JPH04279586A

JPH04279586A - キサンチン誘導体

Info

Publication number: JPH04279586A
Application number: JP6238191A
Authority: JP
Inventors: Yasuo Ito; 伊藤　安夫; Hideo Kato; 日出男加藤; Shingo Yasuda; 安田　信吾; Nobuhiko Iwasaki; 岩崎　信彦; Makoto Takeshita; 真竹下
Original assignee: Hokuriku Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Abbott Japan Co Ltd
Priority date: 1991-03-05
Filing date: 1991-03-05
Publication date: 1992-10-05

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は優れた気管支拡張作用を
有し、気道疾患の治療剤として有用である新規なキサン
チン誘導体に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】テオフィリン〔ザ・メルク・インデック
ス（Ｔｈｅ　Ｍｅｒｃｋ　Ｉｎｄｅｘ），１１版，９２
１２〕に代表されるキサンチン誘導体は、気道疾患の治
療剤として広く臨床に供されている。又、７位に（１，
３−ジオキソラン−２−イル）メチル基を有するキサン
チン誘導体として、ドキソフィリン〔ザ・メルク・イン
デックス（Ｔｈｅ　ＭｅｒｃｋＩｎｄｅｘ），１１版，
３４２７〕が、気管支拡張剤として知られている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】キサンチン誘導体を用
いる治療の主な欠点は、その薬剤がしばしば重篤な副作
用、即ち、心悸亢進，頻脈等の心臓興奮作用、痙攣，頭
痛等の中枢作用、あるいは悪心，嘔吐等の消化器系作用
を引き起こすことである。従って、臨床の場では、これ
ら副作用の発現の少ない新しい薬剤の開発が強く望まれ
ている。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、前述の事
情を鑑み鋭意研究した結果、本発明に係る新規なキサン
チン誘導体が気道疾患の治療に有用な気管支拡張作用を
有することを見い出し、本発明を完成させた。

【０００５】即ち、本発明は次の一般式（Ｉ）

【化２】（式中、ＲはＣ１　〜Ｃ６　の直鎖又は分枝鎖状のアル
キル基を表し、Ａは−ＣＨＯ基又は−ＣＨ（ＯＲ１　）
（ＯＲ２　）基を表し、ここにＲ１　及びＲ２　はそれ
ぞれＣ１　〜Ｃ３　のアルキル基を表すか、もしくはＲ
１　とＲ２　が一緒になってＣ２　〜Ｃ４　のポリメチ
レン基を表す。）で示されるキサンチン誘導体に関する
ものである。

【０００６】本発明の前記一般式（Ｉ）中、Ｒで示され
るＣ１　〜Ｃ６　の直鎖又は分枝鎖状のアルキル基とし
ては、たとえば、メチル基，エチル基，ｎ−プロピル基
，イソプロピル基，ｎ−ブチル基，イソブチル基，ｓｅ
ｃ−ブチル基，ｔｅｒｔ−　ブチル基，ｎ−ペンチル基
，２−メチルブチル基，ｎ−ヘキシル基等が挙げられ、
Ｒ１　及びＲ２　で示されるＣ１　〜Ｃ３　のアルキル
基としては、たとえば、メチル基，エチル基，ｎ−プロ
ピル基，イソプロピル基等が、又、Ｒ１　及びＲ２　が
一緒になって形成するＣ２　〜Ｃ４　のポリメチレン基
としては、たとえば、エチレン基，プロピレン基，ブチ
レン基等が挙げられる。

【０００７】本発明の前記一般式（Ｉ）で示される新規
なキサンチン誘導体は、種々の方法により製造すること
ができる。

【０００８】本発明に係る化合物の製造方法の第一の様
式によれば、前記一般式（Ｉ）中、Ａが−ＣＨ（ＯＲ１
　）（ＯＲ２　）基（Ｒ１　及びＲ２　は前述と同意義
を表す。）である化合物は、次の一般式（ＩＩ）

【化３
】（式中、Ｒは前述と同意義を表す。）で示されるキサン
チン誘導体に、次の一般式（ＩＩＩ）Ｘ−ＣＨ２　ＣＨ（ＯＲ１　）（ＯＲ２　）　　　　（
ＩＩＩ）（式中、Ｒ１　及びＲ２　は前述と同意義を表
し、Ｘはハロゲン原子を表す。）で示される化合物を、
有機溶媒中、脱ハロゲン化水素剤としての塩基の存在下
で反応させることにより製造することができる。

【０００９】本製造方法において、使用される有機溶媒
としては、たとえば、メタノール，エタノール，ｎ−プ
ロパノール，イソプロパノール，ｎ−ブタノール等のア
ルコール系溶媒、テトラヒドロフラン，アセトニトリル
，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド，Ｎ−メチル−２−ピ
ロリドン，ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性
溶媒等が挙げられ、使用される塩基としては、たとえば
、金属ナトリウム，水素化ナトリウム，ナトリウムアミ
ド，水酸化ナトリウム，水酸化カリウム，炭酸ナトリウ
ム，炭酸カリウム等が挙げられ、又、反応は氷冷下から
溶媒の還流温度までの範囲で行われる。

【００１０】本製造方法において出発原料となった前記
一般式（ＩＩ）で示される化合物は、以下の図（化４）
に示す様にして製造され、その詳細は参考例に記載した
。

【化４】（式中、Ｒは前述と同意義を表し、Ｙ及びＺはそれぞれ
ハロゲン原子を表す。）

【００１１】尚、前記式（ＩＶ）で示される化合物は、
特開昭５５−５７５８９号に開示されている公知化合物
であり、それに記載の方法により製造することができる
。

【００１２】本発明に係る化合物の製造方法の第二の様
式によれば、前記一般式（Ｉ）中、Ａが−ＣＨ（ＯＲ１
　）（ＯＲ２　）基（Ｒ１　及びＲ２　は前述と同意義
を表す。）である化合物は、次の一般式（Ｖ）

【化５】（式中、Ｒ１　及びＲ２　は前述と同意義を表す。）で
示されるキサンチン誘導体に、次の一般式（ＶＩ）Ｒ−
Ｚ　　　　　　　　　　　　　　（ＶＩ）（式中、Ｒ及
びＺは前述と同意義を表す。）で示されるハロゲン化ア
ルキル誘導体を、有機溶媒中、脱ハロゲン化水素剤とし
ての塩基の存在下で反応させることにより製造すること
ができる。

【００１３】本製造方法において使用される有機溶媒と
しては、たとえば、メタノール，エタノール，ｎ−プロ
パノール，イソプロパノール，ｎ−ブタノール等のアル
コール系溶媒、テトラヒドロフラン，アセトニトリル，
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド，Ｎ−メチル−２−ピロ
リドン，ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶
媒等が挙げられ、使用される塩基としては、たとえば、
金属ナトリウム，水素化ナトリウム，ナトリウムアミド
，水酸化ナトリウム，水酸化カリウム，炭酸ナトリウム
，炭酸カリウム等が挙げられ、又、反応は氷冷下から溶
媒の還流温度までの範囲で行われる。

【００１４】本発明に係る化合物の製造方法の第三の様
式によれば、前記一般式（Ｉ）中、Ａが−ＣＨＯ基であ
る化合物は、次の一般式（ＶＩＩ）

【化６】（式中、Ｒ，Ｒ１　及びＲ２　は前述と同意義を表す。）で示される化合物を脱アセタール化することにより製
造することができる。

【００１５】この脱アセタール化反応は、それ自体公知
の方法で、酸及び／又は適当な有機溶媒中、脱アセター
ル化剤を作用させることにより行われる。

【００１６】本製造方法において使用される酸としては
、たとえば、塩酸，硫酸等の鉱酸、酢酸，シュウ酸，ト
リフルオロ酢酸，ｐ−トルエンスルホン酸，１０−　カ
ンファースルホン酸等の有機酸等が挙げられ、これらの
酸は水溶液、もしくは、アセトン，メチルエチルケトン
，メチルイソブチルケトン等の溶液、あるいは含水有機
溶媒による溶液として反応に用いることができ、反応は
室温から溶媒の還流温度までの範囲で行われる。

【００１７】又、使用される脱アセタール化剤としては
、ヨウ化トリメチルシラン，トリフェニルメチルテトラ
フルオロボレート等が挙げられ、使用される有機溶媒と
しては、ジクロロメタン，クロロホルム，四塩化炭素，
１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素等が挙
げられ、反応は０℃から溶媒の還流温度までの範囲で行
われる。

【００１８】本発明の前記一般式（Ｉ）で示される新規
なキサンチン誘導体を有効成分とする気管支拡張剤は、
通常、カプセル剤，錠剤，細粒剤，顆粒剤，シロップ剤
，散剤等の経口投与剤、あるいは注射剤，坐剤として、
投与される。

【００１９】これらの製剤は、薬理学的，製剤学的に許
容しうる添加物を加え、常法により製造できる。

【００２０】即ち、経口剤及び坐剤にあっては、賦形剤
（乳糖，Ｄ−マンニトール，デンプン，結晶セルロース
等），崩壊剤（カルボキシメチルセルロース，カルボキ
シメチルセルロースカルシウム等），結合剤（ヒドロキ
シプロピルセルロース，ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース，ポリビニルピロリドン等），滑沢剤（ステアリ
ン酸マグネシウム，タルク等），コーティング剤（ヒド
ロキシプロピルメチルセルロース，白糖等），基剤（ポ
リエチレングリコール，ハードファット等）の製剤用成
分が、又、注射剤にあっては水性あるいは用時溶解型注
射剤を構成しうる溶解剤ないし溶解補助剤（注射用蒸留
水，生理食塩水，プロピレングリコール等），ｐＨ調節
剤（無機酸，有機酸又は無機塩基），安定化剤等の製剤
用成分が使用される。

【００２１】本剤の治療患者への投与量は、患者の症状
にもよるが、通常成人の場合１日量として、経口投与で
１回１０〜１０００ｍｇである。

【００２２】

【実施例】以下、本発明を参考例及び実施例によって説
明するが、本発明はこれらの例の特定の細部に限定され
るものではない。

【００２３】参考例１３−シクロプロピル−３，７−ジヒドロ−７−〔（４−
メトキシフェニル）メチル〕−１Ｈ−プリン−２，６−
ジオン３−シクロプロピル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン
−２，６−ジオン４．００ｇ，４−メトキシベンジルク
ロリド３．１０ｍｌ，炭酸カリウム２．８７ｇ及びＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド３０ｍｌの混合物を６０℃で
２．５時間加熱攪拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、１
０％塩酸でｐＨ５とした。析出結晶を濾取し、水及びイ
ソプロピルエーテルで順次洗浄して、淡黄色結晶５．６
５ｇを得た。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド−エタノー
ルから再結晶して、融点２２４．５〜２２６℃の無色針
状晶を得た。元素分析値　　Ｃ１６Ｈ１６Ｎ４　Ｏ３　理論値　　Ｃ
，　６１．５３；　　Ｈ，　５．１６；　Ｎ，　１７．
９４実験値　　Ｃ，　６１．４８；　　Ｈ，　５．３６
；　Ｎ，　１７．８５

【００２４】参考例２３−シクロプロピル−３，７−ジヒドロ−７−〔（４−
メトキシフェニル）メチル〕−１−メチル−１Ｈ−プリ
ン−２，６−ジオン３−シクロプロピル−３，７−ジヒドロ−７−〔（４−
メトキシフェニル）メチル〕−１Ｈ−プリン−２，６−
ジオン４．００ｇ，炭酸カリウム２．１２ｇ及びＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド２４ｍｌの混合物に、室温攪拌
下、ヨウ化メチル０．９６ｍｌを滴下後、室温で４．５
時間攪拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、析出結晶を濾
取し、水で洗浄して、淡黄色結晶３．４６ｇを得た。酢
酸エチルから再結晶して、融点１５２〜１５３℃の無色
針状晶を得た。元素分析値　　Ｃ１７Ｈ１８Ｎ４　Ｏ３　理論値　　Ｃ
，　６２．５７；　　Ｈ，　５．５６；　Ｎ，　１７．
１７実験値　　Ｃ，　６２．５１；　　Ｈ，　５．４９
；　Ｎ，　１７．２０

【００２５】参考例２の方法に準
拠して、参考例３〜５の化合物を得た。

【００２６】参考例３３−シクロプロピル−１−エチル−３，７−ジヒドロ−
７−〔（４−メトキシフェニル）メチル〕−１Ｈ−プリ
ン−２，６−ジオン性状　　無色針状晶　　（ｉｓｏ−ＰｒＯＨ）融点　　
１３４．５〜１３６℃ 元素分析値　　Ｃ１８Ｈ２０Ｎ４　Ｏ３　理論値　　Ｃ
，　６３．５２；　　Ｈ，　５．９２；　Ｎ，　１６．
４６実験値　　Ｃ，　６３．５７；　　Ｈ，　５．８４
；　Ｎ，　１６．３８

【００２７】参考例４１−ｎ−ブチル−３−シクロプロピル−３，７−ジヒド
ロ−７−〔（４−メトキシフェニル）メチル〕−１Ｈ−
プリン−２，６−ジオン性状　　無色結晶　　（ＡｃＯＥｔ−ｉｓｏ−Ｐｒ２Ｏ
）融点　　１０８〜１０９℃ 元素分析値　　Ｃ２０Ｈ２４Ｎ４　Ｏ３　理論値　　Ｃ
，　６５．２０；　　Ｈ，　６．５７；　Ｎ，　１５．
２１実験値　　Ｃ，　６４．９１；　　Ｈ，　６．４２
；　Ｎ，　１４．９１

【００２８】参考例５３−シクロプロピル−１−ｎ−ヘキシル−３，７−ジヒ
ドロ−７−〔（４−メトキシフェニル）メチル〕−１Ｈ
−プリン−２，６−ジオン性状　　無色針状晶　　（ＡｃＯＥｔ−ｉｓｏ−Ｐｒ２
Ｏ）融点　　１１９〜１２１℃ 元素分析値　　Ｃ２２Ｈ２８Ｎ４　Ｏ３　理論値　　Ｃ
，　６６．６５；　　Ｈ，　７．１２；　Ｎ，　１４．
１３実験値　　Ｃ，　６６．５５；　　Ｈ，　７．０３
；　Ｎ，　１３．９９

【００２９】参考例６３−シクロプロピル−３，７−ジヒドロ−１−メチル−
１Ｈ−プリン−２，６−ジオン３−シクロプロピル−３，７−ジヒドロ−７−〔（４−
メトキシフェニル）メチル〕−１−メチル−１Ｈ−プリ
ン−２，６−ジオン３．００ｇ，アニソール１．４０ｍ
ｌ及びトリフルオロ酢酸１７ｍｌの混合物に、室温攪拌
下、濃硫酸７滴を加えた後、４時間加熱還流した。反応
混合物を減圧濃縮し、残渣に水及びイソプロピルエーテ
ルを加えた後、１０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ６
とした。析出結晶を濾取し、水，イソプロピルエーテル
及びメタノールで順次洗浄して、淡褐色結晶１．２５ｇ
を得た。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドから再結晶して
融点３００℃以上の無色結晶を得た。元素分析値　　Ｃ９　Ｈ１０Ｎ４　Ｏ２　理論値　　Ｃ
，　５２．４２；　　Ｈ，　４．８９；　Ｎ，　２７．
１７実験値　　Ｃ，　５２．４４；　　Ｈ，　５．１２
；　Ｎ，　２７．２５

【００３０】参考例６の方法に準
拠して、参考例７〜９の化合物を得た。

【００３１】参考例７３−シクロプロピル−１−エチル−３，７−ジヒドロ−
１Ｈ−プリン−２，６−ジオン性状　　無色プリズム晶　　（ＥｔＯＨ）融点　　２４
５〜２４８℃ 元素分析値　　Ｃ１０Ｈ１２Ｎ４　Ｏ２　理論値　　Ｃ
，　５４．５４；　　Ｈ，　５．４９；　Ｎ，　２５．
４４実験値　　Ｃ，　５４．５９；　　Ｈ，　５．８０
；　Ｎ，　２５．３１

【００３２】参考例８１−ｎ−ブチル−３−シクロプロピル−３，７−ジヒド
ロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン性状　　無色結晶　　（ＡｃＯＥｔ−ｉｓｏ−Ｐｒ２Ｏ
）融点　　２２１〜２２５℃ 元素分析値　　Ｃ１２Ｈ１６Ｎ４　Ｏ２　理論値　　Ｃ
，　５８．０５；　　Ｈ，　６．５０；　Ｎ，　２２．
５７実験値　　Ｃ，　５８．０１；　　Ｈ，　６．４５
；　Ｎ，　２２．２７

【００３３】参考例９３−シクロプロピル−１−ｎ−ヘキシル−３，７−ジヒ
ドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン性状　　無色結晶　　（ＥｔＯＨ−ＡｃＯＥｔ）融点　
　２１２〜２１３℃ 元素分析値　　Ｃ１４Ｈ２０Ｎ４　Ｏ２　理論値　　Ｃ
，　６０．８５；　　Ｈ，　７．２９；　Ｎ，　２０．
２７実験値　　Ｃ，　６０．８０；　　Ｈ，　７．１８
；　Ｎ，　２０．０６

【００３４】実施例１３−シクロプロピル−７−〔（１，３−ジオキソラン−
２−イル）メチル〕−３，７−ジヒドロ−１−メチル−
１Ｈ−プリン−２，６−ジオン３−シクロプロピル−３，７−ジヒドロ−１−メチル−
１Ｈ−プリン−２，６−ジオン４．００ｇ，２−ブロモ
メチル−１，３−ジオキソラン２．４１ｍｌ，炭酸カリ
ウム３．２２ｇ及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド８０
ｍｌの混合物を９０℃で１５．５時間加熱攪拌した。反
応混合物を減圧濃縮し、残渣に水を加えた。析出結晶を
濾取し、水，ジエチルエーテルで洗浄し、無色結晶４．
６０ｇを得た。酢酸エチルから再結晶して、融点１７５
〜１７７℃の無色針状晶を得た。元素分析値　　Ｃ１３Ｈ１６Ｎ４　Ｏ４　理論値　　Ｃ
，　５３．４２；　　Ｈ，　５．５２；　Ｎ，　１９．
１７実験値　　Ｃ，　５３．２７；　　Ｈ，　５．４４
；　Ｎ，　１９．１３

【００３５】実施例１の方法に準
拠して、実施例２〜４の化合物を得た。

【００３６】実施例２３−シクロプロピル−７−〔（１，３−ジオキソラン−
２−イル）メチル〕−１−エチル−３，７−ジヒドロ−
１Ｈ−プリン−２，６−ジオン性状　　無色針状晶　　（ＡｃＯＥｔ）融点　　１２５
〜１２７℃ 元素分析値　　Ｃ１４Ｈ１８Ｎ４　Ｏ４　理論値　　Ｃ
，　５４．８９；　　Ｈ，　５．９２；　Ｎ，　１８．
２９実験値　　Ｃ，　５５．１３；　　Ｈ，　５．９１
；　Ｎ，　１８．１３

【００３７】実施例３１−ｎ−ブチル−３−シクロプロピル−７−〔（１，３
−ジオキソラン−２−イル）メチル〕−３，７−ジヒド
ロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン性状　　無色針状晶　　（ＡｃＯＥｔ）融点　　１０６
〜１０７℃ 元素分析値　　Ｃ１６Ｈ２２Ｎ４　Ｏ４　理論値　　Ｃ
，　５７．４７；　　Ｈ，　６．６３；　Ｎ，　１６．
７６実験値　　Ｃ，　５７．５１；　　Ｈ，　６．６９
；　Ｎ，　１６．７９

【００３８】実施例４３−シクロプロピル−７−〔（１，３−ジオキソラン−
２−イル）メチル〕−１−ｎ−ヘキシル−３，７−ジヒ
ドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン性状　　淡褐色針状晶　　（ＡｃＯＥｔ）融点　　８６
〜８８℃ 元素分析値　　Ｃ１８Ｈ２６Ｎ４　Ｏ４　理論値　　Ｃ
，　５９．６５；　　Ｈ，　７．２３；　Ｎ，　１５．
４６実験値　　Ｃ，　５９．７７；　　Ｈ，　７．０８
；　Ｎ，　１５．１９

【００３９】実施例５３−シクロプロピル−７−（２，２−ジメトキシエチル
）−３，７−ジヒドロ−１−メチル−１Ｈ−プリン−２
，６−ジオン３−シクロプロピル−３，７−ジヒドロ−１−メチル−
１Ｈ−プリン−２，６−ジオン２．７５ｇ，ブロモアセ
トアルデヒドジメチルアセタール２．０３ｍｌ，炭酸カ
リウム２．４０ｇ及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアルデヒ
ド２８ｍｌの混合物を１００℃で１９時間加熱攪拌した
。反応混合物を減圧濃縮して、残渣に水を加えた。析出
結晶を濾取し、水及びエチルエーテルで順次洗浄して、
淡褐色結晶２．５６ｇを得た。酢酸エチルから再結晶し
て、融点１４４〜１４６℃の淡褐色プリズム晶を得た。元素分析値　　Ｃ１３Ｈ１８Ｎ４　Ｏ４　理論値　　Ｃ
，　５３．０５；　　Ｈ，　６．１６；　Ｎ，　１９．
０４実験値　　Ｃ，　５３．１２；　　Ｈ，　６．１８
；　Ｎ，　１９．０３

【００４０】実施例６３−シクロプロピル−７−ホルミルメチル−３，７−ジ
ヒドロ−１−メチル−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン窒
素雰囲気下、３−シクロプロピル−７−（２，２−ジメ
トキシエチル）−３，７−ジヒドロ−１−メチル−１Ｈ
−プリン−２，６−ジオン２．８６ｇのジクロロメタン
２５ｍｌ溶液に室温で、ヨウ化トリメチルシラン３．３
３ｍｌを滴下した。室温で７時間攪拌した後、反応液を
減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー〔溶出液；ジクロロメタン−メタノール（４０：１
）〕で分離して、褐色結晶１．４１ｇを得た。これを酢
酸エチルから再結晶して、融点１６７〜１７１℃の無色
針状晶０．３２ｇを得た。元素分析値　　Ｃ１１Ｈ１２Ｎ４　Ｏ３　理論値　　Ｃ
，　５３．２２；　　Ｈ，　４．８７；　Ｎ，　２２．
５７実験値　　Ｃ，　５３．１０；　　Ｈ，　４．９５
；　Ｎ，　２２．５８

【００４１】

【発明の効果】この様にして製造される前記一般式（Ｉ
）で示される新規なキサンチン誘導体は、優れた気管支
拡張作用を有し、気道疾患の治療剤として極めて有用で
ある。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】次の一般式【化１】（式中、ＲはＣ１　〜Ｃ６　の直鎖又は分枝鎖状のアル
キル基を表し、Ａは−ＣＨＯ基又は−ＣＨ（ＯＲ１　）
（ＯＲ２　）基を表し、ここにＲ１　及びＲ２　はそれ
ぞれＣ１　〜Ｃ３　のアルキル基を表すか、もしくはＲ
１　とＲ２　が一緒になってＣ２　〜Ｃ４　のポリメチ
レン基を表す。）で示されるキサンチン誘導体。