FI86855B - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt verksamma enoletrar av 6-klor-4-hydroxi-2-metyl-n- - (2-pyridyl) -2h-tieno (2,3-e) -1,2-tiazin-3-karboxylsyraamid-1,1 -dioxid. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt verksamma enoletrar av 6-klor-4-hydroxi-2-metyl-n- - (2-pyridyl) -2h-tieno (2,3-e) -1,2-tiazin-3-karboxylsyraamid-1,1 -dioxid. Download PDFInfo
- Publication number
- FI86855B FI86855B FI884976A FI884976A FI86855B FI 86855 B FI86855 B FI 86855B FI 884976 A FI884976 A FI 884976A FI 884976 A FI884976 A FI 884976A FI 86855 B FI86855 B FI 86855B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- methyl
- pyridyl
- dioxide
- thiazine
- chloro
- Prior art date
Links
- -1 2-PYRIDYL Chemical class 0.000 title claims description 10
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 title description 4
- 238000012795 verification Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 8
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 abstract description 10
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 abstract description 7
- WLHQHAUOOXYABV-UHFFFAOYSA-N lornoxicam Chemical compound OC=1C=2SC(Cl)=CC=2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 WLHQHAUOOXYABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000006705 (C5-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 5
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 5
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 5
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 5
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 229960002871 tenoxicam Drugs 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 238000004804 winding Methods 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVRGKFXJZCTTRB-UHFFFAOYSA-N 1-chloroethyl ethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OC(C)Cl YVRGKFXJZCTTRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000220479 Acacia Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010070840 Gastrointestinal tract irritation Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- SEQDDYPDSLOBDC-UHFFFAOYSA-N Temazepam Chemical compound N=1C(O)C(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 SEQDDYPDSLOBDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000002924 anti-infective effect Effects 0.000 description 1
- 229940111133 antiinflammatory and antirheumatic drug oxicams Drugs 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethoxyethane Chemical compound CCO.CCOCC PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVIWQCSCGJHYNS-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-[2-methyl-1,1-dioxo-3-(pyridin-2-ylcarbamoyl)thieno[2,3-e]thiazin-4-yl]oxyethyl carbonate Chemical compound CN1S(=O)(=O)C=2C=CSC=2C(OC(C)OC(=O)OCC)=C1C(=O)NC1=CC=CC=N1 NVIWQCSCGJHYNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010874 in vitro model Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229960002202 lornoxicam Drugs 0.000 description 1
- OXROWJKCGCOJDO-JLHYYAGUSA-N lornoxicam Chemical compound O=C1C=2SC(Cl)=CC=2S(=O)(=O)N(C)\C1=C(\O)NC1=CC=CC=N1 OXROWJKCGCOJDO-JLHYYAGUSA-N 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000004289 sodium hydrogen sulphite Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- LZNWYQJJBLGYLT-UHFFFAOYSA-N tenoxicam Chemical compound OC=1C=2SC=CC=2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 LZNWYQJJBLGYLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Description
86855
Menetelmä valmistaa farmakologisesti vaikuttavia 6-kloori- 4-hydroksi-2-metyyli-N-(2-pyridyyli)-2H-tieno-(2,3-e)-l,2-tiatsiini-3-karboksyylihappoamidi-1,1-dioksidin enolieet-tereitä - Förfarande för framställning av farmakologiskt 5 verksamma enoletrar av 6-klor-4-hydroxi-2-mety1-N-(2-pyri-dyl)-2H-tieno-(2,3-e)-1,2-tiazin-3-karboxylsyraamid-l,1-dioxid
Keksintö koskee menetelmää valmistaa farmakologisesti 10 vaikuttavia 6-kloori-4-hydroksi-2-metyy1i-N-(2-pyridyy1i)-2H-tieno-(2,3-e)-l,2-tiatsiini-3-karboksyy1ihappoamidi-1,1-dioksidin enolieettereitä, joilla on kaava I
°2 15 .S CHo ci _/Y"; r^i \ NH~\ ^
20 S | Y N
0 O
ch3 -ch-o-c-o-r
II
25 O
jossa R on (C^-C^J-alkyyli.
US-patentissa 4 180 662 kuvaillaan anti-inf 1ammatoorisia 30 analgeetteja. Näistä US-patentissa kuvailluista yhdisteistä on erityisesti 6-kloori-4-hydroksi-2-metyyli-N-(2-pyridyy-li)-2H-tieno-(2,3-e)-l,2-tiatsiini-3-karboksyy1ihappoamidi-1,1-dioksidi (Chlortenoxicam) osoittautunut erityisen tehokkaaksi. Tämä yhdiste saattaa kuitenkin, johtuen sen 35 poolisesta ja happamasta rakenteesta, harvoissa tapauksissa aiheuttaa ruuansulatuskanavan ärsytystä. Tämän yhdisteen paikallisesti käytettävillä valmisteilla on haittana se, että se läpäisee ihon vain epätyydyttävästi ja värjää päälläolevat vaatekappaleet intensiivisellä keltaisella 40 värillään.
2 86855
Oksikaami-enolieetterit ovat tuttuja julkaisusta EP-PS 0147 177:stä. Tässä eurooppalaisessa patentissa kuvatuilla enolieetterei11ä on kuitenkin haittapuolena se, että niiden farmakologinen aktiivisuus on vähäisempi kuin 5 eetteröimättömien oksikaamien.
Yllättävällä tavalla havaittiin, että kaavan I mukaisilla enolieettereillä, jotka ovat värittömiä ja siten soveltuvat myös paikalliseen käyttöön, on suurempi farmakologinen 10 aktiivisuus kuin eetteröimättömi11ä klooritenoksikaamei11 a.
Kaavan I mukaiset yhdisteet valmistetaan siten, että yhdiste, jonka kaava II on 15 02 ^ s ch9 jyt n s i n n
O(-) O
M+ 25 jossa M+ tarkoittaa aikaiimetal1ikationia, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava III on
X
30 CH, - CH - 0 - C - O - R
l jossa R merkitsee samaa kuin edellä ja X on halogeeni, 35 reaktion kannalta inertissä polaarisessa aproottisessa 1luottimessa.
Tässä kuvauksessa käytetty käsite (C1-C4)-aikyy1i tarkoittaa suoraketjuisia tai haarautuneita hii1ivetytähteitä, 40 joissa on 1 - 4 hiiliatomia, kuten esim. metyyli, etyyli, isopropyyli tai tert-butyy1i. Halogeenilla tarkoitetaan klooria, bromia tai jodia.
86855 3
Edullinen yksittäinen yhdiste on 6-k1oori-4-(1-etoksikar-bonyy1ioksi)etoksi)-2-metyy1i-N-(2-pyridyyli)-2H-tieno-(2,3-e)-l,2-tiatsiini-3-karboksyylihappoamidi-1,1-dioksidi.
5 Klooritenoksi käämin vaadittavat suolat voidaan käyttää eristetyssä muodossa; paremmin ne saadaan aikaan in situ lisäämällä reaktioseokseen ainakin yksi ekvivalentti vahvaa emästä, kuten esim. ai kaiihydroksidia tai alkalikarbonaat-tia.
10
Kaavan II mukaisen yhdisteen reaktio kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa tapahtuu reaktion kannalta inertissä, polaarisesa, aproottisessa, vedettömässä liuottimessa kuten esim. DMF, DMSO, asetoni, 2-butanoni jne. Reaktiolämpötila 15 ei ole kriittinen ja on huoneenlämmön ja kulloinkin käytetyn liuottimen kiehumispisteen välillä. Reaktion kestoaika on reaktion lämpötilasta ja lähtevästä ryhmästä X riippuvainen; yleensä se on 2 ja 30 tunnin välillä. Reaktiota voidaan kiihdyttää lisäämällä natriumjodidia (Finckelstein-20 reaktio), missä NaJ:ia käytetään 3-kertaiseen ylimäärään asti a 1 ky1ointiaineen suhteen.
Edulliset reaktio-olosuhteet ovat klooritenoksikaamia muutettaessa kaavan TII mukaisella yhdisteellä, kun käytetään 25 asetonia liuottimena ja natrium- tai kaliumkarbonaattia emäksenä 3-4 -kertainen ylimäärä refluksointi1ämpöti1assa ja Najrta reaktion kiihdyttäjänä, jolloin NaJrta käytetään 1,5 - 2 moolia aikylointiainemoolia kohden.
30 Klooritenoksikaamia voidaan valmistaa US-patentin 4 180 662 mukaan. Kaavan II mukaiset yhdisteet ovat kaupallisia tai ne voidaan valmistaa H. Muller, J. Liebigs Ann. Chem. 258, 50 (1890) tai EP-PS 0 147 177 mukaan.
• ;35 Uudet kaavan I mukaiset yhdisteet osoittavat in vitro-mal-leissa erinomaista tulehdusta estävää tehoa.
Tämän farmakologisen ominaisuuden pohjalta voidaan uusia yhdisteitä käyttää yksinään tai seoksena muiden vaikuttava -40 en yhdisteiden kanssa muiden 1ääkeainevalmisteiden muodossa 86855 4 tulehduksen estoon ja kivunpoistoon sairauksissa, kuten reumassa.
Tulehduksenesto-ominaisuutta voidaan määrittää yleisesti 5 tunnetulla standardimenetelmällä kuten esimerkiksi Carrageenan -indusoi dulla rotanjalka-turvotustesti11ä. Tässä testissä, jossa klooritenoksikaamia, klooritenoksikaamin enolieetteriä, nimittäin 6 — k 1oori-4-(1-etoksikarbonyy1iok-si)etoksi)-2-metyyli-N-(2-pyridyy1i)-2H-tieno-(2,3-e)-l,2-10 tiatsiini-3-karboksyylihappoamidi-l,l-dioksidia, piroksi- kaarnia (2-metyyli-N-(2-pyridyyli)-4-hydroksi-2H-1,2-bentso-tiatsiini-3-karboksyylihappoamidi-l,l-dioksidi) ja piroksi-kaamin enolieetteriä, nimittäin 4-((1-etoksikarbonyyliok-si)etoksi)-2-metyyli-N-(2-pyridyyli)-2H-1,2-bentsotiatsii-15 ni-3-karboksyylihappoamidi-1,1-dioksidia ja tenoksikaamin enolieetteriä, nimittäin (4-(1-(etoksikarbonyy1ioksi)-etoksi)-2-metyyli-N-(2-pyridyyli)-2H-tieno(2,3-e)-l,2-tiatsiini-3-karboksyylihappoamidi-1,1-dioksidia verrattiin niiden tulehdusta estävän vaikutuksen suhteen, osoittautui, 20 että mahdollisissa koeolosuhteissa vain klooritenoksikaamin enolieetteri11ä oli saavutettavissa 80 %:nen tulehduksenes-to. 50 %:sen tulehdukseneston arvoista voidaan johtaa, että klooritenoksikaamin enolieetteri on melkein kaksi kertaa niin tehokasta kuin klooritenoksikaami, kun taas piroksi-25 käämin enolieetteri on olennaisesti heikompaa kuin piroksi-kaami. Tästä saadaan tulokseksi seuraava järjestys vähenevän tulehdusta esetävän potenssin mukaan: klooritenoksikaami -enol i eet t eri / klooritenoksikaami / tenoksikaami-enoli-eetteri / piroksikaami / piroksikaami-eno 1ieetteri.
30
Rotan oikean takajalan tilavuus määritettiin ennen kokeen alkua plethysmometrisesti ja ilmoitettiin mi 11i1itroissa syrjäytettyä vettä. Testiaineet annettiin oraalisesti 0,5 % karboksimetyy1isel1 uioosan suspensiona ruokatorvi 1etkun 35 avulla. Annosteluna käytettiin 0,3/1,0/3,0 ja 10 mg/kg kehonpainoa. Ainetta ja annosta tai kontrollia kohtaan tutkittiin 8 eläintä. Tunnin kuluttua aiheutettiin tulehdus koe-eläinten oikeanpuoleisissa takajaloissa 0,05 ml:n ruiskeella 2 %:sen Lambda-Carrageenan 0,9 %:sessa NaCl-liuok-40 sessa. Tulehduksen aiheuttamisen jälkeen 3 ja 4 tunnin 5 86855 kohdalla suoritettiin jälleen plethysmometriset tilavuus-mittaukset rottien oikeista takajaloista. Tulehduksenesto on annettu prosentteina. Näistä arvoista lasketaan 80 % ja 50 % ID (inhiboiva annos). (80 % ID ilmoittaa sen annoksen 5 mg/kg kehonpaino, joka kykenee inhiboimaan tulehduksen 80 %:sesti.
80 % ID-arvot:
Carrageenan Carrageenan Geometrinen 10 jälkeen 3 h jälkeen 4 h keskiarvo
Yhdiste_(mg/kg)__(mg/kg)_(mg/kg)
Kloori tenoksi- käämienolieetteri 3,01 3,03 3,02
Klooritenoksikaami e.s. e.s. e.s.
15 Piroksikaami e.s. e.s. e.s.
Piroksikaamienoli- eetteri e.s. e.s. e.s.
Tenoksi käämi eno 1i- eetteri e.s. e.s. e.s.
20 e.s. = ei saavutettavissa 50 % ID-arvot:
Carrageenan Carrageenan Geometrinen jälkeen 3 h jälkeen 4 h keskiarvo 2 5 Yhdiste________ (mg/kg)_(mg/kg)_(mg/kg)_
Klooritenoksi- * käämienolieetteri 0,23 0,36 0,29
Klooritenoksikaami 0,35 0,60 0,46
Piroksikaami 3,88 5,06 4,43 30 Piroksikaamienoli- eetteri >10 >10 >10
Tenoksikaamienoli- eetteri 3,50 3,81 3,05 35 Kaavan I mukaiset yhdisteet on tarkoitettu nisäkkäiden erityisesti ihmisen käytettäviksi ja ne voidaan antaa tavallisella tavalla, kuten esimerkiksi oraalisesti tai parente-raalisesti. Edullisesti ne annetaan oraalisesti tai pinnallisesti, jolloin käytetty päivittäisannos oraalisesti 40 annettaessa on noin 0,5 - 100 mg, edullisesti 1,0 - 10 mg. Hoitava lääkäri voi kuitenkin riippuen potilaan yleiskunnosta ja iästä, kyseessä olevasta kaavan I yhdisteestä, 6 868 55 sairauden laadusta ja lääkevalmisteen laadusta määrätä myös sen ylittäviä tai alittavia annoksia. Pinnallisesti annettuna on kaavan I mukaisen yhdisteen pitoisuus välillä 0,01 - 3 %.
5
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan antaa yksin tai muiden farmaseuttisesti aktiivisten yhdisteiden yhteydessä, jolloin kaavan I mukaisten yhdisteiden pitoisuus on välillä 0,1 ja 99 %. Yleensä ovat farmaseuttisesti aktiiviset 10 yhdisteet sekoituksena sopivien inerttien apu- ja/tai kantaja-aineiden tai 1aimennusaineiden, kuten esim. farmaseuttisesti vaarattomien liuottimien, gelatiinien, arabi-kumin, maitosokerin, tärkkelyksen, magnesiumstearaatin, talkin, kasviperäisten öljyjen, polyalkyleeniglykolin, 15 vaseliinin ja sellaisten kanssa.
Farmaseuttiset valmisteet saattavat olla kiinteässä muodossa, esimerkiksi tabletteina, sokeriryyneinä, peräpuikkoina, kapseleina ja vastaavina, puolikiinteässä muodossa, esimer-20 kiksi voiteina tai geeleinä tai nestemäisessä muodossa, esimerkiksi liuoksina, suspensioina tai emulsioina. Mahdollisesti ne on steriloitu ja ne sisältävät apuaineita, kuten säilöntä-, stabilointi- tai emulgointiaineita, osmoottista painetta muuttavia suoloja ja vastaavia.
.25
Erityisesti voidaan keksinnön mukaan saatujen yhdisteiden farmaseuttiset valmisteet sisällyttää yhdistelmiin muiden terapeuttisesti arvokkaiden aineiden kanssa. Näiden kanssa voidaan keksinnön mukaiset yhdisteet valmistaa esimerkiksi 30 yhdessä yllämainittujen apu- ja/tai kantaja-aineiden tai 1aimennusaineiden kanssa yhdistelmävalmisteiksi.
Esimerkki 35 6-kloori-4-(1-etoksikarbonyy1i oksi)etoksi)-2-metyy1i-N-(2- pyridyyli)-2H-tieno-(2,3-e)-l,2-tiatsiini-3-karboksyylihap-poamidi-1,1-dioksidi 10 g (26,9 mmoolia) 6-kloori-4-hydroksi-2-metyyli-N-(2-40 pyridyyli)-2H-1ieno(2,3-e)-1,2-tiatsi ini-3-karboksyy1ihap- 7 86855 poamidi-1,1-dioksidia, 9,29 g (99,5 mmoolia) kaliumkarbonaattia ja 15,1 g (99,5 mmoolia) 1-k1oorietyy1ietyy1i-karbonaattia kuumennetaan 150 ml:ssa asetonia 20 tuntia palautusjäähdyttimellä. Tämän jälkeen lisätään 24,5 g 5 (163,3 mmol) natriumjodidia ja kuumennetaan vielä 5 tuntia palautusjäähdyttäen. Sitten suodatetaan saostunut natrium-kloridi pois, suodos haihdutetaan kuiviin ja jaetaan 100 ml mety1eenikloiridn ja 100 ml kyllästetyn natriumbikarbonaat-tiliuoksen kesken. Faasit erotetaan ja orgaaninen faasi 10 pestään 100 ml :11a vettä ja 20 ml :11a 3 %:sta natriumbisul-fiittiliuosta. Kuivataan natriumsulfaati11 a, suodatetaan ja haihdutetaan. Saatu öljyinen raakatuote (17,5 g) suodatetaan si 1ikagee1i11ä (100 g Kieselgel 60, raekoko 0,04 -0,063 mm, eluentti: metyleenikloridi:etyylisetaatti = 9:1). 15 Saadaan 10,1 g vaaleanoranseeja kiteitä. Nämä liuotetaan 17 ml:aan dioksaania kiehumislämpöti1assa, liuokseen sekoitetaan 0,6 g aktiivihiiltä ja suodatetaan lopuksi kuumana.
Jäähdytetään ja sekoitetaan 40 ml dietyy1ieetterin kanssa. 20 Saostuvat värittömät kiteet suodatetaan imupullolla, pestään eetterillä ja kuivataan 1 mbaarin tyhjössä 50oC:ssa. Saanto: 6,3 g värittömiä kiteitä (48 % teor.)
Sp.: 148oC (hajoaa) 1H-NMR (CDCl3): 25 delta (ppm): 8,9 (s leveä; 1H; -NH-); 8,3 (m; 2H; Py-H); 7,8 (m; 1H; Py-H); 7,2 (s; 1H; Th-H); 7.1 (m; 1H; Py-H); 6,5 (q; 1H; O-CH-O); 4.1 (q; 2H; -CH2-); 3,2 (s; 3H; N-CH3-); 1,7 (d; 3H; -CH-CH3-); 1,2 (t; 3H; -CH2-CH3-). .30 13H-NMR (CDCl3): delta (ppm): 157,9; 153,1; 150,5; 147,9; 142,1; 137,9; 135,9; 135,5; 134,9; 121,1; 120,1; 113,9; 100,1; 64,4; 36,7; 19,9; 13,7.
Claims (3)
- 86855 Patenttivaatimus Menetelmä valmistaa farmakologisesti vaikuttavia 6-kloori- 4-hydroksi-2-metyyli-N-(2-pyridyyli)-2H-tieno-(2,3-e)-l,2-5 tiatsiini-3-karboksyylihappoamidi-1,1-dioksidin enolieet-tereitä, joilla on kaava I °2 /\ s CH2 Cl-( | \ NH*\ S | |J N 15 0 0 ch-3 -Ah-o-c-o-r Ϊ 20 jossa R on (Cj_-C4) - ai kyy 1 i , tunnettu siitä, että yhdiste, jonka kaava II on °2 2 5 .. S CHo «-/y t n s X,T M+ jossa M+ tarkoittaa ai kaiimetal1ikationia, saatetaan rea-35 goimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava III on X CH^-CH-O-C-O-R 1° Il o jossa R merkitsee samaa kuin edellä ja X on halogeeni, reaktion kannalta inertissä polaarisessa aproottisessa 45 1iuottimessa. 86855 Förfarande för framställning av farmakologiskt verkande enoletrar av 6-klor-4-hydroxi-2-mety1-N-(2-pyridy1)-2H-5 tieno-(2,3-e)-1,2-tiazin-3-karboxylsyraamid-l,1-dioxid med formeln I °2 s CU 2 10 ΙΎXN ^ s T T N 15 0 0 CHo - - O- C- O- R II o 20 där R är (C^-C^)-aikyl, kännetecknat därav, att en förening med formeln 11 °2
- 25. S CH2 /Y'·' C1—\ '1 \ nh—L Λ
- 30. T Π N F' 1 där M+ avser en alkalimetalIkatjon omsätts med en förening 35 med formeln III X CH o - CH - 0- C- 0- R - 40 n o där R avser det samma som ovan och X är halogen, i ett med hänseende till reaktionen inert polärt aprotiskt lösnings-45 medel.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT285587 | 1987-10-29 | ||
| AT285587 | 1987-10-29 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI884976A0 FI884976A0 (fi) | 1988-10-28 |
| FI884976A FI884976A (fi) | 1989-04-30 |
| FI86855B true FI86855B (fi) | 1992-07-15 |
| FI86855C FI86855C (fi) | 1992-10-26 |
Family
ID=3541372
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI884976A FI86855C (fi) | 1987-10-29 | 1988-10-28 | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt verksamma enoletrar av 6-klor-4-hydroxi-2-metyl-n-(2-pyridyl)-2h-tieno-(2,3-e)-1,2-tiazin-3-karboxylsyraamid-1,1-dioxid |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4927821A (fi) |
| EP (1) | EP0313935B1 (fi) |
| JP (1) | JP2588598B2 (fi) |
| KR (1) | KR970011395B1 (fi) |
| CN (1) | CN1019577B (fi) |
| AT (1) | ATE109152T1 (fi) |
| AU (1) | AU613416B2 (fi) |
| CA (1) | CA1314883C (fi) |
| CZ (1) | CZ278281B6 (fi) |
| DD (1) | DD275689A5 (fi) |
| DE (1) | DE3850845D1 (fi) |
| DK (1) | DK168384B1 (fi) |
| ES (1) | ES2056868T3 (fi) |
| FI (1) | FI86855C (fi) |
| HU (1) | HU201082B (fi) |
| IL (1) | IL87951A (fi) |
| MY (1) | MY103782A (fi) |
| NO (1) | NO174928C (fi) |
| NZ (1) | NZ226477A (fi) |
| PL (1) | PL150950B1 (fi) |
| SK (1) | SK695188A3 (fi) |
| SU (1) | SU1591813A3 (fi) |
| UA (1) | UA5916A1 (fi) |
| YU (1) | YU48037B (fi) |
| ZA (1) | ZA887731B (fi) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT399880B (de) * | 1992-07-03 | 1995-08-25 | Chem Pharm Forsch Gmbh | Neue thienothiazinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| EP0658559A1 (de) * | 1993-12-14 | 1995-06-21 | Chemisch Pharmazeutische Forschungsgesellschaft m.b.H. | Thienothiazinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als 5-dipoxygenase und Cyclooxygenaseinhibitoren |
| DE4400867A1 (de) * | 1994-01-14 | 1995-07-20 | Nycomed Arzneimittel Gmbh | Neue Thienothiazinderivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung |
| US5538966A (en) * | 1994-01-21 | 1996-07-23 | Alcon Laboratories, Inc. | Carbonic anhydrase inhibitors |
| US6254057B1 (en) * | 1998-10-22 | 2001-07-03 | Integra Dynamics Inc. | Valve control system |
| AT413944B (de) | 2003-05-27 | 2006-07-15 | Binder Eva Dkfm | Verwendung von oxicam-verbindungen |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU518216B2 (en) * | 1977-09-06 | 1981-09-17 | Hafslund Nycomed Pharma Aktiengesellschaft | Thienothiazine derivatives |
| EP0103142B1 (de) * | 1982-09-09 | 1987-04-22 | F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft | Thieno(2,3-e)-1,2-thiazin-Derivate |
| US4551452A (en) * | 1983-12-21 | 1985-11-05 | Pfizer Inc. | Anti-inflammatory 2-methyl-2H-1,2-benzo-(or -thieno-)thiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide derivatives, compositions, and method of use therefor |
-
1988
- 1988-10-06 NZ NZ226477A patent/NZ226477A/xx unknown
- 1988-10-06 IL IL87951A patent/IL87951A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-10-12 MY MYPI88001131A patent/MY103782A/en unknown
- 1988-10-12 NO NO884543A patent/NO174928C/no unknown
- 1988-10-13 CA CA000580051A patent/CA1314883C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-10-14 AT AT88117090T patent/ATE109152T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-10-14 DE DE3850845T patent/DE3850845D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-10-14 EP EP88117090A patent/EP0313935B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-10-14 ES ES88117090T patent/ES2056868T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-10-17 ZA ZA887731A patent/ZA887731B/xx unknown
- 1988-10-18 US US07/262,499 patent/US4927821A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-10-20 SK SK6951-88A patent/SK695188A3/sk unknown
- 1988-10-20 CZ CS886951A patent/CZ278281B6/cs unknown
- 1988-10-25 YU YU199288A patent/YU48037B/sh unknown
- 1988-10-27 PL PL1988275523A patent/PL150950B1/pl unknown
- 1988-10-27 AU AU24403/88A patent/AU613416B2/en not_active Ceased
- 1988-10-27 KR KR1019880014013A patent/KR970011395B1/ko active IP Right Grant
- 1988-10-27 CN CN88107381A patent/CN1019577B/zh not_active Expired
- 1988-10-27 DD DD88321145A patent/DD275689A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-10-28 SU SU884356752A patent/SU1591813A3/ru active
- 1988-10-28 FI FI884976A patent/FI86855C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-10-28 JP JP63271064A patent/JP2588598B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-10-28 DK DK600188A patent/DK168384B1/da not_active Application Discontinuation
- 1988-10-28 HU HU885638A patent/HU201082B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-10-28 UA UA4356752A patent/UA5916A1/uk unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FR2555584A1 (fr) | Derives de l'acide fluoro-6-dihydro-1,4-oxo-4-piperazinyl substitue-7-quinoline-carboxylique-3 et procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques a action anti-bacteriennes a base desdits derives | |
| CS202515B2 (en) | Method of producing novel 4-hydroxy-2h-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxides | |
| DK151627B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af terapeutisk virksomme 4-(fenylalkenyl)-imidazolderivater eller ugiftige, farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf. | |
| KR100224135B1 (ko) | 퀴놀린 또는 퀴나졸린 유도체, 그 제조 및 용도 | |
| DK162638B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyrederivater og udgangsmateriale til brug ved fremgangsmaaden | |
| KR870001483B1 (ko) | 코우마린 유도체와 그 염의 제조방법 | |
| FI86855B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt verksamma enoletrar av 6-klor-4-hydroxi-2-metyl-n- - (2-pyridyl) -2h-tieno (2,3-e) -1,2-tiazin-3-karboxylsyraamid-1,1 -dioxid. | |
| EP0388309A2 (fr) | Nouveaux dérivés du 1h,3h-pyrrolo [1,2-c] thiazolecarboxamide-7, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. | |
| KR100894237B1 (ko) | 항미생물제로서의엔-설포닐-4-메틸렌아미노-3-하이드록시-2-피리돈 | |
| FR2700472A1 (fr) | Association synergisante ayant un effet antagoniste des récepteurs NK1 et NK2. | |
| KR900006118B1 (ko) | 4-퀴놀론 유도체의 제법 | |
| FI62074C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt aktiva 5-fenyl-oxazolidinon-2-foereningar | |
| FI79524B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 4-fenyl-4-oxo-2-ensmoersyraderivat. | |
| FI78099B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara imidazo/1,2-c/pyrimidinderivat. | |
| JPH0641465B2 (ja) | ベンゾチアジンジオキシド誘導体 | |
| CS226020B2 (en) | Method of preparing pyridine and pyrimidine derivatives | |
| US3923996A (en) | 3-Substituted-oxindoles in compositions and methods of treating obesity | |
| RU2068415C1 (ru) | 5,7-диокси-2-метил-8-/4-(3-окси-1-(1-пропил)пиперидинил/-4н-1-бензопиран-4-он или его стереоизомеры или фармакологически приемлемые кислотно-аддитивные соли и способ их получения | |
| CZ284383B6 (cs) | Nové deriváty streptograminu, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice tyto streptograminy obsahující | |
| FI77863C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 2-(2-tienyl)-imidazo/4,5-b/pyridinderivat och farmaceutiskt laempliga syraadditionssalter daerav. | |
| KR20100090187A (ko) | 안정한 ｓ―니트로소티올, 그의 합성 방법 및 용도 | |
| KR20020084296A (ko) | Ｃｃｋ 억제제의 치료학적으로 유용한 새로운 염, 이들의제조 방법 및 이들을 함유하는 약제학적 제제 | |
| JPS604170A (ja) | キノロン誘導体 | |
| US4820837A (en) | 1-hydroxy-oxo-5H-pyrido(3,2-a)phenoxazine-3-carboxylic acid esters | |
| CH632763A5 (en) | Triazolothiadiazine derivatives and processes for preparing them |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: CHEMISCH PHARMAZEUTISCHE |