JPH01156978A - 新規なキサンチン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明はロイコトリエン拮抗作用をもつ新規なキサンチ
ン誘導体もしくはその塩に関する。

従来の技術 Ｓ　ＲＳ　−Ａ　（Ｓｌｏｗ　Ｒｅａｃｔｉｎｇ　５ｕ
ｂｓｔａｎｃｅ　ｏｆＡｎａｐｈｙｌａｘｉｓ）は、■
型アレルギー疾患で検出される物質であり、微量で強力
な平滑筋収縮作用を有し、喘息発作に関与する重要な因
子と考えられている。この物質はロイコトリエンＣ，，
Ｄ４．Ｅ、からなる混合物であり、気管支平滑筋に対し
てはロイコトリエンＤ４が強い収縮作用を有することが
多くの研究により解明されてきた［Ｎａｔｕｒｅ。

２８８　４８４　（１９８０）　）。また、ロイコトリ
エン類は、喘息の他にアトピー性皮膚炎、アレルギー性
結膜炎、痛風、関節炎、および胆のう痙縮、心臓血管疾
患などに関与することが知られている〔５ｃｉｅｎｃｅ
２２０、５６８　（１９８３）　）。近年Ｉ型アレルギ
ー疾患に関する研究において、ロイコトリエンＤ４を拮
抗するいくつかの化合物が報告されている。これらの内
、アルコキシアセトフェノン型誘導体として、例えばＷ
Ｙ　−４４３２９（Ａｇｅｎｔｓ　ａｎｄ　Ａｃｔｉｏ
ｎｓ。

１８、３３２　（１９８６））、　　ＬＹ−１７１８８
３（Ｊ。

Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　ＢＸＩＴ、Ｔｈｅｒ、、２２３
．１４８　（１９８５）　）等が開発中であり、またア
ルコキシアセトフェノンのアルコキシ側鎖としてアルキ
ルピペラジン等の環状アミノ基を有する以下の構造の化
合物が開示されている（Ｊ、　Ｍａｄ、　Ｃｈｅｍ、、
３０．６８４　（１９８７））。

他方、テオフィリン＜１．３−ジメチルキサンチン）〔
ザ・メルクインデクス１０版９１１４頁（１９８’３）
　）等のキサンチン誘導体のいくつかは、喘息のけいれ
んを鎮静させる気管支平滑筋あるいは予防薬として知ら
れている。また、側鎖にピペラジン環を含むキサンチン
誘導体としては、強い抗ヒスタミン作用を有するクジフ
ィリン （Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、、２８．６４７　（１９
８５）　；　Ａｒｚｎｅｉｍ−Ｆｏｒｓｃｈ、、　　３
６．６９５　（１９８６））が知られている。

発明が解決しようとする課題 気管支拡張作用を有するテオフィリン、アミノフィリン
は、中枢興奮作用あるいは心筋刺激作用等の副作用が問
題となっており、これまで誘導体の検討がなされてきて
いる。例えば、クジフィリンは抗ヒスタミン剤として開
発が進められているが、気管支拡張作用は必ずしも強い
ものではない。

またケトチフェン、オキサトミド等の経ロ抗アレルギー
薬に関しても、気管支拡張作用の面からは弱い作用しか
示さない。

さらに、ロイコトリエンＤ４拮抗作用を有する前述のＷ
Ｙ−４４３２９，ＬＹ−１７１８８３等においても、広
範な抗アレルギー作用を示すものではなく、抗喘息薬と
して必ずしも満足できるものではない。

気管支拡張薬、抗喘息薬等の領域において、より広範な
活性を示す抗アレルギー剤が望まれている。

課題を解決するための手段 本発明者らは、ロイコトリエン拮抗作用をもちながら広
範な気管支拡張、抗喘息等の抗アレルギー作用、抗炎症
あるいは血管拡張作用を有する新規化合物を見出すべく
、種々の研究を行った結果、本発明を完成するに至った
。

本発明は式（１） キサンチンまたは８−アザキサンチン残基〔式中、およ
びＹ、は、同一または異なって水素原子。

アルキル、アルケニル、Ｗ換もしくは非置換のアラルキ
ルまたは−（ＣＨ２）、Ｃ００Ｒ４（式中、Ｒ１は水素
原子またはアルキル基を示し、ｑは１〜３の整数を示す
）を示し、Ｘ、およびｘ２は同一または異なって酸素原
子または硫黄原子を示す〕を表し、Ｗｌ　およびＷ２は
同一または異なって、単結合、 −ＣＨ２−、−ＣＨ− Ａ （式中、Ａは水素原子またはアシル基を示す）または　
〕Ｃ＝０　を表し、Ｒ３はアルキルまたはアルケニル基
を表し、Ｒ２は水素原子またはアシル基を表し、Ｒ３は
水素原子、アルキルまたはシクロアルキル基を表す。ｋ
、１．ｍおよびｎはそれぞれ独立に０〜４の整数群から
選択され、ンチン誘導体〔以下、化合物（１）という。

他の大番号の化合物についても同様である〕またはその
塩に関する。

前記式（Ｉ）において、Ｙ、、Ｙ２．Ｙ３およびＹ４に
おけるアルキル基としては、直鎮または分岐状の炭素数
１〜６個の低級アルキル基を意味し、例えば、メチル、
エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イ
ソブチル、５ｅｃ−ブチル。

ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシ
ル等が挙げられる。アルケニル基としては、炭素数２〜
６個の例えば、ビニル、アリル、プロペニル、インプロ
ペニル、ブテニル等が挙げられる。置換もしくは非置換
のアラルキルとしては、ベンジル、フェネチル、ベンズ
ヒドリル、トリチル等を包含し、置換アラルキルにおけ
る置換基とはフェニル環における置換基を示し、アルキ
ル。

アルコキシ、ヒドロキシ、アルキルチオ、ハロゲン、ニ
トロ、アミノおよびシアノから選ばれる少なくとも１個
の置換基を意味する。ここでアルキルおよびアルコキシ
、アルキルチオにおけるアルキルとは前述のＹｌ等にお
けるアルキル基と同義であり、ハロゲンは、フッ素、塩
素、臭素等のハロゲン原子を意味する。

Ｒ１の定義におけるアルキル基としては、直鎮または分
岐状の炭素数１〜１０個のアルキル基を意味し、例えば
、メチル、エチル、ｎ−プロピル。

イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、５ｅｃ−デシ
ル、　　ｔ−フチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ
−ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等が
挙げられる。アルケニル基としては、前記Ｙｌ等におけ
るアルケニル基と同義である。

Ｒ３の定義におけるアルキル基としては、前記Ｙｌ等に
おけるアルキル基と同義であり、シクロアルキル基とし
ては、炭素数３〜８個から成る、例えば、シクロプロピ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクチル
等の脂環式炭化水素残基である。

Ｒ１の定義におけるアルキル基としては、前記Ｙｌ等に
おけるアルキル基と同義である。Ｒ２およびＡにおける
アシル基とは、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセ
チル、プロピオニル、ブチリル、ピバロイル等のアルカ
ノイル基もしくは、ベンゾイル、ｐ−メトキシベンゾイ
ル、ｐ−ニトロベンゾイル、トルイル、ナフトイル等の
アロイル基を意味する。

化合物（Ｉ）の塩は、薬理上許容される酸付加塩、金属
塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩。

アミノ酸付加塩等を包含する。

化合物（Ｉ）の薬理上許容される酸付加塩としては、塩
酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、マレイ
ン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩。

クエン酸塩等の有機酸塩があげられ、薬理上許容される
金属塩としてはナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ
金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土
類金属塩のほか、アルミニウム塩、亜鉛塩もあげられ、
薬理上の許容される有機アミン付加塩としてはモルホリ
ン、ピペリジン等の付加塩、薬理上許容されるアミノ酸
付加塩としてはリジン、グリシン、フェニルアラニン等
の付加塩があげられる。

次に本発明化合物の製造法について説明するが、製造法
はそれらに限定されるものではない。

（製法１．） Ｑ　　（ＣＨ２）　Ｊ＋　（ＣＨ２）　ｌ　Ｌ　　　（
ＩＩ　）十 （反応式中、Ｌは脱離基を意味し、例えば塩素。

臭素、ヨウ素等のハロゲン原子または、メタンスルホニ
ルオキシ等のアルキルスルホニルオキシ基モジ＜はフェ
ニルスルホニルオキシ、ｐ−）ルエンスルホニルオキシ
等のアリールスルホニルオキシ基などを包含する。Ｑ、
　ｗｌ、　ｗ２．　Ｒ１＋　Ｒ２＋　Ｒ３゜ｋ、ｌ、ｍ
、ｎ、ｐは前記と同義である）原料化合物（旧は例えば
、Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、、２８゜６４７　（１９
８５）、　特開昭５９−４２３８３号公報、　Ｂｕｒ、
’　Ｊ、　Ｍｅｄ。

Ｃｈｅｍｌ、　　２２．２４３　（１９８７）等に、ま
た同じく原料化合物（Ｉ）は例えば、Ｊ、　Ｍｅｄ、　
Ｃｈｅｍ、、　　３０．６８２（１９８７）等に記載さ
れている公知化合物であるか、あるいは文献記載の方法
に準じて合成することができる。

反応は溶剤中で、好ましくは塩基の存在下好適に実施す
ることができる。使用する溶剤は本反応に関与しなけれ
ば特に限定はなく、例えばテトラヒドロフラン、ジオキ
サンのようなエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルアセトアミドのような脂肪酸ジメチルアミド類、ア
セトン、メチルエチルケトンのようなケトン類、メタノ
ール。

エタノール、イソプロピルアルコールのようなアルコー
ルＬ塩化メチレン、クロロホルム、二塩化エタン等のハ
ロゲン化炭化水素類、酢酸エチル等のエステル類および
ジメチルスルホキシド等が単独または混合して用いられ
る。また、使用する塩基としては、重炭酸す）　ＩＪウ
ム１重炭酸カリウムのようなアルカリ金属重炭酸塩、炭
酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸
塩。

水素化ナトリウムのような水素化アルカリ金属、ナトリ
ウムメトキシド、ナトリウムエトキシドのようなアルカ
リ金属アルコキシド、トリメチルベンジルアンモニウム
ハイドロキサイド（トリトンＢ）のようなアンモニウム
塩、トリエチルアミン。

ピリジンのような有機塩基などがあげられる。

反応温度は０〜１８０℃、好ましくは室温〜１５０℃で
、反応時間は反応温度によって異なるが、通常は３０分
〜２０時間である。

（製法２゜） （反応式中、Ｑ、　　Ｌ、　Ｗ、、　Ｗ２．　ＲＩ＋　
Ｒ２，Ｒ３，ｋ。

１、　ｍ、　　ｎ、　　ｐは前記と同義である）原料化
合物（ＩＶ）は例えば、Ｊ、　１Ｊｅｄ、　Ｃｈｅｍ、
、２８゜６４７　（１９８５）、　Ｂｕｒ、　Ｊ、　Ｍ
ｅｄ、　Ｃｈｅｍ、、　２２．２４３　（１９８７）等
に、また同じく原料化合物（Ｖ）は、Ｊ、　Ｍｅｄ、　
Ｃｈｅｍ、。

３０、６８２　（１９８７）、　Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈ
ｅｍ、、　　２９．１１３４　（１９８６）等に記載さ
れている公知の方法あるいは公知の方法に準じて合成す
ることができる。

反応は製法１に記載した反応条件に準じて同様に実施す
ることができる。

（製法３．） （ＶＩａ） 前記と同義である）を表し、Ｗ２．　Ｒ＋、　Ｒ２，Ｒ
３，ｋ　。

ｍ、ｎ、ｐは前記と同義である〕 原料化合物（ＶＩａ）は例えば、Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈ
ｅｍ、、２８゜６４７　（１９８５）等に記載されてい
ｇ公知の方法あるいは公知の方法に準じて合成すること
ができる。

反応は製法１に記載した反応条件に準じて同様に実施す
ることができる。

（製法４．） （式中、Ｘ、、　Ｘ２．　Ｙ、、　Ｙ２＋　Ｙ３．　Ｚ
　ハ前記と同義である）を表し、Ｒ２，Ｒ，、Ｒ，、Ｒ
３，ｋ、　ｍ、　　ｎ、　　ｐは前記と同義である〕 反応は、製法１に記載した反応条件に準じて、同様に実
施することができる。なお、原料化合物（Ｖｌｂ）は新
規化合物であり、次の反応式に従い合成することができ
る。

−（ＶＩｂ） （反応式中、Ｈａｄは塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン
原子を表し、Ｘ、、　Ｘ２．　Ｙ、、　Ｙ２．　Ｙ３．
　Ｚ、　　ｋは前記と同義である） 反応は製法１に記載した反応条件に準じて、同様に実施
することができる（参考例４参照）。

なお、化合物（■）または（■）′は、例えば、Ｊ、　
Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、　１８６３　（１９６２）等に記
載の方法あるいはそれに準じて合成することができる。

（！！法５．） 前記一般式（Ｉ）において、Ｙ、、　Ｙ２またはＹ３゜
の内、少なくとも一つが水素原子の化合物の場合、一般
式（ＩＸ） Ｈａ　ｊ！　（ＣＲ２）　−Ｃ○○Ｒ，（ＩＸ）（式中
、Ｒ４，Ｈａβ、ｑは前記と同義である）と塩基の存在
下反応することにより、当該水素原子が（ＣＨ２）ｑＣ
ＯＯＲ，（式中、ｑは前記と同義である）で置換された
化合物〔以下化合物（Ｉｃ）という〕を得ることができ
る。

反応条件は製法１に記載したと同様の条件が適用できる
。

（製法６．） 製法５で得られる化合物（ＩＣ）において、Ｒ１がｔ−
ブチル基の場合、酸処理することによってＲ１が水素原
子で表される化合物を得ることができる。

酸としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸。

過塩素酸、塩酸等が単独または混合して、そのままある
いは溶媒中で使用される。溶媒中で反応する場合、溶媒
としては、製法１に例示したもののうち、アルコール類
を除いた溶媒類が用いられる。

反応は一７８〜１５０℃、好ましくは０〜１００℃で、
通常３０分〜１０時間で終了する。

（製法７．） 前記一般式（Ｉ）において、Ｙ、、Ｙ、またはＹ３の内
、少なくとも一つがトリチル基で表される化合物の場合
、酸処理することにより、当該置換基が水素原子で表さ
れる化合物を得ることができる。

ここで脱トリチル化の条件は、製法６で記載したのと同
様の条件が適用できる。

上記各製造法における一一一鵬一一中間体および目的化
合物は有機合成化学で常用される精製法、例えば、ｐ過
、有機溶媒、例えば酢酸エチル、塩化メチレン、クロロ
ホルム等による抽出、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマ
トグラフィー等に付して単離精製することができる。ま
た中間体においては、特に精製することなく次の反応に
供することも可能である。

化合物（Ｉ）の塩を取得したいとき、化合物（Ｉ）が塩
の形で得られる場合には、そのまま精製すればよく、ま
た遊離の形で得られる場合には、通常の方法により塩を
形成させればよい。

また、化合物（Ｉ）およびその塩は、水または各種溶媒
との付加物の形で存在することもあるが、これら付加物
も本発明に包含される。

以上の製造法によって得られる化合物（１）には、光学
異性体等の存在する化合物もあるが、本発明はすべての
可能な立体異性体およびそれらの混合物も包含される。

各製造法によって得られる化合物（Ｉ）の具体例を第１
表に示す。なお、化合物番号は後述する実施例番号に対
応している。

第　　　　１　　　　表 構造式中、Ａｒは Ｈ３ ＣＨ１ 本発明化合物（１）は、優れたロイコトリエンＤ４の拮
抗作用を有しており、以下に抗ロイコトリエンＤ４作用
、気管支拡張作用および抗喘息作用について説明する。

（１）　　抗ロイコトリエンＤ１作用 本発明化合物のｉｎ　ｖｉｔｒｏにおける抗ロイコトリ
エンＤ４作用をモルモット摘出回腸標本を用いてマグヌ
ス法にて検討した。実験は体重３００〜４００ｇのハー
トレイ系雄性モルモットから回腸を摘出し、３１ｔ、９
５％０□、５％ＣＯ□混合ガス通気下のタイロード液中
に懸垂させ、約１時間安定させた後、合成ロイコトリエ
ンＤ４５ｎＭによる収縮高をアイソトニックトランスデ
ユーサー（ＴＤ−１１２３：日本光電）を介してレコー
ダー（ＴＹＰＥ３０６６：横河北辰電気）に記録させた
。供試化合物は５分間前処理し、コントロールの収縮高
に対する各濃度の抑制率を求め、回帰直線から、５０％
抑制率を示す薬物濃度（ＩＣｓｏ：μＭ）を算出した。

結果を第２表に示した。

（２）受身’／　５　ルツ・ゾール（Ｓｃｈｕｌｔｚ−
Ｄａｌｅ）反応に対する影響 江田ら〔日薬理誌、聾、　２３７　（１９７０））の方
法で予め作成したウサギ抗卵白アルブミン血清を体重　
３５０〜５００ｇのハートレイ系雄性モルモットに腹腔
的投与して受身的に感作し、２４時間後気管を摘出し実
験に使用した。気管はＥｍｍｅｒｓｏｎおよび！、（ａ
　ｃ　ｋ　ａ　ｙの方法［：　Ｊ、　Ｐｈａｒｍ。

Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、　３１，７９８　（１９７９）
　〕に準じてｚｉｇ−ｚａｇｓｔｒｉｐを作成し、３７
℃、９５％０□、５％ＣＯ。

混合ガス通気下のクレブス・ヘンセライト液中に懸垂さ
せ、約１時間安定させた後、抗原である卵白アルブミン
を加え（最終濃度＝１■／ｍ１）アイソトニックトラン
スデユーサ−（ＴＤ−１１２Ｓ：日本光電）を介してレ
コーダー（ＴＹＰＥ３０６６　：横河北辰電気）に記録
させた。供試化合物は収縮高が一定に達した後、累積的
に添加しその弛緩率を求め回帰直線から５０％弛緩率を
示す濃度（Ｉ　Ｃｓｏ　：μＭ）を算出した。結果を第
２表に示した。

第　　　　２　　　　表 （３）実験的喘息に対する影響 ５ａｎｔｉｖｅｓらの方法［Ｊ、　Ａｌｌｅｒｇｙ　Ｃ
ｈｉｎ、　１ｍｍｕｎｏｌ。

７５、５８２　（１９７６））に準じて予め作成したモ
ルモット抗卵白アルブミン血清を体重３５０〜５００ｇ
のハートレイ系雄性モルモットに腹腔内に投与して受身
的に感作し、２４時間後抗原投与によるアナフィラキシ
−性気道収縮反応をＫｏｎｚｅｔｔａｎｄ　Ｒ６５ｓｌ
ｅｒ法［Ｋｏｎｚｅｔｔ、　Ｈａｎｄ　Ｒ６５ｓｌｅｒ
、　Ａｒｃｈ。

Ｂｘｐ、Ｐａｔｈ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、　１９５．
７１　（１９４０）：ｌの変法にて測定したウレタン麻
酔下モルモットの気管にカニユーレを挿入固定し、これ
に人工呼吸器（１回送気１５ｍ１．送気回数７５回／分
、肺の負Ｍ圧８ｃ＋ｎＨ２０）ブロンコスパスムトラン
スデューサー（Ｉｌｇｏ　Ｂａ５ｉｌｅ社）を連結した
。

ガラミン１０ｍｇ／ｋｇ静脈内投与により自発呼吸を停
止後、卵白アルブミン５　ｌＴＩｇ／　ｋｇを頚静脈投
与してアナフィラキシ−性気道収縮反応を惹起させ、側
路よりのエアーオーバーフロー量ヲトランスデューサー
を介してポリグラフ（ＲＭ−４５：日本光電）に記録し
た。供試化合物は最大の気道収縮の生じている抗原投与
の９０秒後に静脈内投与し、気道収縮の緩解作用を観察
した。

結果は、第２表に尽したいずれの供試化合物（１０ｍｇ
／ｋｇ）においても、アミノフィリンと同等以上の作用
を示した。

化合物（１）またはその薬理上許容される塩はその薬理
作用に応じて、投与目的に対し、そのままあるいは各種
の製薬形態で使用することができる。本発明の製薬組成
物は活性成分として、有効な量の化合物（Ｉ）またはそ
の薬理上許容される塩を薬理上許容される担体と均一に
混合して製造できる。この担体は投与に対して望ましい
製剤の形態に応じて、広い範囲の形態をとることができ
る。これらの製薬組成物は、経口的または注射による投
与に対して適する単位服用形態にあることが望ましい。

経口服用形態にある組成物の調製においては、何らかの
有用な薬理的に許容しろる担体が使用できる。例えば懸
濁剤およびシロップ剤のような経口液体調製物は、水、
ラニークロース。ソルビトール、フラクトースなどの糖
類、ポリエチレングリコール、プロピレングリコールな
どのグリコール類、ゴマ油、オリーブ油、大豆油などの
油類、アルキルバラヒドロキシベンゾニートナどの防腐
剤、ストロベリーフレーバー。

ペパーミントなどのフレーバー頚などを使用して製造で
きる。粉剤、火剤、カプセルおよび錠剤は、ラクトース
、グルコース、シニークロース、マニトールなどの賦形
剤、でん粉、アルギン酸ソーダなどの崩壊剤、マグネシ
ウムステアレート、タルクなどの滑沢剤、ポリビニルア
ルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチンな
どの結合剤、脂肪酸エステルなどの表面活性剤、グリセ
リンなどの可塑剤などを用いて製造できる。錠剤および
カプセルは投与が容易であるという理由で、最も有用な
単位経口投与剤である。錠剤やカプセルを製造する際に
は個体の製薬担体が用いられる。また注射用の溶液は、
蒸留水、塩溶液、グルコース溶液または塩水とグルコー
ス溶液の混合物から成る担体を用いて調製することがで
きる。化合物（Ｉ）もしくはその薬理的に許容される塩
の有効容量および投与回数は、投与形態、患者の年齢９
体重症状等により異なるが、通常１日当り、１〜５０ｍ
ｇ／ｋｇを３〜４回に分けて投与するのが好ましい。

その他、化合物（１）はエアロゾル、微粉化した粉末も
しくは噴霧溶液の形態で吸入によっても投与することが
できる。

エアロゾル投与に対しては、本化合物を適当な製薬学的
に許容し得る溶媒例えばエチルアルコールまたは混和性
溶媒の組合せに溶解し、そして製薬学的に許容し得る噴
射基剤と混合することができる。この様なエアロゾル組
成物を、加圧された組成物を放出するために適するエア
ロゾル・バルブを備えた耐圧容器に充填して使用する。

好ましくはエアロゾル・バルブは計量バルブである、即
ち前もって決められたエアロゾル組成物の有効投薬量を
放出するバルブである。

以下に、本発明の実施例および参考例を示す。

実施例１゜ ７−　Ｃ３−（４−（３−（４−アセチル−３−ヒドロ
キシ−２−ｎ−プロピルフェノキシ）プロピルコピペラ
ジン−１−イル〕プロピル）−１，３−ジメチルキサン
チン塩酸塩 １．３−ジメチル−７−（３−ヨードプロピル）キサン
チン１．５５ｇ（４，４６ミリモル）、２−ヒドロキシ
−３−プロピル−４−〔３−（ピペラジソー１−イル）
プロポキシジアセトフェノンｉ、５゜ｇ（４，６８ミＪ
モル）およびトリエチルアミン３、１１ｍｌ　（２２，
３ミリモル）の混合物をエタノールｌ　５＋ｎｌ中２．
５時間加熱還流した。反応終了後、減圧濃縮し、飽和重
曹水３０ｍ１を加え、クロロホルム３０ｍ１で３回抽出
した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノール２Ｑｍｌに
溶解し、飽和塩酸メタノール溶液５ｍｌを加えた。析出
した結晶をｐ底抜、減圧下乾燥し、標題の化合物２．０
２ｇ（収率６９％）を白色結晶として得た。

融点　２４５．２〜２４６．４℃ 元素分析値（Ｃ２１１Ｈ１゜Ｎ６０５・３　ＨＣｌ　−
’ＡＨｘＯとして） 理論値（％）　　：　Ｃ５１，０３Ｈ６，７３Ｎ　１２
．７５実測値（％）　　：　Ｃ５１，０８Ｈ６，５５Ｎ
　１２．４２Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）　　しｍａｘ　　（ｃｍ
−’）　　：　　３４４０　　（ｂｒ）、１６９８．１
６８１．１６５７ Ｎ　Ｍ　Ｒ（０２０）　　δ（ｐｐｍ）　：　８．０１
　（ｓ、　１ｔｌ）、７．７７（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝８．
０Ｈ２）、６．６２　（ｄ、　１８．　Ｊ＝８．０Ｈｚ
）、４．４５　（ｔ、　　２Ｈ）、４．２３　（ｔ、　
　２Ｈ）、３．７６　（ｂｒｓ、　　８Ｈ）、３．５３
　（ｔ、　　２Ｈ）、３．４９　（ｓ、　　３Ｈ）、３
．４０　（ｔ、　　２１１＞、３．３２　（ｓ、　　３
１１）、２．５７　　（ｓ、　　３Ｈ）、２．５１　　
（ｔ、　　２日）、２．４５〜２．２５　　（ｍ、　　
４Ｈ）、１．５５〜ＩＪ５　　（ｍ、　　２ｔｌ）、０
．８８　　（ｔ、　　３）１） 実施例２゜ １−　Ｃ３−（４−〔３−（４−アセチル−３−ヒドロ
キシ−２−ｎ−プロピルフェノキシ）プロピル〕ピペラ
ジンー１−イル〕プロピル）−３，７−ジメチルキサン
チン塩酸塩 １．３−ジメチル−７−（３−ヨードプロピル）キサン
チンの代わりに３．７−シメチルー７−（３−ヨードプ
ロピル）キサンチン１．５５ｇ（４，４６ミリモル）を
用いること以外は、実施例１とほぼ同様の操作により標
題の化合物１．６９ｇ（収率５８％）を白色結晶として
得た。

融点　２４２．６〜２４４．１℃ 元素分析値（Ｃ２８Ｈ４゜Ｎ６０．・３ＨＣｊ！−％Ｈ
２０として） 理論値（％）：Ｃ５１，０３Ｈ６，７３Ｎ　１２．７５
実測値（％）　　：　Ｃ５０，７４Ｈ６，５３Ｎ　１２
．９８Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）　　νｍａｘ　（ｃｍ−’）　
　：　　３４２０　　（ｂｒ）、１７００．１６８２．
１６５５ ＮＭＲ（［＋２０）　　δ（ｐｐｍ）　　：　７．９２
　（ｓ、　　ＬＨ）、７．７３（ｄ、　　ＩＨ，Ｊ＝９
．０Ｈｚ）、６．５９　（ｄ、　　ＬＨ，Ｊ＝９．０Ｈ
ｚ）、４゜２２　　（ｔ、　　２Ｈ）、　　４．１１　
　（ｔ、　　２Ｈ）、　　３．９３　（ｓ、　　３Ｈ）
、３．８０　（ｂｒｓ、　　８Ｈ）、３．５６　（ｔ、
　　２Ｈ）、３．４８　（ｓ、　　３Ｈ）、３．４３　
（ｔ、　　２Ｈ）、２．５６　　（３，３Ｈ）、２．４
９　　（ｔ、　　２Ｈ）、２．４５〜２．３０　（ｍ、
　　２Ｈ）、２．２５〜２．１５　（ｍ、　　２Ｈ）、
１．５０〜１．３５　（ｍ、　　２Ｎ）、０．８９　　
（ｔ、　　３Ｈ）実施例３゜ ７−　Ｃ２−〔４−［３−（４−アセチル−３−ヒドロ
キシ−２−ｎ−プロピルフェノキシ）プロピル〕ピペラ
ジンー１−イル〕エチル）−１，３−ジメチルキサンチ
ン塩酸塩 １．３−ジメチル−７−（３−ヨードプロピル）キサン
チンの代わりに１，３−ジメチル−７−（２−ヨードエ
チル）キサンチン１．１６ｇ（３，４７ミリモル）を用
いること以外は実施例１とほぼ同様の操作により、標題
の化合物１．０７ｇ（収率４８％）を白色結晶として得
た。

融点　２０３〜２０５℃ 元素分析値（Ｃ２ｑ　Ｈ３ｅ　Ｎ　ｓ　Ｏｓ・３ＨＣｊ
！として）理論値（％）　　：　Ｃ５０，９９Ｈ６，５
０Ｎ　１３．２１実測値（％”）　　：　Ｃ５０，７５
Ｈ６，５０Ｎ　１２．７４Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）　　しｍａ
ｘ　　（ａｍ−’）　　：　　３５２０．３４５０．１
６９５．１６７０．１６３５ ＮＭＲ（０２０）　　δ（Ｉ］ｐｍ）　：　８．０８　
（ｓ、　ＩＨ）、７．７３（ｄ、　１Ｎ）、６．６０　
（ｄ、　ＩＩＩ）、４．７１’　（ｔ、　２Ｂ）、４．
２２（ｍ、　ＩＨ）、３．８〜３．４　（ｍ、　１２Ｈ
）、３．４７　（ｓ、　３Ｈ）、３．３１　（ｓ、　３
Ｈ）、２．５５　（ｓ、　３ｔｌ）、２．４５　（ｔ、
　２）１＞、２．３５　（ｍ、　２Ｈ）、２．４　（ｍ
、　２ｆｌ）、０．８６　（ｔ、　３Ｈ）実施例４゜ ７−　（２−（４−（２−（４−アセチル−３−ヒドロ
キシ−２−ｎ−プロピルフェノキシ）エチルコピペラジ
ン−１−イル〕エチル：］−］１．３−ジメチルキサン
チン塩酸 塩−ヒドロキシ−３−プロピル−４−Ｃ３−（ピペラジ
ン−１−イル）プロポキシジアセトフェノンの代わりに
２−ヒドロキシ−３−プロピル−４−Ｃ２−（ピペラジ
ン−１−イル）エトキシ〕アセトフェノン２．０３ｇ（
５，９９ミリモル）を用いること以外は実施例３とほぼ
同様の操作により、標題の化合物２．２６ｇ（収率５５
％）を白色結晶として得た。

融点　１９１〜１９２．５℃ 元素分析値（Ｃ２６Ｈ３ｓ　Ｎ　ｓ　Ｏｓ・３Ｈ（ｌと
して）理論値（％’）　　Ｉ　Ｃ５０，２１Ｈ６，３２
Ｎ　１３．５２実測値（％）　　：　Ｃ４９，９５Ｈ６
，３６Ｎ　１３．１２Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）　　νｍａｘ（
ｃｍ−’）　　：　３４５０　（ｂｒ）、１７００．１
６８０．１６６０．１６３Ｏ ＮＭＲ（０２０）　　δ（ｐｐｍ）　：　８．０６　（
ｓ、　１）１）、７．７９（ｄ、　ＩＨ）、６．６４　
（ｄ、　１１（）、４．６５　（ｔ、　２Ｈ）、４．５
３（ｔ、　２Ｈ）、３．８〜３．４　（ｍ、　１２ｆｌ
）、３．４３　（ｓ、　３Ｈ）、３．２４　（Ｓ、　３
）１）、２．５８　（ｓ、　３ｆｔ）、２．４７　（ｔ
、　２Ｈ）、ＩＪ２　（ｍ、　２Ｈ）、０．８２　（ｔ
、　３１（）実施例５゜ ？−（３−（４−（３−（４−アセチル−３−ヒドロキ
シ−２−ｎ−プロピルフェノキシ）プロピル〕ホモピペ
ラジンー１−イル〕プロピル〕−１，３−ジメチルキサ
ンチン塩酸塩 ２−ヒドロキシ−３−プロピル−４−（３−（ピペラジ
ン−１−イル）プロポキシ〕アセトフェノンの代わりに
２−ヒドロキシ−３−プロピル−４−［：３−　（ホモ
ピペラジン−１−イル）プロポキシ］アセトフェノン４
．００ｇ（１２ミリモル）を用いること以外は実施例１
とほぼ同様の操作により、標題の化合物２．１３ｇ（収
率３０％）を白色結晶として得た。

融点　１９９．１〜２００．８℃ 元素分析値（Ｃ２９Ｈ４２Ｎ　ｅ　Ｏｓ・３ＨＣβとし
て）理論値（％）　　：　Ｃ５２，４５Ｈ６，８３Ｎ　
１２．６６実測値（％）　　：　Ｃ５２，８８８７，０
５Ｎ　１２．５４Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）　　νｍａｘ（ｃｍ
−’）　　：　３４４０　（ｂｒ）、１６９４、ＮＭＲ
（ＤＭＳＯＪｓ）　　δ（ｐｐｍ）　：　１２．８４　
（ｓ、　１）り、８．１７　（ｓ、　１ｆｌ）、７．８
２　（ｄ、　ＬＨ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、６．６５（ｄ、
　ｌｆｌ、　Ｊ＝９．０Ｈｚ）、４．３９　（ｔ、　２
Ｈ）、４．１８　（ｔ、　２Ｈ）、３．９５〜３．０５
　（ｍ、　１４Ｈ）、３．４４　（ｓ、　３Ｈ）、３．
２４　（Ｓ。

３）１）、２．５８　（ｓ、　３）１）、２．６０〜２
．５０　（ｍ、　２）１）、２．４０〜２．１５　（ｍ
、　　２Ｈ）、１．５５〜１．４５　（ｍ、　　２８）
、０，８８（ｔ、　　３Ｈ） 実施例６゜ ？−〔３−Ｃ４−［３−（４−アセチル−３−ヒドロキ
シ−２−ｎ−プロピルフェノキシ）プロピル〕　ピペラ
ジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−１，３
−ジメチルキサンチン塩酸塩１．３−ジメチル−７−（
２，３−エポキシプロピル）キサンチン１．１１ｇ（４
，６８ミリモル）および２−ヒドロキシ−３−プロピル
−４−Ｃ３−（ピペラジン−１−イル）プロポキシ〕ア
セトフェノン１．５０ｇ（４，６８ミ！Ｊモル）の混合
物をエタノール１５ｍ１中、３時間加熱還流した。減圧
濃縮後、メタノールに溶解させ、飽和塩酸メタノール溶
液を加えた後再び減圧濃縮した。残渣にイソプロピルア
ルコールを加えて加熱溶解し、冷却後生ずる結晶をイソ
プロピルアルコールで再結晶し、標題の化合物２．２２
ｇ（収率７１％）を白色結晶として得た。

融点　２３１．４〜２３３．１℃ 元素分析値（Ｃ２ｉＨ４ｏＮｓＯｓ　・２ＨＣ１−Ｈ２
Ｏとして） 理論値（％）　　：　Ｃ５１，９１Ｈ６，７３Ｎ　１３
．２０実測値（％）　　：　Ｃ５１，９３８６，８５Ｎ
　１２．９８Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）　νｍａｘ　（ｃｍ−’
）　　＋　３４００　（ｂｒｓ）、１６９９、ＮＭＲ（
Ｄ、Ｏ）　　δ（Ｉ）ｐｍ）　：　８．００　（ｓ、　
ＬＨ）、７．７７（ｄ、　１）１．　Ｊ＝８．９１（Ｚ
）、６．６２　（ｄ、　１）１．　Ｊ＝８．９Ｈｚ）、
４．６５〜４．４０　（ｍ、　２Ｈ）、４．３５〜４．
２５　（ｍ、　ＩＨ）、４．２２　（ｔ、　２）１）、
３．８０〜３．２０　（ｍ、　１２）１）、３．５１　
（Ｓ。

３Ｈ）、３．３３　（ｓ、　３Ｈ）、２．５７　（ｓ、
　３Ｈ）、２．５１　（ｔ。

２Ｈ）、２．４０〜２．２５　（ｍ、　２Ｈ）、１．５
５〜１．３５　（ｍ、　２Ｂ）、０．８８　（ｔ、　３
Ｈ） 実施例７゜ １−　（４−（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−
２−ｎ−プロピルフェノキシ）プロピルコピペラジン−
１−イル〕−２−ヒドロキシプロピル）−３，７−ジメ
チルキサンチン塩酸塩１．３−ジメチル−７−（２，３
−エポキシプロピル）キサンチンの代わりに３．７−　
ジメチル−１−（２，３−エポキシプロピル）キサンチ
ン１．１１ｇ（４，６８ミｌＪモル）を用いること以外
は実施例６とほぼ同様の操作により、標題の化合物２．
　ＯＯｇ（収率６７％）を白色結晶として得た。

融点　２５４．９〜２５６．１℃ 元素分析値（Ｃ２８８４ＯＮ６０ｇ　・２８Ｃβ・’Ａ
ＬＯとして）理論値（％）　　：Ｃ５２，６６Ｈ６，７
９Ｎ１３．１６実測値（％）　　：Ｃ５２，７５Ｈ６，
６５Ｎ１３．０９［Ｒ（ＫＢｒ）　　ν、、、　　（ｃ
ｍ−’）　　：３４２０．１７０４．１６５２ＮＭＲ（
０２０）δ（ｐｐｍ）　　ニア、９１（ｓ、　ＩＮ）　
、７．７５（ｄ、　２Ｈ。

Ｊ＝８．９Ｈｚ）、６．６Ｈｄ、　２Ｈ，Ｊ＝８．９ｔ
ｌｚ）、４．５０〜４．３５（ｍ、　１８）　、４．２
２（ｓ、　３）１）　、４．２５〜４．１５（ｍ、　Ｉ
Ｈ）、４．０５〜３．９５（＋ｎ、　ＩＨ）　、３．５
５〜３．３５（＋ｎ、　４Ｈ）、３．５３（ｓ、　３ｆ
ｌ）　、２．５７（ｓ、　３Ｈ）　、２．５１（ｔ、　
２８＞、２．４０〜２．２５（ｍ、　２Ｈ）　、１．５
５〜１．３５（ｍ、　２Ｈ）、０．８９（ｔ、　３１（
） 実施例８゜ ？−［３−（４−（３−（４−アセチル−３−ヒドロキ
シ−２−ｎ−プロピルフェノキシ）プロピル〕ホモピペ
ラジンー１−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−１，
３−ジメチルキサンチン塩酸塩 ２−ヒドロキシ−３−プロピル−４−（３−（ピペラジ
ン−１−イル）プロポキシ〕アセトフェノンの代わりに
２−ヒドロキシ−３−プロピル−４−〔３−（ホモピペ
ラジン−１−イル）プロポキシ〕アセトフェノン４．０
０ｇ（１２ミリモル）を用いること以外は実施例６とほ
ぼ同様の操作により、標題の化合物２．６５ｇ（収率３
６％）を白色粉末として得た。

融点　２１６．９〜２１８．３℃ 元素分析値　（Ｃ２９１（４２Ｎ６０１１・３ＨＣＡと
して）理論値（％）　　：Ｃ５２，４５Ｈ６，８３Ｎ１
２．６６実測値（％”）　　：Ｃ５２，３２Ｈ７，１１
Ｎ１２．５８ＩＲ（にＢｒ）　　ν、、、　　（ａｍ　
’）　　：３４２０（ｂｒ）、　１６９６．１６５ＯＮ
ＭＲ（ＤＭＳＯ−６６）δ（１）ｐｍ）　　：１２．８
４（ｓ、　ＩＨ）、８．０６　（ｓ。

１）１）　、７．８２（ｄ、　ｌｆｔ、　Ｊ＝８．９Ｈ
ｚ）、６．６５（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝８、９Ｈｚ）、４．
５０〜４．２５（ｍ、　３Ｈ）　、４．１８（ｔ、　２
Ｈ）、４、’ｌＯ〜３．１０（ｍ、　１４Ｈ）、３．４
５（ｓ、　３）１）　、３．２５（ｓ。

３Ｈ）　、２．５８（ｓ、　３Ｈ）　、２．６５〜２．
５０（ｍ、　２Ｈ）、２．４０〜２．１０（ｍ、　　２
Ｈ）　　、１．５５〜１．４０（ｍ、　　２ｔｌ）　　
、０．８９（ｔ、　　３８） 実施例９゜ ７−　Ｃ３−Ｃ４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−
２−ｎ−プロピルフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピ
ルコピペラジン−１−イルＥ　−２−ヒドロキシプロピ
ル）−１，３−ジメチルキサンチン塩酸塩 １．３−ジメチル−７−〔２−ヒドロキシ−３−（ピペ
ラジン−１−イル）プロピルクキサンチンＬ、５０ｇ（
４，６５ミリモル）と４−（２，３−エポキシプロピル
）−２−ヒドロキシ−３−プロピルアセトフェノン１．
１７ｇ（４，６５ミリモル）の混合物をエタノール３０
ｍ１中２時間加熱還流した。

この後、実施例６とほぼ同様の操作により標題の化合物
１．８２ｇ（収率５６％）をジアステレオマー混合物の
白色粉末として得た。

融点　２３４．３〜２３６．１℃ 元素分析値（Ｃ２ｅ　Ｈ４゜Ｎ６０．・３ＨＣβ・Ｈ，
０として）理論値（％）　　：Ｃ４８，０４Ｈ６，４８
Ｎ１２．００実測値（％）　　：Ｃ４７，７９Ｈ６，６
２Ｎ１１．８０ＩＲ（にＢｒ）　　ν、、、　　（ａｍ
−’）　　：　３４００（ｂｒ）、　　１７００．　１
６５４゜ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ）δ（ｐｐｍ）　　：
１２．８４（ｓ、　　ＩＨ）、８．０７　（Ｓ。

ＬＨ＞　　、７．８２（ｄ、　　ｉｆｆ、　　Ｊ＝８．
８１１ｚ）、６．６６（ｄ、　　１Ｂ、　　Ｊ＝８、８
Ｈｚ）、４．５０〜３．１０（ｍ、　　１８Ｈ）、３．
４５（ｓ、　　３Ｈ）　　、３．２５（ｓ、　　３Ｈ）
　　、２．５９（ｓ、　　３１（）　　、２．７０〜２
．５５（ｍ。

２Ｈ）　　、１．５５〜１．４０（ｍ、　　２Ｈ）　　
、０．８９（ｔ、　　３Ｈ）実施例１０゜ １−　（３−（４−［：３−　（４−アセチル−３−ヒ
ドロキシ−２−ｎ−プロピルフェノキシ）プロピルコピ
ペラジン−１−イル〕プロピル）−３−プロピルキサン
チン塩酸塩 参考例１で得られた１−（３−ヨードプロピル）−３−
プロピル−７−ドリチルキサンチン３．６２ｇ　（６ミ
リモル）、２−ヒドロキシ−３−プロピル−４−（３−
（ピペラジン−１−イル）プロポキシ〕アセトフェノン
　２．１１ｇ（６，６ミリモル）およびトリエチルアミ
ン１．２５ｍ１（９ミリモル）の混合物をエタノール４
３ｍｌおよびクロロホルム１５ｍ１の混合溶媒中、実施
例１と同様の操作により、１−　〔３−Ｃ４−［：３−
　（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロピル
フェノキシ）プロピルコピペラジン−１−イル〕プロピ
ル）−３−プロピル−７−トリチルキサンチンの粗生成
物を得た。これにテトラヒドロフラン４Ｑｍｌおよび１
規定塩酸１５ｍ１を加え２０分間加熱還流をした。

減圧濃縮後、飽和重曹水４Ｑｍｌを加え、クロロホルム
３０ｍ１で３回抽出し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸す
）　ＩＪウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロ
ホルム／メタノール−１５／１）で分離精製して目的物
の両分を得た。これに酢酸エチル２０ｍ１を加え溶解さ
せ、飽和塩酸酢酸エチル溶液を加えて析出する結晶をｐ
取乾燥させて標題の化合物２．５０ｇ（収率５８％）淡
黄色結晶として得た。

融点　２５５．７〜２５７．５℃ 元素分析値（Ｃ２□８４２ＮＳＯ５・３ＨＣｊ！−Ｈ２
０として）理論値（％）　　：Ｃ５１，０７Ｈ６，９５
Ｎ１２．３２実測値（％）　　：Ｃ５１，３２Ｈ６，９
６Ｎ１２．１８ＩＲ（ＫＢｒ）　　ν、、、　　（ｃｍ
−’）　　：３４２０（ｂｒｓ）、　　１７０２．　１
６７８゜ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ　ｓ）δ（ｐｐ＋ｎ）　
　：　　１２．８４（ｓ、　　ＬＨ）　　、８．０７（
ｓ、　　ＬＨ）　　、７．８２（ｄ、　　ＩＨ，Ｊ＝９
，０Ｈｚ）、６．６５（ｄ、　　１Ｎ。

Ｊ＝９．０）Ｉｚ）、４．１９（ｔ、　　２１（）　　
、４．０５〜３．９０（ｆｆＩ、　　４Ｈ）　　、３．
９０〜３．７０（ｍ、　　４Ｈ）　　、３．６５〜３．
４０（＋ｎ、　　４Ｈ）　　、３．４０〜３．１５（ｍ
、　　４Ｈ）　　、２．５８（ｓ、　　３）１）　　、
２．６０〜２．４５（ｍ、　　２Ｈ）　　、２．３５〜
２．２０（ｍ、　　２Ｎ）　　、２．１５〜２．００（
ｍ、　　２ｔｌ）　　、１．８０〜１．６５（ｍ、　　
２Ｈ）　　、１．５５〜１．４０（＋ｎ、　　２ｔｌ）
　　、１．００〜０．８５（ｍ、　　６Ｈ）実施例１１
゜ １−　（３−Ｃ４−Ｃ３−（４−アセチル−３−ヒドロ
キシ−２−ｎ−プロピルフェノキシ）プロピルコピペラ
ジン−１−イル〕プロピル’］　−１−力ルボキシメチ
ル−３−プロピルキサンチン塩酸塩 実施例１０で得られた１−〔３−Ｃ４−Ｃ３−（４−ア
セチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロピルフェノキシ
）プロピルコピペラジン−１−イル〕プロピル−３−プ
ロピルキサンチン（フリー体）　２．９３　ｇ　（５，
２９ミリモル）およびトリトン８３．６１ｍｌ　（４０
％メタノール溶液７．９３ミリモル）をジメチルホルム
アミド３　Ｑｍｌに溶解し、ブロモ酢酸ｔ−ブチルエス
テル１．０３ｍｌ　（６，３５ミリモル）を加えた。室
温で３０分間撹拌後、減圧濃縮し、水３　Ｑｍｌを加え
クロロホルム３Ｑｍｌで３回抽出した。飽和食塩水で洗
浄、無水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥後溶媒を減圧下留去
した。残渣に塩化メチレン１０ｍＬ）リフルオロ酢酸Ｉ
Ｑｍｌを加え室温で５時間撹拌した。減圧濃縮後、残渣
に飽和重曹水を加えｐ　Ｈ７，５としクロロホルム３Ｑ
ｍｌで３回抽出した。抽出液は＆８！和食塩水で洗浄、
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。

残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：
メタノール）で分離精製し目的物の両分を得た。次いで
実施例１０と同様の方法で塩酸塩とし、標題の化合物１
．９１ｇ（収率４７％）を白色粉末として得た。

融点　２２８．２〜２３０．１　℃ 元素分析値（Ｃ，、ｌ（、、Ｎ、０．・３ＨＣ１・２．
５）＋２０として）理論値（％）　　：Ｃ４８，５４８
６，８３Ｎ１０．９６実測値（％）：Ｃ４８，３０Ｈ６
，９５Ｎ１１．０９［Ｒ（ＫＢｒ）　　ν、、、　　（
ａｍ−’）　　：　３４３０（ｂｒ）、　　１７００．
　１６５２ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−６６）δ（ｐｌｕｍ）　
　：１２．８４（ｓ、　　１ｔｌ）、８．０９　（ｓ。

１）１）　　、７．８２（ｄ、　　１）１．　　Ｊ＝９
．０Ｈｚ）、６．６５（６，１）１．　　Ｊ＝９、３Ｈ
ｚ）、５．１０（ｓ、　　２Ｈ）　　、４．１９（ｔ、
　　２１（）　　、４．００〜３．８５（ｍ、　　４Ｈ
）　　、３．８５〜３．１５　（ｍ、　　１２Ｈ）、２
．５８　（ｓ。

３Ｈ）　　、２．６５〜２．５０（ｍ、　　２Ｈ）　　
、２．３０〜２．１５（ｍ、　　２ｆｔ）　　、２．１
０〜１．９５（ｍ、　　２Ｈ）　　、１．８０〜１．６
５（ｍ、　　２Ｈ，）　　、１．５５〜１．４０（ｍ、
　　２１１）　　、０．９５〜０．８５（ｍ、　　６ｆ
ｌ）実施例１２゜ １−　Ｃ３−Ｃ４−［３−（４−アセチル−３−ヒドロ
キシ−２−ｎ−プロピルフェノキシ）プロピル〕　ピペ
ラジン−１−イル〕プロピル）−３−メチルキサンチン
塩酸塩 参考例２で得られた１−（３−ヨードプロピル）−３−
メチル−７−ドリチルキサンチン３．５０　ｇ（６ミリ
モル）を１−（３−ヨードプロピル）−３−プロピル−
７−トリチルキサンチンの代わりに用い、実施例１０と
同様の操作により、標題の化合物１．９１ｇ（収率４９
％）を白色粉末として得た。

融点　２７４．３〜２７６．１℃ 元素分析値（Ｃ２７８３１１Ｎ６０Ｓ・３ＨＣβ・３／
４Ｈ２０として）理論値（％）　　：Ｃ４９，９３Ｈ６
，６０Ｎ１２．９４実測値（％）　　：Ｃ５０，１９Ｈ
６，６３Ｎ１２．６４ＩＲ（ＫＢｒ）　　しｍａｘ　　
（ａｍ−’）　　：３４２０（ｂｒ）、　　１７２３．
　１６７１゜Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｄ　）、ｌ　Ｓ　Ｏ−６６）
δ（ｐｐｍ’）　　：１２．８４（ｓ、　　１）１）、
８．　（１ｇ　（ｓ。

１８）　、７．８２（ｄ、　　ＬＨ，Ｊ＝９．０ｆｌｚ
）、６．６５（ｄ、　　１）１．　Ｊ＝９、０Ｈｚ）、
４．１９（ｔ、　２日）　、３．９８（ｔ、　２Ｈ）　
、３．９０〜３．１５（ｍ、　　１２Ｈ）、３．４６（
Ｓ、　３１（）　；　２．５８（ｓ、　３Ｈ）、２．６
０−２．４５＜ｍ、　２Ｈ）　、２．３０〜２．２０（
ｍ、　２Ｈ）　、２．１５〜２．００（ｍ、　２Ｈ）　
、１．５５〜１．４０（ｍ、　２１（）、０．８９（ｔ
、　３Ｈ） 実施例１３゜ １−　（３−Ｃ４−（３−（４−アセチル−３−ヒドロ
キシ−２−ｎ−プロピルフェノキシ）プロピル〕ピペラ
ジンー１−イル〕−２−ヒドロキンプロピル〕−３−プ
ロピルキサンチン塩酸塩参考例３で得られた１−（２，
３−エポキシプロピル）−３−プロピル−７−）　ＩＪ
チルキサンチン１．９７ｇ（４ミリモル）および２−ヒ
ドロキシ−３−プロピル−４−〔３−（ピペラジン−１
−イル）プロポキシ〕アセトフェノン１．２８ｇ（４ミ
リモル）をエタノール４　Ｑｍｌ中、実施例９と同様の
操作により１−（３−（４−（３−（４−アセチル−３
−ヒドロキシ−２−ｎ−プロピルフェノキシ）プロピル
〕ピペラジンー１−イル）−２−ヒドロキシプロピルク
ー３−プロピル−７−ドリチルキサンチンの粗生成物を
得た。次いで実施例１０と同様の脱トリチル化反応に付
し、標題の化合物　１．２３ｇ（収率４５％）を白色粉
末として得た。

融点　１９４．６〜１９６．３℃ 元素分析値（Ｃ２９Ｈ４２Ｎ６０６・３１（Ｃｆとして
）理論値（％）　　：Ｃ５１，２２Ｈ６，６７Ｎ１２．
３６実測値（％）　　：　Ｃ５０，９４Ｈ６，８０Ｎ１
２．１６ＩＲ（ＫＢｒ）　　ν、、、　　（ｃｍ−’）
　　：　３４２０（ｂｒ）、　１７２２．１６８１゜１
６５２、　１６２２ Ｎ＋、ＩＲ（ＤＭＳＯ−６６）δ（ｐｐｍ）　　：１２
．８４（Ｓ、　　ＬＨ）、　　８．０７（ｓ。

ＩＨ）、　　７．８２（（１，ＬＨ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）
、　　６．６５（ｄ、　　ＩＨ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、　
　４．４５〜４．３［１（＋ｎ、　　ＩＨ）、　　４．
１９（ｔ、　　２Ｈ）。

４．０５−３．１０（ｍ、　　１６Ｎ）、　　２．５８
（Ｓ、　　３ｔｌ）、　　２．６５〜２．５０（ｍ、　
　２Ｈ）、　　２．３（１−２，１５（ｍ、　　２Ｈ）
、　　１．８０〜１．６５（ｍ、　　２Ｈ）、　　１．
５５〜１．４０（ｍ、　　２ｔ（）、　　１．００〜０
．８０（ｍ、　　６Ｈ） 実施例１４゜ １−　Ｃ３−Ｃ４−Ｃ３−（４−アセチル−３−ヒドロ
キシ−２−ｎ−プロピルフェノキン）−２−ヒドロキシ
プロピル〕　ピペラジン−１−イル〕プロピル〕−３−
プロピルキサンチン塩酸塩１−　［３−（ピペラジン−
１−イル）プロピル〕−３−プロピル−７−ドリチルキ
サンチン２．０ｇ（３，５６ミリモル）と４−（２，３
−エポキシプロピル）−２−ヒドロキシ−３−プロピル
アセトフェノン０．８９１　ｇ　（３，５６ミリモル）
の混合物をエタノール４０ｍ１中２．５時間加熱還流し
た。減圧濃縮後、実施例１０と同様な脱トリチル化反応
を行い、標題の化合物１．４３ｇ（収率５９％）を白色
結晶として得た。

融点　２３５．９〜２３７．５℃ 元素分析値（Ｃ２ｓＨａＪｓＯｓ・３）ＩＣβとして）
理論値（％）：Ｃ５１，２２Ｈ６，６７Ｎ１２．３６実
測値（％）　　：Ｃ５１，１３Ｈ６，８４Ｎ１２．１７
ＩＲ（ＫＥｌｒ）　　ν＋ａａ＊　　　（ｃｍ−１ン　
：３４００（ｂｒ）、　　１７２３．　１６８０゜ＮＭ
Ｒ（０２０）δ（Ｉｌｐｍ）　　：８．０６（ｓ、　Ｌ
Ｈ）　、７．７４（ｄ、　ＬＨ。

Ｊ＝９．　ＩＨｚ）、６．６０（ｄ、　ＬＨ，Ｊ＝９．
１ｆｌｚ）、４．６５〜４．５５（ｍ、　ＩＨ）　、４
．３（１〜３．５０（ｍ、　１４Ｎ）、４．０１（ｔ、
　２Ｈ）、３．４４（ｔ、　２Ｈ）　、２．５７（ｓ、
　３８）　、２．６０〜２．４５（ｍ。

２１１）　、２．２５〜２．１０（ｍ、　２８）　、１
．８０〜１．６５（ｍ、　２Ｈ）、１．４５〜１．３（
１（ｍ、　２）１）　、１．００〜［１，８０（ｍ、　
６）１）実施例１５゜ １−　Ｃ３−Ｃ４−［：３−　（４−アセチル−３−ヒ
ドロキシ−２−ｎ−プロピルフェノキシ）−２−ヒドロ
キシプロピル］ピペラジン−１−イルクー２−ヒドロキ
シプロピル〕−３−プロピルキサンチン塩酸塩 １−〔２−ヒドロキシ−３−（ピペラジン−１−イル）
プロピル）−３−プロピル−７−ドリチルキサンチン２
．６０ｇ（４，５ミリモル）を、１−〔３−（ピペラジ
ン−１−イル）プロピルツー３−プロピルーフードリチ
ルキサンチンの代わりに用いた以外は実施例１４とほぼ
同様な操作によって、標題の化合物２．２７ｇ（収率４
１％）を白色結晶として得た（ジアステレオマー混合物
）。

融点　１９８．８〜２００．４℃ 元素分析値（Ｃ２９Ｈ４□Ｎ６０７・３ＨＣｊ２として
）理論値（％）　　：Ｃ５０，０４Ｈ６，５２Ｎ１２．
０７実測値（％’）　　：Ｃ４９，７６Ｈ６，７４Ｎ１
１．８１１Ｒ（ＫＢｒ）　　ν、、、　　（ｃｒ’）　
　：　３４００（ｂｒ）、　１７０４．１６８２゜ＮＭ
Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）　　：　　１２．８
４（ｓ、　ＬＨ）　、８．０７（ｓ、　ＩＨ）　、？、
８１（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．６６（ｄ、
　ＩＨ。

Ｊ＝８．８）１ｚ）、４．５５〜４．２５（ｍ、　４Ｈ
）　、４．１５〜３．１０（ｍ、　１４Ｈ）、２．５９
（ｓ、　３Ｈ）　、２．６５〜２．５０（ｍ、　２８＞
、１．８０〜１．６５（ｍ、　２Ｈ）　、１．６０〜１
．４５（ｍ、　２１（）、１．００〜０．８５（ｍ、　
６８） 実施例１６゜ ７−　（３−Ｃ４−（３−（４−アセチル−３−ヒドロ
キシ−２−ｎ−プロピルフェノキシ）プロピル〕　ピペ
ラジン−１−イル〕プロピル）−３−プロピルキサンチ
ン塩酸塩 １．３−ジメチル−７−（３−ヨードプロピル）キサン
チンのかわりに７−（３−ヨードプロピル）−３−プロ
ピルキサンチン１．６０ｇ（４，４２ミリモル）を用い
る以外は、実施例１とほぼ同様の操作により、標題の化
合物２．１１ｇ（収率６７％）を白色粉末として得た。

融点　２０３．９〜２０５．７℃ 元素分析値（ＣｚｓＨ４ＪｓＯｓ　’　３）ＩＣｊ！　
−’ＡＣＨｓＣＯｘＣ２ＨｓトシＴ）理論値（％）　　
：Ｃ５２，５８Ｈ６，９７Ｎ１１．８７実測値（％）　
　：Ｃ５２，２９Ｈ６，９２Ｎ１１．６７ＩＲ（ＫＢｒ
）　　シ、、Ｘ（ｃｍ−’）　　＋３４３０（ｂｒ）、
１６９５．１６３３ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ）δ＜ｐｐ
印）　　：１２．８４（Ｓ、　１）１）、１１．１８　
（ｓ。

１ｔｌ）　、８．１４（ｓ、　ＩＨ）　、７．８２（ｄ
、　１Ｎ、　Ｊ＝９．０Ｈｚ）、６．６５（ｄ、　ＩＨ
，Ｊ＝９．０）Ｉｚ）、４．３７（ｔ、　２Ｈ）　、４
．２０（ｔ、　２Ｈ）、４．０３　（４，２Ｘ　′Ａｔ
１）、３．９５〜３．１５（ｍ、　１２Ｈ）、２．５８
（ｓ、　　３Ｈ）　　、２．６０〜２．５０（ｍ、　　
２Ｈ）　　、２Ｊ５〜２．２０（ｍ、　　２Ｈ）　　、
１．９９（ｓ、　　３Ｘ′ＡＨ）、１．７５〜１．６０
（ｍ、　　２）１）、１．５５〜１．４０　（ｍ、　　
２Ｈ）、１．１８　（ｔ、　　３　Ｘ　！４）１）、０
．９５〜０．８０（ｍ、　　６ｆｌ）実施例１７゜ ？−（３−Ｃ４−Ｃ３−（４−アセチル−３−ヒドロキ
シ−２−ｎ−プロピルフェノキシ）プロピルコピペラジ
ン−１−イル〕−２−ヒドロキシプロピルシー１−カル
ボキシメチル−３−メチルキサンチン塩酸塩 １−（ｔ−ブトキシカルボニルメチル”）−７−（２，
３−エポキシプロピル）−３−メチルキサンチン１．６
０ｇ（３，２５ミリモル）を出発とし実施例６の方法と
同様にして付加体を得、これを実施例１１と同様な脱保
護反応を行い標題の化合物９４２．６ｍｇ（収率４１％
）を得た。

融点　２８４．２〜２８６．１℃ ＭＳ　（ＦＡＢ）　ｍ／　ｚ　：　６０１　　（Ｍ”　
＋　１）ＩＲ（ＫＢｒ）　　ν、、、　（ｃｍ−’）　
　：　３４４０（ｂｒ）、１６９８．１６５１ＮＭＲ（
ＤＭＳＯ−ｃ１６）δ（ｐｐｍ）　　：１２．８１（ｓ
、　１ｔ（）、８．１０　（Ｓ。

ＬＨ）　　、７．８Ｈｄ、　　ＬＨ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）
、６．６５（ｄ、　　１）１．　　Ｊ＝８、９Ｈｚ）、
４．５５（ｓ、　２Ｈ）　　、４．５０〜４．２５（ｍ
、　　３Ｎ＞　　、４．２０（ｔ、　　　２Ｈ）　　　
、　４．００〜３．１０（ｍ、　　　１２Ｈ）　　、　
３．４７　（ｓ。

３Ｂ）　　、２．７５〜２．５０（ｍ、　　２Ｈ）　　
、２．５８（ｓ、　　３ｔｌ）　　、２．３５〜２．２
０（ｍ、　　２Ｂ）　　、１．５５〜１．４０（ｍ、　
　２Ｎ）　　、０．８９（ｔ、　　３Ｈ） 実施例１８゜ １．３−ジヒドロ−１，３−ジメチル−６−［３−Ｃ４
−［３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プ
ロピルフェノキシ）プロピルコピペラジン−１−イル〕
−２−ヒドロキシプロピルチオツー２Ｈ−プリン−２−
オン塩酸塩 参考例４で得られた１、３−ジヒドロ−１，３−ジメチ
ル−６−（２，３−エポキシプロビルチオ）−２Ｈ−プ
リン−２−オン２．２０ｇ（８，７２ミリモル）および
２−ヒドロキシ−３−ｎ−プロピル−４−［３−（ピペ
ラジン−１−イル）プロポキシ〕アセトフェノン２．８
３ｇ（８，８３ミリモル）をエタノール４Ｑｍｌとクロ
ロホルム３０ｍ１の混合溶媒中７０℃で５時間加熱攪拌
した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ
ー（溶出液；クロロホルム／メタノール＝２０／　１　
）で分離精製Ｌ、目的物の両分を得た。これにエタノー
ルを加え溶解させ、さらに飽和塩酸酢酸エチル溶液を加
えた。

これを冷ジエチルエーテル中に注ぎ、析出する結晶を戸
数乾燥させて標題の化合物１．６３ｇ（収率２７％）を
得た。

元素分析値（Ｃ２Ｊ４゜ＬＩ：１５Ｓ・３）ＩＣＩとし
て）理論値（％）　　：Ｃ４９，３０Ｈ６，３５Ｎ１２
．３２実測値（％）　　：Ｃ４９，４８Ｈ６，４９Ｎ１
２．３５ＩＲ（ＫＢｒ）　　ν、、、　　（ｃｍ−’）
　　＋３４２０（ｂｒ）、１６９５．１６５１ＮＭＲ（
ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）　　：１２．８４（１）
１．　ｓ）、８．１５（ＩＨ。

Ｓ）、７．８２（ＬＨ，ｄ、　Ｊ＝９．０Ｈｚ）、６．
６６（ＬＨ，ｄ、　Ｊ＝９．０Ｈｚ）、４．８３（ｉｌ
ｌ、　ｄｄ）、４．１９（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝６．０Ｈｚ
）、３、６８　（８）１．　ｂｒ）、３．４５（３）１
．　ｓ）　、３．２４（３）１．　ｓ＞、３、１７〜３
．９　（５Ｈ，ｍ）、２．５８（３）１．　ｓ）　、２
．５０〜２．５４（２Ｈ，ｍ）、１．４７（２Ｈ，ｍ）
、０．８９（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７．３Ｈｚ）、２、２６
　（２１（、ｂｒ） 実施例１９゜ ７−　（３−（４−（３−（４−アセチル−３−ヒドロ
キシ−２−ｎ−プロピルフェノキシ）プロピルコピペラ
ジン−１−イル〕プロピル）　−６−チオテオフィリン
塩酸塩 参考例５で得た７−（３−クロロプロピル）−６−チオ
テオフィリン０．８５ｇ（３，１２ミリモル）および２
−ヒドロキシ−３−ｎ−プロピル−４−〔３−（ピペラ
ジン−１−イル）プロポキシ〕アセトフェノン１．０ｇ
（３，１２ミリモル）にトリエチルアミン０．４５ｍｌ
　（３，２３ミリモル）を加え、エタノール２０ｍ１の
溶媒中１８時間加熱還流した。

減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（１１：クロロホルム／メタノール＝２５／　１　）
で分離精製し、目的物の両分を得た。これにエタノール
を加え溶解させ、さらに飽和塩酸酢酸エチル溶液を加え
た。溶媒を減圧下に留去後、乾燥させて標題の化合物０
．４２ｇ（収率２１％）を得た。

融点　２３５．７〜２３８．０℃ 元素分析値（Ｃ２＠Ｌ。Ｎ、０．Ｓ・２．４ＨＣＪとし
て）理論値（％）　　：Ｃ５２，２０Ｈ６，６３Ｎ１３
．０５実測値（％）二Ｃ５２，３９Ｈ６，６８Ｎ１３．
０２ＩＲ（ＫＢｒ）　　し、、、　　（ｃｍ−’）　　
：　３４２０（ｔｌｒ）、１６８１．１６２３、Ｎｌ、
ＩＲ（ＤＭＳＯ−ｄ　、）δ（ｐｐｍ）　　：１２．８
３（ＬＨ，ｓ）、８．３６　（ＬＨ。

Ｓ）、７．８２　（ＬＨ，ｄ、　　Ｊ＝９’、　０Ｈｚ
）、６．６５（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ＝９．０Ｈｚ）　　、
４．７３（２Ｈ，、ｔ、　　Ｊ＝６．７Ｈｚ）、４．１
９（２１＋、　　ｔ、　　Ｊ＝６、１Ｈｚ）、３．６９
（３Ｈ，ｓ）　　、３．５０（３Ｈ，ｓ）　　、３．４
５（８Ｈ。

ｂｒ）　　、３．１〜３．９（４８，ｍ）、２．５８（
３Ｈ，ｓ）　　、２．５０〜２．５３（２Ｈ，ｍ）　　
、２．２５（４）１．　　ｂｒ）　　、１．４２〜１．
５１（２ｔ（、ｍ）　　、０．８９（３）１．　　ｔ、
　　Ｊ＝７．５）１ｚ）実施例２０゜ １．３−ジ−ｎ−ブチル−？−［３−［：４−　［３−
（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロピルフ
ェノキシ）プロピル〕　ピペラジン−１−イル〕プロピ
ル〕−６−チオキサンチン塩酸塩参考例６で得た１、３
−ジ−ｎ−ブチル〜７−（３−１０ロプロピル）−６−
チオキサンチン１．７３ｇ（４，８５ミリモル）を７−
（３−クロロプロピル）−６−チオテオフィリンの代り
に用い、実施例１９と同様の操作により、標題の化合物
０．９５ｇ（収率２６％）を得た。

元素分析値（Ｃ３ＪｓＪＪ＜Ｓ・３１１ＣＡとして）理
論値（％”）　　：　Ｃ５４，４３Ｈ７，３９Ｎ１１．
２０実測値（％）　　：Ｃ５３，５７Ｈ７，４６Ｎ１０
．９８ｒＲ（ＫＢｒ）　　ν、、、　　（ａｍ−’）　
　：３４３０（ｂｒ）、エフ１０．１６３４ＮＭＲ（Ｄ
ＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）　　：　１２．８４　（Ｉ
Ｈ，ｓ）、８．３６（ＩＨ，−８）、７．８２（ＬＨ，
ｄ、　　Ｊ＝’９．０Ｈｚ）、６．６５（Ｉｆｔ、　　
ｄ、　　Ｊ、９，０Ｈｚ）　、４．７３（２ｔｌ、　ｔ
、　Ｊ＝６．５）１ｚ）、４．４５（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝
７、５）１ｚ）、４．２２（８Ｈ，ｂｒ）、４．０４（
２Ｈ，ｔ、　　Ｊ＝７．３Ｈｚ）、３．８２（２Ｈ，ｂ
ｒ）、３．５３　（２Ｈ，ｂｒ）、３．３０（２Ｈ，ｂ
ｒ）、２．５８（３Ｈ，ｓ）　　、２．５０〜２．５３
（２Ｈ，ｍ）　　、２．２９（４Ｈ。

ｂｒ）　　、１．６２〜１．７０（４Ｈ，ｍ）　　、１
．４３〜１．５１（２８，ｍ）、１．２８−ＩＪ８（４
Ｈ，ｍ）　　、０．８６〜０．９５（９Ｈ，ｍ）　　　
　　　　　’実施例２１゜ ？−（３−Ｃ４−［３−（４−アセチル−３−ヒドロキ
シ−２−ｎ−プロピルフェノキシ）プロピルコピペラジ
ン−１−イル）−２−ヒドロキシプロピル］−１，３−
ジーｎ−ブチルキサンチン塩酸塩 参考例７で得た１、３−ジ−ｎ−ブチル−７−（２，３
−エポキシプロピル）キサンチン１．３４　ｇ（４，１
８ミＩＪモル）および２−ヒドロキシ−３−ｎ−プロピ
ル−４−Ｃ３−（ピペラジン−１−イル）プロポキシ〕
アセトフェノン１．３２ｇ（４，１２ミリモル）をエタ
ノール１５ｍ１中、２時間加熱還流した。減圧濃縮後、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：
クロロホルム／メタノール−２０／　１　）で単離精製
し、目的物の両分を得た。これにエタノールを加え溶解
させ、さらに、飽和塩酸酢酸エチル溶液を加えた。溶媒
を減圧下に留去後、乾燥させて標題の化合物１．３８ｇ
（収率４４％）を得た。

元素分析値（Ｃ３，Ｈｓ２Ｎ６０ｓ・３ＨＣｆとして）
理論値（％）：Ｃ５４，４３Ｎ７．３９　　Ｎｉ２．２
０実測値（％）　　：Ｃ５４，５７Ｎ７．３３　　Ｎ１
１．０６ＩＲ（ＫＢｒ）　　ν−−−（ｃｍ−’）　　
：　３４２０（ｂｒ）、１６９８．１６８５．１６５５
．１６３７ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−６６）δ（ｐｐｍ）　　：１２．２
７（１１（、ｓ）、８．０４（１）１゜Ｓ）、７．８２
（Ｉｆｆ、　ｄ、　Ｊ＝９．０１１ｚ）、６．６６（Ｉ
ＩＩ、　ｄ、　Ｊ＝９、０Ｈｚ）、４．４１（２Ｈ，ｄ
）　　、４．２９〜４．３３（ＬＨ，ｍ＞　　、４．２
０（２Ｈ，ｔ）　　、３．１９〜４．０２（１６Ｈ，ｍ
）、２．５９　（３Ｈ。

Ｓ）、２．５（１−２，５３（２ｆ１．　　ｍ）　　、
２．２５（２Ｈ，ｂｒ）、１．６０〜１．７１（２Ｈ，
ｍ）　　、１．４３〜１．５６（４Ｎ、　　ｍ）　　、
１．２３〜１．３６（４Ｈ，ｍ）　、０．８６〜０．９
４（９Ｈ，ｍ）実施例２２゜ ７−　［：３−　Ｃ４−（３−（４−アセチル−３−ヒ
ドロキシ−２−ｎ−プロピルフェノキシ）プロピルコピ
ペラジン−１−イル〕プロピル）−１，３−ジ−ｎ−ブ
チルキサンチン塩酸塩 参考例８で得られた１、３−ジ−ｎ−ブチル−７−（３
−クロロプロピル）キサンチン３．８６　ｇ（１１，３
２ミリモル）およびヨウ化ナトリウム２．５４ｇ（１６
，９４ミリモル）をメチルエチルケトン３５ｍ１の中で
、１．５時間加熱還流した。減圧ａ縮後、残渣に０．２
Ｍチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽
出し、飽和食塩水で３回洗浄した。このクロロホルム層
を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下に留去
後、乾燥させて１．３−ジ−ｎ−ブチル−７−（３−ヨ
ードプロピル）キサンチンと１，３−ジ−ｎ−ブチル−
７−（３−クロロプロピル）キサンチンの約２：ｌの混
合物をほぼ定量的に得た。この混合物２．１７ｇ。

２−ヒドロキシ−３−ｎ−プロピル−４−Ｃ３−（ピペ
ラジン−１−イル）プロポキシ〕アセトフェノン１．８
５ｇ（５，７７ミリモル）、トリエチルアミン０．８ｍ
ｌ　（５，７４ミリモル）をエタノール３０ｍ１の中で
、７時間加熱還流した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メ
タノール＝５０／１〜２０／　１　）で単離精製し、目
的物の両分を得た。これにエタノールを加え溶解させ、
さらに飽和塩酸酢酸エチル溶液を加えた。これを冷ジエ
チルエーテル中に注ぎ析出する結晶を戸数乾燥させて標
題の化合物１．４８ｇ（収率３５％）を得た。

融点　　１５４〜１５６℃ ＭＳ　（ＦＡＢ）ｍ／ｚ　　：６２５（Ｍ”＋１）ＩＲ
（ＫＢｒ）　　ν、、、　　（ｃｒ’）　　：　３４１
０（ｂｒ）、１７１７．１６７４、ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−
ｄ６）　δ　（ｐｐｍ）　　　：１２．８４（ＬＨ，ｓ
）　、　８．１７　（ＬＨ，ｓ）　、７．８２（ＩＨ，
ｄ、　　Ｊ＝９．０Ｈｚ）、６．６５（ＩＨ，ｄ、　　
９．０Ｈｚ）、４．３９（２Ｎ、　　ｔ）、４．１９　
（２Ｈ，ｔ、　　Ｊ＝６．０Ｈｚ）、３．９９　（２Ｈ
。

ｔ、　　Ｊ＝７．３ｔ（ｚ）　　、３．８３（８ｆｔ、
　　ｂｒ）、３．５０（４Ｈ，ｂｒ）、３、３０　（２
Ｈ，ｂｒ）、３．１８（２ｆｌ、　　ｂｒ）、２．５８
　（３Ｈ，ｓ）　　、２、４９〜２．５３　（２Ｈ，ｍ
）、１．５９〜１．６８（２８，ｍ）　　、１．４３〜
１．５６（４Ｈ，ｍ）　　、１．２７〜１．３５（４Ｈ
，ｍ）　　、０．８６〜０．９３（９Ｈ，ｍ）　　、２
．２７（２Ｈ，ｂｒ）実施例２３゜ １−　Ｃ３−Ｃ４−Ｃ３−（４−アセチル−３−ヒドロ
キシ−２−ｎ−プロピルフェノキシ）プロピル〕ピペラ
ジンー１−イル〕−２−ヒドロキシプロピル）−３−ｎ
−プロピル−８−アサキサンチン塩酸塩 参考例９で得られた１−（２，３−エポキシプロピル）
−３−ｎ−プロピル−７−ドリチルー８−アザキサンチ
ン０．７４ｇ（１，５０ミリモル）および２−ヒドロキ
シ−３−ｎ−プロピル−４−〔３−（ピペラジン−１−
イル）プロポキシ〕アセトフェノン０．４８．ｇ　（１
，５０ミリモル）をエタノール１５ｍｌ中、７０℃で５
時間撹拌した。これに１規定塩酸水溶液５ｍｌを加え、
７０℃でさらに４０分間撹拌し、脱トリチルを行った。

減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝５／１）で単
離精製し、目的物の両分を得た。これにメタノールを加
え溶解させ、さらに飽和塩酸メタノール溶液を加えた。

溶媒を減圧下に留去後、乾燥させて標題の化合物０．５
３ｇ（収率５２％）を得た。

元素分析値（Ｃ２ａｌｌ＜　＋ＬＯｓ・３ＨＣβとして
）理論値（％）　　：Ｃ４９，３８Ｈ６，５１Ｎ１４．
４０実測値（％）　　：Ｃ４９，６３Ｈ６，７５Ｎ１４
．６２ＩＲ（ＫＢｒ）　　し、、、　　（ｃｍ−’）　
　：３４３０（ｂｒ）、１７１６．１６７０、ＮＭＲ（
ＤＭＳＯ−ｄｓ）δ（Ｉｌｌｌｌｍ）　　：１２．８４
（ＩＨ，ｓ）、７．８２（ＩＨ。

ｄ、　Ｊ＝９．２Ｈｚ）　、６．６５（１Ｎ、　ｄ、　
Ｊ＝９．２Ｈｚ）、４．３３（ＩＨ，ｄ）　、４．１９
（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝５．９Ｈｚ）、３．８４〜４．０５
（４Ｈ，ｍ）　、３．１〜３．９（ＩＩＨ，ｍ）　、１
．６９〜１．７７（２Ｈ，ｍ）　、１．４２〜１．５Ｈ
２Ｈ，ｍ）　、０．８６〜０．９５（６Ｈ，ｍ）　、２
．５８（３Ｈ，ｓ）　、２．５０〜２．５３（２）１．
　ｍ）、２、２３　（２Ｈ，ｂｒ） 実施例２４゜ ８−　（４−［３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−
２−ｎ−プロピルフェノキシ）プロピルコピペラジン−
１−イル）−１，３−ジメチルキサンチン塩酸塩 ８−ブロモテオフィリン２．００ｇ（７，７２ミリモル
）、２−ヒドロキシ−３−ｎ−プロピル−４−（３−（
ピペラジン−１−イル）プロポキシ〕アセトフェノン２
．７２　ｇ　（８，４９ミリモル）およびトリエチルア
ミン１．１８ｍｌ　（８，４９ミリモル）をエタノール
２０ｍ１に溶解し、封管中１５０℃で１５時間加熱撹拌
した。冷却後飽和重曹水５０ｍ１を加えクロロホルム５
０ｍ１で３回抽出した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥後溶液を減圧留去した。残渣をクロロ
ホルムに溶解させ、飽和塩酸メタノール溶液を加えた後
再び減圧濃縮した。残渣をインプロパノ−ルーメタノー
ル（１：９）で再結晶して標題の化合物３．４０．ｇ（
収率７８％）を白色粉末として得た。

融点　　２８３．９〜２８５．６℃（分解）元素分析値
（Ｃｘ５Ｈ３ｓＯｓＮ６・１．５Ｈ（：　Ａ・０．５１
１２０として）理論値（％）　　：Ｃ５３，４０Ｈ６，
５４Ｎ１４．９５実ｍｌ値（％）：Ｃ５３，４４８６，
４９Ｎ１５．０３ＩＲ（ＫＢｒ）　　シ、、、　　（ｃ
ｍ−’）　　：　３４４０（ｂｒ）、１６９５．１６４
６、６３Ｏ ＮＳＩＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）　　：１２．
８４（ｓ、　　ＩＨ）、１２．１３　（Ｓ。

ＩＨ）　　、７．８２（ｄ、　　１８．　　Ｊ＝９．０
Ｈｚ）、６．６６（ｄ、　　ＩＨ，Ｊ＝９、０Ｈｚ）、
４．３０〜４．１５（ｍ、　　４Ｈ）　、３．７０〜３
．１０（ｍ。

８Ｈ）、３．３８（ｓ、　　３ｔｌ）　　、３．２２（
ｓ、　　３Ｈ）　　、２．５８（ｓ。

３Ｈ）　　、２．５７（ｔ、　　２Ｈ）　　、２．３５
〜２．２０＜ｍ、　　２Ｈ）　　、１．５５〜１．４０
（ｍ、　　２Ｈ）　　、０．８９（ｔ、　　３１（）実
施例２５゜ ８−　［：４−　（３−（４−アセチル−３−ヒドロキ
ン−２−ｎ−プロピルフェノキシ）プロピルコピペラジ
ン−１−イル〕メチル−３−メチルキサンチン塩酸塩 ８−クロロメチル−３−メチルキサンチン２．０３ｇ（
９，４６ミリモル）、２−ヒドロキシ−３−ｎ−プロピ
ル−４−［３−（ピペラジン−１−イル）プロポキシ〕
アセトフェノン３．０３　ｇ’　＜９．４６ミリモル）
およびトリエチルアミン２．６４ｍｌ　（１８，９ミリ
モル）をエタノール２０ｍ１に溶解し、封管中１５０℃
で７時間加熱撹拌した。冷却後、実施例２４と同様の操
作により標題の化合物１．９３ｇ（収率３４％）を白色
粉末として得た。

融点　　２７１．９〜２７３．３℃ 元素分析値（Ｃ２ＳＨ３４０ＳＮ６・３１１Ｃβとして
）理論値（％）　　：Ｃ４９，３９Ｈ６，１３Ｎ１３．
８２実測値（％）　　：Ｃ４９，３６Ｈ６，３０Ｎ１３
．７４ＩＲ（ＫＢｒ）　　ν−−−（ｃｍ−’）　　＋
　３４２０（ｂｒ）、１７００．１６５６、６３Ｏ Ｎ＋、ＩＲ（０１，ｌ５Ｏ−ｄ、）δ（ｐｐｍ）　　：
１２．８４（ｓ、　１Ｎ）、１１．２０　（ｓ。

ＩＨ）　、７．８２（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝９．Ｈｚ）、６
．６５（ｄ、　ＬＨ，Ｊ＝９、０Ｈ２）、４．４０〜３
．１０（ｍ、　ｌ０Ｈ）、４．１８（ｓ、　２）１）、
３．３９（ｓ、　３８）　、２．５８（ｓ、　３Ｈ）　
、２．５６（ｔ、　２Ｈ）、２．３０〜２．１５（ｍ、
　２Ｈ）　、１．３５〜１．２０（ｍ、　２Ｈ）、０．
８８（ｔ、　３Ｈ） 実施例２６゜ ３．７−シヒドロー３，７−シメチルー６−　Ｃ３−Ｃ
４−Ｃ３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−
プロピルフェノキシ）プロピルコピペラジン−１−イル
〕プロピルチオ）−２Ｈ−プリン−２−オン 参考例１０で得られた３、７−シヒドロー３．７−シメ
チルー６−（３−クロロプロピルチオ）−２Ｈ−プリン
−２オン２６ｇ（０，０９５モル）、無水ピペラジン８
２ｇ（０，９５モル）をジメチルホルムアミド６０　Ｑ
ｍｌに溶解し５０℃で１．５時間攪拌した。減圧下溶媒
留去した残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（充填剤
、５Ｐ２７；溶出液：水）でピペラジンと分離し、粗生
成物２１ｇを得た。

上記粗生成物３．５ｇと２−ヒドロキシ−３−ｎ−プロ
ピル−４−（３−ヨードプロピルオキシ）アセトフェノ
ン７．８６　ｇ　（０，０２２モル）をジメチルホルム
アミド１０　Ｑｍｌに溶解しトリエチルアミン３．　Ｑ
ｍｌ　（０，０２２モル）を加え６０℃で２時間攪拌し
た。溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール
＝１０／１）で精製し標題の化合物を得た。これをエタ
ノールに溶かし飽和塩酸メタノール溶液を加え生じた結
晶を戸数し、目的物を塩酸塩として２．５ｇ（収率２３
％）を得た。

融点　　１９７．０〜１９８．０℃ 元素分析値（Ｃａｓｅ＜。Ｎ６０．Ｓ・２、ＩＨＣβ・
２．２Ｈ２０として） 理論値（％”）　　：Ｃ４９，９８Ｈ６，９６Ｎ１２．
４９実測値（％）　　：Ｃ５０，０２Ｈ６，７０Ｎ１２
．２９ＩＲ（ＫＢｒ）ν、、、　　（ａｍ−’）　　：
１６９３ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−６６）δ（ｐｐｍ）　　：
８．１９（１８，ｓ）　　、７．８２（ＩＨ。

ｄ、　Ｊ＝９１１ｚ）、６．６５　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝
９Ｈｚ）、４．２０　（２１１，ｄ、　Ｊ＝７Ｈｚ）　
　、３．８５（３Ｈ，ｓ）　　、３．４７（３Ｈ，ｓ）
　　、３．２０〜４．００（１６８，ｍ）、２．５（１
−２，６２（２ｔ（、ｍ）　　、２．４９（３Ｈ，ｓ）
　　、２．１０〜２．３２（４Ｈ，ｍ）　　、１．４７
（２）１．　ｍ）　　、０．９０（３Ｈ。

ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ） 参考例１゜ １−（３−ヨードプロピル）−３−プロピル−７−トリ
チルキサンチン ３−プロピルキサンチン１６．１ｇ（８２，９ミリモル
）をジメチルホルムアミド３３０ｆｆｌｌに懸濁させ、
０℃でトリエチルアミン２３．１ｍ１（１６６ミリモル
）で、次いでトリチルクロリド２７．８　ｇ（９９，５
ミ！１モル）を加えた。室温で４時間撹拌機減圧濃縮し
、残渣に飽和重曹水３０　Ｑｍｌ、クロロホルム６５　
Ｑｍｌを加えた。分液後、水層をクロロホルム１５　Ｑ
ｍｌで２回抽出し、有機層を合わせ飽和食塩水で洗浄し
た。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し
、５０％エーテル／ヘキサン溶液を加えて生ずる結晶を
ｐ取、乾燥して３−プロピル−７−トリチルキサンチン
２９．２　ｇ（収率８１％）を白色粉末として得た。

得られた３−プロピル−７−ドリチルキサンチン２９．
２ｇ（ロアミリモル）をジメチルホルムアミド４４　Ｑ
ｍｌに溶かし、１−ブロモ−３−クロロプロパ７１３．
Ｑｍｌ　（１３４ミリモル）を加え、０℃で、トリトン
８　６０．Ｑｍｌ　（４０％メタノール溶液、１３４ミ
’Ｊモル）を１０分間で滴下した。

室温で３．５時間撹拌後、減圧濃縮し、水１５　Ｑｍｌ
を加えクロロホルム１５．Ｑｍｌで３回抽出した。抽出
液は、飽和重曹水、次いで飽和食塩水で洗浄後、無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣に
５０％エーテル／ヘキサン溶液を加えて生ずる結晶を戸
数、乾燥して１−（３−クロロプロピル）−３−プロピ
ル−７−ドリチルキサンチン２１．６ｇ（収率６３％）
を白色粉末として得た。

得られた１−（３−クロロプロピル）−３−プロピル−
７−トリチルキサンチン２６．４　ｇ　（５１，４ミリ
モル）にメチルエチルケトン５５　Ｑｍｌ、次いでヨウ
化ナトリウム２３．１ｇ（１５４ミリモル）を加え、７
時間加熱還流した。ｐ過により不溶物を除き、これをク
ロロホルムで洗浄後、ｐ液を減圧濃縮した。残渣に水１
５　Ｑｍｌを加え、クロロホルム１５０１１１１で３回
抽出した。抽出液は１７５Ｍチオ硫酸ナトリウム水溶液
、飽和重曹水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸す
）　ＩＪウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。ヘキサ
ン３０　Ｑｍｌを加え、超音波を照射して析出する結晶
をｐ取・乾燥して標題の化合物２９．４ｇ（収率９５％
）を白色粉末として得た。

融点　　１６７．５〜１６９．１℃ ＩＲ（ＫＢｒ）　　ν□。（ｃｍ−’）　：　１７０５
．１６５３ＮＭＲ（ＣＤＣβ３）δ（ｐｐｍ）　　：　
７．４２（ｓ、　ＩＨ）、７．５０〜７．００（ｍ、　
１５Ｈ）、４．１１（ｔ、　２Ｈ）　、３．７２（ｔ、
　２Ｈ）、２．７０（ｔ、　２Ｈ）　、２ＪＯ〜１．６
０（＋ｍ、　２Ｈ）　、０．９５（ｔ、　２Ｈ）参考例
２゜ １−（３−ヨードプロピル）−３−メチル−７−トリチ
ルキサンチン ３−プロピルキサンチンの代わりに３−メチルキサンチ
ン１２．４ｇ（７４，５ミリモル）を使うこと以外は参
考例１とほぼ同様の操作により、標題の化合物２４．３
ｇ（通算収率５７％）を白色粉末として得た。

融点　　２１１．７〜２１３．４℃ ＩＲ（ＫＢｒ）　　し、、、　　（ｃｒ’）　　：　　
１７０９、１６６４ＮＭＲ（ＣＤＣＡ　３）δ（ｐｐｍ
）　　：　　７．４３（ｓ、　１）１）、７．５０〜７
．００（ｍ、　１５Ｈ）、３．８０（ｔ、　２Ｈ）　、
３．６０（ｓ、　３Ｈ）　、２．７２（ｔ、　２Ｈ）　
、２．３０〜１．６５（ｍ、　２８）参考例３゜ １−（２，３−エポキシプロピル）−３−プロピル−７
−トリチルキサンチン 参考例１の中間体として得られた３−プロピル−７−ド
リチルキサンチン１５．０ｇ（３４，４ミリモル）にジ
メチルホルムアミド１０　Ｑｍｌを加え、０℃で水素化
ナトリウム１．５１ｇ（６０％、３７゜８ミリモル）を
加えた。室温で２０分間撹拌後、エピクロルヒドリン１
０　Ｑｍｌを加え、９０℃で３０分間加熱した。減圧濃
縮後、残渣に飽和重曹水１０　Ｑｍｌを加え、クロロホ
ルム１００１ＴＩＩテ３回抽出した。抽出液は飽和食塩
水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧下
留去した。残渣に５０％エーテル／ヘキサンを加え生ず
る結晶をｐ取、乾燥して標題の化合物１３．２ｇ（収率
７８％）を白色粉末として得た。

融点　　１９８．９〜２００．１　ｔ ＩＲ（ＫＢｒ）　　ν、、、　　（ｃｍ−’）　：　１
７１３．１６６３ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　３）δ（ｐｐｍ）
　　：　７．４９（ｓ、　ＬＨ）、７．５０〜７．００
（ｍ、　１５Ｈ）、４．３０〜３．８５（ｍ、　４Ｈ）
　、３．１５〜２．７５（ｍ、　ＩＨ）　、２．６０〜
１．６０（ｍ、　４Ｈ）　、１．００（ｔ、　３）１）
参考例４゜ １．３−ジヒドロ−１，３−ジメチル−６−（２，３−
エポキシプロピルチオ）−２Ｈ−プリン−２−オン ６−チオテオフィリン１３．１ｇ（６６，８ミリモル）
、エビクロロヒドリン６　Ｑｍｌ　（７７１，７ミリモ
ル）、およびトリエチルアミン９．３ｍ１（６６，７ミ
リモル）の混合物を９０℃で１０分加熱撹拌した。反応
終了後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝１０
０／１）で精製し、標題の化合物を淡黄色結晶として５
．１ｇ（収率３０％）得た。

融点　　１０５．９〜１０８．９℃ 元素分析値（Ｃ＋。Ｈ１２Ｎ、Ｏ，Ｓとして）理論値（
％）　　：Ｃ４７，６１Ｈ４，７９Ｎ２２．２１実測値
（％’）　　：Ｃ４７，２５８４，７９Ｎ２１．５０Ｉ
Ｒ（ＫＢｒ）　　ν、、、　　（ｃｍ−’）　　：１７
０１．１６５８ＮＭＲ（ＣＤＣＪ　３）δ（９１１ｍ）
　　：　７．６０（１８，ｓ）、４．９２（１）１．　
ｄｄ）、４．０４（ｉｌｌ、　ｄｄ）、３．６１（３Ｎ
、　ｓ）　、３．４３（３Ｈ，ｓ）、３．４１〜３．５
０（ＬＨ，ｍ）　　、２．６２（ＩＨ，ｄｄ）、２．４
１（１Ｂ、　　ｄｄ）参考例５゜ ７−（３−クロロプロピル）−６−チオテオフィリン 水酸化ナトリウム６．０ｇ（１５０，０ミリモル）を水
１３５ｍｌに溶かした溶液に６−チオテオフィリン２９
．４ｇ（１４９゜８ミリモル）を加え室温で３０分撹拌
した。溶媒を減圧下に留去後、ジメチルホルムアミド１
３５ｍｌを加え、さらに撹拌下１−ブロモー３−クロロ
プロパン１６ｍ１（１６２，６ミリモル）を３０分かけ
て滴下し、室温で６時間撹拌し、反応させた。減圧濃縮
後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出
液：クロロホルＡ）　でｌｉｔ製ｔ、、？−（３−クロ
ロプロピル）−６−チオテオフィリンを黄色結晶として
２５．３　ｇ（収率６２％）得た。

融点　　１０９．８〜１１１．８℃ 元素分析値（Ｃ＋ｏＨ＋３Ｃｊ！Ｎ＜Ｏ３として）理論
値（％’）　　：　Ｃ４４，０４、Ｈ４，８０Ｎ２０．
５４実測値（％）　　：Ｃ４３，９７Ｈ４，８２Ｎ２１
．２９ＩＲ（ＫＢｒ）　　しｆｆｉ、、　　（Ｃｍ−’
）　　：　　３０９６　．２９５０．１６６６．ＮＮＩ
Ｒ（ＣＤＣｊ！　３）δ（ｐｐｍ）　　：　　７．７１
（ＩＨ，ｓ）、４．８２　（２Ｈ。

し、Ｊ・６．５Ｈｚ）　　、３．８３（３Ｈ，ｓ）　、
３．６５（３Ｈ，Ｓ）　、３．５１（２ｔｌ、　ｔ、　
Ｊ＝６，０Ｈｚ）、２．３５〜２．４４（２Ｈ，ｍ）参
考例６゜ １．３−ジ−ｎ−ブチル−７−（３−クロロプロピル）
−６−チオキサンチン ６−チオテオフィリンの代わりに１．３−ジ−ｎ−ブチ
ル−６−チオキサンチン５．８５ｇ（２０，８ミリモル
）を用いる以外は参考例５と同様の操作を行い、１．３
−ジ−ｎ−ブチル−７−（３−クロロプロピル）−６−
チオキサンチン４．１７ｇ（収率５６％）を黄色結晶と
して得た。

融点　　６７．０〜６８．０℃ 元素分析値（Ｃ＋６Ｈ２ｓＣｊ！Ｎ４０Ｓとして）理論
値（％）　　：Ｃ５３，８４Ｎ７．０６　　Ｎ１５．７
０実測値（％）　　：Ｃ５３，５Ｌ　　Ｎ７．１４　　
Ｎ１５．５２ＩＲ（ＫＢｒ）　　シ、、、　　（Ｃｍ−
’）　　：　３１０６．２９５４．２８７０．１６６７
．１５９０．１１０８ Ｎ！、ｌＲ（ＣＤＣｊ！　３）δ（ｐｐｍ）　　：　７
．６８（ＬＨ，ｓ）、４．１１１１（２Ｈ。

ｔ、　Ｊ＝６．６）１ｚ）　　、４．５５（２Ｈ，ｔ、
　Ｊ＝７．９Ｈｚ）、４．１４（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７，
６）Ｉｚ）、３．５３（２Ｎ、　ｔ、　Ｊ＝６．０Ｉ（
ｚ）、２Ｊ６〜２．４５（２Ｈ，ｍ）　、１．６６〜１
．８２（４Ｈ，ｍ）　　、１．３！＋〜１．５０（４Ｈ
，ｍ）　、０．９７（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７．３Ｈｚ）、
０．９７（３ｔ（、ｔ、　　Ｊ＝７．３Ｈｚ）参考例７
゜ １．３−ジ−ｎ−ブチル−７−（２，３−エポキシプロ
ビル）キサンチン １．３−ジ−ｎ−ブチルキサンチン１３．２ｇ　（４９
，９４ミリモル）、ナトリウムメトキサイドの２８．０
％メタノール溶液９．６４ｇ（４９，９７ミリモル）お
よびメタノール１７　Ｑｍｌの混合物を室温で３０分撹
拌した。溶媒を減圧下に留去後、エビクロロヒドリン４
７ｍｌ　（６０４，５ミリモル）を加え、８０℃で１０
分加熱撹拌した。反応終了後、濾過し、ｐ液を減圧濃縮
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出
液：クロロホルム／メタノール＝５０／　１　’）で精
製し、標題の化合物１１．２　ｇ（収率７０％）を得た
。

融点　　７８〜８０℃ 元素分析値（Ｃ＋ｓＬＪ、０３として）理論値（％）　
　：Ｃ５９，，９８Ｎ７．５５　　Ｎ１７．４９実測値
（％）　　：Ｃ６０，３０Ｎ７．７４　　Ｎ１７．３５
ＩＲ（ＫＢｒ）　　し、、、　　（ｃｍ−’）　　：　
　３１０２　．２９５６．２８７２．１６９９．１６４
９ ！ＩＭＲ（ＤＭＳＯ−（１６）δ（ｆｌｐｍ）　　：　
８．０３（ｌｔｌ、　ｓ）、４．４５　（２Ｈ。

ｄｄｄ）、３．９８（２ｆｔ、　ｔ、　Ｊ＝７．２）１
ｚ）、３．８７（２８，ｔ、　Ｊ＝７、４Ｈｚ）、３．
３６〜３．４３（ＬＨ，ｍ）　、２．８２（ｉｆｔ、　
ｔ、　Ｊ＝４、４Ｈｚ）、２．６０（Ｉｌｌ、　ｄｄ）
、１．５９〜１．７０　（２Ｈ，ｍ）、１４７〜１．５
８（２Ｈ，ｍ）　、１．２３〜１．３７（４Ｈ，ｍ）、
０．９０（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７．３Ｈｚ）、０．９０（
３Ｎ、　ｔ、　Ｊ＝７．３Ｈｚ）参考例８゜ １．３−ジ−ｎ−ブチル−７−（３−クロロプロピル）
キサンチン 水酸化ナトリウム２．０ｇ（５０，０ミリモル）を水２
５ｍ１に溶かした溶液に１．３−ジ−ｎ−ブチルキサン
チン１２．６ｇ（４７，７ミリモル）を加え室温で３０
分撹拌した。溶媒を減圧下に留去後、ジメチルホルムア
ミド１５　Ｑｍｌを加え、さらに撹拌下１−ブロモー３
−クロロプロパン９．８ｍｌ　（９９，６ミリモル）を
滴下し、室温で２時間撹拌し、反応させた。減圧濃縮後
、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液
：クロロホルム／メタノール＝５０／　１　）で精製し
、１．３−ジ−ｎ−ブチル−７−（３−クロロプロピル
）キサンチンヲ１５．０ｇ（収率９２％）得た。

融点　　５３〜５４℃ 元素分析値（Ｃ２６Ｈ２ＳＣβＮ４０２として）理論値
（％）　　：　Ｃ５６，３８Ｎ７．３９　　Ｎ１６．４
４実測値（％）　　：Ｃ５５，７５Ｎ７．４２　　Ｎ１
６．０ＯＩＲ（ＫＢｒ）　　ν−−−（ｃｍ−’）　　
：　３１００．２９５８．２９３４．２８７２．１６９
６．１６４１　（ｂｒ）ＮＭＲ（Ｄ’ＪＳＯ−ｄ６）δ
（ｐｌｕｍ）　　：　８．０７（ＩＨ，ｓ）、４．３７
　（２日。

ｔ、　Ｊ＝６．９１１ｚ）　、３．９７（２ｆｔ、　ｔ
、　Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．８６（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７
．３Ｈ２）、３．６２（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝６．３Ｈｚ）
、２．２２〜２．３８（２Ｈ，ｍ）　、１．５９〜１．
７０（２Ｈ，ｍ＞、１．４６〜１．５７（２）！、　ｍ
）　、１．２２〜１．３７（４Ｈ，ｍ）、０．９’０（
３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７．３Ｈｚ）、０．９０（３８，ｔ、
　Ｊ＝７．３Ｈｚ）参考例９゜ １−（２，３−エポキシプロピル）−３−ｎ−プロピル
−７−ドリチルー８−アザキサンチン３−ｎ−プロピル
−８−アザキサンチン（Ｅｕｒ。

Ｊ、　！、Ｉｅｄ、Ｃｈｅｍ、、　　９．３１３（１９
７４）　）　０．９８　ｇ（５，０２ミリモル）、トリ
エチルアミン１．４ｍｌ　（１０，０４ミリモル）、お
よびジメチルホルムアミド２０ｍ１の混合物を０℃で撹
拌し、これにトリチルクロライド１．３９ｇ（４，９９
ミリモル）を加え、室温で３０分撹拌した。減圧濃縮後
、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロ
ホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。クロロホルム
層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去
後、乾燥し３−ｎ−プロピル−７−ドリチルー８−アザ
キサンチンの淡クリーム色結晶２．０７ｇ（収率９４％
）を得た。

３−ｎ−プロピル−７−ドリチルー８−アザキサンチン
１．３１　ｇ　（２，９９ミリモル）、エビクロロヒド
リン１　Ｑｍｌ　（１６７，２１ミリモル）、炭酸カリ
ウム０．８３　ｇ　（６，０１ミリモル）、およびジメ
チルホルムアミド１３ｍ１の混合物を７０℃で４５分間
撹拌し、減圧濃縮後、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液を加え、クロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄
した。クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
溶媒を減圧下に留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶出液：クロロホルム）で精製し、１−
（２，３−エポキシプロピル）−３−ｎ−プロピル−７
−ドリチルー８−アザキサンチンの白色結晶０．７５ｇ
（収率５Ｉ％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｊＩ！　３）　　δ　（ｐｐｍ）　　　
：　　　７．０〜７．４（１５Ｎ、　　　ｍ）　　　、
　４．２３（２８，ｄｄｄ）　、３．９３（２８，ｔ、
　Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．１６〜３．３７（ＬＨ，ｍ）
　、２．７５（２Ｎ、　ｔ、　Ｊ＝１．９Ｈｚ）、１．
５〜１．９（２Ｈ，ｍ）　、０．８４（３Ｈ，ｔ、　Ｊ
＝７．４Ｈｚ）参考例１０゜ ３．７−シヒドロー３，７−シメチルー６−　（３−ク
ロロプロピルチオ）−２Ｈ−プリン−２オン６−チオテ
オフィリン６０ｇ（０，３１モル）をジメチルホルムア
ミド溶液５０　Ｑｍｌに溶解し、水冷下６０％水素化ナ
トリウム１２．４　ｇ　（０，３１モル）を加え１５分
間攪拌した。その後、ブロモクロロプロパン６１　Ｑｍ
ｌ　（０，６２モル）を滴下し３０分間室温で攪拌した
。再び氷冷し、水を少量加えクロロホルム５０　Ｑｍｌ
を加えてｐ通抜、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール
＝２００／１）で精製し、標題の化合物２８．０　ｇ　
（収率３３％）を得た。

融点　　２５３．０〜２５４．０℃ 元素分析値（Ｃ＋。■、３Ｃｆ！、Ｎ、Ｏ３として）理
論値（％）　　：Ｃ４’４．０４　　Ｈ４，８０Ｎ２０
．５４実測値（％）：Ｃ４３，９８Ｈ４，７５Ｎ２０．
２７ＩＲ（ＫＢｒ）　　シ、−、ｌ（ｃｍ−’）　　：
　　１７２５．１６４４．１６２５、ＮＭＲ（ＣＩｌＣ
Ｊ　：＋）δ（ｐｐｍ）　　：　７．５６（１）１．　
ｓ＞、４．０４　（３１１゜Ｓ）、３．７０（２Ｈ，ｔ
、　Ｊ＝７Ｈｚ）、３．６７（３Ｈ，ｓ）　、３．５６
（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、２．２４〜２．３２（２
）１．　ｍ）発明の効果 本発明化合物（１）およびその塩は、優れたロイコ）　
ＩＪコンＤ、の拮抗作用、気管支拡張作用、抗喘息作用
を有する抗アレルギー剤として有用である。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼ （ I ） ｛式中、Ｑは▲数式、化学式、表等があります▼、▲数
   式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等
   があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
   式、表等があります▼で表される キサンチンまたは８−アザキサンチン残基〔式中、Ｚは
   ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
   式、表等があります▼を示し、Ｙ＿１、Ｙ＿２、Ｙ＿３
   およびＹ＿４は、同一または異なって水素原子、アルキ
   ル、アルケニル、置換もしくは非置換のアラルキルまた
   は−（ＣＨ＿２）＿ｑＣＯＯＲ＿４（式中、Ｒ＿４は水
   素原子またはアルキル基を示し、ｑは１〜３の整数を示
   す）を示し、Ｘ＿１およびＸ＿２は同一または異なって
   酸素原子または硫黄原子を示す〕を表し、Ｗ＿１および
   Ｗ＿２は同一または異なって、単結合、−ＣＨ＿２−、
   ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ａは水素原子またはアシル基を示す）または▲
   数式、化学式、表等があります▼を表し、Ｒ＿１はアル
   キルま たはアルケニル基を表し、Ｒ＿２は水素原子またはアシ
   ル基を表し、Ｒ＿３は水素原子、アルキルまたはシクロ
   アルキル基を表す。ｋ、ｌ、ｍおよびｎはそれぞれ独立
   に０〜４の整数群から選択され、ｐは１、２または３の
   整数を表す｝で表されるキサンチン誘導体またはその塩
   。