２．　　散　　剤 常法により、次の組成からなる散剤を作成する。

化合物１　　　　　　　　　　２０■ 乳　　糖　　　　　　　　　　　　　　３００ｍｇ参考
例３．　　シロップ剤 常法により、次の組成からなるシロップ剤を作成する。

化合物２　　　　　　　　　　　２０ｍｇ精製白糖　　
　　　　　　　　　３０ｍｇｐ−ヒドロキシ安息香酸エ
チルエステル４０■ ストロベリーフレーバー　　　　　０．１　ｃｃこれに
水を加えて全量１００ｃｃとする。

参考例４．　　カプセル剤 常法ニヨリ、次の組成からなるカプセル剤ヲ作成する。

化合物３　　　　　　　　　　　２０ｍｇ乳　　糖　　
　　　　　　　　　　　２００■ステアリン酸マグネシ
ウム　　　　５■これを混合し、ゼラチンカプセルに充
填する。

発明の効果 本発明によれば、アデノシンＡＩ受容体に対し選択的に
拮抗作用を示し、利尿作用、腎保護作用および気管支拡
張作用を有する新規キサンチン誘導体が提供される。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３は同一または異な
   って、水素または低級アルキルを表わし、 Ｘ＾１およびＸ＾２は同一または異なって、酸素または
   Ｑは▲数式、化学式、表等があります▼（式中、■は 単結合または二重結合を示し、Ｙは単結合またはアルキ
   レンを表わす）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｙは前記と
   同義である）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（式中、ｎは０また
   は１を意味 し、Ｙは前記と同義である）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｗ＾１およ
   びＷ＾２は同一または異なって、水素、低級アルキルま
   たはアミノを表わし、Ｚは−ＣＨ＿２−、−Ｏ−、−Ｓ
   −または▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｙ
   およびＷ＾１は前記と同 義である）または　▲数式、化学式、表等があります▼
   （式中、Ｙお よびＷ＾１は前記と同義である）を表わし、Ｑが▲数式
   、化学式、表等があります▼の時、Ｒ＾１、Ｒ＾２およ
   びＲ＾３は同時にメチルではない〕で表わされるキサン
   チン誘導体またはその薬理的に許容される塩。