JPH03128375A - イミダゾキノロン誘導体 - Google Patents
イミダゾキノロン誘導体Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
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- Immunology (AREA)
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野
本発明は、抗アレルギー作用(気管支拡張作用)および
抗喘息作用を示し、3H,5H−イミダゾ[4,5−c
)キノリン−4−オン骨格を有する新規イミダゾキノロ
ン誘導体およびその薬理上許容される塩に関する。
抗喘息作用を示し、3H,5H−イミダゾ[4,5−c
)キノリン−4−オン骨格を有する新規イミダゾキノロ
ン誘導体およびその薬理上許容される塩に関する。
従来の技術
IH−イミダゾ(4,5−c)キノリン類が気管支拡張
剤および抗ウィルス剤として有用であることが特開昭6
0−123488号公報に開示されている。
剤および抗ウィルス剤として有用であることが特開昭6
0−123488号公報に開示されている。
また、気管支拡張作用および抗アレルギー作用用を有す
るIH,5H−イミダゾ(4,5−c)キノリン−4−
オン誘導体が本出願人により出願されている(特願平1
−54148号〉。
るIH,5H−イミダゾ(4,5−c)キノリン−4−
オン誘導体が本出願人により出願されている(特願平1
−54148号〉。
しかし、イミダゾキノロン類として3H,5Hイミダゾ
(4,5−C)キノリン−4−オン誘導体についてはこ
れまで知られていない。
(4,5−C)キノリン−4−オン誘導体についてはこ
れまで知られていない。
発明が解決しようとする課題
本発明の目的は、気管支喘息のような気管支障害に対し
て有用である抗アレルギー作用(気管支拡張作用)を示
す新規な3H,5H−イミダゾ(=L5−c)キノリン
−4−オン誘導体またはその薬理上許容される塩を提供
することにある。
て有用である抗アレルギー作用(気管支拡張作用)を示
す新規な3H,5H−イミダゾ(=L5−c)キノリン
−4−オン誘導体またはその薬理上許容される塩を提供
することにある。
課題を解決するための手段
本発明は、式(I)
2
〔式中、R1は低級アルキルまたは−(CI2)、 C
o−R’(R3は、水素、低級アルキル、水酸基または
低級アルコキシを表わし、mは1〜3の整数である。〉
を表わし、R2は低級アルキルを表わす。〕で表わされ
るイミダゾキノロン誘導体またはその薬理上許容される
塩に関する。
o−R’(R3は、水素、低級アルキル、水酸基または
低級アルコキシを表わし、mは1〜3の整数である。〉
を表わし、R2は低級アルキルを表わす。〕で表わされ
るイミダゾキノロン誘導体またはその薬理上許容される
塩に関する。
上記定義中、低級アルキルおよび低級アルコキシのアル
キル部分としては直鎖または分岐状の炭素数1〜6のア
ルキルを意味し、たとえばメチル、エチル、プロピノペ
イソプロビノペブチル、イソブチル、5ec−ブチル、
tert−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキンル
などがあげられる。
キル部分としては直鎖または分岐状の炭素数1〜6のア
ルキルを意味し、たとえばメチル、エチル、プロピノペ
イソプロビノペブチル、イソブチル、5ec−ブチル、
tert−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキンル
などがあげられる。
化合物(I)の塩は、薬理上許容される酸付加塩、金属
塩、アンモニウム塩、無機アミン付加塩、アミノ酸付加
塩などを包含する。
塩、アンモニウム塩、無機アミン付加塩、アミノ酸付加
塩などを包含する。
化合物(I)の薬理上許容される酸付加塩としては、塩
酸塩、硫酸塩、リン酸などの無機酸塩、酢酸塩、マレイ
ン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩などの有機
酸塩があげられ、薬理上許容される金属塩としてはす)
IJウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、マグ
ネシウム塩、カルンウム塩などのアルカリ土類金属塩の
ほか、アルミニウム塩、亜鉛塩もあげられ、薬理−ヒ許
容される有機アミン付加塩としてはモルホリン、ピペリ
ジンなどの付加塩、薬理上許容されるアミノ酸付加塩と
してはリジン、グリシン、フェニルアラニンなどの付加
塩があげられる。
酸塩、硫酸塩、リン酸などの無機酸塩、酢酸塩、マレイ
ン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩などの有機
酸塩があげられ、薬理上許容される金属塩としてはす)
IJウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、マグ
ネシウム塩、カルンウム塩などのアルカリ土類金属塩の
ほか、アルミニウム塩、亜鉛塩もあげられ、薬理−ヒ許
容される有機アミン付加塩としてはモルホリン、ピペリ
ジンなどの付加塩、薬理上許容されるアミノ酸付加塩と
してはリジン、グリシン、フェニルアラニンなどの付加
塩があげられる。
次に化合物(I)の製造法について説明する。
以下に示した製造方法において、定義した基が実施方法
の条件下で変化してしまう場合または方法を実施するの
に不適切な場合には有機合成化学で常用される方法、た
とえば官能基の保護、脱保護などの手段に付すことによ
り容易に実施することができる。
の条件下で変化してしまう場合または方法を実施するの
に不適切な場合には有機合成化学で常用される方法、た
とえば官能基の保護、脱保護などの手段に付すことによ
り容易に実施することができる。
製法−1
化合物(I)は、次式(II)
2
(式中、R2は前記と同義である。)で表わされる化合
物<II)と次式(I) R’−X (III) (式中、R1は前記と同義であり、Xは脱離基を表わす
。)で表わされる化合物(1)とを、溶媒中好ましくは
塩基の存在下反応させることにより得ることができる。
物<II)と次式(I) R’−X (III) (式中、R1は前記と同義であり、Xは脱離基を表わす
。)で表わされる化合物(1)とを、溶媒中好ましくは
塩基の存在下反応させることにより得ることができる。
原料化合物<II)は、参考例1に記載の方法もしくは
それに準じて合成することができる。
それに準じて合成することができる。
Xで表わされる脱離基としては、たとえば塩素、臭素、
ヨウ素などのハロゲン原子、メタンスルホニルオキシな
どのアルキルスルホニルオキシ基もシ<はフェニルスル
ホニルオキシ、p−トルエンスルホニルオキシのアリー
ルスルホニルオキシ基などがあげられる。
ヨウ素などのハロゲン原子、メタンスルホニルオキシな
どのアルキルスルホニルオキシ基もシ<はフェニルスル
ホニルオキシ、p−トルエンスルホニルオキシのアリー
ルスルホニルオキシ基などがあげられる。
使用される塩基としては、炭酸カリウム、炭酸す) I
Jウムなどのアルカリ金属炭酸塩、水素化ナトリウムな
どの水素化アルカリ金属、ナトリウムメトキシド、ナト
リウムエトキシドなどのアルカリ金属アルコキシドなど
があげられる。
Jウムなどのアルカリ金属炭酸塩、水素化ナトリウムな
どの水素化アルカリ金属、ナトリウムメトキシド、ナト
リウムエトキシドなどのアルカリ金属アルコキシドなど
があげられる。
反応溶媒としては、たとえばテトラヒドロフラン、ジオ
キサンなどのエーテル類、ジメチルホルムアミドなどの
アミド類、メタノール、エタノールなどのアルコール類
、ジメチルスルホキシドなどの反応に関与しないものが
単独もしくは混合して使用される。
キサンなどのエーテル類、ジメチルホルムアミドなどの
アミド類、メタノール、エタノールなどのアルコール類
、ジメチルスルホキシドなどの反応に関与しないものが
単独もしくは混合して使用される。
反応は、0〜180℃でおこなわれ、30分〜24時間
で終了する。
で終了する。
製法−2
化合物(I)は、次の反応工程に従い得ることもできる
。
。
R1
(rV)
R’OR’
(V)
(式中、R1およびR2は前記と同義であり、Halは
ハロゲンを表わす。) 原料化合物(IV)は、参考例2および3に記載の方法
、特開昭53−101372号公報に記載の方法もしく
はそれらに準じて合成することができる。
ハロゲンを表わす。) 原料化合物(IV)は、参考例2および3に記載の方法
、特開昭53−101372号公報に記載の方法もしく
はそれらに準じて合成することができる。
Halで表わされるハロゲンとしては、塩素、臭素、ヨ
ウ素などがあげられる。
ウ素などがあげられる。
(工程−1)
化合物(TV)とR2−Xとの反応は、製法−1に記載
した方法に準じておこなうことができる。
した方法に準じておこなうことができる。
〈工程−2)
化合物(V)を、ラジカル開始剤の存在下さらに水素源
を添加して、溶媒中で反応させることにより化合物(I
)を得ることができる。
を添加して、溶媒中で反応させることにより化合物(I
)を得ることができる。
ラジカル開始剤としては、過酸化ベンゾイルなどの過酸
化物、アゾイソブチロニトリル(AIBN)などのアゾ
化合物、トリアルキルボランなどがあげられる。
化物、アゾイソブチロニトリル(AIBN)などのアゾ
化合物、トリアルキルボランなどがあげられる。
水素源としてはトリアルキルチンハイドライドなどがあ
げられる。
げられる。
反応溶媒は、反応に関与しないものが単独もしくは混合
して用いられる。たとえば、ベンゼン、トルエン、n−
ヘキサンなどの炭化水素類、四塩化炭素などのハロゲン
化炭化水素類などがあげられる。
して用いられる。たとえば、ベンゼン、トルエン、n−
ヘキサンなどの炭化水素類、四塩化炭素などのハロゲン
化炭化水素類などがあげられる。
反応は、50〜150℃でおこなわれ、5分〜24時間
で終了する。
で終了する。
(工程−2)の別法
化合物(1)は、化合物(V)をパラジウムの存在下、
溶媒中好ましくは塩基を加えて、反応させることにより
得ることもできる。
溶媒中好ましくは塩基を加えて、反応させることにより
得ることもできる。
パラジウムとしては、酢酸パラジウム、塩化パラジウム
、テトラキストリフェニルフォスフインパラジウムなど
があげられる。
、テトラキストリフェニルフォスフインパラジウムなど
があげられる。
塩基としては、炭酸ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸
塩、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化塩、トリ
エチルアミン、ピリジンなどの有機アミン類などがあげ
られる。
塩、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化塩、トリ
エチルアミン、ピリジンなどの有機アミン類などがあげ
られる。
反応溶液としてはテトラヒドロフランなどのエーテル類
、メタノールなどのアルコール類、ジメチルアセトアミ
ドなどのアミド類、ジメチルスルホキシドなど反応に関
与しないものが、単独もしくは混合で使用される。
、メタノールなどのアルコール類、ジメチルアセトアミ
ドなどのアミド類、ジメチルスルホキシドなど反応に関
与しないものが、単独もしくは混合で使用される。
反応は、0〜200℃で行われ、5分〜24時間で終了
する。
する。
上述した製法における中間体および目的化合物は、有機
合成化学で常用される精製法、たとえばp過、抽出、洗
浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィーなど
に付して単離精製することができる。また中間体におい
ては、とくに精製することなく次の反応に供することも
可能である。
合成化学で常用される精製法、たとえばp過、抽出、洗
浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィーなど
に付して単離精製することができる。また中間体におい
ては、とくに精製することなく次の反応に供することも
可能である。
目的化合物(1)が塩の形で得られる場合には、そのま
ま精製すればよく、また遊離の形で得られる場合には、
通常の方法により塩を懲戒させればよい。
ま精製すればよく、また遊離の形で得られる場合には、
通常の方法により塩を懲戒させればよい。
また、化合物(1)およびその薬理上許容される塩は、
水あるいは各種溶媒との付加物の形で存在することもあ
るが、これら付加物も本発明に包含される。
水あるいは各種溶媒との付加物の形で存在することもあ
るが、これら付加物も本発明に包含される。
本発明で得られる化合物(1)の具体例を第1表に示す
。
。
第
1
表
1
CH。
2H5
(CH2) 2C83
C)I (CH3) 2
(CL) 3CH3
CH2CDC113
C)12CO2C(CH3) I
CH,CD211
CHl
CH。
CH3
2
(CH2)、CH。
(C1(2) acH3
([’H2)、CH3
(CH2) 3CH3
(CH2) 1cL
(CH2)、CH。
(CL)3C1(3
(CHz) 3CH3
zHs
(CH=)2C3
CH2Cl (CL) a
次に、化合物(1)の薬理作用について試験例で説明す
る。
る。
試験例1
受身シュルソ・ゾール(Schultz−Dale)反
応に対する影9(気管支拡張作用) 江田ら〔日薬理誌、 66、237(1970) )の
方法であらかじめ作成したウサギ抗卵白アルブミン血清
(EWA)を体重350〜500gのハートレイ系雄性
モルモットに腹腔的投与して受身的に感作させ、24時
間後気管を摘出し実験に使用した。気管はfEmmer
sonおよびMackayの方法[J、 Pharm、
Pharmaco1131、798 (1979))
に準じてzig−zag 5tripを作成し、37℃
で95%酸素および5%二酸化炭素の混合ガス通気下の
タレブス・ヘンセライト液中に懸垂させ、約1時間安定
させた後、抗原である卵白アルブミンを加え(農林濃度
;1■/rnfりアイソトニックトランスデユーサ−(
TD−112S;日本光電)を介してレコーダー(TY
Pε3066 ;横河北辰電気)に記録させた。試験化
合物は収縮高が一定に達した後、累積的に添加しその弛
緩率を求め回帰直線から50%弛緩率を示す濃度(IC
5゜)を算出した。
応に対する影9(気管支拡張作用) 江田ら〔日薬理誌、 66、237(1970) )の
方法であらかじめ作成したウサギ抗卵白アルブミン血清
(EWA)を体重350〜500gのハートレイ系雄性
モルモットに腹腔的投与して受身的に感作させ、24時
間後気管を摘出し実験に使用した。気管はfEmmer
sonおよびMackayの方法[J、 Pharm、
Pharmaco1131、798 (1979))
に準じてzig−zag 5tripを作成し、37℃
で95%酸素および5%二酸化炭素の混合ガス通気下の
タレブス・ヘンセライト液中に懸垂させ、約1時間安定
させた後、抗原である卵白アルブミンを加え(農林濃度
;1■/rnfりアイソトニックトランスデユーサ−(
TD−112S;日本光電)を介してレコーダー(TY
Pε3066 ;横河北辰電気)に記録させた。試験化
合物は収縮高が一定に達した後、累積的に添加しその弛
緩率を求め回帰直線から50%弛緩率を示す濃度(IC
5゜)を算出した。
結果を第2表に示す。
試験例2
実験的喘息に体する影響
モルモットの受身的感作法は次のように行った。
ハートレー系モルモット(オス)体重350〜500g
に予め江田らの方法〔日薬理誌、66゜237 (19
70年)〕に調製したウサギ抗EWA血清を腹腔的投与
した。
に予め江田らの方法〔日薬理誌、66゜237 (19
70年)〕に調製したウサギ抗EWA血清を腹腔的投与
した。
試験化合物投与30分前にジフェンヒドラミン20■/
kgとプロプラノロール5■/kgを感作したモルモッ
トに腹腔的投与して、前処理を行った。
kgとプロプラノロール5■/kgを感作したモルモッ
トに腹腔的投与して、前処理を行った。
感作17時間後に、試験化合物50mg/kgをモルモ
ットに経口投与した。薬物投与1時間後に、プラスチッ
ク製の観察箱に入れ、1.5%EWA抗原溶液をネブラ
イザーで噴霧した。動物が呼吸困難による横転症状を生
じるまでの時間(Collapsetime)を測定し
た。
ットに経口投与した。薬物投与1時間後に、プラスチッ
ク製の観察箱に入れ、1.5%EWA抗原溶液をネブラ
イザーで噴霧した。動物が呼吸困難による横転症状を生
じるまでの時間(Collapsetime)を測定し
た。
その結果を第2表に示す。
試験例3
急性毒性試験
試験化合物をdd−系マウスオス体重20〜25gに経
口投与した。L Dso (50%致死量)は投与7日
後の死亡率を測定して判定した。
口投与した。L Dso (50%致死量)は投与7日
後の死亡率を測定して判定した。
その結果を第2表に示す。
■
Sa
Sa
Sa
Sa
7.9
29
48
30
〉200
〉300
〉300
〉300
〉300
〉300
0.47
6.3
*1 ザメルク インデックス、11版477頁(19
89年)*2 ザメルク インデックス、11版146
1頁(1989年)化合物(I)またはその薬理上許容
される塩はそのままあるいは各種の製薬形態で使用する
ことができる。本発明の製薬組成物は活性成分として、
有効な量の化合物(I)またはその薬理上許容される塩
を薬理上許容される担体と均一に混合して製造できる。
89年)*2 ザメルク インデックス、11版146
1頁(1989年)化合物(I)またはその薬理上許容
される塩はそのままあるいは各種の製薬形態で使用する
ことができる。本発明の製薬組成物は活性成分として、
有効な量の化合物(I)またはその薬理上許容される塩
を薬理上許容される担体と均一に混合して製造できる。
これらの製薬組成物は、経口的または注射による投与に
対して適する単位服用形態にあることが望ましい。
対して適する単位服用形態にあることが望ましい。
経口服用形態にある組成物の調製においては、何らかの
有用な薬理的に許容しうる担体が使用できる。たとえば
懸濁剤およびシロップ剤のような経口液体調製物は、水
、シュークロース、ソルビトール、フラクトースなどの
糖類、ポリエチレングリコーノペプロピレングリコール
などのグリコール類、ゴマ油、オリーブ類、大豆油など
の油類、p−ヒドロキシ安息香酸エステル類などの防腐
剤、ストロベリーフレーバー、ペパーミントなどのフレ
ーバー類などを使用して製造できる。粉剤、丸剤、カプ
セル剤および錠剤は、ラクトース、グルコース、シュー
クロース、マンニトールナトの賦形剤、でん粉、アルギ
ン酸ソーダなどの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、
タルクなどの滑沢剤、ポリビニルアルコール、ヒドロキ
シプロピルセルロース、ゼラチンなどの結合剤、脂肪酸
エステルなどの表面活性剤、グリセリンなどの可型剤な
どを用いて製造できる。錠剤およびカプセル剤は投与が
容易であるという理由で、最も有用な単位経口投与剤で
ある。錠剤やカプセル剤を製造する際には個体の製薬担
体が用いられる。
有用な薬理的に許容しうる担体が使用できる。たとえば
懸濁剤およびシロップ剤のような経口液体調製物は、水
、シュークロース、ソルビトール、フラクトースなどの
糖類、ポリエチレングリコーノペプロピレングリコール
などのグリコール類、ゴマ油、オリーブ類、大豆油など
の油類、p−ヒドロキシ安息香酸エステル類などの防腐
剤、ストロベリーフレーバー、ペパーミントなどのフレ
ーバー類などを使用して製造できる。粉剤、丸剤、カプ
セル剤および錠剤は、ラクトース、グルコース、シュー
クロース、マンニトールナトの賦形剤、でん粉、アルギ
ン酸ソーダなどの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、
タルクなどの滑沢剤、ポリビニルアルコール、ヒドロキ
シプロピルセルロース、ゼラチンなどの結合剤、脂肪酸
エステルなどの表面活性剤、グリセリンなどの可型剤な
どを用いて製造できる。錠剤およびカプセル剤は投与が
容易であるという理由で、最も有用な単位経口投与剤で
ある。錠剤やカプセル剤を製造する際には個体の製薬担
体が用いられる。
また注射用の溶液は、蒸留水、塩溶液、グルコース溶液
または塩水とグルコース溶液の混合物から戒る担体を用
いて調製することができる。
または塩水とグルコース溶液の混合物から戒る担体を用
いて調製することができる。
化合物(I)もしくはその薬理的に許容される塩の有効
容量および投与回数は、投与形態、患者の年齢、体重、
症状などにより異なるが、通常1日当り、1〜50■/
kgを3〜4回に分けて投与するのが好ましい。
容量および投与回数は、投与形態、患者の年齢、体重、
症状などにより異なるが、通常1日当り、1〜50■/
kgを3〜4回に分けて投与するのが好ましい。
その他、化合物(1)はエアロゾル、微粉化した粉末も
しくは噴霧溶液の形態で吸入によっても投与することが
できる。エアロゾル投与に対しては、本化合物を適当な
製薬学的に許容し得る溶媒、たとえばエチルアルコール
または混和性溶媒の組合せに溶解し、そして製薬学的に
許容し得る噴射基剤と混合することができる。このよう
なエアロゾル組成物を、加圧された組成物を放出するた
めに適するエアロゾル・バルブを備えた耐圧容器に充填
して使用する。エアロゾル・バルブは前モって決められ
たエアロゾル組成物の有効投薬量を放出する計量バルブ
が好ましい。
しくは噴霧溶液の形態で吸入によっても投与することが
できる。エアロゾル投与に対しては、本化合物を適当な
製薬学的に許容し得る溶媒、たとえばエチルアルコール
または混和性溶媒の組合せに溶解し、そして製薬学的に
許容し得る噴射基剤と混合することができる。このよう
なエアロゾル組成物を、加圧された組成物を放出するた
めに適するエアロゾル・バルブを備えた耐圧容器に充填
して使用する。エアロゾル・バルブは前モって決められ
たエアロゾル組成物の有効投薬量を放出する計量バルブ
が好ましい。
以下に、本発明の実施例参考例および製剤例を示す。
各実施例および参考例により得られた化合物の物理化学
的性質をそれぞれ第3表および第4表に記載する。
的性質をそれぞれ第3表および第4表に記載する。
実施例1゜
5−n−ブチル−3−メチル−3H,5H−イミダゾ[
4,5−C)キノリン−4−オン(化合物参考例1で得
られる化合物b 1.2g (0,0050モル)を
N、 N−ジメチルホルムアミド(DMF)30rdl
、:!!!濁させ、水冷下で60%水素化ナトリウム0
.30g (0,0075モル)を加えて室温で30分
間攪拌した。再び水冷下でヨードメタン0.78m!
(0,012モル)を加えて室温で30分間攪拌した。
4,5−C)キノリン−4−オン(化合物参考例1で得
られる化合物b 1.2g (0,0050モル)を
N、 N−ジメチルホルムアミド(DMF)30rdl
、:!!!濁させ、水冷下で60%水素化ナトリウム0
.30g (0,0075モル)を加えて室温で30分
間攪拌した。再び水冷下でヨードメタン0.78m!
(0,012モル)を加えて室温で30分間攪拌した。
溶媒を減圧留去し、水を加えてクロロホルムで抽出した
。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸す) IJウ
ムで乾燥、済過後、溶媒を減圧留去した。
。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸す) IJウ
ムで乾燥、済過後、溶媒を減圧留去した。
得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(溶出溶媒:クロロホルム/メタノール=50/ l
)に付し、メタノール−水を用いて再結晶することに
より、0.95g(収率75%〉の化合物lを得た。
ー(溶出溶媒:クロロホルム/メタノール=50/ l
)に付し、メタノール−水を用いて再結晶することに
より、0.95g(収率75%〉の化合物lを得た。
実施例2゜
5−n−ブチル−3−エチル−38,5H−イミダゾ(
4,5−c)キノリン−4−オン(化合物2〉 参考例1て得られる化合物b 1.2 g (0,0
050モル)をDMF 30m1!に懸濁させ、氷冷
下て60%水素ナトリウム0.30g (0,0075
モル)を加えて室温で30分間攪拌した。再び水冷下で
ヨードエタン0.96mi’ (0,012モル)を加
えて室温で30分攪拌した。溶媒を減圧留去し、水を加
えてクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸す) IJウムで乾燥、濾過後、溶媒を
減圧留去した。
4,5−c)キノリン−4−オン(化合物2〉 参考例1て得られる化合物b 1.2 g (0,0
050モル)をDMF 30m1!に懸濁させ、氷冷
下て60%水素ナトリウム0.30g (0,0075
モル)を加えて室温で30分間攪拌した。再び水冷下で
ヨードエタン0.96mi’ (0,012モル)を加
えて室温で30分攪拌した。溶媒を減圧留去し、水を加
えてクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸す) IJウムで乾燥、濾過後、溶媒を
減圧留去した。
残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒
:クロロホルム/メタノール=50/1)で精製した後
、酢酸エチルに溶解した。これに塩酸を飽和させた酢酸
エチルを加え結晶を析出させた。析出した結晶をp取し
、乾燥させ、化合物2の塩酸塩1.1g(収率 84%
)を得た。
:クロロホルム/メタノール=50/1)で精製した後
、酢酸エチルに溶解した。これに塩酸を飽和させた酢酸
エチルを加え結晶を析出させた。析出した結晶をp取し
、乾燥させ、化合物2の塩酸塩1.1g(収率 84%
)を得た。
実施例3゜
5−n−ブチ/l/−3−n−プロピル−3H,5H−
イミダゾ(4,5−C〕キノリン−4−オン(化合物3
) 原料化合物(III)をヨードエタンからヨードプロパ
ンに代える以外は実施例2の方法に準じて、化合物3の
塩酸塩を得たく収率 80%〉実施例4゜ 5−n−ブチル−3−イソプロピル−3H35H−イミ
ダゾ〔4,5−C)キノリン−4−オン(化合物4〉 原料化合物(III)をヨードエタンからヨードイソプ
ロパンに代える以外は実施例2の方法に準じて、化合物
4の塩酸塩を得た(収率 63%)。
イミダゾ(4,5−C〕キノリン−4−オン(化合物3
) 原料化合物(III)をヨードエタンからヨードプロパ
ンに代える以外は実施例2の方法に準じて、化合物3の
塩酸塩を得たく収率 80%〉実施例4゜ 5−n−ブチル−3−イソプロピル−3H35H−イミ
ダゾ〔4,5−C)キノリン−4−オン(化合物4〉 原料化合物(III)をヨードエタンからヨードイソプ
ロパンに代える以外は実施例2の方法に準じて、化合物
4の塩酸塩を得た(収率 63%)。
実施例5゜
3.5−ジ−ローブチル−38,5H−イミダゾ[4,
5−c)キノリン−4−オン(化合物5)原料化合物(
III)をヨードエタンからヨードブタンに代える以外
は実施例2の方法に準じて、化合物5の塩酸塩を得た(
収率 78%)実施例6゜ 3−アセトニル−5n−ブチル−3H,5H−イミダゾ
(4,5−c)キノリン−4−オン(化合物6) 原料化合物(III)をヨードメタンからプロムア七ト
ンに代える以外は実施例1の方法に準じて、化合物6を
得た(収率 65%)。
5−c)キノリン−4−オン(化合物5)原料化合物(
III)をヨードエタンからヨードブタンに代える以外
は実施例2の方法に準じて、化合物5の塩酸塩を得た(
収率 78%)実施例6゜ 3−アセトニル−5n−ブチル−3H,5H−イミダゾ
(4,5−c)キノリン−4−オン(化合物6) 原料化合物(III)をヨードメタンからプロムア七ト
ンに代える以外は実施例1の方法に準じて、化合物6を
得た(収率 65%)。
実施例7゜
3−t−ブトキシカルボニルメチル−5−n−ブチル−
3)1,5H−イミダゾl:4.5−c’lキノリン−
4−オン(化合物7) 原料化合物(III)をヨードメタンからt−ブチル
ブロモアセテートに代える以外は実施例1と同様の方法
に準じて、化合物7を得たく収率 70%)。
3)1,5H−イミダゾl:4.5−c’lキノリン−
4−オン(化合物7) 原料化合物(III)をヨードメタンからt−ブチル
ブロモアセテートに代える以外は実施例1と同様の方法
に準じて、化合物7を得たく収率 70%)。
実施例8゜
5−n−ブチル−3−カルボキシメチル−38゜5H−
イミダゾ(4,5−c)キノリン−4−オン〈化合物8
) 実施例7で得られる化合物7 2.3g (0,007
3モル)をメチレンクロライド50m1に溶かし、水冷
下撹拌しな始らトリプルオロ酢酸50rd、を加えて室
温で2,5時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、ジエチル
エーテルを加えトリチレーションし濾過した。
イミダゾ(4,5−c)キノリン−4−オン〈化合物8
) 実施例7で得られる化合物7 2.3g (0,007
3モル)をメチレンクロライド50m1に溶かし、水冷
下撹拌しな始らトリプルオロ酢酸50rd、を加えて室
温で2,5時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、ジエチル
エーテルを加えトリチレーションし濾過した。
得られた結晶を水40−に懸濁させ、2N水酸化ナトリ
ウム水溶液でpH5に調整した。再び濾過し、乾燥して
1.5g(収率77%)の化合物3を得た。
ウム水溶液でpH5に調整した。再び濾過し、乾燥して
1.5g(収率77%)の化合物3を得た。
再結晶はDMF−イソプロピルアルコールを用いておこ
なった。
なった。
実施例9゜
化合物1 (別法)
参考例3によって得られる化合物dO,66g(2,4
ミリモル)をDMF 15ml!に溶かし、水冷下で6
0%水素化ナトリウム 0.12g(3,1ミリモル)
を加えて室温で30分間攪拌した。再び水冷下でヨード
ブタン0.41mf(3,6ミリモル)を加えて50℃
で1時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水を加えてクロ
ロホルムで2回抽出した。
ミリモル)をDMF 15ml!に溶かし、水冷下で6
0%水素化ナトリウム 0.12g(3,1ミリモル)
を加えて室温で30分間攪拌した。再び水冷下でヨード
ブタン0.41mf(3,6ミリモル)を加えて50℃
で1時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水を加えてクロ
ロホルムで2回抽出した。
有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸す) IJウム
で乾燥、濾過後、溶媒を減圧留去した。
で乾燥、濾過後、溶媒を減圧留去した。
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(
l溶I:クロロホルム/メタノール40/ 1 )で粗
fli製した。得られた0、 54 gの粗精製物にト
ルエン100−を加え、98%アゾイソブチロニトリル
16mg(0,097ミUモル)および) IJ −n
−ブチルチンハイドライド0.63mI!(2,3ミl
Jモル〉を加えて窒素気流下110℃で10時間加熱還
流した。
l溶I:クロロホルム/メタノール40/ 1 )で粗
fli製した。得られた0、 54 gの粗精製物にト
ルエン100−を加え、98%アゾイソブチロニトリル
16mg(0,097ミUモル)および) IJ −n
−ブチルチンハイドライド0.63mI!(2,3ミl
Jモル〉を加えて窒素気流下110℃で10時間加熱還
流した。
反応液を室温まで冷却し、溶媒を減圧留去し得られた粗
精製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶
媒:クロロホルム/メタノール50/1)で精製し0.
12g(収率20%)の化合物1を得た。
精製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶
媒:クロロホルム/メタノール50/1)で精製し0.
12g(収率20%)の化合物1を得た。
実施例10゜
5−エチル−3−メチル−3H,5H−イミダゾ(4,
5−c)キノリン−4−オン(化合物9)参考例7で得
られる化合物h ’ 1.7 g (0,0080モル
)をDMF60−に懸濁させ、水冷下60%水素化ナト
リウム0.47 g (0,012モル〉を加えた。水
素の発生が終わった後、メチルアイオダイド0.99m
f (0,016モル〉を加え室温で1時間攪拌した。
5−c)キノリン−4−オン(化合物9)参考例7で得
られる化合物h ’ 1.7 g (0,0080モル
)をDMF60−に懸濁させ、水冷下60%水素化ナト
リウム0.47 g (0,012モル〉を加えた。水
素の発生が終わった後、メチルアイオダイド0.99m
f (0,016モル〉を加え室温で1時間攪拌した。
溶媒を減圧留去し水を加えてクロロホルムで抽出した。
有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥
、濾過後、溶媒を減圧留去した。
、濾過後、溶媒を減圧留去した。
得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(溶出溶媒:クロロホルム/メタノール=50/1)
で精製し、イソプロピルエーテルで精製し化合物9を1
.3g(72%〉得た。
ー(溶出溶媒:クロロホルム/メタノール=50/1)
で精製し、イソプロピルエーテルで精製し化合物9を1
.3g(72%〉得た。
実施例11゜
3−メチル−5−n−プロピル−3H,5H−イミダゾ
[4,5−C)キノリン−4−オン〈化合物10) 化合物りの代わりに参考例8で得られる化合物iを用い
る以外は実施例10の方法に準じて、化合物10を得た
(収率 61%) 実施例12゜ 5−インブチル−3−メチル−3H,5H−イミダゾC
4,5−C)キノリン−4−オン(化合物11〉 化合物りの代わりに参考例9で得られる化合物Jを用い
る以外は実施例10の方法に準じて、化合物11を得た
(収率 95%) 実施例13゜ 化合物1 (別法) 参考例1Oで得られる化合物k 100■(0,30ミ
リモル)、酢酸パラジウム20mg(0゜089ミリモ
ル)と炭酸ナトリウム41■(0,39ミリモル〉をN
、Nジメチルアセトアミド2−中に懸濁させ170℃で
4時間攪拌した。反応液を冷却後、溶媒を減圧留去して
得られた残査に水を加えクロロホルムで抽出した。有機
層を飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥させ
、p通抜、溶媒を減圧留去した。
[4,5−C)キノリン−4−オン〈化合物10) 化合物りの代わりに参考例8で得られる化合物iを用い
る以外は実施例10の方法に準じて、化合物10を得た
(収率 61%) 実施例12゜ 5−インブチル−3−メチル−3H,5H−イミダゾC
4,5−C)キノリン−4−オン(化合物11〉 化合物りの代わりに参考例9で得られる化合物Jを用い
る以外は実施例10の方法に準じて、化合物11を得た
(収率 95%) 実施例13゜ 化合物1 (別法) 参考例1Oで得られる化合物k 100■(0,30ミ
リモル)、酢酸パラジウム20mg(0゜089ミリモ
ル)と炭酸ナトリウム41■(0,39ミリモル〉をN
、Nジメチルアセトアミド2−中に懸濁させ170℃で
4時間攪拌した。反応液を冷却後、溶媒を減圧留去して
得られた残査に水を加えクロロホルムで抽出した。有機
層を飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥させ
、p通抜、溶媒を減圧留去した。
得られた残査をを分取用薄層クロマトグラフィー(展開
溶媒:クロロホルム/メタノール: 10/1)で精製
し化合物lを46■(収率 60%〉得た。
溶媒:クロロホルム/メタノール: 10/1)で精製
し化合物lを46■(収率 60%〉得た。
参考例1゜
5−n−ブチル−IH,5H−イミダゾ〔4,5−c)
キノリン−4−オン(化合物b)1−ベンジル−4−ヒ
ドロキシ−IH−イミダゾC4,5−C〕キノリン4.
1g(0,015モル〉をDMF 50rnlに懸濁さ
せ、水冷下60%水素化ナトリウム0.80g(0,0
20モル)を加え、50℃で30分間攪拌した。再び氷
冷し、ヨードブタン2.6m1(0,023モル〉を加
え、50℃で2時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水を
加えてクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸す) IJウムで乾燥、濾通抜溶媒を
減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムタ
ロマドグラフィー(溶出溶媒;クロロホルム/メタノー
ル=17/ 1 )に付し、イソプロパノ−ルーイソプ
ロビルエーテルから再結晶することにより、1−ベンジ
ル−5−n−ブチル−IH,5H−イミダゾ[:4.5
−C)キノリン−4−オン〈化合物a〉を2.5g(6
5%)得た。
キノリン−4−オン(化合物b)1−ベンジル−4−ヒ
ドロキシ−IH−イミダゾC4,5−C〕キノリン4.
1g(0,015モル〉をDMF 50rnlに懸濁さ
せ、水冷下60%水素化ナトリウム0.80g(0,0
20モル)を加え、50℃で30分間攪拌した。再び氷
冷し、ヨードブタン2.6m1(0,023モル〉を加
え、50℃で2時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水を
加えてクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸す) IJウムで乾燥、濾通抜溶媒を
減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムタ
ロマドグラフィー(溶出溶媒;クロロホルム/メタノー
ル=17/ 1 )に付し、イソプロパノ−ルーイソプ
ロビルエーテルから再結晶することにより、1−ベンジ
ル−5−n−ブチル−IH,5H−イミダゾ[:4.5
−C)キノリン−4−オン〈化合物a〉を2.5g(6
5%)得た。
得られた化合物a 2.4g(0,071モル)を酢
酸115−に溶解し、10%パラジウム/炭素0、48
gを加え、水素気流下70℃で4時間攪拌した。反応
液を濾過し、P液を減圧下濃縮し、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液を加えて中和し、析出した結晶を枦取した。
酸115−に溶解し、10%パラジウム/炭素0、48
gを加え、水素気流下70℃で4時間攪拌した。反応
液を濾過し、P液を減圧下濃縮し、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液を加えて中和し、析出した結晶を枦取した。
得られた結晶をエタノール−水から再結晶することによ
り化合物b 1.5 g(収率86%)を得た。
り化合物b 1.5 g(収率86%)を得た。
参考例2゜
N−(2−ブロモ)フェニル−1H−イミダゾール−5
−カルボキサミド(化合物C)2−ブロモアニリン21
.7mf(0,20モル)をDMF200rnlに溶か
し、水冷下60%水素化ナトリウム8.1g(0,20
モル)を加えた。水素発生が終了した後、ジイミダゾ[
3,4−d ;3’、 4’−d)ピペラジン−2,5
−ジオン(J、Chem、 Soc。
−カルボキサミド(化合物C)2−ブロモアニリン21
.7mf(0,20モル)をDMF200rnlに溶か
し、水冷下60%水素化ナトリウム8.1g(0,20
モル)を加えた。水素発生が終了した後、ジイミダゾ[
3,4−d ;3’、 4’−d)ピペラジン−2,5
−ジオン(J、Chem、 Soc。
Part D、 Chem、Commun、、 19
75. 162) 9.5 g(0,051モル)を加
え、室温で2時間攪拌した。
75. 162) 9.5 g(0,051モル)を加
え、室温で2時間攪拌した。
反応後溶媒を留去し、水とクロロホルムを加え30分間
攪拌し、p取扱乾燥させて化合物c5.7g(収率42
%)得た。
攪拌し、p取扱乾燥させて化合物c5.7g(収率42
%)得た。
参考例3゜
N−(2−7’ロモ〉フェニル−l−メチルイミダゾー
ル−5−カルボキサミド(化合物d〉参考例2で得られ
た化合物c 2.6 g (0,010モル)を、水
酸化カリウム0.88 g (0,013モル)を溶か
したエタノール15rnlに室温で加え、しばらくして
水冷下ヨードメタン3.0 d (0,021モル)を
加え終夜放置した。
ル−5−カルボキサミド(化合物d〉参考例2で得られ
た化合物c 2.6 g (0,010モル)を、水
酸化カリウム0.88 g (0,013モル)を溶か
したエタノール15rnlに室温で加え、しばらくして
水冷下ヨードメタン3.0 d (0,021モル)を
加え終夜放置した。
その抜水を100−加え、反応液を濾過した。
枦取した生成物をクロロホルムに溶かし、水、IN水酸
化ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫
酸すl−IJウムで乾燥させ、濾過後溶媒を留去し化合
物d2.og(収率72%)を得た。
化ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫
酸すl−IJウムで乾燥させ、濾過後溶媒を留去し化合
物d2.og(収率72%)を得た。
参考例4゜
1−ベンジル−5−エチル−IH,5H−イミダゾ(4
,5−C〕キノリン−4−オン(化合物e)1−ベンジ
ル−4−ヒドロキシ−IH−イミダゾ(4,5−c)キ
ノリン4.0g (0,015モル)をジメチルホルム
アミド100−に懸濁させ、氷冷下60%水素化ナトリ
ウム0.87 g (0,022モル)を加えた。水素
の発生が終わった後、エチルアイオダイド2.3ml!
(0,029モル)を加え室温で1.5時間攪拌した
。溶媒を減圧留去し、水を加えてクロロホルムで抽出し
た。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥、濾過後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:
クロロホルム/メタノール=50/1)で精製し、エタ
ノール水から再結晶し化合物82.7g(62%)を得
た。
,5−C〕キノリン−4−オン(化合物e)1−ベンジ
ル−4−ヒドロキシ−IH−イミダゾ(4,5−c)キ
ノリン4.0g (0,015モル)をジメチルホルム
アミド100−に懸濁させ、氷冷下60%水素化ナトリ
ウム0.87 g (0,022モル)を加えた。水素
の発生が終わった後、エチルアイオダイド2.3ml!
(0,029モル)を加え室温で1.5時間攪拌した
。溶媒を減圧留去し、水を加えてクロロホルムで抽出し
た。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥、濾過後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:
クロロホルム/メタノール=50/1)で精製し、エタ
ノール水から再結晶し化合物82.7g(62%)を得
た。
参考例5゜
1−ベンジル−5−n−プロピル−IH,5H−イミダ
ゾ[:4.5−C)キノリン−4−オン(化合物f) エチルアイオダイドをn−プロピルアイオダイドに代え
る以外は、参考例4の方法に準じて、化合物fを得たく
収率 70%〉。
ゾ[:4.5−C)キノリン−4−オン(化合物f) エチルアイオダイドをn−プロピルアイオダイドに代え
る以外は、参考例4の方法に準じて、化合物fを得たく
収率 70%〉。
参考例6゜
1−ベンジル−インブチル−IH,5H−イミダゾ(4
,5−c)キノリン−4−オン(化合物g)エチルアイ
オダイドをインブチルアイオダイドに代える以外は、参
考例4の方法に準じて化合物gを得た(収率 60%)
。
,5−c)キノリン−4−オン(化合物g)エチルアイ
オダイドをインブチルアイオダイドに代える以外は、参
考例4の方法に準じて化合物gを得た(収率 60%)
。
参考例7゜
5−エチル−IH,5H−イミダゾ(4,5−C:]]
キノリンー4−オン化合物h〉 参考例4で得られる化合物e 3. Og (0,0
099モル〉を酢酸110rn1に溶かし、10%パラ
ジウム/炭素0.89 gを加え、水素気流下70℃で
3時間攪拌した。反応液を濾過し、炉液を減圧下濃縮し
、飽和炭酸水素す)+1ウム水溶液を加えて中和し、析
出した結晶を枦取した。
キノリンー4−オン化合物h〉 参考例4で得られる化合物e 3. Og (0,0
099モル〉を酢酸110rn1に溶かし、10%パラ
ジウム/炭素0.89 gを加え、水素気流下70℃で
3時間攪拌した。反応液を濾過し、炉液を減圧下濃縮し
、飽和炭酸水素す)+1ウム水溶液を加えて中和し、析
出した結晶を枦取した。
得られた結晶をインプロパノ−ルー水から再結晶するこ
とにより化合物h2.og(93%)を得た。
とにより化合物h2.og(93%)を得た。
参考例8゜
5−n−プロピル−IH,5H−イミダゾ〔4゜5−C
〕キノリン−4−オン(化合物1)化合物eの代わりに
参考例5で得られる化合物fを用いる以外は参考例7の
方法に準じて化合物lを得た(収率 94%)。
〕キノリン−4−オン(化合物1)化合物eの代わりに
参考例5で得られる化合物fを用いる以外は参考例7の
方法に準じて化合物lを得た(収率 94%)。
参考例9゜
5−インブチル−1)(,5H−イミダゾ〔4,5−c
)キノリン−4−オン(化合物j)化合物eの代わりに
参考例6で得られる化合物gを用いる以外は参考例7の
方法に準じて化合物Jを得た(収率 94%)。
)キノリン−4−オン(化合物j)化合物eの代わりに
参考例6で得られる化合物gを用いる以外は参考例7の
方法に準じて化合物Jを得た(収率 94%)。
参考例10゜
N−(2−ブロモ)ブエニルーN′−ブチルー1−メチ
ルイミダゾール−5−カルボキサミド(化合物k) 参考例3で得られる化合物d 0.48g(1,8ミ
リモル)を86%水酸化カリウム0.47 g (7,
2ミリモル)をアセトンlO−に懸濁させヨードブタン
0.41m1(3,6ミリモル)を加え1時間加熱還
流した。冷却後溶媒を減圧留去し残査に水を加えてクロ
ロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無
水硫酸ナトリウムで乾燥させ、p通抜溶媒を留去し得ら
れた残査をシリカゲルクロマトグラフィー〈溶出溶媒:
クロロホルム/メタノール−40/1)で精製し化合物
kを0.53 g〈88%)で得た。
ルイミダゾール−5−カルボキサミド(化合物k) 参考例3で得られる化合物d 0.48g(1,8ミ
リモル)を86%水酸化カリウム0.47 g (7,
2ミリモル)をアセトンlO−に懸濁させヨードブタン
0.41m1(3,6ミリモル)を加え1時間加熱還
流した。冷却後溶媒を減圧留去し残査に水を加えてクロ
ロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無
水硫酸ナトリウムで乾燥させ、p通抜溶媒を留去し得ら
れた残査をシリカゲルクロマトグラフィー〈溶出溶媒:
クロロホルム/メタノール−40/1)で精製し化合物
kを0.53 g〈88%)で得た。
以下余白
製剤例1 錠剤
常法により、次の組成からなる錠剤を作成する。
化合物1 50mgラクトー
ス 113mg馬れい薯でんぷ
ん 30mgヒドロキシプロピルセル
ロース 6mgステアリタン酸マグネシウム
0.6 mg製剤例2 散剤 常法により、次の組成からなる散剤を作成する。
ス 113mg馬れい薯でんぷ
ん 30mgヒドロキシプロピルセル
ロース 6mgステアリタン酸マグネシウム
0.6 mg製剤例2 散剤 常法により、次の組成からなる散剤を作成する。
化合物1 50mgラクトー
ス 750■製剤3 シロッ
プ 常法により、次の組成からなるシロップを作成する。
ス 750■製剤3 シロッ
プ 常法により、次の組成からなるシロップを作成する。
化合物1 50■I¥を製
白糖 75mgp−ヒドロ
キシ安息香酸エチルエステル100■ p−ヒドロキシ安息香酸プロピルエステル25■ ストロベリーフレーバー 0.25Cにれに水
を加えて全量100ccとする。
白糖 75mgp−ヒドロ
キシ安息香酸エチルエステル100■ p−ヒドロキシ安息香酸プロピルエステル25■ ストロベリーフレーバー 0.25Cにれに水
を加えて全量100ccとする。
製剤例4 カプセル剤
常法により、次の組成からなるカプセル剤を作成する。
化合物1 50mgアビセ
ル 69.50gステアリン
酸マグネシウム 0.5 mgこれを混合しゼ
ラチンカプセルに充填する。
ル 69.50gステアリン
酸マグネシウム 0.5 mgこれを混合しゼ
ラチンカプセルに充填する。
製剤例5 注射剤
常法により、次の組成からなる注射剤を作成する。
化合物1 10mg緩衝剤
適 量水
全量1.QrnIlとする。
適 量水
全量1.QrnIlとする。
発明の効果
本発明により、抗アレルギー作用(気管支拡張作用〉を
示す新規イミダゾキノロン誘導体を得ることができる。
示す新規イミダゾキノロン誘導体を得ることができる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 式 ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) 〔式中、R^1は低級アルキルまたは−(CH_2)_
mCO−R^3(式中、R^3は、水素、低級アルキル
、水酸基または低級アルコキシを表わし、mは1〜3の
整数である。)を表わし、R^2は低級アルキルを表わ
す。〕で表わされるイミダゾキノロン誘導体またはその
薬理上許容される塩。
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-
1995
- 1995-04-25 GR GR950401036T patent/GR3015915T3/el unknown
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2009531364A (ja) * | 2006-03-28 | 2009-09-03 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | アミド誘導体およびgタンパク質関連疾患の処置のためのそれらの使用 |
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DK0411394T3 (da) | 1995-06-19 |
GR3015915T3 (en) | 1995-07-31 |
CA2021338C (en) | 1996-07-16 |
DE69018335T2 (de) | 1995-08-24 |
EP0411394A1 (en) | 1991-02-06 |
EP0411394B1 (en) | 1995-04-05 |
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