JP2588598B2

JP2588598B2 - ６‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐２‐メチル‐Ｎ‐（２‐ピリジル）‐２Ｈ‐チエノ〔２，３‐ｅ〕‐１，２‐チアジン‐３‐カルボキサミド‐１，１‐ジオキシドのエノールエーテル、その製造方法および用途

Info

Publication number: JP2588598B2
Application number: JP63271064A
Authority: JP
Inventors: デイーテル・ビンデル; フランツ・ロフエンスキー; フーベルト・ペーテル・フエルベル
Original assignee: HEMITSUSHU PHARM FUORUSHUNGUSU GmbH
Current assignee: HEMITSUSHU PHARM FUORUSHUNGUSU GmbH
Priority date: 1987-10-29
Filing date: 1988-10-28
Publication date: 1997-03-05
Anticipated expiration: 2012-03-05
Also published as: NZ226477A; FI884976A; KR890006657A; DK600188D0; AU613416B2; SK695188A3; YU199288A; NO174928B; FI884976A0; AU2440388A; YU48037B; US4927821A; UA5916A1; NO174928C; EP0313935A3; IL87951A0; ES2056868T3; NO884543D0; CZ278281B6; DE3850845D1

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は新規な６−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メ
チル−Ｎ−（２−ピリジル）2H−チエノ［2,3−ｅ］−
1,2−チアジン−３−カルボキサミド−1,1−ジオキシド
のエノールエーテル、その製造方法および抗炎症性作用
を利用して薬物中で使用することに関する。

（従来の技術および発明が解決しようとする課題）抗炎症性鎮痛剤は、米国特許第4,180,662号明細書に
開示されている。この米国特許明細書に記載されている
物質の中では、６−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチ
ル−Ｎ−（２−ピリジル）−2H−チエノ［2,3−ｅ］−
1,2−チアジン−３−カルボキサミド−1,1−ジオキシド
（クロルテノキシカム）が特に有効であることが証明さ
れている。しかしながら、その極性かつ酸性の構造のた
め、この化合物はまれに胃腸管の刺激を引き起こし得
る。この物質の局所調製物は、皮膚に不十分にしか浸透
し得ないという欠点とその濃い黄色によりおおっている
衣類が着色するという欠点を有している。

オキシカムエノールエーテルはヨーロッパ特許第0,14
9,177号明細書から公知である。しかしながら、このヨ
ーロッパ特許明細書に記載されているエノールエーテル
は、その薬理学的活性がエーテル化されていないオキシ
カムの活性より低いという欠点を有している。

驚くべきことに、本発明者は、本発明のエノールエー
テルは無色でありそれ故局所投与に適しており、エーテ
ル化されていないクロルテノキシカムより高い薬理学的
活性を有していることを見出した。

（課題を解決するための手段）それ故、本発明は式Ｉ〔式中、Ｒは（C₁〜C₆）−アルキル基、（C₅〜C₇）−シ
クロアルキル基またはベンジル基を意味する。〕であらわされる化合物に関する。

本明細書中で使用される（C₁〜C₆）−アルキル基とい
う術語は、直鎖状または枝分かれした、炭素原子数１〜
６の飽和炭化水素基、例えば、メチル基、エチル基、イ
ソプロピル基、ｔ−ブチル基およびヘキシル基を表す。
ハロゲン原子とは、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原
子を意味する。

好ましい一つの化合物は、６−クロロ−４−（１−エ
トキシカルボニルオキシ）エトキシ）−２−メチル−Ｎ
−（２−ピリジル）−2H−チエノ［2,3−ｅ］−1,2−チ
アジン−３−カルボキサミド−1,1−ジオキシドであ
る。

式Ｉで表される化合物は、式II 〔M⁺はアルカリ金属カチオンまたはアルカリ土類金属カ
チオンまたはテトラアルキルアンモニウムを意味す
る。〕で表されるクロルテノキシカムの塩と式III 〔式中、Ｒは上記の意味を有し、そしてＸはハロゲン原
子を意味する。〕で表される化合物とを、反応に対して不活性な極性の非
プロトン性溶媒中で反応させることにより製造される。

必要なクロルテノキシカムの塩は単離形で使用され得
る。しかしながら、当該塩は、反応溶液に少なくとも１
当量の強塩基、例えばアルカリ金属水酸化物またはアル
カリ金属炭酸塩を添加することによりその場で製造され
得る。

式IIの化合物と式IIIの化合物の反応は、反応に対し
て不活性な極性の非プロトン製溶媒、例えばジメチルホ
ムルアミド（DMF）、ジメチルスルホキシド（DMSO）、
アセトン、２−ブタン等の中で行われる。反応温度は臨
界的ではなく室温と使用した個々の溶媒の沸点との間に
ある。反応時間は、反応温度および脱離基Ｘによって決
まるが、一般に２〜30時間の間にある。反応はヨウ化ナ
トリウムを添加することにより促進されることができ
（Finckelstein反応）、その際NaIはアルカリ化剤を基
準として３倍まで過剰に使用される。

好ましい反応条件は、クロルテノキシカムと式IIIの
化合物とを、溶剤としてのアセトンおよび３〜４倍過剰
の塩基としての炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムの中
で還流温度に反応させることであり、その際アルカリ化
剤１モルあたり1.5〜２倍モルのNaIが使用される。

クロルテノキシカムは米国特許第4,180,662号明細書
に従って製造され得る。式IIIの化合物は市販されまた
はH.Mller,J.Liebigs Ann.Chem.258,50（1890）の方
法に従ってまたはヨーロッパ特許第0,417,177号明細書
に従って製造され得る。

式Ｉの新規化合物は試験管中モデルで顕著な抗炎症活
性を示す。

この薬理学的特性に基づいて、新規化合物は単独でま
たは別の有効物質との混合物として通例のガレヌス調製
物の形で、リウマチのような疾患において炎症を抑制し
そして痛みを除去するために使用されることができる。

抗炎症特性は、一般に知られている標準方法、例え
ば、カラゲナン誘発ラット即腫張テスとを用いて求める
ことができる。このテスト（例２）において、クロルテ
ノキシカム、クロルテノキシカムのエノールエーテル、
即ち、６−クロロ−４−（１−（エトキシカルボニルオ
キシ）エトキシ）−２−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）
−2H−チエノ［2,3−ｅ］−1,2−チアジン−３−カルボ
サミド−1,1−ジオキシド、ピロキシカム（２−メチル
−Ｎ−（２−ピリジル）−４−ヒドロキシ−2H−1,2−
ベンゾチアジン−３−カルボキサミド−1,2−ジオキシ
ド）およびピロキシカムのエノールエーテル、即ち、４
−（（１−エトキシカルボニルオキシ）エトキシ）−２
−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）−2H−1,2−ベンゾチ
アジン−３−カルボキシサミド−1,1−ジオキシドは、
抗炎症活性で比較され、与えられた実験条件下で炎症の
80％抑制はクロルテノキシカムのエノールエーテルを用
いてのみ達成されることがわかった。炎症の50％抑制の
値から、クロルテノキシカムのエノールエーテルはクロ
ルテノキシカムのほとんど２倍有効の効力を有し、一方
ピロキシカムのエノールエーテルはピロキシカムよりず
っと弱い効力しかない。従って、以下の抗炎症効力の減
少順序が得られる：クロルテノキシカムエノールエーテル／クロルテノキシ
カム／ピロキシカム／ピロキシカムエノールエーテル式Ｉの化合物は哺乳動物特にヒトに使用され通例の方
法で、例えば経口または非経口的に投与されることがで
きる。この化合物は好ましくは経口または局所投与さ
れ、その際経口投与の一日投与量は約0.5〜100mg、好ま
しくは1.0〜10mgである。しかしならが、治療する医師
は、一般的条件および患者の年齢、対応する式Ｉの物
質、疾患の種類および調製物の種類によって、これ以上
または以下の投与量をも処方することが可能である。局
所投与の場合、式Ｉの化合物の濃度は0.01〜３％の間に
ある。

式Ｉの化合物は単独でまたは別の薬学的活性物質と組
み合わせて投与されることができ、その際式Ｉの化合物
の含有量は0.1〜99％の間にある。薬学的に活性な化合
物は、一般に、適切な不活性補助剤および／または賦形
剤または希釈剤、例えば、薬学的に容認できる溶剤、ゼ
ラチン、アラビアゴム、ラクトース、スターチ、ステア
リン酸マグネシウム、タルク、植物油、ポリアルキレン
グリコール、石油ゼリー等との混合として存在する。

薬学的製剤は固体の形で、例えば錠剤、被覆錠剤、座
剤、カプセル剤等として、半固体の形で、例えば軟膏剤
またはゲルとして、または液体の形で、例えば溶液、懸
濁液または乳液として存在し得る。場合によって、これ
らの製剤は滅菌され、保存剤、安定剤、乳化剤、浸透圧
を加減する塩等の補助剤を含有する。

特に、薬学的製剤は本発明による化合物の別の治療上
有用な物質と組み合わせて含有し得る。本発明による化
合物は、これらの物質と共に、例えば上述の補助剤およ
び／または賦形剤または希釈剤と合わせて組合せ製剤に
調製されることができる。

（実施例）例１６−クロロ−４−（１−（エトキシカルボニルオキシ）
エトキシ）−２−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）−2H−
チエノ［2,3−ｅ］−1,2−チアジン−３−カルボキサミ
ド−1,1−ジオキシド６−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（２
−ピリジル）−2H−チエノ−［2,3−ｅ］−1,2−チアジ
ン−３−カルボキサアミド−1,1−ジオキシド10g（26.9
ミリモル）、炭酸カリウム9.29g（99.5ミリモル）およ
び炭酸１−クロロエチル−エチル15.1g（99.5ミリモ
ル）を150mlのアセトン中で20時間還流下に加熱する。
次いで、ヨウ化ナトリウム24.5g（163.3ミリモル）を加
え、この混合物をさらに５時間還流下に加熱する。その
後、沈澱した塩化ナトリウムを吸引濾過し、濾液を蒸発
させ、残留物を100mlの塩化メチレンおよび100mlの飽和
重炭酸ナトリウム溶液の間で分離する。相を分離し、有
機相を100mlの水および20mlの３％濃度の重亜硫酸ナト
リウム溶液で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾
燥し、濾過しそして蒸発させる。得られる油状粗生成物
（17.5g）をシリカゲル（シリカゲル60:100g,粒度0.04
〜0.063mm,溶離剤：塩化メチレン：酢酸エチル＝9:1）
を介して濾過する。薄オレンジ色の結晶10.1gが得られ
る。この結晶を17mlのジオキサン中に沸点で溶解し、活
性炭素0.6gをこの溶液に加え、次いでこの溶液を熱時濾
過する。濾液を冷却しジエチルエーテル40mlを添加す
る。沈澱した無色の結晶を吸引濾過し、エーテルで洗浄
し50℃/1mbarで乾燥する。

収量：無色の結晶6.3g（理論量の48％）融点:148℃（分解）¹ H−NMR（CDCl₃）：デルタ（ppm）:8.9（s ブロード;1H;−NH−）;8.3
（m;2H;Py−Ｈ）;7.8（m;1H;Py−Ｈ）;7.2（s;1H;Th−
Ｈ）;7.1（m;1H;Py−Ｈ）;6.5（q;1H;O−CH−Ｏ）;4.1
（q;2H;−CH₂−）;3.2（s;3H;N−CH₃）;1.7（d;3H;−CH
−CH₃−）;1.2（t;3H;−CH₂−CH₃）。¹³ C−NMR（CDCl₃）：デルタ（ppm）:157.9;153.1;150.5;147.9;142.1;137.
9;135.9;135.5;134.9:126.6;121.1;120.1;113.9;100.1;
64.4;36.7;19.9;13.7。

例２カラゲナン誘発ラット足腫脹テスト試験物質の抗炎症作用を、カラゲナンにより誘発され
たラット足の腫脹に対するそれら物質の阻害作用によっ
て試験する。

使用した試験物質は以下の通りである。

クロルテノキシカム（６−クロロ−４−ヒドロキシ−２
−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）−2H−チエノ［2,3−
ｅ］−1,2−チアジン−３−カルボキサミド−1,1−ジオ
キシド）クロルテノキシカムエノールエーテル（６−クロロ−４
−（１−（エトキシカルボニルオキシ）エトキシ）−２
−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）−2H−チエノ［2,3−
ｅ］−1,2−チアジン−３−カルボキサミド−1,1−ジオ
キシドピロキシカム（２−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）−４
−ヒドロキシ−2H−1,2−ベンゾチアジン−３−カルボ
キサミド−1,1−ジオキシド）ピロキシカムエノールエーテル（４−（１−（エトキシ
カルボニルオキシ）エトキシ）−２−メチル−Ｎ−（２
−ピリジル）−2H−1,2−ベンゾチアジン−３−カルボ
キサミド−1,1−ジオキシド）実験を始める前に、ラットの右後ろ足の体積をプレチ
スモ測定法により求め、置き換えられた水のmlを記録し
た。

試験物質を0.5％濃度のカルボキシメチルセルロース
中の懸濁液として食道消息子を用いて経口で投与する。
用量は体重1kgあたり0.3、1.0、3.0および10mgである。
８匹を物質および投与量または対照ごとに試験する。炎
症はラムダカラジーナンを0.9％のNaClに溶解した２％
濃度溶液0.05mlを試験動物の右後ろ足に注射することに
より１時間後に誘発される。炎症誘発の３および４時間
後、ラットの右後ろ足の体積測定を再度プレスチモ測定
法により行う。炎症の抑制は％で示す。80％および50％
IHD（抑制用量）をこの値から換算する。（80％IHDは炎
症を80％抑制することができる体重1kgあたりの用量mg
を示している。）例３クロルテノキシカムエノールエーテルゲルバッチの調製 FRRYMA法装置内で６−クロロ−４−（１−（エトキシ
カルボニルオキシ）エトキシ）−２−メチル−Ｎ−（２
−ピリジル）−2H−チエノ［2,3−ｅ］−1,2−チアジン
−３−カルボキサミド−1,1−ジオキシド8gをエタノー
ル4,717gおよび水2,082gに溶解する。この溶液にカルボ
ポール（Carbopol）167gを撹拌しながら滴下して導入す
る。ルビトール（Luvitol）EHO 139gを添加後、このバ
ッチをジイソプロピルアミン83g、エタノール833gおよ
び水833gから調製された溶液で中和し、次いでジイソプ
ロピルアミン28g、エタノール555gおよび水555gからな
る溶液でpH7.5に合わせる。このゲルをチューブ内に満
たす。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者フーベルト・ペーテル・フエルベルオーストリア国、アンスフエルデン、アホルンウエーク、24 (54)【発明の名称】６‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐２‐メチル‐Ｎ‐（２‐ピリジル）‐２Ｈ‐チエノ〔２，３- ｅ〕‐１，２‐チアジン‐３‐カルボキサミド‐１，１‐ジオキシドのエノールエーテル、その製造方法および用途

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】式Ｉ〔式中、Ｒは（C₁〜C₆）−アルキル基、（C₅〜C₇）−シ
クロアルキル基またはベンジル基を意味する。〕で表される化合物。
【請求項２】６−クロロ−４−（１−（エトキシカルボ
ニルオキシ）エトキシ）−２−メチル−Ｎ−（２−ピリ
ジル）−2H−チエノ−［2,3−ｅ］−1,2−チアジン−３
−カルボキサミド−1,1−ジオキシド。
【請求項３】式II 〔式中、M⁺はアルキル金属カチオンまたはアルカリ土類
金属カチオンまたはテトラアルキルアンモニウムを意味
する。〕で表されるクロルテノキシカムの塩と式III 〔式中、Ｒは上記意味を有し、そしてＸはハロゲン原子
を意味する。〕で表される化合物とを、反応に対して不活性な極性の非
プロトン性溶剤中で反応させることを特徴とする式Ｉ〔式中、Ｒは上記意味を有する。〕で表される化合物の製造方法。
【請求項４】炎症性疾患の治療に有効な量の請求項１記
載の式Ｉで表される化合物を、薬学的に容認できる賦形
剤、基剤または希釈剤と組み合わせて含有する薬学的組
成物。
【請求項５】炎症性疾患の治療に有効な量の請求項１記
載の式Ｉで表される化合物を、治療上有効な別の化合物
および薬学的に容認できる賦形剤、基剤または希釈剤と
組み合わせて含有する薬学的組成物。